CN105175428A - 一种新的克罗烷型二萜化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的克罗烷型二萜化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的克罗烷型二萜化合物,可以从千金子的干燥成熟种子中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物具有抗U251肿瘤作用,且抑瘤作用随剂量增加而增强。化合物(Ⅰ)在治疗人神经胶质瘤方面具有潜在的应用价值,可以用来开发成治疗人神经胶质瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从千金子的干燥成熟种子中分离得到的一种具有治疗人神经胶质瘤作用的克罗烷型二萜化合物及其制备方法。
背景技术
千金子亦称千两金、菩萨豆、续随子、联步、滩板救,为大戟科植物续随子EuphorbialathyrisL.的干燥成熟种子,是我国传统中药材之一。千金子性温,味辛,具有逐水消肿、破癥杀虫之功,用于水肿胀满、痰饮、宿滞、癥瘕积聚、妇女闭经、疥癣疮毒、蛇咬、疣赘。在我国主要生长于河北、河南、浙江,此外四川、辽宁、吉林、湖南、广西等地亦产。国外则主要广泛分布于中欧、南欧、俄国南部、南美、北美及澳大利亚。
综合文献报道,千金子含有47%~50%的脂肪油,15%的蛋白质,还主要含有甾醇、二萜酯及游离的二萜醇、香豆素类及其他化合物。
现在研究表明千金子具有抗肿瘤作用、抗菌作用、致泻作用、镇静催眠及镇痛抗炎作用、抑制黑色素生成作用等。
发明内容
本发明的目的是提供一种从千金子的干燥成熟种子中分离得到的一种具有治疗人神经胶质瘤作用的克罗烷型二萜化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)千金子的干燥成熟种子粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱物浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
一种药物组合物,该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗人神经胶质瘤的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗人神经胶质瘤的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将千金子的干燥成熟种子(8kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(363g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(145g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1(8个柱体积)、50:1(8个柱体积)、30:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(47g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(26g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(39mg)。
结构确证:HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z379.1212,结合核磁特征可得分子式为C20H20O6,不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-1(5.84,m),H-2(5.85,m),H-3(1.97,m),H-3(2.23,ddd,J=15.0,6.0,4.0),H-4(2.98,dd,J=12.0,6.0),H-6(2.73,dt,J=14.0,4.0),H-6(1.53,dddd,J=14.0,14.0,4.0,2.0),H-7(1.69,ddd,J=13.5,13.5,4.0),H-7(2.19,m),H-11(1.96,m),H-11(2.51,dd,J=15.0,9.0),H-12(5.55,t,J=9.0),H-14(6.54,dd,J=1.5,0.5),H-15(7.28,t,J=1.5),H-16(7.30,br,d,J=0.5),H-19(4.25,d,J=8.5),H-19(4.39,dd,J=8.5,2.0),H-20(1.01,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):130.6(CH,1-C),131.0(CH,2-C),21.5(CH2,3-C),40.9(CH,4-C),47.1(C,5-C),21.2(CH2,6-C),25.7(CH2,7-C),72.7(C,8-C),48.2(C,9-C),74.8(C,10-C),33.1(CH2,11-C),72.9(CH,12-C),128.3(C,13-C),109.1(CH,14-C),143.6(CH,15-C),140.4(CH,16-C),172.5(C,17-C),177.8(C,18-C),73.4(CH2,19-C),19.3(CH3,20-C);碳原子标记参见图1。IR光谱表明该化合物含有羟基(3470cm-1),γ-和δ-内酯(1761和1735cm-1)以及呋喃环(877cm-1)基团。13CNMR谱显示有20个信号,含有一个甲基,五个亚甲基(一个含氧),八个次甲基(五个烯烃碳,一个含氧碳)和七个季碳(两个羰基碳,一个烯烃碳,两个含氧碳)。13CNMR谱显示乙烯基碳信号δC130.6和131.0,表明该化合物含有双键。HMBC谱中,H-1(δH5.84)和H-2(δH5.85)与C-3(δC21.5)和C-4(δC40.9)的相关性,以及H-1与H-2的交叉峰证实了双键位于C-1和C-2位。核磁数据表明该化合物含有氧杂环丁烷结构(δC72.7,C-8;48.2,C-9和δC74.8,C-10),甲基(δH1.01,s;δC19.3,CH3-20)和呋喃环(δH6.54,H-14;δH7.28,H-15;δH7.30,H-16)。NOESY谱中H-16与H3-20的相关性表明呋喃环α构型。此外,该化合物还含有一个12,17-δ-内酯(δH5.55,δC72.9,CH-12;δC172.5,C-17)和一个18,19-γ-内酯(δC177.8,C-18;δH4.25,4.39,δC73.4,CH2-19)。NOESY谱中H3-20与H-19pro-R和H-19pro-S,以及H-19pro-S和H-4的相关性表明γ内酯为反式稠合。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
人神经胶质瘤细胞株U251购自于上海麦莎生物科技有限公司。实验动物裸鼠,购自南方医科大学实验动物中心,为4~6周龄的雄性BALB/c,nu/nu小鼠,体质量12~15g。化合物(Ⅰ)自制(含量98%以上)。5-氟尿嘧啶购于南通制药厂,胰蛋白酶购于美国Amresco公司,不完全DMEM培养基购于GibeoBRL公司,胎牛血清购于杭州四季青公司,十二烷基硫酸钠、乙二胺四乙酸、过硫酸胺、甘油、二甲基亚矾购于Sigma公司,蛋白酶K(Merka公司),P-琉基乙醇(广州威佳公司),苯甲基磺酞氟(广州威佳公司),亮抑酶肤(广州威佳公司),抑蛋白酶肤(广州威佳公司),丙烯酞胺(上海生工生物工程公司),双丙烯酞胺(上海生工生物工程公司)。
光学显微镜(OLYMPUSBxsl,日本),Olympus数码相机(OlympusD70,日本),显微摄影系统(CoolSNAP-Proofmonoehrome,美国),PL303型电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司),6219型电子pH计(上海任氏电子有限公司),3K30高速低温离心机(sigma公司),HoferMiniVE型westem电泳印记系统(美国Amersham公司),SYC-2101水平摇床(南京畅翔仪器设备有限责任公司),高速台式离心机(珠海黑马医学仪器有限公司),微型电泳及电转移系统(美国BIO-RAD公司),三气细胞培养箱1750型(法国Jouan公司),MODEL5410纯水器Milli-Qplus型(法国Millipore公司),隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂),SHW-1型恒温磁力搅拌器(杭州仪表电机厂),YG-875B超净工作台(苏州医疗设备厂),连续波长酶标仪(BenchnlarkPlusTM,Bio-RAD公司),倒置显微镜(日本Nicon公司),全自动灭菌锅(日本sanyo公司),台式低温高速离心机(Bechman公司),电泳仪(PowerPAL3000,Bio-RAD公司),DU640型紫外分光光度计(美国Beeklllan公司)。
二、试验方法
1、细胞培养
人神经胶质瘤U251细胞以常规方法复苏后使用DMEM培养基(含10%FBS)培养。细胞以60mm的培养皿培养,加入3mLDMEM完全培养基。细胞长至80%融合时,以HankS平衡盐溶液(HBSS)冲洗两遍,改以不含血清的DMEM培养至药物处理前。
2、化合物(Ⅰ)的处理
化合物(Ⅰ)先以DMSO0.1mL溶解后均匀分散于DMEM不完全培养基中。最终处理细胞的化合物(Ⅰ)浓度为100,500,1500μmol/L,处理lh后继续予以缺氧培养。
3、化合物(Ⅰ)体外抑制细胞增殖实验
文献报道化合物(Ⅰ)在50μmol/L浓度范围内,对SMMC7721细胞既无显著的生长抑制,也不显著增加流式细胞仪检测中的凋亡率。本研究选择0-200μmol/L浓度的化合物(Ⅰ)进行实验。在96孔板中分别加入不同浓度化合物(Ⅰ)100μL,使药物终浓度为5μmol/L、10μmol/L、25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L,每浓度设6个复孔,阳性药对照组加入5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)10μg/mL,对照孔加入等体积DMEM培养液。细胞株常规培养后取指数生长期细胞用完全DMEM培养基调整至(l~2)×105个/mL,每孔接种细胞悬液100μL。培养48h后,以MTT法检测细胞增殖程度,每孔加入2.5mg/mLMTT20μL,继续培养4h,离心后小心弃去培养液,每孔加入150μLDMSO,在震荡器上震荡10min后于酶标仪中以570nm波长检测,测定各孔的光密度值(OD),抑制率按下列公式计算:抑制率(%)=(1-加药孔平均OD值/对照孔平均OD值)×100%。
4、化合物(Ⅰ)体内抑制裸小鼠U251移植性肉瘤生长实验
体外培养的U251细胞扩大培养后,选择生长最佳状态的细胞培养体系,离心,用生理盐水按体积比1:3(肿瘤细胞:生理盐水)稀释混匀。用lmL一次性注射器吸取上述细胞悬液0.15mL,穿过小鼠右后肢大腿肌肉接种于腹股沟皮下,然后随机分为空白组(Untreated,等容积NS)、溶剂对照组(vehide,等容积NS+DMSO)、化合物(Ⅰ)1.0,2.0mmol/kg腹腔注射组,每组6只,按0.1mL/10g体重给药,环磷酞胺(Cyelophosphamide,CTX)阳性对照组为0.02g/kg体重腹腔注射给药。一天一次,连续给药10d后处死小鼠,分离肿瘤称重。抑瘤率(%)=(l-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%。
5、统计分析
采用SPSS13.0统计分析软件,数据以表示,经one-wayANOVA(多重比较用LSD法)、independentsamplest-test进行统计学检验,具体见各数据表格和图表,以P≤0.05定为差异有统计学意义。
三、结果及结论
1、化合物(Ⅰ)单药处理对U251细胞增殖的影响
用MTT检测法检测各孔在570nm下的吸光度值(optiealdensity,OD570),以此反映U251细胞增殖的活性。各组OD570值经方差齐性检验,P=0.460,说明方差齐性;经单向方差分析,F=57.577,P=0.121,说明组间差异没有统计学意义。提示化合物(Ⅰ)体外在≤200μmol/L给药浓度下对U251细胞的增殖没有抑制作用。结果见表1(one-wayANOVA:P=0.121≥0.05)。
2、化合物(Ⅰ)单药处理对荷瘤小鼠的抑瘤作用
各组瘤重值经方差齐性检验,F=l.903,P=0.141,说明方差齐性;经单向方差分析,F=17.931,P=0.000,说明组间差异有统计学意义,需要进一步采用LSD检验方法行多重比较。化合物(Ⅰ)剂量为1.0,2.0mmol/kg腹腔注射组的处理组与溶剂对照组(Vehiele)比较,P值分别为:0.000,0.000,说明差异有统计学意义,提示通过腹腔注射给药,化合物(Ⅰ)对荷U251作用,抑瘤作用有随剂量增加而增强趋势。见表2(LSDtest:*P≤0.05vsVehiclegroup)。
结论,化合物(Ⅰ)单药处理对U251细胞增殖作用的实验结果表明,化合物(Ⅰ)体外对U251细胞的增殖没有抑制作用,说明在一定剂量范围内的化合物(Ⅰ)处理对肿瘤细胞的生长没有明显的影响,提示化合物(Ⅰ)对U251细胞没有直接的细胞毒或诱导细胞凋亡作用。而在化合物(Ⅰ)对荷U251实体瘤裸小鼠的抑瘤作用实验中,发现化合物(Ⅰ)剂量为1.0,2.0mmol/kg时,对荷U251实体瘤裸小鼠表现出一定的抑瘤作用,且抑瘤作用随剂量增加而增强。结合上述实验结果,说明化合物(Ⅰ)具有一定的抗U251肿瘤作用,其作用是通过细胞毒或者诱导凋亡以外的某种机制来实现的。
表1化合物(Ⅰ)对U251人神经胶质瘤细胞体外增殖的作用(n=6,)
表2化合物(Ⅰ)腹腔注射给药对荷U251实体瘤裸小鼠的抑瘤作用(n=6,)
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将千金子的干燥成熟种子粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱12个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱物浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗人神经胶质瘤的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗人神经胶质瘤的药物中的应用。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |