CN110627788A

CN110627788A - 一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN110627788A
Application number: CN201910957325.1A
Authority: CN
Inventors: 王毓杰; 王艳; 陶培; 邓维佳
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2019-10-09
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2019-12-31
Anticipated expiration: 2039-10-09
Also published as: CN110627788B

Abstract

本发明提供了式I所示化合物、或其盐；其中，R₁选自氢、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、卤素、‑OC(O)R₂；R₂选自C₁～C₈烷基。本发明从印乌碱炮制品中分离得到的化合物mithaconitine，不仅不会引起心律失常，反而还具有优异的治疗心律失常作用，可用于制备治疗心律失常的药物，可以大大降低含有印乌碱的乌头类药物的毒性，具有良好的应用前景。

Description

一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途。

背景技术

毛茛科(Ranunculaceae)乌头属Aconitum L.植物是一类重要的药用植物，主要治疗跌打损伤痛、风湿痛、腰腿痛等疾病。全世界有300余种，分布于北半球温带地区；我国有200多种，主要分布于四川西部、云南北部以及西藏东部的高山地带，以及东北、西北和内蒙古地区，其中有40种可供药用，如川乌A.carmichaelii/Radix、北乌头A.kusnezoffiiReichb.、黄花乌头A.coreanum(H.Lév.)Rapaics、短柄乌头A.brachypodum Diels、铁棒锤A.pendulum Busch、康定乌头Aconitum tatsienense Finet&Gagnep.等。但乌头类植物含有二萜生物碱成分，具有较强的毒性，中毒表现为唇、舌、四肢麻木、心悸、心率减慢或心动过速、肌肉强直、呼吸痉挛、窒息而危及生命。因此，需要炮制后使用。

目前，中医对于乌头类药材的炮制主要采用水煮法(加水煮沸4～6小时)及蒸制法(蒸6～8小时)，其炮制减毒原理为：有毒生物碱通过酯键水解反应，由双酯型生物碱依次转化为毒性较低的单酯型和醇胺型生物碱，如乌头碱转化为苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。

与中医采用水煮法和蒸制法不同，藏、羌医通常采用砂炒法炮制乌头类药材，仅需炒制5～10分钟即可达到减毒的目的。但砂炒法的炮制原理尚未完全阐明，砂炒过程中毒性生物碱的结构如何转化，转化产物与原型生物碱相比，毒性是否降低尚未明确。并且由于砂炒法的炮制原理尚未阐明，导致砂炒品的质量仍以药材炒至“外皮焦黄，断面发黄”等主观经验来判断，缺乏定量化的质控指标。

另外有研究表明，有些二萜生物碱虽然结构相近，但毒性和功效却不相同，例如有的能够引起心律失常，具有心脏毒性，有的却有治疗心律失常的作用。因此，在比较砂炒产物与原型生物碱毒性的基础上，有必要对砂炒产物是否具有抗心律失常作用进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途。

本发明提供了式I所示化合物、或其盐：

其中，

R₁选自氢、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、卤素、-OC(O)R₂；

R₂选自C₁～C₈烷基。

进一步地，

R₁选自氢、甲氧基、-OC(O)R₂；

R₂选自C₁～C₈烷基。

进一步地，所述化合物为式II所示化合物：

本发明提供了一种印乌碱炮制产物的制备方法，它包括如下步骤：取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，即得；所述油浴为140～180℃油浴10～40min。

进一步地，所述溶剂为二氯甲烷；和/或，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)∶1(mg/mL)；和/或，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；和/或，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min；

优选地，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；和/或，所述油浴为160℃油浴30min。

本发明还提供了一种印乌碱炮制产物，它是由前述的制备方法制备而得。

本发明还提供了一种前述化合物、或其盐的制备方法，它包括如下步骤：

(1)取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，得印乌碱炮制产物；

(2)将印乌碱炮制产物进行硅胶柱层析，梯度洗脱后合并具有式II所述化合物的洗脱液流分，得到组分B；

(3)将组分B过硅胶柱色谱，洗脱后，即得；

步骤(1)中，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min。

进一步地，

步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷；

和/或，步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)：1(mg/mL)；

和/或，步骤(1)中，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；

和/或，步骤(1)中，所述油浴为160℃下油浴30min；

和/或，步骤(2)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；

和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱的洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺混合溶液，石油醚-丙酮-三乙胺的体积比依次为8∶1∶0.01，6∶1∶0.01，3∶1∶0.01；

和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱中，每个梯度洗脱液的用量与印乌碱炮制产物的体积质量比为(10～20)∶3(mL/mg)；

和/或，步骤(3)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；

和/或，步骤(3)中，所述洗脱的洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺混合溶液，石油醚-丙酮-三乙胺的体积比为5∶1∶0.01；

优选地，

步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；

和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱中，每个梯度洗脱液的用量与印乌碱炮制产物的体积质量比为10∶3(mL/mg)。

本发明还提供了前述的化合物、或其盐在制备治疗心律失常的药物中的用途。

本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上接受的辅助性成分或辅料制备而成的制剂。

本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C_a～C_b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，因此，例如，C₁～C₆烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。又例如，前缀C_a～C_b烷氧基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷氧基，因此，例如C₁～C₆烷氧基是指包含1～6个碳原子的烷氧基。

本发明从印乌碱炮制品中分离得到的化合物mithaconitine，不仅不会引起心律失常，反而还具有优异的治疗心律失常作用，可用于制备治疗心律失常的药物，可以大大降低含有印乌碱的乌头类药物的毒性，具有良好的应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为印乌碱在不同炮制温度和时间条件下的色谱图；A：120℃；B：140℃；C：160℃；D：180℃。

图2为印乌碱在不同温度、时间条件下含量变化趋势图。

图3为化合物1(mitiaconitine)的¹H-¹H COSY(-)，HMBC(H→C)and NOESY相关谱。

图4为SD大鼠特征心电图；A为正常心电图；B、C、D分别为室性早搏、室性心动过速、室颤心电图。

图5为Mithaconitine对SD大鼠VPB潜伏期的影响；与模型对照组比较：^*P＜0.05；与普罗帕酮组比较：^#P＜0.05；与利多卡因组相比：⁺P＜0.05。

图6为Mithaconitine不同剂量组VT发生率；与≤0.15mg/kg剂量组比较：^*P＜0.05。

图7为各受试药物组心律失常完全抑制率；与≤0.15mg/kg剂量组比较：^*P＜0.05。

具体实施方式

1、仪器与试药

Agilent 1260型高效液相色谱仪，Agilent Chemastation色谱工作站；BL-420F多功能生理记录仪(成都泰盟软件有限公司)；CPA2250电子分析天平(德国Sartorius公司)；ULUP-I-10T优普超纯水机(成都超纯科技有限公司)；HH-SJ集热式磁力搅拌器(金坛市城东新瑞仪器厂)；XT-4显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；Perkin-Elmer341polarimeter旋光仪；Bruker Avance 600spectrometer核磁共振仪，TMS为内标；BrukermicrO-TOF-Q-II mass spectrometer质谱仪；薄层色谱硅胶G和柱色谱硅胶(200-300目)(青岛海洋化工厂)；印乌碱(T-043-161216，纯度＞98％，陕西昊辰生物科技有限公司)；乌头碱(WTZ10013，纯度99％，陕西昊辰生物科技有限公司)；盐酸普罗帕酮(101190-201702，纯度99.8％，中国食品药品检定研究院)；盐酸利多卡因(100341-201403，纯度93.4％，中国食品药品检定研究院)；乌拉坦(2017090501，成都市科龙化工试剂厂)；生理盐水(L218090910，四川科伦药业股份有限公司)；色谱所用石油醚沸点60-90℃，展开比例为V/V；显色剂为改良碘化铋钾试剂；乙腈为色谱纯(美国Fisher公司)；水为超纯水；其余试剂均为分析纯。

2、实验动物

SPF级健康成年SD大鼠，雌雄兼用，体重(200±20)g均由成都达硕实验动物有限公司提供，生产许可证号：SCXK(川)-2015-030。

实施例1、印乌碱炮制工艺参数的筛选

1、色谱条件

色谱柱：COSMOSIL PAK 5C18-MS-II(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.03mol/L碳酸氢铵溶液(浓氨水调pH 9.5)(43：57)等度洗脱；柱温：35℃；流速：1.0mL/min；检测波长：230nm。

2、对照品溶液的制备

取印乌碱对照品46mg，精密称定，置100mL量瓶中，加二氯甲烷制成浓度为0.4626mg/mL的反应储备液。取4mL该反应储备液，置10mL量瓶中，挥干溶剂，加0.1％盐酸-甲醇定容，制成0.185mg/mL的对照品溶液，摇匀，过微孔滤膜(0.45μm)，取续滤液，即得对照品溶液。

3、炮制品供试溶液的制备

取圆底烧瓶20个，分为120℃、140℃、160℃、180℃四个温度组，每个温度下设置五个时间点(1、10、20、30、40min)，分别加入“2、对照品溶液的制备”中的反应储备液4mL，挥干溶剂后，按照设置的温度、时间进行加热，反应结束后，放冷，加0.1％盐酸-甲醇溶解，并转移至10mL量瓶中，加0.1％盐酸-甲醇定容至刻度，作为炮制品供试溶液，摇匀，过微孔滤膜(0.45μm)，取续滤液，即得。

4、方法学考察

4.1线性关系、检测限和定量限考察

取印乌碱对照品适量，加0.1％盐酸-甲醇制成浓度为2mg/mL的储备液，精密吸取该储备液0.025、0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0、3.0mL置10mL量瓶中，加0.1％盐酸-甲醇定容至刻度，制成浓度为5μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、80μg/mL、160μg/mL、200μg/mL、400μg/mL、600μg/mL的溶液，摇匀，过微孔滤膜(0.45μm)，取续滤液，即得。

精密吸取上述对照品溶液10μL注入液相色谱仪，按“1、色谱条件”的参数，测定峰面积，并以进样量为横坐标(X)，以峰面积为纵坐标(Y)，进行线性回归，得回归方程为Y＝11.913X+1.3739，r＝0.9992，表明在5～600μg/mL范围内线性关系良好。

根据3倍和10倍信噪比所对应的印乌碱的浓度，确定方法的检测限(LOD)为1.075μg/mL；定量限(LOQ)为3.44μg/mL。

4.2精密度试验

精密吸取印乌碱对照品溶液10μL，按“1、色谱条件”，连续进样6次，得印乌碱峰面积的RSD为1.06％，表明精密度良好。

4.3稳定性试验

精密吸取印乌碱对照品溶液于O、1、2、4、8、12h，按“1、色谱条件”进行测定，进样量10μL。测得印乌碱峰面积的RSD为1.30％，表明对照品溶液在12h内稳定性良好。

5、试验结果

分别吸取对照品与炮制品供试溶液注入高效液相色谱仪，按“1、色谱条件”进行测定，得到不同温度、时间条件下色谱图。通过测定印乌碱峰面积并比较不同加热温度、时间的供试品中有无新的色谱峰出现，能够直观地反映出印乌碱在不同温度、时间条件下的转化过程，结果见图1、图2、表1。

表1不同炮制品中印乌碱含量测定结果(μg/mL)

炮制前印乌碱含量为185.04μg/mL，在160℃加热炮制10min后，含量降为74.82μg/mL，炮制20min后含量降为38.47μg/mL，180℃炮制10min后，含量降为8.65μg/mL，20min时，含量降为0μg/mL。观察图1-C、图1-D发现，160℃-10～30min及180℃-10～20min色谱图中，在保留时间8min、15min和43min左右处，出现了三个新的色谱峰，提示在这两个温度及相应时间条件下，印乌碱有三个转化产物。

实施例2、印乌碱炮制转化成分的分离和结构鉴定

1、柱色谱分离样品的制备

取印乌碱520mg，置250ml圆底烧瓶中，加二氯甲烷100ml溶解，用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂，使印乌碱均匀地附着在圆底烧瓶内壁，并于160℃下油浴30min，取出，放凉，得到印乌碱炮制产物(450mg)，供上柱用。

2、分离纯化

将印乌碱炮制产物进行硅胶柱层析(200-300目，120g)，石油醚-丙酮-三乙胺(8∶1∶0.01，6∶1∶0.01，3∶1∶0.01)梯度洗脱，每个梯度1.5L，薄层板检视，合并含有化合物1的流分，得到组分B。组分B(260mg)进一步采用硅胶柱色谱(200-300目，120g)，洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺(5∶1∶0.01)，得到化合物1(90mg)。

化合物1结构式的解析过程如下：

化合物1：白色晶体，mp：109～111℃，(c＝1.05，CH₃OH)，C₃₂H₄₃NO₈。HR-ESI-MS：m/z 570.3060[M+H]⁺(calcd.570.2989)，从NMR谱(表2)可以看出，化合物1属于乌头碱型二萜生物碱，具有一个-N-CH₂-CH₃(δ_H 1.09，3H，t，J＝7.3Hz；δ_H 2.56，2.65，each1H，m；δ_C 13.6q，49.8t)，四个甲氧基(δ_H 3.24，3.27，3.39，3.32，each 3H，s；δ_C 56.4q，58.1q，59.3q，57.2q)，以及一个苯甲酰基(δ_H 7.42，2H，t，J＝7.7Hz；7.53，1H，t，J＝7.7Hz；8.05，2H，d，J＝7.7Hz；δ_c 168.1s，130.4d，129.9d(2C)，128.2d(2C)，132.9d)；δ_H 4.96(1H，d，J＝3.7Hz)归属于H-14β，表明苯甲酰基连接于C-14位；HMBC远程相关谱表明：1-OCH₃(δ_H3.24，s)，6-OCH₃(δ_H 3.27，s)，16-OCH₃(δ_H 3.39，s)18-OCH₃(δ_H 3.32，s)分别与C-1(δ_C83.2，d)，C-6(δ_C 83.6，d)，C-16(δ_C 83.5，d)，C-18(δ_C 76.7，t)相连(图3)；从¹³C-NMR谱中可以看出化合物1具有七个含氧碳信号，因此，除了苯甲酰基和四个甲氧基外，化合物1还具两个羟基，HMBC谱也表明C-3(δ_C 72.0，d)与H-2(δ_H 2.18，2.26)，H-5(δ_H 2.10)，H-18(δ_H 2.69，3.79)相关；C-13(δ_C 77.6，s)与H-9(δ_H 3.06)，H-10(δ_H 2.22)，H-12(δ_H 2.25，2.00)，H-14(δ_H 4.96)，H-16(δ_H 3.47)相关，证实这两个羟基分别位于C-3位和C-13位(表2)。

化合物1与印乌碱的NMR图谱相似，区别在于：(1)印乌碱的C-8位有一个乙酰氧基，而化合物1在C-8位没有乙酰氧基；(2)¹³C-NMR中，印乌碱的C-8、C-15的化学位移分别为85.3和39.4，而化合物1的C-8、C-15的化学位移分别向低场迁移到146.6和116.3。因此，¹H-NMR中，δ_H 5.57(1H，d，J＝6.2Hz)归属为H-15，表明C-8和C-15之间形成了双键。根据¹H-NMR，¹³C-NMR及2D-NMR(HMBC，¹H-¹H COSY，NOESY)数据(表2)，可以确定化合物1的结构为mithaconitine。

化合物1结构式如下所示：

表2化合物1(mithaconitine)的NMR数据

以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。

试验例1、印乌碱及其砂炒产物mithaconitine的心脏毒性试验

1、试验方法

取SD大鼠20只，雌雄各半，随机分为2组(n＝10)，即印乌碱组和mithaconitine(实施例2制备的化合物1)组，通过前期预实验，确定0.06mg/kg的印乌碱，即可引起大鼠室性心律失常，如室性早搏(Ventricular premature beat，VPB)和室性心动过速(Ventriculartachyrhythmia，VT)；通过观察相同剂量下其砂炒产物mithaconitine是否引起心律失常，可直观反映出经过炮制后，印乌碱结构上的改变是否引起其毒性的降低。

数据采用SPSS统计软件处理，VPB潜伏期实验结果以表示，组间比较采用单因素方差分析；VT发生率及心律失常完全抑制率组间比较采用卡方分析，均以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2、试验结果

在0.06mg/kg剂量下，印乌碱可引起大鼠室性心律失常(包括VPB和VT)，胸部伴随出现规律的抽搐现象；在相同剂量下，mithaconitine组大鼠，未出现心律失常反应(包括心电图变化和大鼠的行为反应)。因此，与印乌碱相比，其砂炒产物mithaconitine的毒性降低，如表3、图4所示。

表3印乌碱及砂炒产物的毒性比较

“-”表示在给药30min内，未出现VPB。

试验例2、Mithaconitine的抗心律失常活性研究

1、试验方法

取125只SD大鼠，雌雄各半，随机分为9组，即溶剂对照组(4ml 1％盐酸乙醇，加生理盐水定容至100ml)、模型对照组(乌头碱，0.03mg/kg)、普罗帕酮组(3.20mg/kg)、利多卡因组(5.00mg/kg)及不同剂量mithaconitine组(0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.15mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)。各组SD大鼠，乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉后，仰位固定，针型电极插入四肢皮下，静置观察并记录II导联心电图(Electrocardiogram，ECG)；20min后，mithaconitine各剂量组分别经股静脉快速推注不同剂量的mithaconitine，两个阳性药对照组分别注射相应剂量的普罗帕酮和利多卡因，模型对照组给等量生理盐水，溶剂对照组给对应剂量的溶剂。观察大鼠反应并记录II导联ECG；10min后，各组(除溶剂对照组外)再经股静脉快速推注乌头碱(0.03mg/kg)，分别记录出现VPB、VT等心律失常现象的时间(即潜伏期)并观察静注完乌头碱30min内是否有未出现心律失常的情况发生。

2、试验结果

(1)Mithaconitine对乌头碱诱发大鼠VPB潜伏期的影响

VPB是心律失常发生初期的表现，与正常心电图相比，主要表现为QRS波提前出现，形态异常，T波与QRS主波方向相反，且P波消失。VPB潜伏期是指注射乌头碱后，至VPB出现的时间，该时间段越长，表明受试化合物的抗心律失常作用越强。

乌头碱致心律失常模型对照组中，SD大鼠VPB潜伏期为(97.7±23.7)s；普罗帕酮组(Pro)为(142.3±17.5)s，利多卡因组(Lid)为(180.9±51.0)s；与模型对照组相比，两种阳性药均有显著性差异(P＜0.05)。Mithaconitine不同剂量组(0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.15mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)的VPB潜伏期分别为：(237.0±129.8)s，(245.2±124.1)s，(256.6±45.1)s，(527.6±208.6)s，(583.4±219.7)s；与模型对照组相比，除了0.05mg/kg组外，其他剂量组均有显著性差异(P＜0.05)；与普罗帕酮组相比，0.15mg/kg、0.30mg/kg及0.40mg/kg组均有显著性差异(P＜0.05)；与利多卡因组相比，0.30mg/kg和0.40mg/kg组有显著性差异(P＜0.05)，如图5所示。

(2)Mithaconitine对大鼠VT发生率的影响

VT是VPB进一步发展的结果，其心电图特点为：连续出现3次或3次以上的室性期前收缩，QRS波群宽大畸形，无恒定的P波。因此，VT发生率可以评价受试药物是否能够控制心律失常的进一步发展。

为了探究mithaconitine不同剂量组出现心动过速的情况，将mithaconitine分为3个组：≤0.15mg/kg、0.30mg/kg和0.40mg/kg组。卡方检验结果显示：这3个剂量组的VT发生率有差异(P＜0.05)，如表4所示；两两比较结果显示：与≤0.15mg/kg组相比，0.30mg/kg及0.40mg/kg剂量组的VT发生率均显著降低(P＜0.05)，见表5、图6。

表4 Mithaconitine不同剂量组VT发生率分析

注：P＜0.05有统计学意义。

表5 Mithaconitine不同剂量组VT发生率两两比较分析

注：P＜0.05有统计学意义。

(3)Mithaconitine对大鼠心律失常完全抑制率的影响

心律失常总发生率是指大鼠预先注射受试药物，并用乌头碱建立心律失常模型后，30min内出现心律失常的比例(包括早搏、心动过速或室颤)。心律失常完全抑制率＝100％-心律失常总发生率，即30min内未出现心律失常的比例，可以评价受试药物是否能够完全拮抗乌头碱的致心律失常作用。

本研究比较了mithaconitine不同剂量组(≤0.15mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)及阳性药利多卡因(Lid)对大鼠的心律失常完全抑制率，卡方检验结果显示：4个剂量组的心律失常完全抑制率有差异(P＜0.05)(表6)。两两比较结果显示，与≤0.15mg/kg组相比，mithaconitine的0.30mg/kg、0.40mg/kg剂量组以及阳性药组的心律失常完全抑制率均显著升高(P＜0.05)；如图7、表7所示。

表6心律失常完全抑制率分析

注：P＜0.05有统计学意义。

表7心律失常完全抑制率两两比较分析

注：P＜0.05有统计学意义。

综上，本发明从印乌碱炮制品中分离得到的化合物mithaconitine，不仅不会引起心律失常，反而还具有优异的治疗心律失常作用，可用于制备治疗心律失常的药物，可以大大降低含有印乌碱的乌头类药物的毒性，具有良好的应用前景。

Claims

1.式I所示化合物、或其盐：

其中，

R₂选自C₁～C₈烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：

R₁选自氢、甲氧基、-OC(O)R₂；

R₂选自C₁～C₈烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式II所示化合物：

4.一种印乌碱炮制产物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，即得；所述油浴为140～180℃油浴10～40min。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷；和/或，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)∶1(mg/mL)；和/或，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；和/或，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min；

6.一种印乌碱炮制产物，其特征在于：它是由权利要求4或5所述的制备方法制备而得。

7.一种权利要求3所述化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

(3)将组分B过硅胶柱色谱，洗脱后，即得；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷；

和/或，步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)∶1(mg/mL)；

和/或，步骤(1)中，所述油浴为160℃下油浴30min；

和/或，步骤(2)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；

和/或，步骤(3)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；

优选地，

步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；

9.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐在制备治疗心律失常的药物中的用途。

10.一种药物，它是由权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上接受的辅助性成分或辅料制备而成的制剂。