CN105924421A - 盐酸氨溴索的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸氨溴索的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸氨溴索的药物组合物中含有盐酸氨溴索和一种从羌活的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，本发明提供的盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低高血压大鼠模型的血管紧张素Ⅱ浓度和肾素活性，且组合物的效果优于盐酸氨溴索或化合物(Ⅰ)单独的作用效果。盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物可以开发成治疗肾血管性高血压的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸氨溴索的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸氨溴索的新用途，具体涉及盐酸氨溴索的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用本品治疗时，病人粘液的分泌可恢复至正常状况。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道粘膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如：慢性支气管炎急性加重，喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗；术后肺部并发症的预发性治疗；早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增高是造成血压升高的重要机制之一，其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血压升高有直接关系。在肾动脉狭窄后，肾血流量减少促使肾素释放增多，血浆中血管紧张素原生成血管紧张素Ⅱ增多。循环系统的血管紧张素Ⅱ通过促进醛固酮的分泌影响水电解质平衡，增加血管张力等因素而发挥作用。随着血压的持续长时间升高，局部组织(心、脑、血管)增多的血管紧张素Ⅱ与其它生长因子刺激心血管壁发生向心性血管重构是维持血压升高的病理基础。抑制高血压大鼠模型的血管紧张素Ⅱ浓度和肾素活性可以控制高血压病情的进一步发展。
迄今为止，尚未见盐酸氨溴索及其药物组合物与肾血管性高血压的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴索的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸氨溴索和一种结构新颖的天然产物，盐酸氨溴索和该天然产物可以协同治疗肾血管性高血压。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸氨溴索的药物组合物，包括盐酸氨溴索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将羌活的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
上述盐酸氨溴索的药物组合物在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的盐酸氨溴索的药物组合物中含有盐酸氨溴索和一种从羌活的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸氨溴索和该天然产物单独作用时，对肾血管性高血压具有治疗作用；二者联合作用时，对肾血管性高血压的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肾血管性高血压的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将羌活的干燥根及根茎(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(370mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，熔点136～138℃；HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 387.2514，结合核磁特征可得分子式为C22H36O4，不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)：H-1(0.86，m)，H-1(1.58，dt，J＝13.5，5.0)，H-2(1.29，m)，H-2(1.44，m)，H-3(1.01，m)，H-3(1.25，m)，H-5(0.84，d，J＝11.6)，H-6(1.11，m)，H-6(1.49，m)，H-7(1.27，m)，H-7(1.68，dt，J＝12.8，4.3)，H-9(1.21，m)，H-11(1.22，m)，H-11(1.40，m)，H-12(1.29，m)，H-12(1.46，m)，H-15(5.20，s，2H)，H-16(1.16，s)，H-17(1.14，s)，H-18(0.79，s)，H-19(0.71，s)，H-20(0.72，s)，15-OAc(2.17，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，18.1(CH2，2-C)，41.4(CH2，3-C)，32.8(C，4-C)，55.5(CH，5-C)，20.0(CH2，6-C)，43.6(CH2，7-C)，81.1(C，8-C)，61.5(CH，9-C)，38.7(C，10-C)，17.9(CH2，11-C)，38.8(CH2，12-C)，87.2(C，13-C)，210.8(C，14-C)，67.1(CH2，15-C)，26.3(CH3，16-C)，23.8(CH3，17-C)，31.8(CH3，18-C)，22.2(CH3，19-C)，15.1(CH3，20-C)，170.1(C，15-OAC)，20.3(CH3，15-OAC)。红外光谱表明该化合物含有酯基(1740cm-1)。1H-NMR谱显示了五个甲基信号δH0.71(s，H3-19)，0.72(s，H3-20)，0.79(s，H3-18)，1.14(s，H3-17)和1.16(s，H3-16)，一个乙酰氧基δH2.17(3H，s)。13C-NMR谱显示出22个碳信号，包括六个甲基，八个亚甲基(一个连氧亚甲基)，两个次甲基，以及六个季碳(两个羰基碳，两个含氧季碳)。根据HMBC谱中H2-12与C-13，Me-16与C-12和C-13，Me-17与C-7、C-8和C-9，Me-18与C-5，Me-19与C-3和C-4，Me-20与C-1、C-5和C-9的相关性可以构建该化合物的立体结构。HMBC谱中H2-15(δH5.20)和甲基质子信号(δH2.17)与羰基碳(δC170.1)的相关性表明乙酰氧基位于C-15位。NOESY谱中，Me-20(δH0.72)、Me-17(δH1.14)和H-11β(δH1.22)，H-11β、Me-16(δH1.16)与Me-17，以及Me-17和H-7β(δH1.68)的相关性表明Me-17，Me-20和Me-16为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠，体重200～250g，购于中南大学湘雅医学院动物部。实验前在本实验室喂养1wk，测定其基础血压。
1.2试剂与样品
盐酸氨溴索购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。血管紧张素Ⅱ、肾素活性检测试剂盒购于解放军总院放射免疫研究所；其余均为市售分析纯。
1.3仪器
高速离心机(法国产)；电泳系统(北京六一仪器产)；鼠尾测压仪(HX-1型)购于中南大学湘雅医学院；生理记录二道仪由成都仪器厂生产。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(60mg·kg-1)麻醉后，从腹部左侧切口，分离左侧肾动脉，用直径为0.3mm的银夹夹住肾动脉使其狭窄后，放回腹腔，脏器恢复原位，关闭腹腔。假手术组只实行相同的手术程序，而不结扎肾动脉。待术后3d，动物恢复后，从尾动脉测定收缩压，连续观察血压的变化。高血压模型以术后4wk，选取血压维持在160mmHg(21.3kPa)以上动物用于实验。大鼠分为6组，分别为正常对照组、假手术组、模型对照组、盐酸氨溴索组(60mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(60mg·kg-1)、盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物组【30mg·kg-1盐酸氨溴索+30mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。
1.5血管紧张素Ⅱ浓度测定
实验结束时，颈动脉插管连接压力感受器于生理二道仪测定平均动脉压，然后取血4ml置于含有抑肽酶的试管中，于4℃离心3000r·min-1，10min，取血浆保存于-20℃备用。取冰冻的血浆标本在流动的冷水浴中快速融化，取样放入冰水浴中。试管分组编号，加样步骤参照试剂盒程序说明表进行。放射性标记物为125IAngⅡ。技术特性指标为：灵敏度为10ng·L-1；曲线范围为25～800ng·L-1；精密度为：批内变异(CVw)<5％，批间变异(CVb)<10％。
1.6肾素活性测定
通过单位时间内生成血管紧张素Ⅰ的速率来确定。取双份血浆，一份直接与抗血清反应，测定其血管紧张素Ⅰ的浓度(对照管)，另一份在37℃温育一定时间，再与抗血清反应，测定其血管紧张素Ⅰ的浓度(测定管)。测定管的浓度减去对照管的浓度，再除于被温育时间，则为单位时间内血管紧张素Ⅰ的产生速率，即为肾素活性。
1.7统计学方法
数据资料用x±s表示。数据分析采用方差分析及Newman-Keuls多重比较t检验。
2、实验结果
2.1对高血压大鼠模型血浆血管紧张素Ⅱ的变化
与正常对照组比较，模型对照组大鼠血浆血管紧张素Ⅱ水平显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物组血浆血管紧张素Ⅱ水平显著降低(P<0.01)；与模型对照组比较，盐酸氨溴索组、化合物(Ⅰ)组血浆血管紧张素Ⅱ水平降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对高血压大鼠模型血浆肾素活性的变化
与正常对照组比较，模型对照组大鼠血浆肾素活性在高血压组升高(P<0.05)；与模型对照组比较，盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠血浆肾素活性明显降低(P<0.01)；与模型对照组比较，盐酸氨溴索组、化合物(Ⅰ)组血浆肾素活性降低(P<0.05)。见表1。
表1对高血压大鼠模型血浆血管紧张素Ⅱ和血浆肾素活性的变化
组别 血管紧张素Ⅱ浓度(ng·L-1) 肾素活性(ng·L-1)
正常对照组 74 12
假手术组 70 13
模型对照组 120 26
盐酸氨溴索组 85 17
化合物(Ⅰ)组 82 18
盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物组 70 12
肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增高是造成血压升高的重要机制之一，其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血压升高有直接关系。在肾动脉狭窄后，肾血流量减少促使肾素释放增多，血浆中血管紧张素原生成血管紧张素Ⅱ增多。循环系统的血管紧张素Ⅱ通过促进醛固酮的分泌影响水电解质平衡，增加血管张力等因素而发挥作用。随着血压的持续长时间升高，局部组织(心、脑、血管)增多的血管紧张素Ⅱ与其它生长因子刺激心血管壁发生向心性血管重构是维持血压升高的病理基础。抑制高血压大鼠模型的血管紧张素Ⅱ浓度和肾素活性可以控制高血压病情的进一步发展。本发明提供的盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低高血压大鼠模型的血管紧张素Ⅱ浓度和肾素活性，且组合物的效果优于盐酸氨溴索或化合物(Ⅰ)单独的作用效果。盐酸氨溴索与化合物(Ⅰ)组合物可以开发成治疗肾血管性高血压的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸氨溴索的药物组合物，其特征在于：包括盐酸氨溴索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将羌活的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的盐酸氨溴索的药物组合物在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
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