CN105001230A - 倍半萜化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了倍半萜化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用,属于药物技术领域,具体涉及从番石榴叶中分离得到的一种倍半萜化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。该化合物为首次报道,可以从番石榴叶中提取、分离纯化得到,纯度高。药理试验证明该化合物对荷U251实体瘤裸小鼠表现出一定的抑瘤作用,且抑瘤作用随剂量增加而增强,可以将化合物Ⅰ开发制备成治疗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从番石榴叶中分离得到的一种倍半萜化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
植物番石榴(Psidium guajava Linn.)是桃金娘科(Myrtaceae)番石榴属植物,为落叶乔木,高5-10m。树皮浅黄褐色,嫩枝四方形,具白色短毛,老则脱落;芽密被白色短毛。单叶互生,稀有轮生,矩圆状椭圆形至卵圆形,长5-12cm,宽3-5cm,揉之有香气,革质,先端圆或短尖,基部钝至圆形,全缘,上面深绿色,叶脉微凹或平坦,嫩时疏生短毛,下面浅绿色,疏生小腺体,密被短柔毛,主脉隆起,侧脉7-11对,亦隆起,斜出将近叶缘而弯曲;叫柄长4mm。花两性,腋生1-4朵;萼5片,绿色,卵圆形;花瓣白色,卵形,长2-2.5cm;雄蕊多数,与花瓣等长,花丝白色,花药浅黄色,纵裂;雌蕊1,花柱长于花丝,柱头圆形,子房下位,3室,胚珠多数。浆果球形、卵圆形或洋梨状,长2.5-8cm,径3-5cm,果肉通常黄色,也有白色或胭脂红色。种子卵圆形,淡白色。花期5-8月。果期8-11月。番石榴叶为番石榴的干燥叶及带叶嫩枝,别名鸡矢茶、番桃叶、那拔叶等。番石榴叶性平、味甘涩,入脾、胃、大肠、肝经,有燥湿健脾,清热解毒的功效,是民间治疗糖尿病,肠炎痢疾,创伤出血的常用药物。
番石榴叶化学成分多样,主要包括酚酸类、黄酮类、三萜类和倍半萜类。近年来,番石榴叶中的倍半萜类成分因其良好的生物活性引起了广泛关注。倍半萜类(sesquiterpenoids)是由3个异戊二烯单位构成、含15个碳原子的化合物类群。倍半萜广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中,很多具有重要的生物功能和生理活性,特别是倍半萜内酯,有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、细胞毒、免疫抑制、植物毒、昆虫激素、昆虫拒食剂等活性,也有一些具有神经系统活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种从番石榴叶中分离得到的一种倍半萜化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
所述的药物组合物,其中含有治疗有效量的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,操作步骤如下:(a)干燥的番石榴叶粉碎,用95%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)将步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用正相硅胶分离,依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组;(c)将步骤(b)中的组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分(d)将步骤(c)中的组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,先用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液冲洗6个柱体积,再用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8个柱体积,浓缩,冷冻干燥得到纯的化合物(Ⅰ)。
所述的化合物Ⅰ在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物Ⅰ,其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
说明书附图
图1为化合物(Ⅰ)结构式。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
1.主要试剂
乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷和甲醇均为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司。
2.材料和仪器
人神经胶质瘤细胞株U251购自于上海麦莎生物科技有限公司;实验动物裸鼠,购自南方医科大学实验动物中心,为4~6周龄的雄性BALB/c,nu/nu小鼠,体质量12~15g。化合物Ⅰ为自制,含量98%以上。5-氟尿嘧啶(5-Fu)购于南通制药厂;胰蛋白酶购于美国Amresco公司;不完全DMEM培养基购于GibeoBRL公司;胎牛血清购于杭州四季青公司;十二烷基硫酸钠、乙二胺四乙酸、过硫酸胺、甘油、二甲基亚矾购于Sigma公司;蛋白酶K购自Merka公司;P-琉基乙醇购自广州威佳公司;苯甲基磺酞氟购自广州威佳公司;亮抑酶肤购自广州威佳公司;抑蛋白酶肤购自广州威佳公司;丙烯酞胺购自上海生工生物工程公司;双丙烯酞胺购自上海生工生物工程公司。
PL 303型电子天平购自梅特勒-托利多仪器有限公司;6219型电子pH计购自上海任氏电子有限公司;3K30高速低温离心机购自sigma公司;HoferMiniVE型westem电泳印记系统购自美国Amersham公司;SYC-2101水平摇床购自南京畅翔仪器设备有限责任公司;高速台式离心机购自珠海黑马医学仪器有限公司;微型电泳及电转移系统购自美国BIO-RAD公司;三气细胞培养箱1750型购自法国Jouan公司;MODEL5410纯水器Milli-Q plus型购自法国Millipore公司;隔水式电热恒温培养箱购自上海跃进医疗器械厂;SHW-1型恒温磁力搅拌器购自杭州仪表电机厂;YG-875B超净工作台购自苏州医疗设备厂;连续波长酶标仪购自Benchnlark Plus TM,Bio-RAD公司;倒置显微镜购自日本Nicon公司;全自动灭菌锅购自日本sanyo公司;台式低温高速离心机购自Bechman公司;电泳仪PowerPAL3000购自Bio-RAD公司;DU640型紫外分光光度计购自美国Beeklllan公司。
实施例1
(a)干燥的番石榴叶(7Kg)粉碎,用95%乙醇热回流提取,20L×3次,每次2小时,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚(1.5L×3次)、乙酸乙酯(1.5L×3次)和水饱和的正丁醇(1.5L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(195g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用正相硅胶分离,依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(c)步骤(b)中组分3(37g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(d)步骤(c)中组分2(11g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,先用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液冲洗6个柱体积,再用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8个柱体积,浓缩,冷冻干燥得到纯的化合物Ⅰ(45mg)。
结构确证:白色针状的结晶,易溶于氯仿、丙酮和甲醇,不溶于水;HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z 259.1026,结合核磁特征可得分子式为C15H14O4。核磁共振氢谱数据δH(ppm,CDCl3,600MHz):5.85(1H,s,3-H),3.44(1H,d,5-H),4.73(1H,dd,6-H),3.39(1H,dd,7-H),5.42(1H,dd,8-H),5.42(1H,d,9-H),6.28(1H,d,13-Ha),5.73(1H,d,13-Hb),1.05(3H,s,14-H),2.09(3H,s,15-H);核磁共振碳谱数据δC(ppm,CDCl3,150MHz):86.4(C,1-C),205.4(C,2-C),133.2(CH,3-C),177.5(C,4-C),50.4(CH,5-C),80.5(CH,6-C),37.3(CH,7-C),136.8(CH,8-C),132.0(CH,9-C),54.2(C,10-C),139.6(C,11-C),170.0(C,12-C),123.7(CH2,13-C),19.9(CH3,14-C),22.6(CH3,15-C);碳原子标记参见附图1。
实施例2
一、试验方法
1、细胞培养
人神经胶质瘤U251细胞以常规方法复苏后使用DMEM培养基(含10%FBS)培养。细胞以60mm的培养皿培养,加入3mLDMEM完全培养基。细胞长至80%融合时,以HankS平衡盐溶液(HBSS)冲洗两遍,改以不含血清的DMEM培养至药物处理前。
2、化合物Ⅰ的处理
化合物Ⅰ先以DMSO 0.1mL溶解后均匀分散于DMEM不完全培养基中。最终处理细胞的化合物Ⅰ浓度为100,500,1500μmol/L,处理lh后继续予以缺氧培养。
3、化合物Ⅰ体外抑制细胞增殖实验
根据预实验,本研究选择0-200μmol/L浓度的化合物Ⅰ进行实验。在96孔板中分别加入不同浓度化合物Ⅰ100μL,使药物终浓度为5μmol/L、10μmol/L、25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L,每浓度设6个复孔,阳性药对照组加入5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)10μg/ml,对照孔加入等体积DMEM培养液。细胞株常规培养后取指数生长期细胞用完全DMEM培养基调整至(l-2)×105个/mL,每孔接种细胞悬液100μL。培养48h后,以MTT法检测细胞增殖程度,每孔加入2.5mg/mLMTT 20μL,继续培养4h,离心后小心弃去培养液,每孔加入150μL DMSO,在震荡器上震荡10min后于酶标仪中以570nm波长检测,测定各孔的光密度值(OD),抑制率按下列公式计算:抑制率(%)=(1-加药孔平均OD值/对照孔平均OD值)×100%。
4、化合物Ⅰ体内抑制裸小鼠U251移植性肉瘤生长实验
体外培养的U251细胞扩大培养后,选择生长最佳状态的细胞培养体系,离心,用生理盐水按体积比1:3(肿瘤细胞:生理盐水)稀释混匀。用lmL一次性注射器吸取上述细胞悬液0.15mL,穿过小鼠右后肢大腿肌肉接种于腹股沟皮下,然后随机分为空白组(Untreated,等容积NS)、溶剂对照组(vehide,等容积NS+DMSO)、化合物Ⅰ1.0,2.0mmol/kg腹腔注射组,每组6只,按0.1mL/10g体重给药,环磷酞胺(Cyelophosphamide,CTX)阳性对照组为0.02g/kg体重腹腔注射给药。一天一次,连续给药10d后处死小鼠,分离肿瘤称重。抑瘤率(%)=(l-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%。
5、统计分析
采用SPSS13.0统计分析软件,数据以表示,经one-wayANOVA(多重比较用LSD法)、independent samples t-test进行统计学检验,以P≤0.05定为差异有统计学意义。
二、结果及结论
1、化合物Ⅰ单药处理对U251细胞增殖的影响
用MTT检测法检测各孔在570nm下的吸光度值(optieal density,OD570),以此反映U251细胞增殖的活性。各组OD570值经方差齐性检验,P=0.460,说明方差齐性;经单向方差分析,F=57.577,P=0.121,说明组间差异没有统计学意义。提示化合物Ⅰ体外在≤200μmol/L给药浓度下对U251细胞的增殖没有抑制作用。结果见表1(n=6,均值±偏差;one-wayANOVA:P=0.121≥0.05)。
2、化合物Ⅰ单药处理对荷瘤小鼠的抑瘤作用
各组瘤重值经方差齐性检验,F=l.903,P=0.141,说明方差齐性;经单向方差分析,F=17.931,P=0.000,说明组间差异有统计学意义,需要进一步采用LSD检验方法行多重比较。化合物Ⅰ剂量为1.0,2.0mmol/kg腹腔注射组的处理组与溶剂对照组(Vehiele)比较,P值分别为:0.000,0.000,说明差异有统计学意义,提示通过腹腔注射给药,化合物Ⅰ对荷U251的抑瘤作用有随剂量增加而增强的趋势。结果见表2(n=6,均值±偏差;LSD test:*P≤0.05vs Vehicle group)。
实验结果:化合物Ⅰ单药处理对U251细胞增殖作用的实验结果表明,化合物Ⅰ体外对U251细胞的增殖没有抑制作用,说明在一定剂量范围内的化合物Ⅰ处理对肿瘤细胞的生长没有明显的影响,提示化合物Ⅰ对U251细胞没有直接的细胞毒或诱导细胞凋亡作用。而在化合物Ⅰ对荷U251实体瘤裸小鼠的抑瘤作用实验中,发现化合物Ⅰ剂量为1.0,2.0mmol/kg时,对荷U251实体瘤裸小鼠表现出一定的抑瘤作用,且抑瘤作用随剂量增加而增强。结合上述实验结果,说明化合物Ⅰ具有一定的抗U251肿瘤作用,其作用是通过细胞毒或者诱导凋亡以外的某种机制来实现的。
表1化合物Ⅰ对U251人神经胶质瘤细胞体外增殖的作用
表2化合物Ⅰ腹腔注射给药对荷U251实体瘤裸小鼠的抑瘤作用
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:8.5的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
Claims (5)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
。
2.药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于具体操作步骤如下:(a)干燥的番石榴叶粉碎,用95%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)将步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用正相硅胶分离,依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组;(c)将步骤(b)中的组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分(d)将步骤(c)中的组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,先用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液冲洗6个柱体积,再用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8个柱体积,浓缩,冷冻干燥得到纯的化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求2所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151028 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |