CN106606480A - 一种地榆皂苷i口服乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地榆皂苷I口服乳剂,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油2~50份、乳化剂0.5~40份、稳定剂0.005~6份,水3200~3400份。本发明采用特定种类和用量的辅料,可将地榆皂苷Ⅰ制备成质量较好的口服乳剂。药效实验中,与模型组比较,本发明地榆皂苷Ⅰ口服乳剂能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量,且药效明显优于地榆皂苷Ⅰ原药,表明本发明将地榆皂苷Ⅰ制备成口服乳剂后能够提高主药的生物利用度,增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种地榆皂苷I口服乳剂及其制备方法,属于药物领域。
背景技术
骨髓抑制是临床上常见的造血系统疾病,它可发生于各系统肿瘤性疾病的放射治疗及(或)化学治疗、电离辐射引起的放射损伤、病毒性肝炎、微小病毒感染或药物(氯霉素、苯、磺胺、抗癫痈药、镇静剂、抗甲状腺药、抗糖尿病药、抗疟疾、安眠药)等因素。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤,粒、红、巨核细胞系统一系、二系或三系细胞受抑制。粒细胞缺乏会引起严重感染;红细胞明显减少会引起严重贫血;血小板明显下降引起严重出血,甚至导致死亡。目前,临床上对于骨髓抑制尚缺乏有效的治疗手段,亟需开发出药效较好的治疗药物。
地榆皂苷Ⅰ,英文名ziyu-glycosideⅠ,CAS号35286-58-9,是从蔷薇科地榆属植物地榆或长叶地榆的根中提取得到的具有药理活性的化合物。CN101119740A公开了地榆皂苷Ⅰ在制备升高红细胞和血红蛋白的药物中的用途。然而,实际使用中发现,地榆皂苷Ⅰ药效欠佳,单独使用时往往难以取得较好的升高血细胞水平、治疗骨髓抑制的效果。因此,亟需提高地榆皂苷Ⅰ的药效,促进该药物在临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地榆皂苷Ⅰ口服乳剂及其制备方法。
本发明提供了一种地榆皂苷I口服乳剂,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油2~50份、乳化剂0.5~40份、稳定剂0.005~6份、水3200~3400份。
优选地,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油2~30份、乳化剂0.5~30份、稳定剂0.001~5份、水3260~3300份。
优选地,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油30份、乳化剂20份、稳定剂5份,加水至地榆皂苷I浓度为0.3mg/mL。
进一步地,所述的口服用油为大豆油、橄榄油、油酸乙酯或蓖麻油中的一种或两种以上的混合物;所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂;所述的稳定剂为甘油。
进一步优选地,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、大豆油30份、蛋黄卵磷脂20份、甘油5份,加水至地榆皂苷I浓度为0.3mg/mL。
本发明提供了一种所述口服乳剂的制备方法,包括下述步骤:
a、取各重量配比的地榆皂苷I、口服用油和乳化剂,溶解于有机溶剂,除去有机溶剂,得油相备用;
b、边搅拌边向a步骤的油相中加入稳定剂和水,得混悬液;
c、剪切,均质,灭菌,即得。
进一步地,a步骤所述的有机溶剂为乙醇。
进一步地,c步骤所述的剪切条件为:10000rpm下剪切5min;所述的均质条件为:800bar压力下均质4次。
本发明提供了所述口服乳剂在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
本发明提供了所述口服乳剂在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途
本发明提供了一种地榆皂苷Ⅰ口服乳剂。发明人在研究过程中发现,地榆皂苷Ⅰ升高血细胞水平效果欠佳的原因在于其溶解度低、胃肠吸收率小,导致该药物的生物利用度较低,限制其药效的发挥。本发明采用特定种类和用量的辅料,可将地榆皂苷Ⅰ制备成质量较好的口服乳剂,药物含量达0.6mg/mL,平均粒径仅65nm,且粒径分布均匀。药效实验中,与模型组比较,本发明地榆皂苷Ⅰ口服乳剂能显著升高外周血WBC、RBC、PLT、NEUT和HGB数量,且药效明显优于地榆皂苷Ⅰ原药,表明本发明将地榆皂苷Ⅰ制备成口服乳剂后能够提高主药的生物利用度,增强其升高血细胞数量、防治骨髓抑制的作用。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述,但并不限制本发明,本领域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。
具体实施方式
实施例1本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 1g、大豆油10g、蛋黄卵磷脂10g、甘油5g。
制备方法:取处方量的地榆皂苷I、大豆油、蛋黄卵磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例2本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 2g、中链甘油三酸酯10g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g。
制备方法:取地榆皂苷I、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例3本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 3g、鱼油10g、蛋黄卵磷脂20g、甘油10g。
制备方法:取地榆皂苷I、鱼油、蛋黄卵磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例4本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 5g、油酸乙酯10g、蛋黄卵磷脂20g、甘油5g。
制备方法:将地榆皂苷I、油酸乙酯、蛋黄卵磷脂以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例5本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 7g、油酸乙酯20g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g。
制备方法:取地榆皂苷I、油酸乙酯、蛋黄卵磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例6本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 9g、蓖麻油10g、蛋黄卵磷脂30g、甘油10g。
制备方法:取地榆皂苷I、蓖麻油、蛋黄卵磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油水溶液(含甘油3%)适量使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
实施例7本发明口服乳剂的制备
处方:地榆皂苷I 10g、大豆油20g、大豆磷脂30g、甘油10g。
制备方法:取地榆皂苷I、大豆油、大豆磷脂,以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入甘油和水,使乳剂混悬液中地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,即得本发明口服乳剂。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1采用不同口服用油制备的口服乳剂的质量评价
本研究前期根据地榆皂苷I的性质考察了多种口服用油,以下列出所得口服乳剂质量较好的七种:
1.大豆油
2.中链脂肪酸甘油三酯
3.鱼油
4.橄榄油
5.油酸乙酯
6.蓖麻油
7.肉豆寇酸异丙酯
大豆油,中链脂肪酸甘油三酯,均购于江苏曼氏生物科技有限公司;聚氧乙烯蓖麻油EL35、肉豆寇酸异丙酯购于德国BASF公司。
实验方法:分别称取1g地榆皂苷I及30g的不同口服用油大豆油、中链甘脂肪酸甘油三酯、鱼油、橄榄油、油酸乙酯、蓖麻油或肉豆寇酸异丙酯,与乳化剂蛋黄卵磷脂20g以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入5g甘油和水(至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL),在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,药物含量测定采用HPLC-ELSD测定地榆皂苷I的含量,平均粒径使用马尔文粒径测定仪测得粒径结果,PDI采用粒度测定仪测出来。结果见表1。
表1采用不同口服用油制备的口服乳剂的质量评价结果
实验结果:用大豆油、橄榄油、油酸乙酯或蓖麻油制备的口服乳剂中地榆皂苷I含量较高,平均粒径较小,且分散指数(PDI)较小,表明所得口服乳剂的粒径非常均匀;使用另三种口服用油——中链脂肪酸甘油三酯、鱼油、肉豆寇酸异丙酯则会导致药物含量、粒径均匀度的下降,平均粒径增大,乳剂质量显著降低。其中,以大豆油制备的乳剂质量最佳。
实验例2采用不同乳化剂制备口服乳剂的质量评价
本研究前期根据地榆皂苷I的性质考察了多种乳化剂,以下列出所得口服乳剂质量较好的七种。
1.蛋黄卵磷脂
2.大豆磷脂
3.Tween85
4.聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯
5.液态软磷脂
6.椰子油C8
7.聚乙二醇甘油酯
蛋黄卵磷脂,聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯,大豆磷脂,Tween85、椰子油C8、聚乙二醇甘油酯均购于江苏曼氏生物科技有限公司。
实验方法:分别称取1g地榆皂苷I及30g的口服用油大豆油,与20g的不同乳化剂蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯、液态软磷脂、Tween85、椰子油C8、聚乙二醇甘油酯以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入5g甘油和水(至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL),在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,结果见表2。
表2采用不同乳化剂制备的口服乳剂的质量评价
实验结果:采用蛋黄卵磷脂、大豆磷脂制备的口服乳剂中地榆皂苷I含量明显更高,平均粒径较小,且分散指数(PDI)较小,表明所得口服乳剂的粒径非常均匀;使用另五种乳化剂——Tween85、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯、液态软磷脂、椰子油C8、聚乙二醇甘油酯会导致药物含量、粒径均匀度的明显降低,乳剂粒径增大。综合评价,以蛋黄卵磷脂制备的乳剂质量最佳。
实验例3采用不同稳定剂制备的口服乳剂的质量评价
本研究前期根据地榆皂苷I的性质考察了多种稳定剂,以下列出所得口服乳剂质量较好的三种材料。
1.甘油
2.维生素E
3.淀粉
甘油、维生素E、淀粉均购于江苏曼氏生物科技有限公司。
实验方法:分别称取1g地榆皂苷I及30g的口服用油大豆油,与20g的乳化剂蛋黄卵磷脂以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入5g不同的稳定剂——甘油、维生素E或淀粉和水(至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL),在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,结果见表3。
表3采用不同稳定剂制备口服乳剂的质量评价
实验结果:以甘油为稳定剂制备的口服乳剂中地榆皂苷I含量最高,可达0.586mg/mL,平均粒径仅为60nm,且所得胶束的粒径非常均匀,PDI=0.18;使用另两种稳定剂——维生素E、淀粉,乳剂质量出现显著下降。
实验例4口服用油的用量对地榆皂苷I口服乳剂质量的影响
如表4所示,按照质量比1:1~1:50的比例称取地榆皂苷I及口服用油大豆油(固定地榆皂苷I质量为1g,口服用油质量随比例变化),与20g的乳化剂蛋黄卵磷脂以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入5g甘油和水(至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL),在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,结果见表4。
表4地榆皂苷I口服乳剂质量评价结果
实验结果:口服用油用量为地榆皂苷I质量的2~50倍时,所得口服乳剂质量较好:药物含量不低于0.486mg/mL,平均粒径在112nm以下,PDI均低于0.22。口服用油用量为地榆皂苷I质量的2~30倍时,制剂质量可得到进一步优化,主要表现在药物含量较高,可达到0.5mg/mL以上,平均粒径在98nm以下,PDI均低于0.2;其中,地榆皂苷I:口服用油质量比为1:30时乳剂质量最佳:药物含量较高、平均粒径较小、粒径分布较为均匀。
实验例5乳化剂用量对地榆皂苷I口服乳剂质量的影响
如表5所示,按照质量比1:30的比例称取地榆皂苷I及大豆油,与按照质量比1:0.5~1:50称取乳化剂蛋黄卵磷脂(固定地榆皂苷I质量为1g,乳化剂质量随比例变化)以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入5g甘油和水(至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL),在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,结果见表5。
表5地榆皂苷I口服乳剂质量评价结果
实验结果:乳化剂用量为地榆皂苷I质量的0.5~40倍时所得口服乳剂质量较好:药物含量不低于0.421mg/mL,平均粒径在112nm以下,PDI均低于0.24。乳化剂用量为地榆皂苷I质量的0.5~30倍时,制剂质量可得到进一步优化,主要表现在药物含量较高,可达到0.5mg/mL以上,平均粒径在92nm以下,PDI均低于0.22;其中,地榆皂苷I:乳化剂质量比为1:20时乳剂质量最佳:药物含量较高、平均粒径较小、粒径分布较为均匀。
实验例6稳定剂用量对地榆皂苷I口服乳剂质量的影响
如表6所示,按照质量比1:30的比例称取地榆皂苷I及大豆油,与按照质量比1:20的比例称取蛋黄卵磷脂以乙醇溶解,减压旋转蒸发除去乙醇,高速搅拌下加入按照质量比1:0.005~1:6的比例的稳定剂甘油和水(固定地榆皂苷I质量为1g,甘油质量随比例变化),至地榆皂苷I的浓度为0.3mg/mL,在10000rpm下高速剪切5min,800bar压力下高压均质4次,高压灭菌,测定口服乳剂中地榆皂苷I含量及粒径分布,结果见表6。
表6地榆皂苷I口服乳剂质量评价结果
实验结果:稳定剂甘油用量为地榆皂苷I质量的0.005~6倍时,所得口服乳剂质量较好:药物含量不低于0.4mg/mL,平均粒径在94nm以下,PDI均低于0.21。乳化剂用量在地榆皂苷I质量0.001~5倍范围内,制剂质量可得到进一步优化,主要表现在药物含量较高,可达到0.5mg/mL以上,平均粒径在82nm以下,PDI均低于0.19;其中,地榆皂苷I:稳定剂质量比为1:5时乳剂质量最佳:药物含量较高、平均粒径较小、粒径分布较为均匀。
实验例7本发明地榆皂苷I口服乳剂的药效学研究
1.实验材料
1.1受试药物:地榆皂苷I乳剂A组(按照实施例1制备)、地榆皂苷I乳剂B组(按照实施例2制备)、地榆皂苷I乳剂C组(按照实施例3制备)、地榆皂苷I乳剂D组(按照实施例4制备)、地榆皂苷I乳剂D组(按照实施例4制备)、地榆皂苷I乳剂E组(按照实施例5制备)、地榆皂苷I乳剂F组(按照实施例6制备)、地榆皂苷I乳剂G组(按照实施例7制备)、地榆皂苷I组、环磷酰胺。
1.2实验动物:KM-小鼠:18.5~22.5g。
1.3实验仪器:全自动血球分析仪;BS-600L电子天平:规格:600g/0.1g,上海友声衡器有限公司。
1.4统计方法:用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差()表示,组间采用单因素方差分析,方差齐者组间进行LSD检验,方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
2.实验方法
2.1实验动物分组及模型制备
所有动物适应性喂养1周后按体重随机分为:空白组;模型组;地榆皂苷I乳剂A、B、C、D、E、F、G组,配制成2.5mg·kg-1混悬液,临用前配制;地榆皂苷I组;用10%DMSO-生理盐水溶解,配制成2.5mg·kg-1混悬液,临用前配制。实验第1天,除空白组外,其余各组小鼠按50mg·kg-1剂量腹腔注射环磷酰胺生理盐水溶液,连续3天,空白组小鼠尾静脉注射等体积生理盐水。
2.2给药
各实验组自实验第1天开始按剂量、给药方式给予相应药物,空白组和模型组小鼠灌胃给药等体积生理盐水,连续7天。2.3标本采集
2.3标本采集
实验第8天,各实验组小鼠眼眶取血,用装有EDTA抗凝剂的0.5mlEP管收集待测。
2.4检测指标及方法
外周血象检测:采用全自动血球计数仪对各实验组小鼠外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)进行计数。
3.实验结果
表7各实验组小鼠外周血白细胞、红细胞、血小板数量
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;注:与地榆皂苷I组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
结果显示,与模型组比较,本发明地榆皂苷I乳剂A-G组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05),地榆皂苷I组无显著性差异;与地榆皂苷I组比较,本发明地榆皂苷I乳剂组小鼠外周血WBC、RBC、PLT数量均有显著升高(P<0.05)。
表8各实验组小鼠外周血中性粒细胞、血红蛋白数量
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01;注:与地榆皂苷I组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
结果显示,与模型组比较,本发明地榆皂苷I乳剂A-G组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05),地榆皂苷I组无显著性差异;与地榆皂苷I组比较,本发明地榆皂苷I乳剂A-G组小鼠外周血NEUT和HGB数量均有显著升高(P<0.05)。
Claims (10)
1.一种地榆皂苷I口服乳剂,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油2~50份、乳化剂0.5~40份、稳定剂0.005~6份、水3200~3400份。
2.如权利要求1所述的口服乳剂,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油2~30份、乳化剂0.5~30份、稳定剂0.001~5份、水3260~3300份。
3.如权利要求2所述的口服乳剂,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、口服用油30份、乳化剂20份、稳定剂5份,加水至地榆皂苷I浓度为0.3mg/mL。
4.如权利要求1~3任意一项所述的口服乳剂,其特征是:所述的口服用油为大豆油、橄榄油、油酸乙酯或蓖麻油中的一种或两种以上的混合物;所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂;所述的稳定剂为甘油。
5.如权利要求4所述的口服乳剂,其特征是:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:地榆皂苷I 1份、大豆油30份、蛋黄卵磷脂20份、甘油5份,加水至地榆皂苷I浓度为0.3mg/mL。
6.一种权利要求1~5任意一项所述口服乳剂的制备方法,其特征是:包括下述步骤:
a、取各重量配比的地榆皂苷I、口服用油和乳化剂,溶解于有机溶剂,除去有机溶剂,得油相备用;
b、边搅拌边向a步骤的油相中加入稳定剂和水,得混悬液;
c、剪切,均质,灭菌,即得。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征是:a步骤所述的有机溶剂为乙醇。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征是:c步骤所述的剪切条件为:10000rpm下剪切5min;所述的均质条件为:800bar压力下均质4次。
9.权利要求1~5任意一项所述口服乳剂在制备治疗和/或预防骨髓抑制的药物的用途。
10.权利要求1~5任意一项所述口服乳剂在制备升高血细胞、血红蛋白数量的药物中的用途。
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