CN106727423A - 一种具有双靶向性的氧化还原敏感性的核交联普鲁兰多糖纳米粒及制备方法 - Google Patents
一种具有双靶向性的氧化还原敏感性的核交联普鲁兰多糖纳米粒及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒及其制备方法，以该复合物为载体的载药纳米粒的制备以及该载药纳米粒的体外释放研究。首先通过酯化反应将硫辛酸与普鲁兰多糖反应，使水溶性普鲁兰多糖转变为疏水性聚合物，以有利于纳米粒的制备及疏水性药物的包载，再与叶酸偶联形成叶酸‑普鲁兰多糖‑硫辛酸偶联物，并在催化量的DTT中使该纳米粒的内核发生交联，得到稳定可逆的具有双靶向性的叶酸‑普鲁兰多糖‑硫辛酸(FA‑Pull‑LA)纳米粒。以紫杉醇为模型药物采用透析法制备载药纳米粒，并通过体外释放实验考察载药纳米粒的稳定性和还原敏感性。结果表明，透析法制备FA‑Pull‑LA纳米粒方法简单，重复性好，易于扩大生产，载药率高，且该纳米粒具有体外稳定，而在胞内还原环境中可快速释药的性能。
Description
技术领域
本发明设计一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒及其制备方法，即将亲水性普鲁兰多糖进行疏水化改性，接上具有环内二硫键的硫辛酸小分子，再与叶酸偶联形成叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物，通过透析法制备叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒，并在催化量的DTT作用下使纳米粒的疏水核发生二硫键交联，以及该聚合物为载体的载药纳米粒的制备方法及其体外释放的研究。
背景技术
高分子智能材料是材料领域中的一门新的分支学科，是指通过有机合成的方法，使无生命的有机材料变得有“感觉”和“知觉”。智能材料的一个重要发展方向是药物释放载体。应用于药物控制释放的智能高分子材料首先应具备环境响应特性，即根据人体内的各种刺激因素如温度、pH等的不同而产生分子构象层次的变化，从而达到对药物控释的效果。
还原敏感的生物可降解聚合物和偶联物作为一类既可用于生物治疗，又可用于低分子药物的复杂的释放体系的的生物医用材料而日益受到人们的重视。这些材料通常在主链，侧链或交联剂中含有双硫键。双硫键在循环过程和细胞外环境非常稳定，但在还原环境下会通过疏基——双硫键交换反应在几分钟到几小时的时间内迅速解离。核交联组装体是通过将核带有的活性反应性基团进行交联来提高载药系统的稳定性，较常见的活性反应性基团是双键，而近年来为了提高载药系统的稳定性又实现药物在胞内快速释放，将二硫键作为核交联反应基团越来越受到学者的关注。
普鲁兰多糖是聚乙二醇的类似物，普鲁兰多糖作为天然多糖，具有来源广泛，水溶性好，生物相容性好等优点，且普鲁兰多糖是肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体的特异性配基，对肝脏具有主动靶向性，用作肝靶向药物载体材料具有独特优势。硫辛酸是人体内源性物质，通常被用作抗氧化药物来治疗糖尿病和人体免疫缺陷病毒等疾病。目前，硫辛酸已经被作为交联剂广泛用于药物传递系统中。此外，为进一步提高载体系统的靶向性传递效果通过化学修饰等方法将载体与配体相连，可实现载体的主动靶向性。研究表明，叶酸受体介导的传递系统主要针对肿瘤细胞可以实现高表达，且由于叶酸无害、免疫原性弱及与叶酸受体的结合力强对肿瘤有高度的选择性而成为新一代靶向剂。但将这三种安全的材料通过化学合成制备具有双靶向性的氧化还原敏感的核交联纳米粒作为抗肿瘤药物载体的研究尚未见任何文献或专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒及制备方法和应用。本发明是一种新型，价廉易得，可大量制备的纳米载体，并可提高纳米载体的稳定性与靶向性，降低抗肿瘤药物的毒副作用，克服现有载体的一些不足。
本发明提供的一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒，其组成为F-A-B，其中：F是叶酸；A是普鲁兰多糖；B是内源性小分子硫辛酸。其中F∶A∶B的质量比为0.1～1∶1∶0.2～0.5，所制备的纳米粒平均粒径为100～500 nm，电位为-5～-30mV。
本发明所涉及的水溶性多糖是普鲁兰多糖，其对动物或人体肿瘤细胞或肿瘤组织生长无明显直接抑制活性，其本身具备受体的配体性质，为肝实质细胞或肝肿瘤细胞表面去唾液酸糖蛋白受体的特异性配体，可作为肝靶向性递药系统的载体。分子量范围为4,000～2000,000。
本发明提供的一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒包括的步骤：
一、叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸共聚物的合成
1)在氮气保护下，将硫辛酸与普鲁兰多糖在催化剂4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺脱水剂作用下反应，反应温度为20～35℃，反应时间24～48h；
所述的普鲁兰多糖∶硫辛酸∶EDCI∶DMAP＝1∶0.2～0.5∶0.24～1.5∶0.1～0.5(摩尔比)；
2)将叶酸在催化剂4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺脱水剂作用下活化反应0.5～2h后，加入上述普鲁兰多糖-硫辛酸溶液中，反应温度25～40℃，反应时间为12～48h，使缩合成叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物；
所述的普鲁兰多糖∶叶酸∶EDCI∶DMAP＝1∶0.1～1∶0.12～3∶0.05～1，摩尔比；
3)将反应物中滴加适量碳酸钠缓冲液，透析24～48h以除尽游离叶酸，去离子水透析24～48h以除去其他小分子；
4)真空干燥或冻干，得黄色粉末；
二、透析法制备叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒
1)将叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸聚合物完全溶解于与水混溶的有机溶剂中，搅拌下用注射器加入适量水溶液，随着水溶液的加入，逐渐形成有乳光的纳米悬液；
所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述水相为去离子水或10mM，pH7.4的PBS溶液；
普鲁兰多糖-硫辛酸在有机溶剂中质量浓度为5～20mg/mL；
注射器针头型号为4～6号；
搅拌转速为800～1200rpm；
加入水溶液的量为有机溶剂量的1～4倍；
2)将纳米混悬液转入透析袋中，水溶液透析24～48h，以除去有机溶剂及其他小分子；
透析袋为截留分子量为8000～14000Da的透析袋；
所述水相为去离子水或PBS溶液(10mM，pH7.4)；
三、叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒的交联
1)将叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒溶液的pH调至弱碱性，在无氧环境中加入催化量的DTT，搅拌反应12～24h；
弱碱性环境的pH范围为7.4～8.8；
无氧环境为真空条件或氮气保护；
所述催化量的DTT为纳米粒中硫辛酸摩尔量的7～10％；
2)将反应完全的纳米粒溶液装入透析袋中，弱碱性水溶液中透析12～24h，即得纳米悬液。
透析袋为截留分子量为8000～14000Da的透析袋；
所述水相为10mM的PBS溶液或10mM的硼酸缓冲溶液；
弱碱性水溶液的pH范围为7.4～8.8。
本发明提供了一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖包载药物纳米粒，它是以叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸共聚物为载体，包埋抗肿瘤药物，所得载药纳米粒的平均粒径为120～500nm，电位为-10～-30mV。
所述的抗癌药物与叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒的质量比为1～5∶20。
所述的包载药物纳米粒的制备方法是：将抗肿瘤药物与载体材料溶于能和水混溶的有机溶剂中，搅拌下注入水相，然后透析除去有机溶剂及游离的药物。
所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的水相为去离子水或PBS水溶液。
所述的抗肿瘤药物为：表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤、喜树碱。
对抗肿瘤药物紫杉醇的包埋方法包括如下步骤：
载体浓度为5～20mg/mL；紫杉醇药物浓度为10mg/mL，体积比为：1∶0.025～0.4；搅拌下用注射器注入上述水相得到纳米悬液；将纳米悬液在水溶液中透析12～24h，以除去有机溶剂，游离药物及其他小分子，得到未交联的载药纳米粒悬液。
交联载紫杉醇纳米粒的制备方法包括如下步骤：
1)将载药纳米粒溶液的pH调至弱碱性，在无氧环境中加入催化量的DTT，搅拌反应12～24h；
载药纳米粒的浓度为0.5～2mg/mL；
弱碱性环境的pH范围为7.4～8.8；
无氧环境为真空条件或氮气保护；
所述催化量的DTT为纳米粒中硫辛酸摩尔量的7～10％；
2)将反应完全的纳米粒溶液装入透析袋中，弱碱性水溶液中透析12～24h，即得纳米悬液。
透析袋为截留分子量为8000～14000Da的透析袋；
所述水相为10mM的PBS溶液或10mM的硼酸缓冲溶液；
弱碱性水溶液的pH范围为7.4～8.8。
所得到包载紫杉醇的叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒的平均粒径为：130～250nm，电位为-15～-28mV。
本发明所述的双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒形态呈球形，粒径分布范围小。本载体由叶酸和内源性小分子硫辛酸与普鲁兰多糖经化学结合而成，具有结构稳定，无毒副作用的特点，能包载疏水性的抗肿瘤药物，交联后的纳米粒稳定性增强，对药物有缓慢释放的作用，而在细胞内还原环境条件下由于二硫键被还原，纳米粒稳定性降低，则能起到快速释放药物的作用，并可通过受体介导靶向进入肿瘤细胞，从而实现氧化还原敏感性、肿瘤靶向、提高药物的生物利用率、降低药物毒副作用的功效；该材料具有良好的生物相容性、可降解性和无免疫原性，而且各种原料价廉易得，制备工艺简单方便、条件温和，是一种较好的具有肿瘤靶向性的智能载体材料。
附图说明
图1为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸共聚物合成路线图及1H-NMR谱。
图2为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸未交联纳米粒与交联纳米粒的投射电镜照片。
图3为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸未交联纳米粒与交联纳米粒的粒径分布图。
图4为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸未交联纳米粒与交联纳米粒的电位图。
图5为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸交联与未交联Pull-LA纳米粒体外释放图。
具体实施方式
实施例1：叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物的合成
在氢气保护条件下，将硫辛酸(117.5mgg，0.57mmol)溶解在DMSO(2mL)中，加入到50mL的密封反应器中。将溶解在DMSO(2mL)中的EDCI(165mg，0.86mmol)和DMAP(69.5mg，0.57mmol)加入到密封反应器中，室温下，搅拌活化反30min。另取普鲁兰多糖(250mg，1.55mmol)溶解在DMSO(19mL，浓度为0.08M)中，磁力搅拌20min，使之完全溶解，加入到已活化的硫辛酸中，室温下，在氮气保护下搅拌反应24小时。另取叶酸(50mg，0.11mmol)溶于DMSO(5ml)中，分别加入EDCI(54mg，0.28mmol)和DMAP(14mg，0.11mmol)，25℃下避光活化1h，搅拌下加入上述合成的普鲁兰多糖-硫辛酸反应液中，避光反应12h，反应结束后，将溶液置于透析袋中，在碳酸钠缓冲液中透析48h，去离子水中透析24h，冻干，得黄白色固体产物FA-Pull-LA。
所得叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物的氢核磁光谱(1H-NMR)见图1。图1为叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)；与普鲁兰多糖相比，在FA-Pull-LA的1H-NMR中1.86-1.91ppm出现硫辛酸五元环上次甲基的质子信号，表明硫辛酸基的存在；同时在6.75-8.77ppm处出现叶酸的特征峰，说明叶酸与Pull-LA通过化学键相联。
实施例2：载紫杉醇纳米粒的制备
将聚合物FA-Pull-LA和PTX分别溶解在DMSO中，将PTX的DMSO溶液滴入聚合物FA-Pull-LA的DMSO溶液中(5mg/mL聚合物，聚合物/PTX的质量比为10/1)，在磁力搅拌下滴入二倍量的蒸馏水，然后将溶液装入透析袋(MWCO：14000Da)在水溶液中透析24h，除去溶剂DMSO和未载入纳米粒子的药物，得到未交联的载药纳米粒溶液。
实施例3：载药纳米粒的交联
取上述未交联的纳米粒子溶液(5mg/ml)3ml用0.7M硼酸盐缓冲溶液调节pH值为8.5，并通氮气10分钟，确保将空气赶净，加入交联剂二硫代苏糖醇(DTT，226μg)，交联剂的量为pull-LA纳米粒子中二硫键摩尔数的10％，然后在室温，氮气保护条件下搅拌反应22小时，反应结束后，将纳米粒子溶液装入透析袋中(MWCO：14000Da)，用pH＝8.5的硼酸盐缓冲溶液透析24h，除去DMSO和过量的DTT，得到交联的载药纳米粒溶液。
取一定量的交联与未交联载药纳米粒子溶液，先通过冷冻干燥将溶液中的水除去，然后精密称取适量冷冻干燥后的固体，加0.3ml水溶解，再加入0.7ml的甲醇，超声1h，取该溶液过0.22μm滤膜，通过HPLC测定，结合紫杉醇的标准曲线计算紫杉醇的载药量与包封率。FA-Pull-LA纳米粒的载药量可以达到14％，最高包封率80％。载PTX的Pull-LA纳米粒呈球形，大小较均匀，见图2。图2为载药纳米粒透射电镜照片。粒径分布较窄，未交联与交联纳米粒平均粒径接近，约为170nm，见图3。图3为交联与未交联纳米粒的粒径分布图。电位显示FA-Pull-LA纳米粒带负电，约为-10～-19mV，见图4。图4为交联与未交联纳米粒的电位图。
Claims (7)
1.一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒，其特征在于它的组成为F-A-B，其中：F是叶酸；A是普鲁兰多糖；B是内源性小分子硫辛酸。其中F∶A∶B的质量比为0.1～1∶1∶0.2～0.5，所制备的纳米粒平均粒径为100～500nm，电位为-5～-30mV。
2.如权利要求1所述具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒，其特征在于：
1)所述的普鲁兰多糖分子量范围为4,000～2,000,000；
2)所述的硫辛酸在还原环境中，分子内的二硫键被还原成巯基，在氧化环境中被氧化成分子间的二硫键；
所述还原环境为催化量的DTT或GSH，或细胞内涵体；
所述氧化环境为空气或人体血液循环系统。
3)所述的纳米粒粒径大小会随着F∶A∶B质量比的改变而不同，对于F∶A∶B的质量比为0.5～1∶1∶0.2～0.3，纳米粒粒径为100～200nm；对于F∶A∶B的质量比为0.1～0.5∶1∶0.3～0.5，纳米粒粒径为200～500nm；
3.权利要求1所述具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖纳米粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
一、叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸共聚物的合成
1)在氮气保护下，将硫辛酸与普鲁兰多糖在催化剂4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺脱水剂作用下反应，反应温度为20～35℃，反应时间24～48h；
所述的普鲁兰多糖∶硫辛酸∶EDCI∶DMAP＝1∶0.2～0.5∶0.24～1.5∶0.1～0.5(摩尔比)；
2)将叶酸在催化剂4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺脱水剂作用下活化反应0.5～2h后，加入上述普鲁兰多糖-硫辛酸溶液中，反应温度25～40℃，反应时间为12～48h，使缩合成叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物；
所述的普鲁兰多糖∶叶酸∶EDCI∶DMAP＝1∶0.1～1∶0.12～3∶0.05～1，摩尔比；
3)将反应物中滴加适量碳酸钠缓冲液，透析24～48h以除尽游离叶酸，去离子水透析24～48h以除去其他小分子；
4)真空干燥或冻干，得黄色粉末；
二、透析法制备叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒
1)将叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸聚合物完全溶解于与水混溶的有机溶剂中，搅拌下用注射器加入适量水溶液，随着水溶液的加入，逐渐形成有乳光的纳米悬液；
有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述水相为去离子水或10mM，pH7.4的PBS溶液；
叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸在有机溶剂中质量浓度为5～20mg/mL；
注射器针头型号为4～6号；
搅拌转速为800～1200rpm；
加入水溶液的量为有机溶剂量的1～4倍；
2)将纳米混悬液转入透析袋中，水溶液透析24～48h，以除去有机溶剂及其他小分子；
透析袋为截留分子量为8000～14000Da的透析袋；
所述水相为去离子水或10mM，pH7.4的PBS溶液；
三、叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒的交联
1)将叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒溶液的pH调至弱碱性，在无氧环境中加入催化量的DTT，搅拌反应12～24h；
弱碱性环境的pH范围为7.4～8.8；
无氧环境为真空条件或氮气保护；
所述催化量的DTT为纳米粒中硫辛酸摩尔量的7～10％；
2)将反应完全的纳米粒溶液装入透析袋中，弱碱性水溶液中透析12～24h；
透析袋为截留分子量8000～14000Da的透析袋；
所述水相为10mM的PBS溶液或10mM的硼酸缓冲溶液；
弱碱性水溶液的pH范围为7.4～8.8。
4.一种具有双靶向性的氧化还原敏感性核交联普鲁兰多糖包载药物纳米粒，其特征在于它是以叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒为载体，物理包埋抗肿瘤药物；
所述的抗肿瘤药物与叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸偶联物的质量比为1～5∶20；
所述的载药纳米粒平均粒径为120～500nm，电位为-10～-30mV；
5.如权利要求4所述的包载药物纳米粒的制备方法，其特征在于将抗肿瘤药物与载体材料溶于能和水混溶的有机溶剂中，搅拌下注入水相，透析除去有机溶剂及游离的药物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
1)所述的抗肿瘤药物为：表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤或喜树碱；
2)所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
3)所述的水相为去离子水或10mM，pH7.4的PBS水溶液；
7.如权利要求5和6所述的制备方法，其特征在于所述的载体浓度为5～20mg/mL；所述的药物为紫杉醇，浓度为10mg/mL，体积比为：1∶0.025～0.4；搅拌下用注射器注入去离子水或PBS水溶液得到纳米悬液；将纳米悬液在水溶液中透析12～24h，以除去有机溶剂，游离药物及其他小分子；然后将所得载药纳米粒溶液按权利要求3步骤三所述的交联方法进行交联，得到包载紫杉醇的叶酸-普鲁兰多糖-硫辛酸纳米粒的平均粒径为：130～250nm，电位为-15～-28mV。
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