CN105213297B - 一种用于同步放疗化疗的温敏原位复合凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于同步放化疗的温敏原位复合凝胶及其制备方法与应用,具体是凝胶由负载疏水性化疗药物的含环醚侧基聚酯‑聚乙二醇‑含环醚侧基聚酯两亲性三嵌段共聚物(PECT)纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水组成,其中负载疏水性化疗药物的PECT纳米粒占凝胶的质量百分含量为10%~50%,放射性同位素标记的透明质酸占凝胶的质量百分含量为0.5%~10%;在温度变化过程中,于20℃~45℃能够发生溶胶‑凝胶可逆相转变,从而为化疗药物和放疗剂以及其它多种治疗剂的同步递送提供适宜的方法,或为细胞和酶的固定和培养提供适宜的材料和技术。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于同步放疗化疗的温敏原位复合凝胶及其制备方法与应用,具体是一种用于同步放化疗的负载疏水性化疗药物的两亲性嵌段共聚物纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水组成的温敏原位复合凝胶及其制备方法和应用,属于温敏原位凝胶技术。
背景技术
目前,癌症(即恶性肿瘤)是世界上发病率和死亡率都比较高的疾病之一。在众多治疗癌症的手段中,化疗与放疗是临床上最重要的治疗手段。首先,就化疗而言,由于体循环的清除作用、肿瘤组织低渗透性、肿瘤细胞耐药性等问题,严重阻碍了抗肿瘤药物向肿瘤细胞的递送效率,导致疗效差。此外,现有抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织也产生严重的毒副作用,导致临床治疗往往因毒副作用而失败,或因毒副作用的限制无法提高剂量而达不到理想治疗效果。其次,外部放疗作为临床上另一主要的治疗手段,虽然能够实现剂量和强度的准确控制,但是当高能粒子束穿透皮肤杀伤肿瘤组织的同时,不可避免的对粒子束经过的组织和肿瘤组织临近组织造成严重损伤。另外,肿瘤细胞对放疗的耐受性,也使得放疗达不到理想的治疗效果。可见,要提高放化疗效果、降低毒副作用,必须提高治疗剂的靶向作用效率,优化递送方法,促进不同治疗剂之间的协同作用。
两亲性聚合物自组装胶束型纳米粒自20世纪末开始被用于包裹疏水性药物,为解决疏水性药物溶解性这一药剂学难题提供了有效的手段,大大提高了这类药物的生物利用度,引起了广泛的关注。尤其是以PEG为亲水段的嵌段共聚物,作为难溶药物纳米载体,具有防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能,可以携带药物较长时间在体内循环,大大延长了药物的半衰期,降低了毒副作用,提高了疗效,呈现出很好的应用前景。因此,两亲性可降解聚合物具有多方面的应用领域,发展前景较好。此外,由两亲性聚合物或其纳米粒形成的原位凝胶也呈现特有的应用性能。不同于传统的亲水凝胶,原位凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性和三维网络结构及良好的组织相容性。同时,独特的溶胶-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、滞留时间长,多种治疗剂负载与控释等优点,原位凝胶给药系统已成为药剂学和组织工程领域的一个研究热点。
因此,考虑癌症治疗中种种挑战,赋予递送体系更多的功能性以及多种功能性之间的协同发挥作用,提高肿瘤抑制效率的同时降低毒副作用。在前期工作(专利号为ZL201010200249.9)中,通过引入1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)制备了含环醚侧基聚酯/聚乙二醇/含环醚侧基聚酯三嵌段共聚物(PECT),PECT载药纳米粒可以在水中分散形成浓度为10%~50%的具有流动性的纳米粒水分散液,溶胶-凝胶的相转变温度范围为20℃~45℃,凝胶窗口包含了体温。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于同步放化疗的负载疏水性化疗药物的两亲性嵌段共聚物纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水组成的温敏原位复合凝胶及其制备方法和应用。由负载疏水性化疗药物的含环醚侧基聚酯-聚乙二醇-含环醚侧基聚酯两亲性三嵌段共聚物(PECT)纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水形成的组合物具有温敏原位凝胶性质,在温度升高或降低的过程中,能够发生溶胶-凝胶可逆相转变,从而为化疗药物和放疗剂的同步递送提供适宜的方法。
本发明是通过以下技术方案加以实现的:
本发明所述的一种用于同步放化疗的温敏原位复合凝胶,其特征在于,凝胶由负载疏水性化疗药物的含环醚侧基聚酯-聚乙二醇-含环醚侧基聚酯两亲性三嵌段共聚物(PECT)纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水组成,其中负载疏水性化疗药物的PECT纳米粒占凝胶的质量百分含量为10%~50%,放射性同位素标记的透明质酸占凝胶的质量百分含量为0.5%~10%。
本发明所述的温敏原位复合凝胶的制备方法,其特征在于,将负载疏水性化疗药物的PECT纳米粒分散在水中形成纳米粒水分散液,加入放射性同位素标记的透明质酸,形成具有流动性的溶胶,溶胶-凝胶的相转变温度范围为20℃~45℃。
本发明所述的负载疏水性化疗药物的PECT纳米粒的载药量为0.5%~10%。
本发明所述的放射性同位素选自于β粒子发射体,包括镥-177(177Lu)、钇-90(90Y)、铼-188(188Re)、铜-64(64Cu)或碘-131(131I),在透明质酸上进行放射性标记,放射性核素的标记率为71.6%~98.5%。
本发明所述的含环醚侧基聚酯嵌段为1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物的共聚物,平均相对分子质量为400至45000,聚酯嵌段占PECT的质量百分含量为30%~80%,而TOSUO占聚酯嵌段的质量百分含量为1%至100%;所述的聚乙二醇嵌段的平均相对分子质量为200至30000,占PECT的质量百分含量为20%至70%。
本发明所述的透明质酸的分子量为5000~1000000。
本发明所述的化疗药物选自于疏水性药物包括阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多西他赛(TXT)、喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(HCPT)、长春花碱(VLB)、地塞米松(DXM)、姜黄素(CUR)、博来霉素(BLM)中的一种或多种的组合。
本发明所述的温敏原位复合凝胶的应用,其特征在于,负载疏水性化疗药物的PECT纳米粒和放射性同位素标记的透明质酸与水形成的具有流动性的溶胶,通过温度变化于20℃~45℃形成凝胶,用于同步控制化疗药物的释放和放射性同位素的辐射。
本发明所述的温敏原位复合凝胶的应用,其特征在于,在凝胶的溶胶态时加载各种性质的物质,如亲水性或疏水性化疗药物、蛋白质、多肽、多糖、酶、细胞等,形成液体状态组合物,通过温度变化于20℃~45℃形成凝胶,用于同步控制多种治疗剂的释放,或细胞、酶的固定和培养。
总之,本发明是基于具有良好生物相容性、可生物降解性的两亲性嵌段共聚物和透明质酸构建的温敏原位复合凝胶,在温度升高或降低的过程中,能够发生溶胶-凝胶相转变,从而为同步控制多种治疗剂的释放,或细胞和酶的固定和培养提供适宜的材料和技术。为化疗药物和放疗剂以及其它多种治疗剂的同步递送提供适宜的方法。
附图说明
图1 PECT共聚物P-11的核磁共振谱图。
图2 PECT/DOX纳米粒N-11的粒径分布。
图3(A)键合咪唑的透明质酸的核磁共振谱图;(B)γ-计数仪检测放射性碘-131标记的透明质酸H-5的标记率与(C)纯化。
图4 PECT/DOX纳米粒N-11水分散液与放射性标记的透明质酸H-5的流变曲线。
图5 PECT/DOX纳米粒N-11与放射性标记的透明质酸H-5共同作用下的克隆存活分析。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:
将相对分子质量1500的聚乙二醇(1.50g)加入反应器,加热使聚乙二醇熔融,抽真空除水后自然冷却;依次加入ε-CL(3.23g)、TOSUO(0.98g)和辛酸亚锡(14mg),反应物加完后,抽真空、充氮气,真空密封后在磁力搅拌下于140℃下反应12h;反应结束后,用二氯甲烷溶解聚合物,将聚合物倒入冷正己烷中沉淀,放入冰箱中,冷冻,抽滤,干燥,得到PECT共聚物P11,采用核磁共振表征聚合物结构并计算相对分子质量,核磁氢谱示例如图1所示。
实施例2:
装置与操作同实施例1,改变聚乙二醇的相对分子质量以及调节聚酯段单体组成和比例,制备出表1中的嵌段共聚物。
表1含环醚侧基可生物降解两亲性PECT嵌段共聚物
共聚物 | Ma | 聚酯单体组成 | Mb | Mp | mc/% | mT/% |
P-1 | 200 | CL+TOSUO | 200 | 400 | 50 | 1 |
P-2 | 200 | CL+TOSUO | 800 | 1000 | 80 | 50 |
P-3 | 200 | TOSUO | 800 | 1000 | 80 | 100 |
P-4 | 200 | LA+TOSUO | 800 | 1000 | 80 | 20 |
P-5 | 400 | GA+TOSUO | 400 | 800 | 50 | 15 |
P-6 | 400 | CL+LA+TOSUO | 800 | 1200 | 66.7 | 40 |
P-7 | 400 | GA+LA+TOSUO | 1600 | 2000 | 80 | 15 |
P-8 | 1000 | CL+GA+TOSUO | 1500 | 2500 | 60 | 10 |
P-9 | 1000 | CL+GA+LA+TOSUO | 3000 | 4000 | 75 | 20 |
P-10 | 1400 | CL+TOSUO | 600 | 2000 | 30 | 5 |
P-11 | 1500 | CL+TOSUO | 4000 | 5500 | 73 | 12 |
P-12 | 6000 | CL+TOSUO | 3000 | 9000 | 33 | 13 |
P-13 | 6000 | CL+TOSUO | 6000 | 12000 | 50 | 36 |
P-14 | 15000 | CL+TOSUO | 9000 | 24000 | 37.5 | 30 |
P-15 | 15000 | CL+TOSUO | 30000 | 45000 | 67 | 25 |
P-16 | 30000 | CL+TOSUO | 15000 | 45000 | 33 | 12 |
Ma代表聚乙二醇嵌段的相对分子质量;Mb代表疏水性聚酯嵌段的相对分子质量;Mp代表嵌段共聚物的相对分子质量;mc代表疏水性聚酯嵌段占PECT聚合物的质量百分含量;mT代表TOSUO单元占聚酯嵌段的质量百分含量;CL代表己内酯;LA代表丙交酯;GA代表乙交酯。
实施例3:
将10mg的疏水性药物阿霉素(DOX)加入到200mg P-11的三氟乙醇溶液中,磁力搅拌下于室温加入20mL双蒸水,继续搅拌,蒸发除去三氟乙醇后得到负载DOX的PECT纳米粒分散液(简称为PECT/DOX纳米粒)。所得N-11纳米粒的粒径分布如图2所示。将所得到的纳米粒水溶液冻干,得到载药纳米粒冻干粉。
实施例4:
装置与操作同实施例3,将疏水药物改变为紫杉醇(PTX)、多西他赛(TXT)、喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(HCPT)、长春花碱(VLB)、地塞米松(DXM)、姜黄素(CUR)、博来霉素(BLM)中的一种或多种的组合,使用表1中制备的含环醚侧基的PECT共聚物,制备出表2中的载药纳米粒:
表2.PECT共聚物载药纳米粒
纳米粒 | 聚合物 | 药物/载药量(%) | 粒径(nm) |
N-1 | P-1 | PTX/0.5 | 20 |
N-2 | P-2 | PTX/1.8 | 50 |
N-3 | P-3 | DOX/2.6 | 65 |
N-4 | P-4 | DOX/4.6 | 105 |
N-5 | P-5 | TXT/5.9 | 130 |
N-6 | P-6 | TXT/6.8 | 132 |
N-7 | P-7 | CPT/7.9 | 140 |
N-8 | P-8 | CPT/8.1 | 145 |
N-9 | P-9 | CPT/8.2 | 155 |
N-10 | P-10 | HCPT/8.3 | 163 |
N-11 | P-11 | DOX/4.0 | 160 |
N-12 | P-12 | VLB/6.8 | 138 |
N-13 | P-13 | DXM/10 | 130 |
N-14 | P-14 | DXM/6.4 | 149 |
N-15 | P-15 | DOX/5.2 | 126 |
N-16 | P-16 | CUR/5.1 | 200 |
N-16 | P-12 | BLM/9.1 | 180 |
实施例5:
首先,将0.24g透明质酸(HA)(数均分子量7KDa)溶解在5mL无水二甲基亚砜(DMSO)中,随后加入0.12g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.14g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),在室温下反应3h后,加入0.077g氨丙基咪唑(API)。在室温下继续反应24h后,在蒸馏水透析72h,之后将产品冷冻干燥24h,得到氨丙基咪唑修饰的透明质酸(API-HA)。核磁谱图示例如图3A,可以明显看到咪唑环氢质子的特征核磁共振峰。
其次,采用氯胺T方法对API-HA进行放射性碘标记。将50mg API-HA溶解于2mL磷酸缓冲溶液中(pH=8.5,5mmol),随后加入10μL放射性碘-131(131I)溶液和2mg/mL的氯胺T溶液25μL。在室温下反应5min后,加入10mg/mL的焦亚硫酸钠50μL淬灭反应,反应溶液用甲醇沉淀,得到131I标记的透明质酸(H-5)。利用γ-计数仪检测放射性碘-131标记的透明质酸的标记与纯化。如图3B和3C,经计算H-5的碘标记率为98.5%,分离后纯度为98%。
实施例6:
装置与操作同实施例5,改变透明质酸的分子量和相应的螯合剂,制备出表3中放射性标记的透明质酸:
表3.放射性标记透明质酸
实施例7:
在体积为2mL的小瓶中配制N-11纳米粒分散液,然后加入放射性同位素标记的透明质酸H-5,形成具有流动性的溶胶,其中N-11纳米粒占溶胶的质量百分含量为10%~35%,H-5占溶胶的质量百分含量为5%;将小瓶置于恒温水浴中缓慢升温,升温步长1℃,每一温度点恒温2min,翻转小瓶,观察小瓶中胶体的流动性;小瓶中胶体由流动状态转变为凝胶状态的温度为该样品的Sol-Gel相转变温度;继续升温,小瓶中的胶体由凝胶状态转变为流动状态的温度为该样品的Gel-Sol相转变温度,连接不同浓度纳米粒分散液的相转变温度,得到G-8的Gel-Sol转变相图,如图4所示,凝胶的相转变温度范围为25℃~45℃。
实施例8
装置与操作同实施例7,采用表2中的PECT载药纳米粒与表3中放射性标记的透明质酸,改变PECT载药纳米粒和透明质酸占凝胶的质量百分含量,得到表4中的复合凝胶:
表4.温敏原位复合凝胶
实施例9:
利用克隆存活分析方法,评价阿霉素的放射增敏作用。以含10%胎牛血清(FBS;Biochrom Ag,Germany)的DEME(Sigma-Aldrich,USA)为基础培养液,将肝癌细胞(HepG2细胞,中国医学科学院放射医学研究所)以500-4000个/mL细胞浓度接种于6孔板中,置于37℃、5%CO2、饱和湿度条件下培养;当细胞贴壁后,用阿霉素、N-11PECT/DOX纳米粒与H-5放射性标记的透明质酸处理48h后,用新鲜的培养液置换含有治疗剂的培养液。继续培养10天后,用4%的福尔马林溶液固定15min后,用结晶紫染色30min。多于50个细胞的克隆区域在显微镜下计数,集落形成率和存活系数通过以下公式计算:
结果如图5所示,在放射剂量高于2.0μCi时,N-11PECT/DOX纳米粒与H-5联合处理组的存活系数显著低于单纯H-5处理组,因此N-11PECT/DOX纳米粒表现出显著的放射增敏作用。
Claims (8)
1.一种用于同步放化疗的温敏原位复合凝胶,其特征在于,凝胶由负载疏水性化疗药物的含环醚侧基聚酯-聚乙二醇-含环醚侧基聚酯两亲性三嵌段共聚物纳米粒、放射性同位素标记的透明质酸与水组成,其中负载疏水性化疗药物的纳米粒占凝胶的质量百分含量为10%~50%,放射性同位素标记的透明质酸占凝胶的质量百分含量为5%~10%;所述的透明质酸的分子量为5000~56000。
2.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶,其特征在于,所述的负载疏水性化疗药物的纳米粒的载药量为0.5%~10%,平均粒径为20nm~200nm。
3.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶,其特征在于,所述的放射性同位素选自于β粒子发射体,包括镥-177(177Lu)、钇-90(90Y)、铼-188(188Re)、铜-64(64Cu)或碘-131(131I);所述的放射性同位素标记的透明质酸是采用氯胺T方法,对氨丙基咪唑修饰的透明质酸进行放射性同位素标记而制备的,放射性核素的标记率为71.6%~98.5%。
4.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶,其特征在于,所述的含环醚侧基聚酯嵌段为1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物的共聚物,平均相对分子质量为400至45000,聚酯嵌段占PECT的质量百分含量为30%~80%,而TOSUO占聚酯嵌段的质量百分含量为1%至100%;所述的聚乙二醇嵌段的平均相对分子质量为200至30000,占三嵌段共聚物的质量百分含量为20%至70%。
5.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶,其特征在于,所述的化疗药物选自于疏水性药物包括阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多西他赛(TXT)、喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(HCPT)、长春花碱(VLB)、地塞米松(DXM)、姜黄素(CUR)、博来霉素(BLM)中的一种或多种的组合。
6.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶的制备方法,其特征在于,将负载疏水性化疗药物的纳米粒分散在水中形成纳米粒分散液,加入放射性同位素标记的透明质酸,形成具有流动性的溶胶,溶胶-凝胶的相转变温度范围为20℃~45℃。
7.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶的应用,其特征在于,负载疏水性化疗药物的纳米粒和放射性同位素标记的透明质酸与水形成的具有流动性的溶胶,通过温度变化于20℃~45℃形成凝胶,用于同步控制化疗药物的释放和放射性同位素的辐射。
8.如权利要求1所述的温敏原位复合凝胶的应用,其特征在于,在凝胶的溶胶态时加载亲水性或疏水性化疗药物、蛋白质、多肽、多糖、酶、细胞,形成液体状态组合物,通过温度变化于20℃~45℃形成凝胶,用于同步控制多种治疗剂的释放,或细胞、酶的固定和培养。
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