CN105949215A - 一氧化氮供体型长栲利素a衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A天然产物14位羟基修饰的衍生物,本发明还公开了这些偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物的制备方法及使用所述化合物用于治疗肿瘤疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域,具体涉及一类偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物。本发明还公开了这些偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物的制备方法以及这类一氧化氮供体型长栲利素A衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康和社会经济发展的重大公共健康问题,因此,抗肿瘤药物的研究是新药研发的一个重要方向。天然产物在药物研发中一直占有重要地位,目前已经上市的抗肿瘤药物中,有很大一部分是天然产物及其衍生物。
唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等多种功效。研究表明,对映-贝壳杉烷类二萜化合物是香茶菜属植物中含量较为丰富的成份,目前为止已经从中分离得到超过800种对映-贝壳杉烷类二萜单体化合物。其中有一些对映-贝壳杉烷类二萜化合物具有显著的抗肿瘤活性,比如研究较多的冬凌草甲素、毛萼乙素、延命草素等。近年来,在对一些新型对映-贝壳杉烷类二萜化合物的抗肿瘤活性筛选中,发现了一种冬凌草甲素的结构类似物长栲利素A(longlikaurin A),其结构与冬凌草甲素十分类似,仅比后者少了一个羟基。研究表明长栲利素A对白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等均有较好的疗效,其抗肿瘤效果确切,具有进一步研究的价值。然而,到目前为止,对长栲利素A的研究并不多,对于其结构改造与衍生化的研究几乎未见文献报道,因此对长栲利素A进行结构修饰以改善其抗肿瘤活性与成药性具有较好的开发前景。
一氧化氮(nitric oxide,NO)是一种无色无味、具有较高反应活性的气体,它的发现是生命科学史上的重大进展。NO作为信使物质参与多种生理和病理过程,在肿瘤、心血管、神经、免疫系统等方面发挥着极其重要的作用。NO气体分子在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用,这种双重作用取决于NO生成的浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长,高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗瘤活性。偶氮鎓二醇盐化合物在体内能释放出高浓度NO,发挥抗肿瘤作用。鉴于长栲利素A的抗肿瘤活性不够突出,根据孪药原理,我们设计合成了偶氮鎓二醇盐型长栲利素A衍生物,以得到具有长栲利素A和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物。
发明内容
本发明公开了偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物,通过对长栲利素A衍生物的C-14位进行结构修饰和改造,得到具有通式I结构的新型长栲利素A衍生物或其可药用盐。
通式I所示一氧化氮供体型长栲利素A衍生物或其可药用盐:
其中R1代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH=CH、CH2C(CH3)2CH2;
R2代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4;
R3代表氢、未取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代或取代的C1-12直链烯基、未取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基;
R4代表氢、未取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代或取代的C1-12直链烯基、未取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基,或NR3R4为取代或未取代吡咯烷基、吗啉基,哌啶基、哌嗪基。
本发明通式I的一氧化氮供体型长栲利素A衍生物或其盐。
其中R1优选代表(CH2)2、(CH2)3;
R2优选代表CH2、(CH2)2;
NR3R4优选代表吡咯烷基、吗啉基。
本发明的部分化合物为:
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯。
本发明的偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物I可用下列方法制备得到:
a、将一氧化氮通入到吡咯烷或吗啉环甲醇溶液中,加入乙醇钠,加入纳米级的二氧化钛作为催化剂,在常温常压下搅拌48小时左右;
b、将步骤a产物加入氯甲基甲硫醚或氯乙基甲硫醚,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),碳酸钠,常温搅拌,乙酸乙酯萃取,过滤,有机层用Na2SO4干燥,浓缩,柱层析;
c、将步骤b产物溶于二氯甲烷,冰浴条件下加入磺酰氯,搅拌。10min后,撤去冰浴,常温搅拌30min,旋干;
d、将长栲利素A溶于二氯甲烷中,加入EDCI、EMAP、丁二酸酐或戊二酸酐,常温搅拌;
e、将步骤c产物于无水DMF中,加入无水Na2CO3,常温搅拌,将步骤d产物分次缓慢加入其中。乙酸乙酯萃取,用少量水洗涤,合并有机层用无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析得到目标产物。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果:
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂 青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株 U251胶质瘤细胞,人肝癌细胞Bel-7402,人乳腺癌细胞MCF-7,人白血病细胞K562
药理实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液,96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔5×103个细胞);
2. 96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h;
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度,每孔加入100μL相应的含药培养基,同时设立阴性对照组,溶媒对照组,阳性对照组;
4. 96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养72h;
5.将96孔板进行MTT染色,λ=490nm,测定OD值。
1)每孔加入20μL MTT(5mg/mL),在培养箱继续培养4h;
2)弃去培养基,每孔加入150μL DMSO溶解,摇床10min轻轻混匀;λ=490nm,酶标仪读出每孔的OD值,计算抑制率。
实验结果表1实施例对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
样品 | U251 | Be1-7402 | K562 | MCF-7 |
阿霉素 | 1.54±0.33 | 0.67±0.13 | 0.32±0.04 | 1.04±0.16 |
长栲利素A | 2.94±0.32 | 1.12±0.14 | 2.34±0.33 | 3.45±0.17 |
实施例1 | 0.53±0.05 | 0.27±0.03 | 0.84±0.06 | 1.14±0.13 |
实施例2 | 0.72±0.08 | 0.78±0.08 | 0.80±0.07 | 1.33±0.29 |
实施例3 | 0.84±0.09 | 0.45±0.08 | 0.72±0.11 | 1.21±0.18 |
实施例4 | 1.26±0.09 | 0.86±0.03 | 0.84±0.11 | 1.43±0.21 |
实施例5 | 0.59±0.07 | 0.76±0.16 | 0.94±0.18 | 2.83±0.30 |
实施例6 | 0.61±0.12 | 0.89±0.18 | 0.88±0.06 | 2.19±0.31 |
实施例7 | 1.02±0.11 | 1.24±0.18 | 1.01±0.09 | 2.49±0.31 |
实施例8 | 1.03±0.09 | 1.28±0.19 | 1.33±0.23 | 2.68±0.16 |
一氧化氮体外释放试验证明,本发明的一氧化氮供体型长栲利素A衍生物具有较好的体外释放活性,与抗肿瘤活性呈协同作用。
将所有受试物均溶于DMSO,用DMSO溶解后的储备浓度为10-2mol/L,然后用磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释,使其终浓度为10-5mol/L。根据试一氧化氮剂盒说明,将样品与配好的试剂混合,37℃孵化10-60min,于不同时间点取反应液1ml,充分旋涡混匀30秒,室温静置40min,4000转/分,离心10min,取上清加入显色剂,混匀,室温静置10min,550nm,酶标仪测定各管吸光度。于550nm处检测吸光度。
下面是本发明部分化合物的颅内移植瘤抑制实验结果:
实验方法
雄性BALB/c裸鼠由中国科学院上海实验动物中心提供,周龄为4周,体重16-20g,SPF实验室培养。胰酶消化单层培养的U251细胞并计数,以不含牛血清的DMEM培养基清洗2次,采用瘤细胞悬液接种方法制作动物模型,裸鼠予乙醚麻醉后,选择裸鼠头部顶枕区,用无菌注射针头钻孔,将吸有5μL细胞悬液的微量进样器垂直硬脑膜表面插入,旋转缓慢进针2mm,回抽有阻力,无脑脊液吸出,10min内缓慢注入,待细胞沉积后,缓慢拔针。40只荷瘤鼠随机分为5组,于接种后8天给药。各组裸鼠给药,每天注射1次,持续15天;阳性对照组注射30mg/kg姜黄素,每天注射1次;衍生物组注射30mg/kg单去甲氧基姜黄素衍生物,每天注射1次,持续15天,注射方法为将微量进样器于颅骨缺损处瘤内注射。给药15天结束后处死裸鼠,开颅取脑,测量移植瘤的最长径(L)和与之垂直的最宽径(W),根据公式V=L*W2/2计算肿瘤体积。计算肿瘤生长抑制率(%),用SPSS 17.0对结果进行分析,组间用t检验进行统计学分析处理,公式为体积抑制率=(1-治疗组平均体积/对照组平均体积)×100%。
实验结果
表2部分实施例的体内抗肿瘤活性
具体实施方式:
实施例1
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
将现制的1-吡咯-1基-O2-氯甲基偶氮鎓二醇盐溶于无水DMF中,加入无水Na2CO3(1eq.),常温搅拌,将ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-酰基丙酸)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯分次缓慢加入其中,TLC监测反应,直至反应原料消失。乙酸乙酯萃取,用少量水洗涤多次,合并有机层用无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析(DCM∶MeOH=300∶1v/v),得白色固体(收率31.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.39(s,2H),5.14(s,1H),5.37(dd,J=11.3,7.1Hz,2H),5.27(s,1H),5.04(s,1H),4.14(d,J=10.3Hz,1H),3.79(d,J=9.9Hz,1H),3.77(d,J=5.7Hz,1H),3.42(t,J=6.0Hz,4H),3.22(dd,J=10.9,5.7Hz,1H),3.07(m,1H),2.14(m,1H),1.90(t,J=6.6Hz,4H),1.39(d,J=3.0Hz,1H),1.12(m,2H),1.04(s,3H),0.82(t,J=6.4Hz,1H)。
实施例2
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率35.3%):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.26(s,1H),6.12(m,1H),5.89(s,1H),5.35(s,2H),5.37(s,1H),5.13(s,1H),4.21(d,J=10.3Hz,1H),3.99(d,J=10.2Hz,1H),3.26(m,1H),3.18(t,J=6.6Hz,4H),3.01(m,1H),3.00(d,J=9.5Hz,1H),2.51(m,1H)。
实施例3
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率23.5%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.20(m,2H),5.99(d,J=1.4Hz,1H),5.82(m,2H),5.51(s,1H),4.30(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.18(s,1H),4.02(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),3.87(m,4H),3.73(dd,J=10.8,6.9Hz,1H),3.53(m,4H),3.18(m,1H),2.63(dt,J=10.6,3.1Hz,2H),2.52(tt,J=5.6,3.5Hz,3H),2.32(m,1H),2.00(m,1H),1.83(m,1H),1.10(s,7H),0.93(m,2H)。
实施例4
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率14.1%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.26(d,J=6.3Hz,1H),6.11(d,J=10.5Hz,1H),5.91(d,J=1.5Hz,1H),5.55(t,J=1.4Hz,2H),5.33(s,1H),4.12(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),4.07(s,1H),4.02(dd,J=10.4,1.7Hz,1H),3.90(m,4H),3.55(dd,J=10.6,6.8Hz,1H),3.51(m,5H),3.26(d,J=9.8Hz,2H),2.54(dt,J=14.0,9.0Hz,1H),2.48(m,4H),2.00(m,3H),1.11(s,6H),0.95(m,3H)。
实施例5
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率32.1%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.19(s,1H),5.91(d,J=18.3Hz,1H),5.63(q,J=7.1Hz,2H),5.59(s,1H),5.18(s,2H),4.54(d,J=10.6Hz,1H),3.99(m,1H),3.34(m,1H),3.32(t,J=6.7Hz,4H),3.01(d,J=9.3Hz,1H),2.43(d,J=23.1Hz,1H),1.65(m,4H),1.12(s,3H),0.96(s,3H)。
实施例6
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率33.4%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.18(s,1H),5.83(s,1H),5.62(s,2H),5.54(s,1H),4.26(dd,J=10.5,1.4Hz,1H),3.95(dd,J=10.7,1.7Hz,1H),3.76(m,1H),3.45(t,4H),3.01(d,J=9.4Hz,1H),2.59(m,1H),2.21(m,1H),1.78(m,3H),1.31(d,J=1.5Hz,1H),0.96(s,3H)。
实施例7
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率30.3%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.12(s,1H),5.89(s,1H),5.72(m,2H),5.55(s,1H),5.34(d,J=11.7Hz,1H),4.09(dd,J=10.7,1.4Hz,1H),4.02(s,1H),3.96(dd,J=10.7,1.7Hz,1H),3.86(m,4H),3.69(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),3.41(m,4H),3.08(d,J=9.3Hz,1H),2.69(m,2H),2.52(m,2H),2.42(m,1H),2.34(m,1H),2.11(m,1H),2.04(m,4H),1.71(m,2H),1.35(m,3H),1.12(s,4H),0.92(s,3H),0.81(m,1H)。
实施例8
ent-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法,得到白色固体(收率24.1%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)6.21(s,1H),5.65(s,1H),5.56(s,2H),5.41(d,J=1.3Hz,1H),5.23(d,J=11.1Hz,1H),4.24(m,J=10.5,6.8,3.2Hz,2H),4.03(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),3.89(m,4H),3.72(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),3.56(m,5H),3.08(d,J=9.2Hz,1H),2.52(ddt,J=13.7,10.9,6.0Hz,1H),2.42(m,2H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.21(m,1H),1.84(ddd,J=11.5,9.0,5.7Hz,5H),1.76(m,3H),1.14(s,2H),0.92(s,3H),0.91(m,3H)。
实施例9
取上述配方,用常规方法制备成片剂。
Claims (5)
1.通式I所示偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型长栲利素A衍生物或其可药用盐:
其中R1代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH=CH、CH2C(CH3)2CH2;
R2代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4;
R3代表氢、末取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代或取代的C1-12直链烯基、未取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基;
R4代表氢、未取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代或取代的C1-12直链烯基、末取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基,或NR3R4为取代或未取代吡咯烷基、吗啉基,哌啶基、哌嗪基。
2.其中R1优选代表(CH2)2、(CH2)3;
R2优选代表CH2、(CH2)2;
NR3R4优选代表吡咯烷基、吗啉基。
3.权利要求1中通式I的化合物可以为下列结构:
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯;
对映-6β,7β-二羟基-(14β-O-((1-吗啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丁酰基))-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯。
4.一种抗肿瘤的药物组合物,其中含有权利要求1的通式(I)的长栲利素A衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式(I)的长栲利素A衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病药物的用途。
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