CN106045944A - 拉米夫定的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

拉米夫定的药物组合物及其在生物医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了拉米夫定的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的拉米夫定的药物组合物中含有拉米夫定和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，拉米夫定、化合物(Ⅰ)单独作用时，对偏头痛具有治疗作用；拉米夫定和化合物(Ⅰ)联合作用时，对偏头痛病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗偏头痛的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

拉米夫定的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及拉米夫定的新用途，具体涉及拉米夫定的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拉米夫定的药物组合物，该药物组合物中含有拉米夫定和一种结构新颖的天然产物，拉米夫定和该天然产物可以协同治疗偏头痛。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种拉米夫定的药物组合物，包括拉米夫定、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将苦玄参粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗偏头痛的药物中的应用。
上述拉米夫定的药物组合物在制备治疗偏头痛的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的拉米夫定的药物组合物中含有拉米夫定和一种结构新颖的天然产物，拉米夫定、化合物(Ⅰ)单独作用时，对偏头痛具有治疗作用；拉米夫定和化合物(Ⅰ)联合作用时，对偏头痛病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗偏头痛的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将苦玄参(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 401.2097，结合核磁特征可得分子式为C20H32O8，不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.92，m)，H-1b(1.14，m)，H-2(1.63，m)，H-3(3.71，t，J＝9.3Hz)，H-5(4.79，s)，H-7(3.48，s)，H-8(1.26，s)，H-10(1.49，m)，H-11(1.46，m)，H-12(3.44，br，s)，H-14(3.48，br，s)，H-16a(5.24，br，s)，H-16b(5.20，br，s)，H-17(2.00，s)，H-18(0.89，d，J＝5.9Hz)，H-19(0.94，d，J＝7.1Hz)，H-20(1.34，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：34.5(CH2，1-C)，31.2(CH，2-C)，72.9(CH，3-C)，91.5(C，4-C)，71.5(CH，5-C)，84.7(C，6-C)，67.8(CH，7-C)，40.2(CH，8-C)，77.2(C，9-C)，48.1(CH，10-C)，39.5(CH，11-C)，72.5(CH，12-C)，72.3(C，13-C)，59.8(CH，14-C)，144.2(C，15-C)，115.2(CH2，16-C)，18.1(CH3，17-C)，12.1(CH3，18-C)，16.2(CH3，19-C)，19.1(CH3，20-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3436cm-1)。氢谱显示四个甲基信号[δH2.00(3H，s，Me-17)，0.89(3H，d，J＝5.9Hz，Me-18)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz，Me-19)和1.34(3H，s，Me-20)]，一组末端双键信号[δH5.64(1H，br，s，H-16a)和5.24(1H，br，s，H-16b)]，五个连氧次甲基质子信号[δH3.71(1H，t，J＝9.3Hz，H-3)，4.79(1H，s，H-5)，3.48(1H，s，H-7)，3.44(1H，br，s，H-12)和3.48(1H，br，s，H-14)]。该化合物的碳谱显示该化合物有20个碳信号，其中有一组双键碳信号，九个连氧碳信号。通过核磁数据以及高分辨质谱数据，可以推测该化合物为一个典型的瑞香烷型化合物。HMBC谱中，H-2与C-3，H-3与C-4，H-5与C-4，H-5与C-6，H-8与C-7以及Me-20与C-7的相关性表明C-3，C-4，C-5，C-6和C-7均为连氧碳。另外，Me-18与C-12，H-12与C-14，H-12与C-13的相关信号说明C-12，C-13以及C-14均为连氧碳。最后，通过Me-17与C-16以及H2-16与C-13的相关性说明在C-15和C-16之间存在一个末端双键。至此，解析出该化合物中5个不饱和度中的4个，通过和trigochininsA的核磁数据进行比较发现，该化合物的C-4和C-6位的碳谱数据均发生很大的位移，故而该化合物中存在一个C-4和C-6之间的四元环。ROESY谱中H-1β/H-8，H-8/H-7，H-8/H-11，H-8/H-14以及H-11/H-12的相关性显示该化合物中这些位置的质子都是位于β位的。同时，H-5/H-10，H-5/H-3，H-5/Me-20，H-10/H-2，H-10/H-3，H-10/Me-18的相关信号显示这些质子都是位于α位的。Me-17/H-14以及H2-16/H-12之间强烈的相关说明该化合物中13-OH为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠，雌雄各半，180～220g，清洁级，购于四川省医学科学院实验动物研究所。
1.2试剂与样品
拉米夫定购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。琥珀酸舒马普坦片(天津华津制药厂)。硝酸甘油注射液(郑州羚锐制药有限公司)。大鼠降钙素基因相关肽(CGRP)试剂盒(北京北免东雅生物技术研究所)；大鼠5-羟色胺(5-HT)试剂盒；大鼠5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)试剂盒；考马斯亮蓝试剂盒。
1.3仪器
电子分析天平(BP211D，赛多利斯)；酶标定量测定仪(VarioskanTM，Thermo Fisher公司)；高速冷冻离心机(LegendRT+230V，美国Thermo Fisher)；低温冰箱；组织匀浆机。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分6组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(琥珀酸舒马普坦组，50mg·kg-1)和拉米夫定组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、拉米夫定与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1拉米夫定+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。实验开始前适应环境3d。造模前预防ig给药3d，每天1次，正常对照组与模型对照组大鼠灌胃纯化水。
造模方法：硝酸甘油ip 1次造成大鼠偏头痛模型，大鼠每天ig给药1次，连续3d。于末次给药后，各组大鼠sc硝酸甘油注射剂(正常对照组注射生理盐水)10mg·kg-1造模1次，sc定位于额区、颞区或右肩部皮下。造模后3min左右，动物出现双耳发红、前肢频繁挠头、爬笼次数增多、烦躁不安等现象。此现象持续约3h，继而出现蜷卧，活动减少状态，表明偏头痛动物模型复制成功。
1.55-HT含量测定实验
大鼠造模4h后，10％的水合氯醛(3mL·kg-1)ip麻醉，断头取出脑组织，操作时在冰台上完成，快速取出全脑组织(剔除小脑)，用冰冷的生理盐水冲洗，除去血迹，滤纸拭干，切取含中缝核、蓝斑的脑干及下丘脑部分，立即投入液氮中固化，备用；测定时用组织匀浆机制备脑组织匀浆液，荧光法测定脑组织中5-HT。
1.6CGRP含量测定实验
大鼠造模4h后，10％的水合氯醛(3mL·kg-1)ip麻醉，断头取出脑组织，操作时在冰台上完成，快速取出全脑组织(剔除小脑)，用冰冷的生理盐水冲洗，除去血迹，滤纸拭干，切取含中缝核、蓝斑的脑干及下丘脑部分，立即投入液氮中固化，备用；测定时用组织匀浆机制备脑组织匀浆液，荧光法测定脑组织中CGRP。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对偏头痛模型大鼠脑组织中5-HT含量的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠脑组织5-HT含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比，拉米夫定与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组脑组织5-HT含量显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比，拉米夫定组、化合物(Ⅰ)组脑组织5-HT含量升高(P＜0.05)。见表1。
2.2对偏头痛模型大鼠脑组织中CGRP含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠脑组织中CGRP含量明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，拉米夫定与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组大鼠脑组织中CGRP含量显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，拉米夫定组、化合物(Ⅰ)组脑组织中CGRP含量降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对偏头痛模型大鼠脑组织中5-HT及CGRP含量的影响
组别 5-HT/ng·g-1 CGRP/pg·g-1
正常对照组 973.05±67.2 467.46±67.4
模型对照组 720.43±92.1 618.33±79.3
阳性对照组 1328.32±41.2 243.62±30.7
拉米夫定组 809.26±89.6 553.25±69.6
化合物(Ⅰ)组 819.14±61.5 540.04±66.9
拉米夫定与化合物(Ⅰ)组合物组 1194.11±33.1 483.23±16.2
偏头痛发病机制复杂，尚无定论。血管源学说认为5-HT在偏头痛的发生中起着重要的作用。三叉神经-血管源学说认为，在偏头痛发作过程中CGRP和SP是关键性物质，中枢神经系统功能紊乱引起CGRP含量升高，进而引起三叉神经感觉C纤维释放CGRP，导致神经源性炎症。神经源性炎症期间释放的神经生长因子NGF可激活由丝裂素激活的蛋白激酶(MAPK)信号转导级联途径，引起偏头痛发作。
结果表明，拉米夫定、化合物(Ⅰ)单独作用时，对偏头痛具有治疗作用；拉米夫定和化合物(Ⅰ)联合作用时，对偏头痛病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗偏头痛的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种拉米夫定的药物组合物，其特征在于：包括拉米夫定、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的拉米夫定的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的拉米夫定的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将苦玄参粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗偏头痛的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的拉米夫定的药物组合物在制备治疗偏头痛的药物中的应用。
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