CN105777672A - 一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其心室重塑作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其心室重塑作用,本发明提供的苯磺酸氨氯地平的药物组合物中含有苯磺酸氨氯地平和一种从温郁金的干燥根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),苯磺酸氨氯地平和该天然产物化合物(Ⅰ)单独作用时,对心肌梗死患者的心室重塑作用一般;二者联合作用时,对心肌梗死患者的心室重塑作用显著提高,可以开发成促进心肌梗死患者心室重塑的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及苯磺酸氨氯地平的新用途,具体涉及一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其心室重塑作用。
背景技术
急性心肌梗死(心梗)后发生的心室重塑是导致此类患者发展为心力衰竭(心衰)的重要原因。如何有效防止心室重塑的发生发展成为近年来心衰防治的研究热点。目前针对急性心梗的发生机制及心室重塑的病理生理而采用的血运再通、拮抗神经内分泌异常激活等治疗方法虽取得了较好疗效,但心衰患者5年死亡率仍然接近50%。这提示关于如何预防及逆转心室重塑的发生发展仍存在一些未知领域有待人们深入探索研究。
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞,对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率,因此药理作用逐渐产生。苯磺酸氨氯地平是外周动脉扩张剂,直接作用于血管平滑肌,降低外周血管阻力,从而降低血压。治疗剂量下,体外实验可观察到负性肌力作用,但在整体动物实验中未见。苯磺酸氨氯地平不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了苯磺酸氨氯地平的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次,可以24小时降低卧位和立位血压,长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳,峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关,降压幅度与治疗前血压相关,中度高血压者(舒张压105-114mmHg)的疗效比轻度高血压者(舒张压90-104mmHg)高,血压正常者服药后没有明显作用。苯磺酸氨氯地平降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似,降低收缩压的作用对老年人更强(苯磺酸氨氯地平为钙离子拮剂,阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞。直接舒张血管平滑肌,具有抗高血压作用,苯磺酸氨氯地平缓解心绞痛是通过扩张外周小动脉,使外周阻力降低,从而降低心肌耗氧量,另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉,使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加。
迄今为止,尚未见苯磺酸氨氯地平的药物组合物与心肌梗死患者心室重塑的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物,该药物组合物中含有苯磺酸氨氯地平和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物,苯磺酸氨氯地平和该天然产物可以协同促进心肌梗死患者的心室重塑。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物,包括苯磺酸氨氯地平、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将温郁金的干燥根粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用8%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
如上所述的苯磺酸氨氯地平的药物组合物在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的苯磺酸氨氯地平的药物组合物中含有苯磺酸氨氯地平和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物,苯磺酸氨氯地平和该天然产物单独作用时,对心肌梗死患者的心室重塑作用一般;二者联合作用时,对心肌梗死患者的心室重塑作用显著提高,可以开发成促进心肌梗死患者心室重塑的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法:(a)将温郁金的干燥根(2kg)粉碎,用75%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用8%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(9个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(6个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~15个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(642mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:无色结晶,HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z351.2122,结合核磁特征可得分子式为C20H30O5,不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm,pyridine-d5,500MHz):H-2a(3.67,dd,J=16.4,11.2Hz),H-2b(3.29,dd,J=16.4,5.5Hz),H-3(6.88,m),H-5a(3.23,d,J=15.6Hz),H-5b(2.98,dd,J=15.6,9.3Hz),H-6(5.06,dd,J=9.3,1.4Hz),H-7(1.98,m),H-8(1.46,m),H-9a(2.26,dd,J=16.5,2.4Hz),H-9b(1.58,ddd,J=16.5,7.6,4.2Hz),H-10(3.10,m),H-11(1.80,m),H-12(0.93,d,J=5.7Hz),H-13(1.13,d,J=6.4Hz),H-14(1.22,d,J=6.8Hz),H-2’(2.71,m),H-3’(4.23,m),H-4’(1.32,d,J=6.3Hz),H-5’(1.17,d,J=7.2Hz);核磁共振碳谱数据δC(ppm,pyridine-d5,125MHz):207.8(C,1-C),42.6(CH2,2-C)130.9(CH,3-C),132.4(C,4-C),28.3(CH2,5-C),77.4(CH,6-C),52.7(CH,7-C),22.4(CH,8-C),34.8(CH2,9-C),59.9(CH,10-C),26.4(CH,11-C),22.1(CH3,12-C),23.8(CH3,13-C),18.4(CH3,14-C),171.2(C,15-C),209.6(C,1’-C),48.9(CH,2’-C),70.1(CH,3’-C),21.2(CH3,4’-C),13.8(CH3,5’-C)。红外波谱中的1756cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和内酯结构,红外波谱中的3346cm-1、1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羟基、酮基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号,包括五个甲基,三个亚甲基,八个次甲基(两个连氧碳和一个烯烃碳),以及四个季碳(三个羰基碳和一个烯烃碳),以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH0.93(3H,d,J=5.7Hz)、1.13(3H,d,J=6.4Hz)、1.22(3H,d,J=6.8Hz)、1.32(3H,d,J=6.1Hz)、1.17(3H,d,J=7.2Hz),一个烯烃质子信号δH6.88(1H,m),两个连氧次甲基质子信号δH5.06(1H,dd,J=9.3,1.4Hz)与4.23(1H,m),三组亚甲基质子信号δH3.29(1H,dd,J=16.4,5.5Hz)与3.67(1H,dd,J=16.4,11.2Hz)、3.23(1H,d,J=15.6Hz)与2.98(1H,dd,J=15.6,9.3Hz)、2.26(1H,dd,J=16.5,2.4Hz)与1.58(1H,ddd,J=16.5,7.6,4.2Hz),五个次甲基质子信号δH1.98(1H,m)、1.46(1H,m)、3.10(1H,m)、1.80(1H,m)、2.71(1H,m)。1H-1HCOSY谱中存在H2-2/H-3、H2-5/H-6/H-7/H-8/H2-9/H-10、H-7/H-11/H3-12以及H-11/H3-13、H-8/H3-14相关信号,结合HMBC谱中显示的H2-2、H2-9和H-10与C-1以及H2-2、H2-5和H-6与C-4相关信号可以构建吉马烷型倍半萜骨架。而1H-1HCOSY谱中H3-5’/H-2’/H-3’/H3-4’相关信号,结合HMBC谱中H-2’与C-1’、C-3’和C-5’,H-3’与C-2’和C-4’相关信号可以构建另一部分片段。同时HMBC谱中H-10与C-1’的相关信号表明这一片段与吉马烷型倍半萜骨架连接的位置。另外HMBC谱H-3、H2-5和H-6与C-15的相关性暗示C-6与C-15之间存在一个内酯环结构。NOESY谱中,假设H-8为β构型,那么H-8与H-10的相关性表明H-10也为β构型,因此,3’-O-羟基-2’-甲基丁酮基应该为α构型。此外,H-9b与H-8存在相关信号,所以H-9a与H-2a以及H-9a与H-5a的相关性可判断H-2a、H-5a、H-9a皆为α构型,同时H-2a与H-5a的相关信号表明Δ3(4)双键为E构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。化学结构式和碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
1、材料与方法
1.1动物
成年雄性SD大鼠,体重(250±10)g,50只,广东省医学实验动物中心提供(动物合格证号:SCXK粤2008-0002)。
1.2试剂与样品
苯磺酸氨氯地平购自上海极威生物科技有限公司,水合氯醛(上海试剂二厂),化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。马松(Masson)三色染色试剂盒(南京森贝伽生物有限公司),Tunel细胞凋亡试剂盒(武汉博士德公司)。TransAMNF-κBp65TranscriptionFactorAssayKits(Activemotif,美国)。
1.3仪器
小动物呼吸机Model683(美国自然基因有限公司),BL-420E生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司),单腔中心静脉导管(7Fr单腔20cm导管,BiosensorsInternationalPteltd,新加坡),PowerVision8000超声诊断仪(TOSHBA,日本)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠心梗模型的复制及实验分组:10%水合氯醛(3.8ml/kg)腹腔注射麻醉大鼠,颈部正中皮肤切一长约1.5cm的小口,逐层分离肌肉、筋膜,暴露气管,导引钢丝刺入3、4气管软骨环间隙,朝口腔方向缓慢送出至口腔外,将深静脉导管沿导丝送入气管,退出导丝,导管开口连接小动物呼吸机辅助通气(潮气量:3ml/100g体重;呼吸频率:60次/min;吸呼比:1:1)。选择胸骨左缘第3~4肋间开胸,充分暴露心脏,在左心耳与肺动脉圆锥连线中点下方2mm处结扎冠状动脉,当结扎区域心肌组织变白、心脏运动减弱及心电图两个以上肢体导联出现ST段上抬≥0.2mV时判断造模成功。逐层缝合肌肉和皮肤。术后大鼠单笼饲养。连续3d腹腔注射青霉素10万U以预防伤口感染。将术后24h存活大鼠分为假手术组10只(仅在血管下穿线而不结扎血管),40只制作心梗模型存活大鼠40只,随机分为4组,心梗对照组、苯磺酸氨氯地平组、化合物(Ⅰ)组、苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)组合物组,每组10只。苯磺酸氨氯地平组大鼠每日给予化合物(Ⅰ)20mg/kg苯磺酸氨氯地平灌胃;化合物(Ⅰ)组大鼠每日给予化合物(Ⅰ)20mg/kg灌胃;苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)组合物组每日给予10mg/kg苯磺酸氨氯地平+10mg/kg化合物(Ⅰ);假手术组和心梗对照组大鼠给予同等剂量生理盐水灌胃。给药时间为8W。
1.5大鼠模型超声心动图检测
将用10%水合氯醛溶液腹腔注射麻醉的大鼠仰置于自制木板上,用超声诊断仪(频率12MHz)进行心脏超声检查。左心室长轴切面测量大鼠左心室舒张末期内径(LVDd),左心室收缩末期内径(LVDs),左心室短轴M型切面测量左心室后壁收缩末期厚度(LVPWTs),读取左心室射血分数(LVEF),连续测量3个心动周期数值,取其均值进行数据统计分析。
1.6大鼠心梗模型心肌细胞核因子-κB活化情况
采用TransAMNF-κBp65TranscriptionFactorAssayKits检测大鼠模型心肌细胞核因子-κB活化情况,通过试剂盒检测转移到细胞核内p65含量来反应核因子-κB的活化程度。根据不同浓度的标准品及其对应的吸光度值绘制p65蛋白吸光度—浓度标准曲线,样品p65蛋白浓度为标准曲线上吸光度值相对应的浓度。具体实验步骤按照试剂盒说明书进行操作。
1.7统计学分析
采用SPSS17.0软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用两独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1大鼠心梗模型造模结果
术后8W时假手术组存活大鼠8只,心梗对照组存活大鼠9只,化合物(Ⅰ)组存活大鼠9只,苯磺酸氨氯地平组存活大鼠8只,苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)组合物组存活8只。
2.2大鼠心梗模型超声心动图检测结果(表1)
心梗对照组与假手术组相比,LVDd扩大(P<0.01)、LVDs扩大(P<0.01)、LVPWTs增厚(P<0.05),LVEF下降(P<0.01);与心梗对照组比较,化合物(Ⅰ)组LVDs缩小、LVPWTs下降、LVEF增加(P均<0.05);与心梗对照组比较,苯磺酸氨氯地平组LVDs缩小、LVPWTs下降、LVEF增加(P均<0.05);与心梗对照组比较,苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)组合物组LVDs缩小、LVPWTs下降、LVEF增加(P均<0.01)。
2.3大鼠心梗模型心肌细胞核因子-κB活化情况
术后8W时,心梗对照组与假手术组相比,细胞核内的p65含量增加[(0.14±0.02)ng/ml比(0.06±0.01)ng/ml],化合物(Ⅰ)组[(0.09±0.02)ng/ml]较心梗对照组减少,苯磺酸氨氯地平组[(0.10±0.03)ng/ml]较心梗对照组减少,差异均有统计学意义(P<0.05),苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)组合物组[(0.07±0.02)ng/ml]较心梗对照组显著减少,有统计学意义(P<0.01)。
表1术后8W时大鼠模型心功能及心脏结构超声心动图检测结果(x±s)
上述结果表明,本发明提供的苯磺酸氨氯地平的药物组合物可以显著改善大鼠心梗模型心室重塑,这种改善作用优于单独的苯磺酸氨氯地平或化合物(Ⅰ),说明本发明提供的苯磺酸氨氯地平药物组合物中的苯磺酸氨氯地平和化合物(Ⅰ)可以协同改善大鼠心梗模型,可以开发成促进心肌梗死患者心室重塑的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物,其特征在于:包括苯磺酸氨氯地平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将温郁金的干燥根粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用8%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
7.权利要求2所述的苯磺酸氨氯地平的药物组合物在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
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