CN1308000C - 用于治疗实体瘤的含有白头翁根浸膏作为活性成分的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷或者含有该化合物的白头翁根浸膏作为用于实体瘤治疗药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及下式(I)代表的常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(12)-[β-D-吡喃葡糖基(14)]-α-L-吡喃阿糖糖苷
或者来自白头翁根(Pulsatillae radix)的含有这种化合物的浸膏作为实体瘤治疗药物的用途。
技术背景
白头翁根是属于毛莨科族(Ranunculaceae)白头翁属(Pulsatilla)的干根(Ki Hwan Bae，韩国草药(Korean MedicinalHerbs)，1999)。根据中国药典，已知白头翁根具有对血液去热和去毒的作用。它还被用作消炎药，收敛剂，止血剂和止泻药，并且用于治疗便血，疟疾，鼻出血和牙出血。它的花称为白头翁花(Pulsatillae Flos)，用于治疗疟疾或天花。它的叶称为白头翁叶(Pulsatillae Folium)，用于治疗腰痛，水肿或心痛。另外，据报道白头翁根煎剂具有抗阿米巴痢疾的抗菌作用和抗毛滴虫的杀虫作用。
白头翁根含有大约9％的皂甙，现在已经从中分离了这样的成分，如原银莲花素(protoanemonin)，银莲花素，毛莨碱，常春藤苷配基元，桦木酸，和齐墩果酸衍生物和它们的糖苷，如下式(II)所表示：
原银莲花素 银莲花素 毛莨碱
对于上述成分还没有充分研究它们的药学作用，但是据报道原银莲花素具有有丝分裂毒性(mitotoxicity)(Vonderbank，F.，Pharmazie 5，210，1950)。Li等(Li，R.Z.，等，药学学报28，326-31，1993)也报道了毛莨碱通过抑制DNA聚合酶具有抗KB细胞的细胞毒性。
Shimizu等人从朝鲜白头翁(Pulsatilla cerna)和韩国白头翁(P.koreana)(Chem.Pharm.Bull.，26，1666，1978)；Yoshihiro等人从白头翁(Pulsatilla chinensis)(J.Nat.Pro.，62，1279，1999)，Ekabo等人从Serjania salzmanniana Schlecht(J.Nat.Prod.，59，431，1996)分离出常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷。Kang等人也从韩国白头翁(P.koreana)分离出它，并且再次证实了它的结构。Yoshihiro等人在上述文章中报道常春藤苷配基和齐墩果酸衍生物表现出抗HL-60人白血病细胞的细胞毒性。他们报道说从中国白头翁根(Pulsatilla chinensis)分离的常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷具有弱的抗HL-60的细胞毒性，即ED50是3.8微克/毫升。然而，大多数皂甙和很多种天然产物一般表现出这样水平的细胞毒性，因此，在其基础上不能说上述化合物具有抗肿瘤活性。因此，还从来不知道常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷具有抗肿瘤特别是抗实体瘤的活性。
本发明的公开
本发明人从草药包括峨参(Anthriscus sylvestris Hoffman)，白头翁根等中分离了脱氧鬼臼毒，并且发现这种物质通过抑制血管发生而抑制实体瘤细胞的生长，并且为此获得一项韩国专利(韩国专利号315200)。本发明人进行了大量研究，从草药开发了抗肿瘤药物。结果，他们从白头翁根获得了一个级分，该级分在有机溶剂中溶解性能不好，但是在水中容易溶解，并且从该级分分离出一种抗肿瘤化合物，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供用于实体瘤的治疗药物，包括从白头翁根分离的抗肿瘤化合物，或者从含有这种活性成分的白头翁根得到的级分。
本发明的一方面提供用于实体瘤的治疗药物，包括含有常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷作为活性成分的白头翁根浸膏。
“实体瘤”，如这里使用的，指除了血液癌症之外的任何物质性肿瘤(mass tumor)，其中代表性例子是肺癌。
在本发明中，通过用乙醇水溶液提取白头翁根，并且通过向其中加入丙酮形成沉淀而获得水溶性级分(WT)，能获得含有常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷的白头翁根浸膏。或者，通过用乙醇水溶液提取白头翁根，通过向其中加入丙酮形成沉淀而获得水溶性级分，并且使该级分通过Sephadex LH20柱获得Rf是0.48至0.5的级分(SPX3)，并且显示红色，喷雾硫酸之后加热则显示蓝色。
本发明的一方面提供用于实体瘤的含有常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷作为活性成分的治疗药物。
下面将详细描述本发明。
根据本发明，用50％乙醇提取白头翁根浸膏，获得在丙酮中溶解性能不好的级分WT，该级分在Sephadex LH20上进一步纯化，得到级分SPX3，从该SPX3级分最终获得纯SB365。这种化合物是常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷，并且表现出比临床药物多柔比星(adriamycin)更高的抗小鼠肺肿瘤细胞、LLC(Lewis肺癌)细胞或者人肺肿瘤细胞、NCI-H23细胞形成的实体瘤的抗肿瘤活性。
特别地，从白头翁根制备抗肿瘤级分并且从中分离抗肿瘤物质的本发明方法如下。
(1)从白头翁根制备抗肿瘤级分WT
用50％乙醇水溶液提取白头翁根粉末，然后减压干燥。为了获得干燥物质，加入5至10倍量的丙酮。振摇混合物，以3000rpm离心，从中倾析上清液，得到不溶部分。将上述过程重复两次。残留的不溶部分容易溶解于水，并且指定为“WT级分”。该级分具有相对高的抗移植有LLC细胞的BDF1小鼠和移植有NCI-H23细胞的裸鼠的抗肿瘤活性。
(2)从级分WT制备级分SPX3
将给定量的级分WT溶解于给定量的各种浓度的甲醇水溶液中，然后在用相同的溶剂稳定化过的Sephadex LH20柱上分级分离。在这种情况下，使用80％甲醇水溶液，填装的柱子的大小是针对500毫克WT级分用60×4厘米，实现最佳分离。结果，获得级分SPX1(试管号26-66)，级分SPX2(试管号66-91)，级分SPX3(试管号91-111)和级分SPX4(试管号111-138)。当向硅胶板上铺展的级分喷洒硫酸并且将平板加热时，级分SPX3首先显示红色，随着时间流逝显蓝色，并且含有Rf是0.48-0.50的点样化合物作为主要活性成分。它显示对移植有LLC细胞的BDF1小鼠和移植有NCI-H23细胞的裸鼠有高抗肿瘤活性。
(3)从级分SPX3分离SB365
为了从级分SPX3分离表现出抗肿瘤活性的抗肿瘤物质，进行HPLC获得纯的化合物，SB365。为了鉴定SB365的结构，进行Lieberman-Burchard反应，IR，1H-NMR，13C-NMR，和乙醇/硫酸水解作用。结果，证明SB365是常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷，一种已经从白头翁根中分离出来的皂甙成分。
根据本发明的白头翁根浸膏或者从中分离的纯SB365化合物具有弱的抗实体瘤细胞的细胞毒性，但是在动物实验中出人意料地显示极好的抗肿瘤活性。因此，它们能够解决先前临床应用上的抗肿瘤药物引起的问题，例如减小由于减少的血细胞引起的降低的免疫反应。还预期它们对快速分裂细胞例如造血细胞等显示低毒性。
根据本发明的白头翁根级分和SB365可以和常规使用的药学可接受载体混合，并且加工成药学领域常规的各种制剂，例如口服给药的制剂，象溶液，悬浮液等；可注射制剂，象注射液或悬浮液，待用可注射干燥粉末剂等；和局部施用制剂，象软膏剂，霜剂和溶液。特别地，本发明的活性成分在水中是可溶解的，并且可以溶解于各种溶液，例如生理盐水、格林溶液和营养溶液等。这样的药学制剂可以静脉内、皮下、腹膜内或局部给药。
推荐的本发明的活性成分对人的剂量在SB365情况下是3.5-8.0毫克/千克体重，在级分SPX3的情况下是20-40毫克/千克体重，或者在级分WT的情况下是200-300毫克/千克体重。最佳剂量是在SB365情况下是6.5毫克/千克体重，在级分SPX3的情况下是25毫克/千克体重，或者在级分WT的情况下是250毫克/千克体重。然而，这样的剂量也可以根据患者的年龄、体重、健康状况、疾病的严重程度适当调节。
附图简要描述
图1显示级分WT的硅胶TLC图案；
图2显示在Sephadex LH20柱上纯化的级分SPX3的硅胶TLC图案；
图3是级分SPX3的HPLC色谱图；和
图4是SB365的HPLC色谱图。
实施本发明的最佳方式
从下面的实施例会更好地理解本发明。本领域技术人员容易明白描述的具体材料和结果只是详细说明的目的而不是为了也不应该认为是限制后面权利要求书中更全面描述的本发明。
实施例1：级分WT的制备
用500毫升50％乙醇水溶液提取50克白头翁根粉末三次，减压干燥提取液，得到22克干燥物质。向这种干燥物质加入300毫升丙酮，振荡混合物，并且以3000rpm离心。从中去除上清液得到沉淀。用丙酮反复处理这种沉淀物两次。弃除丙酮层，将不溶解部分干燥，得到17.8克干燥物质(级分WT)。使得到的级分WT进行硅胶TLC(展开剂：丁醇∶乙酸∶水比例是4∶1∶1，显色反应：硫酸喷加之后加热)。图1给出结果。在图1中，蓝点Rf在0.48-0.50范围内，相应于下文所述本发明的活性成分。如下面实验实施例1所示，级分WT对移植有LLC细胞的BDF1小鼠有相对高的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制率：57％)。
实施例2：级分SPX的制备
使用甲醇和水的混合物溶液(80∶20)，以1毫升/分钟的流速，在Sephadex LH20柱上(200克，60×4cm)将560毫克级分WT进一步分级分离，级分体积是0.5毫升/管。顺序将这些级分点样在硅胶薄层上，并且展开，获得级分(展开剂：丁醇∶乙酸∶水比例是4∶1∶1，显色反应：硫酸喷加之后加热)。图2给出结果。在图2中，通过收集其中较低的点样在与硫酸反应时显现黄色的由4个主要点构成的编号26-66的试管，获得SPX1(139毫克，24.8％)。通过收集由2个主要点构成的编号66-91的试管，获得SPX2(344毫克，61.4％)。通过收集其中首先显示红色然后随着时间的进程喷施硫酸后加热而显示蓝色的编号91-111的试管，获得SPX3(61毫克，10.9％)。级分SPX3含有Rf在0.48-0.50范围内的点样为其主要成分。通过收集编号111-138的试管，获得SPX4(15.7毫克，2.8％)。级分SPX3和SPX4具有相对高纯度，在薄层上显示一个点。
如下面实验实施例1所示，自给药起第15天，SPX3表现出60％的肿瘤生长抑制率。相反，SPX1，SPX2和SPX4没有表现出任何作用，因此可以假设对硫酸呈现蓝色的物质是具有抗肿瘤活性的成分。这种SPX3级分本身可以被用作抗肿瘤药物。
实施例3：SB365的分离
为了从级分SPX3分离纯物质，如下进行HPLC。
反相硅胶(RP-C18，250×10毫米，Metachem制造)被用作固定相，甲醇和水(80∶20)的混合溶液用作流动相。检测波长是210nm，流速是1毫升/分钟。图3给出结果。如在图3中所示，SPX3由三种主要物质组成。从获得的分级分离的量，Rt是8.5分钟和10.4分钟的峰含有少量成分，Rt是23.3分钟的峰含有主要成分。因此，推定后者具有抗肿瘤活性。如上所述，收集Rt是23.3分钟的用硫酸显色蓝色并且是活性成分的物质，从31毫克SPX3得到2.8毫克SB365。将收集的Rt是23.3分钟的级分干燥，并且在如上所述条件下进行HPLC测定其纯度。图4给出结果。从图4证实，SB365是一种纯物质。得到的SB365直接用于下面的结构鉴定和抗肿瘤活性测定。
如下面实验实施例1和2所示，SB365对移植有LLC细胞的BDF1小鼠和移植有NCI-H23细胞的裸鼠分别表现出81％和82.1％的肿瘤生长抑制率，据说这是极好的抗肿瘤活性。
实施例4：活性化合物SB365的结构鉴定和证实
上面分离的SB365是白色无定形泡沫状物质，m.p.239-241℃，[α]D+23.6(c，0.2，MeOH)，在Liebermann-Buchard反应中呈阳性，并因此证实是糖苷。另外，根据IR(cm-1)，在3400(br，-OH)，2940(br，C-H)，1695(C＝O)，1455和1040(C-O)出现峰。还从1000-1100和3000-3400范围内的吸收峰推定它是糖苷。
从1H-NMR来看，其具有典型皂甙NMR图谱。在0.91，0.92，0.98，1.00，1.07和1.21ppm发现六个-CH3基团，在1.64ppm发现另一个-CH3基团双重峰。从这里可以看出该化合物在其糖基中包括一个鼠李糖基团。在6.25(br.)，5.11(1H，J＝7.80Hz)和4.97ppm(1H，J＝6.66Hz)发现端基异构质子。因此证实SB365是具有三个糖基的糖苷。
根据13C-NMR，在65.4ppm(C-23)发现羟甲基，在104.2(C-1’)，106.7(C-1)和101.7ppm(C-1’)发现三个端基异构碳信号。在122.5ppm(C-12)和144.8ppm(C-13)发现两个烯碳，并且在180.2ppm(C-28)发现一个碳原子。一般情况下，当28位键合糖时(180.2ppm→176.2ppm)，出现大约4Hz糖基化高磁场位移。在本发明中，没有发现上述现象，因此证明该化合物在28位不具有糖基。
接着，使该化合物在乙醇/硫酸中水解，鉴定其糖基和苷元的结构。比较水解产物，苷元的物理化学数据，13C-NMR和1H-NMR数据之后，证实SB365是常春藤苷配基。此外，比较TLC证明水解的糖是鼠李糖、阿拉伯糖和葡萄糖。
在上述分析结果和公开的文献中的数据的基础上，证明SB365是常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷。
下面表1给出SB365的1H-NMR和13C-NMR数据。
表1
| 位置 | 1H(ppm) | J(Hz) | 13C(ppm) | 位置 | 1H(ppm) | J(Hz) | 13C(ppm) |
| C-1C-2C-3C-4C-5C-6C-7C-8C-9C-10C-11C-12C-13C-14C-15C-16C-17C-18C-19C-20C-21C-22C-23C-24C-25C-26C-27C-28C-29C-30 | 3.28d5.45s4.36，3.671.07s0.91s0.98s1.21s-0.92s1.00s | 10.9重叠 | 38.926.181.043.548.118.132.839.747.836.923.9122.5144.842.128.323.846.241.946.430.934.233.265.414.016.017.426.3180.232.823.7 | 阿拉伯糖C-1′C-2′C-3′C-4′C-5′鼠李糖C-1″C-2″C-3″C-4″C-5″C-6″葡萄糖C-1C-2C-3C-4C-5C-6 | 4.97d6.25br1.645.11d | 6.665.947.80 | 104.280.475.476.263.9101.772.372.474.169.618.6106.775.078.571.278.862.5 |
实验实施例1：对移植有LLC细胞的BDF1小鼠的抗肿瘤活性
该项实验中使用的小鼠物种是BDF1，并且使用体重18-25克的健康雄性小鼠。在23-24℃范围内控制温度的地方让这些动物随意进食水和食物，并且用没有抗生素的小鼠饲料喂养。在C57BL/6小鼠上皮下培养LLC-细胞14天。取包含LLC-细胞的组织并且加入灭菌冷生理盐水(5毫升/克组织)制备细胞悬浮液。将0.2毫升的细胞悬浮液皮下移植到BDF1小鼠的腹股沟区。
自移植之后24小时起，将上述小鼠分为几组，每组包括5只小鼠。然后，将样品级分WT和SPX级分以及SB365溶解于生理盐水，分别以280毫克/千克(WT)，70毫克/千克(SPX1)，171毫克/千克(SPX2)，30.5毫克/千克(SPX3)，8.1毫克/千克(SPX4)和6.4毫克/千克(SB365)腹膜内注射。对阴性对照组只注射生理盐水，对阳性对照组注射多柔比星(0.5毫克/千克)。肿瘤移植之后24小时起开始注射方案，连续7天每天一次施用样品，停药一天，然后再连续进行6天。
为了评价SB365对小鼠的毒性每周对小鼠称重两次。按下列式子在施用样品之后第14和15天对对照组和试验组测定肿瘤体积之后计算抗肿瘤活性：
肿瘤体积(mm3)＝长度(mm)×宽度2(mm2)/2
肿瘤生长抑制率(％)＝(C-T)×100/C
(C：对照组平均肿瘤体积，T：试验组平均肿瘤体积)。
下面表2中给出了结果。
表2
白头翁根级分和SB365对移植有LLC细胞的BDF1小鼠的肿瘤生长抑制率(IR，％)
| 级分或化合物 | 小鼠数目 | 肿瘤生长抑制率(％) | |
| 第14天a) | 第15天a) | ||
| WT | 5 | 56 | 55 |
| SPX1 | 5 | 10 | 12 |
| SPX2 | 5 | 25 | 30 |
| SPX3 | 5 | 57 | 60 |
| SPX4 | 5 | 8 | 10 |
| SB365 | 5 | 82 | 79 |
| 多柔比星 | 5 | 60 | 64 |
a)肿瘤细胞移植之后的天数。
如上面表2所示，在肿瘤细胞移植之后第15天，级分WT和SPX3分别表现出55％和60％的肿瘤生长抑制率，而SB365表现出79％的肿瘤生长抑制率，高于多柔比星64％的肿瘤生长抑制率。
实验实施例2：对移植有NCI-H23细胞的裸鼠的抗肿瘤活性
在该试验中，使用从Harlan Co.(USA)获得的16-25克体重的5周龄雌性裸鼠作为试验用动物。小鼠在无菌动物室中适应环境1周之后被使用。动物室保持22±2℃的温度，55±5％的湿度，12小时周期的昼夜周期，这是自动控制的。给试验动物的固体饲料照射灭菌，饮用水在高压锅里灭菌。让动物随意进食饲料和饮用水。使用由国家肿瘤研究中心(National Cancer Institute)(NCI)，USA提供并且保藏在韩国的韩国生物科学和生物技术研究中心(KoreanResearch Institute of Bioscience and Biotechnology)(KRIBB)的人肿瘤细胞系。将人肿瘤细胞中的肺肿瘤细胞、NCI-H23细胞移植给裸鼠。以0.3毫升/20克体重的体积对小鼠皮下移植3×107个细胞/毫升的肿瘤细胞。从肿瘤细胞移植之后除第8天外的第1天至第14天连续13天每天对小鼠腹膜内注射样品。对每只动物测量注射期间生成的肿瘤的大小，还测量其体重的任何变化。肿瘤细胞移植之后第16天，处死小鼠，分离肿瘤并且称重。在第1，第5，第9和第14天对阳性对照组腹膜内注射多柔比星0.5毫克/千克体重。下面表3中给出结果。
表3
SB365对移植有NCI-H23细胞的裸鼠的肿瘤生长抑制率(IR，％)
| 组 | 对NCI-H23细胞的肿瘤生长抑制率(％) | ||||
| 阴性对照 | 多柔比星(0.5毫克/千克) | SB365(1.6毫克/千克) | SB365(3.2毫克/千克) | SB365(6.4毫克/千克) | |
| 第16天a) | - | 61.5 | 40.1 | 52.3 | 82.1 |
a)肿瘤细胞移植之后的天数。
如上面表3所示，在肿瘤细胞移植之后第16天，6.4毫克/千克的SB365表现出82.1％的高肿瘤生长抑制率。
实验实施例3：细胞毒性试验
从KRIBB获得肿瘤细胞A549，SK-MEL-2和MCF-7，并且在该项实验中使用。如下制备培养基：向注射用灭菌蒸馏水中加入一包含有L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基、100毫升在50℃水浴中加热30分钟灭活的胎牛血清(FBS)、2克碳酸氢钠、100000单位的青霉素和100毫克链霉素，用0.1NHCl将混合物的pH调节至1升总体积，过滤将混合物消毒，在使用之前贮存在4℃下。每三天繁殖一次维持细胞。使用含有0.5％胰蛋白酶和2％EDTA生理缓冲盐水(PBS)的溶液从孔中分出细胞。
根据NCI在1989年改进的体外测定药物抗肿瘤活性的Sulforhodamine-B(SRB)方法测定对肿瘤细胞的细胞毒性。
具体地说，用0.5％胰蛋白酶-EDTA溶液从孔中分出细胞后制备3-5×104细胞/毫升的细胞悬浮液。然后，向96-孔板加该细胞悬浮液(180微升/孔)，平板在37℃，5％CO2的保温箱中温育24小时。
样品溶解于二甲亚砜(DMSO)并且用培养基或三次蒸馏过的水稀释获得实验要求的浓度，依次稀释，至0.2％或更小的终浓度。向96-孔板的每一个孔加入20微升顺序稀释的样品溶液，然后该平板在37℃，5％CO2的保温箱中温育48小时。在加入样品溶液的时间点，收集TZ(零时间)板，完成温育之后从TZ板和从每一个板去除培养基，并且向平板加10％三氯乙酸(TCA)(50微升/孔)。使得到的平板在4℃静置1小时将细胞固定在平板底部。完成细胞固定之后，用水将平板冲洗5-6次完全去除残留的TCA溶液，得到的平板在室温下干燥使之不含有湿气。
向完全干燥的平板加入50微升的1％乙酸中含有0.4％SRB的染料溶液将细胞染色30分钟。然后，用1％乙酸溶液将平板冲洗5-6次完全去除没有结合细胞的SRB。平板在室温下干燥。向其中加入100微升的10mM Tris溶液使染料溶解。然后在520nm波长下用微量培养板读数器测定OD(光密度)。
如下计算样品对肿瘤细胞的ED50值[50％有效剂量(ng/ml)：抑制肿瘤细胞生长50％的浓度]。TZ值定义为加入样品之后开始温育时间的OD值，C(对照)值定义为没有用样品处理的孔的OD值，而T(试验)值定义为用样品处理的孔的OD值。根据下式，从TZ值，C和T值测定物质的细胞毒性：
-在TZ≥T的情况下，(T-TZ)/(C-TZ)×100
-在TZ＜T的情况下，(T-TZ)/TZ×100
从如上所计算的值，利用Lotus程序数据回归功能获得样品的ED50值。
结果，SB365对人肺肿瘤细胞A549细胞，人黑素瘤细胞SK-MEL2和人乳房肿瘤细胞MCF7的ED50值分别是＞20微克/毫升，＞10微克/毫升和＞10微克/毫升。因此，SB365对实体瘤细胞几乎没有细胞毒性。
制剂实施例1：含有级分WT的注射液的制备
将实施例1获得的250毫克WT级分溶解于10毫升生理盐水，制备注射液。
制剂实施例2：含有级分SPX3的可注射干燥粉末剂的制备
将实施例2获得的25毫克级分SPX3溶解于10毫升格林溶液，灭菌，然后冻干，制备待用可注射干燥粉末剂。在使用之前用注射用蒸馏水重新配制该粉末剂。
制剂实施例3：含有SB365的注射液的制备
将实施例3获得的6.5毫克SB365溶解于10毫升格林溶液，灭菌，制备注射液。
工业实用性
根据本发明的白头翁根级分WT和SPX3以及从该级分分离的SB365，常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷不只对实体瘤细胞具有高细胞生长抑制率，而且通过溶解于各种溶液包括生理盐水、格林溶液、或营养溶液而能方便地使用，因为它容易溶解于水，并且具有足够改善先前开发的抗肿瘤药物的副作用的低细胞毒性。因此，预期作为用于实体瘤的治疗药物是非常有用的。
Claims (8)
1.含有常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷的白头翁根浸膏用于制备治疗实体瘤的药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中通过用乙醇水溶液提取白头翁根，并且通过向其中加入丙酮形成沉淀而获得水溶性级分来制备所述白头翁根浸膏。
3.根据权利要求2的用途，其中以200-300毫克/千克体重的日剂量施用所述白头翁根浸膏。
4.根据权利要求1的用途，其中所述白头翁根浸膏是具有0.48至0.5范围内的Rf、并且显示红色、喷雾硫酸之后加热则显示蓝色的级分，该级分是通过用乙醇水溶液提取白头翁根，通过向其中加入丙酮形成沉淀而获得水溶性级分，并且使该级分通过Sephadex LH20柱而制备的。
5.根据权利要求4的用途，其中以20-40毫克/千克体重的日剂量施用所述白头翁根浸膏。
6.常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷用于制备治疗实体瘤的药物的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中以3.5-8毫克/千克体重的日剂量施用常春藤苷配基3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿糖糖苷。
8.根据权利要求1或6的用途，所述药物溶解于选自生理盐水、格林溶液和营养溶液的溶液中用于给药。
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| Antifungal and molluscicidal saponins from serjaniasalzmanniana O.A.EKABO,N.R.FARNSWORTH,J.NAT.PROD,Vol.59 1996 * |
| Antifungal and molluscicidal saponins from serjaniasalzmanniana O.A.EKABO,N.R.FARNSWORTH,J.NAT.PROD,Vol.59 1996;Triterpene saponins and lignans from the roots of Pulsatillachinensis and their cytotoxic activity against HL-60 cells Y.MIMAKI,J.NAT.PEOD,Vol.62 1999;Triterpenoid saponins from Pulsatilla cernus Speng.I M.SHIMIZU ET AL,CHEM.PHARM.BULL,Vol.26 1978;白头翁中的三萜皂苷和木质素成分及其HL-60细胞的细胞毒活性 国外医学中医中药分册，第23卷第1期 2001 * |
| Triterpene saponins and lignans from the roots of Pulsatillachinensis and their cytotoxic activity against HL-60 cells Y.MIMAKI,J.NAT.PEOD,Vol.62 1999 * |
| Triterpenoid saponins from Pulsatilla cernus Speng.I M.SHIMIZU ET AL,CHEM.PHARM.BULL,Vol.26 1978 * |
| 白头翁中的三萜皂苷和木质素成分及其HL-60细胞的细胞毒活性 国外医学中医中药分册，第23卷第1期 2001 * |
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