CN105837571A - 盐酸倍他司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸倍他司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸倍他司汀的药物组合物中含有盐酸倍他司汀和一种从威灵仙的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸倍他司汀和化合物(Ⅰ)均具有明显的抗抑郁作用，并且两者合用抗抑郁效果显著增强，可以开发成抗抑郁的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸倍他司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸倍他司汀的新用途，具体涉及盐酸倍他司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸倍他司汀对脑血管、心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压，此外能增加耳蜗和前底血流量，从而消除内耳性眩晕，耳鸣和耳闭感，还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除淋巴内水肿；能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并有抑制血浆凝固及ADP诱导的血小板凝集作用，能延长大白鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。
迄今为止，尚未见盐酸倍他司汀及其药物组合物与抑郁症的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸倍他司汀的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸倍他司汀和一种结构新颖的天然产物，盐酸倍他司汀和该天然产物可以协同治疗抑郁症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸倍他司汀的药物组合物，包括盐酸倍他司汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将威灵仙的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
上述盐酸倍他司汀的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的盐酸倍他司汀的药物组合物中含有盐酸倍他司汀和一种从威灵仙的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸倍他司汀和该天然产物单独作用时，对抑郁症具有治疗作用；二者联合作用时，对抑郁症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗抑郁症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将威灵仙的干燥根及根茎(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(322mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：黄色粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 307.1762，结合核磁特征可得分子式为C20H22N2O，不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-3(4.13，dd，J＝10.2，2.1Hz)，H-5(2.96，t，J＝6.1Hz)，H-6a(3.05，dd，J＝15.6，5.6Hz)，H-6b(2.62，br d，J＝15.6Hz)，H-9(7.43，d，J＝8.0Hz)，H-10(7.09，td，J＝8.0，1.2Hz)，H-11(7.20，td，J＝8.0，1.2Hz)，H-12(7.29，d，J＝8.0Hz)，H-14a(2.06，td，J＝12.3，2.1Hz)，H-14b(1.56，m)，H-15(2.26，br，s)，H-16(2.42，m)，H-17(9.77，d，J＝2.4Hz)，H-18(1.59，d，J＝7.2Hz)，H-19(5.31，q，J＝7.2Hz)，H-21(3.61，br，s，2H)，N1-Me(3.65，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：139.2(C，2-C)，48.3(CH，3-C)，52.7(CH，5-C)，25.5(CH2，6-C)，103.6(C，7-C)，127.6(C，8-C)，118.8(CH，9-C)，118.3(CH，10-C)，121.2(CH，11-C)，108.7(CH，12-C)，137.6(C，13-C)，30.2(CH2，14-C)，36.5(CH，15-C)，52.4(CH，16-C)，204.3(CH，17-C)，12.8(CH3，18-C)，119.8(CH，19-C)，136.9(C，20-C)，54.2(CH2，21-C)，29.7(CH3，N1-Me)。红外波谱中在1642cm-1尖锐吸收峰是由该化合物中的醛基产生；且UV谱图表明在229nm、256nm与281nm有紫外吸收，显示该化合物含有吲哚发色基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包括两个甲基，三个亚甲基，十个次甲基，以及五个季碳，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环结构。1H-NMR谱与DEPT谱显示一组无取代吲哚片段的质子信号δH-97.43(1H，d，J＝8.0Hz)、δH-107.09(1H，td，J＝8.0，1.2Hz)、δH-117.20(1H，td，J＝8.0，1.2Hz)与δH-127.29(1H，d，J＝8.0Hz)；一个N-CH3质子信号δH3.65(3H，s，N1-Me)；一个N-CH2质子信号δH3.61(2H，br，s)；一个醛基质子信号δH-179.77(1H，d，J＝2.4Hz)；一组亚乙基质子信号δH-181.59(3H，d，J＝7.2Hz)与δH-195.31(1H，q，J＝7.2Hz)；两对亚甲基质子信号δH-6a 3.05(1H，dd，J＝15.6，5.6Hz)与δH-6b 2.62(1H，br d，J＝15.6Hz)以及δH-14a2.06(1H，td，J＝12.3，2.1Hz)与δH-14b 1.56(1H，m)。13C-NMR谱显示该化合物中存在吲哚结构片段δC-2139.2(C)、δC-7103.6(C)、δC-8127.6(C)、δC-9118.8(CH)、δC-10118.3(CH)、δC-11121.2(CH)、δC-12108.7(CH)与δC-13137.6(C)，两个甲基信号δC-1812.8(CH3)与29.7(CH3，N1-Me)。COSY与HSQC波谱数据揭示该化合物中含有-NCHCH2CHCH(CHO)CHCH2-结构片段(-N4-C5-C16(-C17)-C15-C14-C3-)。通过选择性NOE谱确认了H-19与H-15以及H2-21与H3-18存在相关信号，表明该化合物C-19与C-20之间为双键，且为Z构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下式所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1 动物
实验动物SPF级昆明小鼠，雌雄各半，体重18～22g，购自广州中医药大学实验动物中心。
1.2 药物与试剂
盐酸倍他司汀购自中国药品生物制品检定所，化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。盐酸氟西汀胶囊(百忧解)(礼来苏州制药有限公司产品，规格：20mg/片)；重酒石酸去甲肾上腺素(NE)；肾上腺素(E)；盐酸多巴胺(DA)；5-羟色胺盐酸盐(5-HT)；以上5种对照品均购自中国药品生物制品检定所(供含量测定用)；乙腈(色谱纯，澳洲移民局科技有限公司)；辛烷磺酸钠(B8，分析纯，天津市大茂化学试剂厂)；高氯酸(分析纯，广州化学试剂厂)；磷酸二氢钠(分析纯，广州化学试剂厂)。
1.3 主要仪器
悬尾实验装置自制，木棒上用纸板隔离成2个区，用胶布固定鼠尾；游泳实验装置为矩形玻璃缸(19.4cm×20.4cm)；钻石牌机械秒表3个，上海垒固仪器有限公司；库仑阵列电化学高效液相色谱仪(美国ESA公司：Model5600A-16通道检测器，Model 582 solvent DeliverySystem，Model542自动进样器，Coularray Win工作站)；Dionex-Tcc-100型柱温箱(美国戴安公司)；Thermo D-37520型高速冷冻离心机(德国Heraeus公司)；Phs-25型pH计(上海精密科学仪器有限公司)；GenPure超纯水系统(德国TKA公司)；KQ-500型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；3K超滤管(PALL公司)；BP211D电子天平(德国Sartorious)；佳美SK-1快速混匀器(江苏金坛市佳美仪器厂)。
1.4 小鼠悬尾实验(TST)
取小鼠50只，随机分成5组，每组10只。分别为空白对照组(生理盐水)、阳性对照组(盐酸氟西汀4mg/mL)及盐酸倍他司汀组(80mg/kg)、化合物(Ⅰ)组(80mg/kg)、盐酸倍他司汀与化合物(Ⅰ)组合物组【(40mg/kg)盐酸倍他司汀+(40mg/kg)化合物(Ⅰ)】，自由饮水进食灌胃1次/d，0.2mL/只，连续灌胃15d，第1、3、5、7天给药1h后，将小鼠尾部距末端约2cm处用胶布黏住固定，使其头部向下悬挂呈倒悬状，离箱底约5cm。中间以挡板隔离小鼠视线。总观察6min，前2min为适应时间，观察后4min内小鼠的不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。
1.5 小鼠强迫游泳实验(FST)
实验前24h进行游泳训练15min，禁食不禁水，实验前12h禁食。第15天给药1h后进行游泳实验。将小鼠单只放入水深10cm，水温(27±3)℃的矩形容器内，总观察6min，适应2min后开始计算后4min内累计不动(漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去)时间。
2、实验结果
2.1 对小鼠悬尾不动时间的影响
结果如表1所示。小鼠在悬尾模型中出现的不动状态反映了其绝望行为，给药组抗抑郁活性从第3天开始体现，与空白对照组比较，盐酸倍他司汀与化合物(Ⅰ)组合物显著减少小鼠悬尾不动时间(P<0.01)，盐酸倍他司汀组、化合物(Ⅰ)组小鼠悬尾不动时间降低(P＜0.05)。
表1对悬尾小鼠不动时间的影响(s，x±s，n＝8)
组别 第3天 第7天
空白对照组 71.00±8.07 99.25±9.42
阳性对照组 29.62±3.96 40.37±4.16
盐酸倍他司汀组 46.37±4.05 57.37±4.30
化合物(Ⅰ)组 43.87±4.15 52.00±4.02
盐酸倍他司汀与化合物(Ⅰ)组合物组 32.75±3.10 43.62±4.37
2.2 对小鼠强迫游泳不动时间的影响
结果如表2所示。与空白对照组比较，盐酸倍他司汀与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠游泳的不动时间均显著缩短(P＜0.01)，盐酸倍他司汀组、化合物(Ⅰ)组小鼠游泳不动时间降低(P<0.05)。
表2对小鼠强迫游泳不动时间的影响(x±s，n＝10)
组别 不动时间/s
空白对照组 123.90±12.33
阳性对照组 65.70±8.95
盐酸倍他司汀组 82.33±8.55
化合物(Ⅰ)组 89.56±8.70
盐酸倍他司汀与化合物(Ⅰ)组合物组 58.43±6.20
以上结果表明，盐酸倍他司汀和化合物(Ⅰ)均具有明显的抗抑郁作用，并且两者合用抗抑郁效果显著增强，可以开发成抗抑郁的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸倍他司汀的药物组合物，其特征在于：包括盐酸倍他司汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸倍他司汀的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸倍他司汀的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将威灵仙的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的盐酸倍他司汀的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
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CN106491524A (zh) * 2016-11-04 2017-03-15 黑龙江中桂制药有限公司 一种盐酸倍他司汀口服液及其制备方法与新用途

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