CN107043383B - 阿朴啡生物碱Illigerine A及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A，该化合物以香青藤藤茎为原料，经甲醇浸提、乙酸乙酯萃取、一次柱层析、二次柱层析、三次柱层析、洗涤除杂六步制备得到；本发明所述阿朴啡生物碱Illigerine A的提取、分离、纯化方法简单，抑制肿瘤细胞活性明确，具有潜在的开发为抗肿瘤药物的价值，该化合物化学结构经过波谱学数据得到确认，不存在光学异构体，可以避免光学异构体潜在的风险；
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的阿朴啡生物碱Illigerine A及其制备方法和应用。
(二)背景技术
青藤属(Illigera)植物是莲叶桐科(Hernanadiaceae)第二大属，主要分布于东半球热带，亚热带地区，全世界约有30余种，我国有12余种，广泛分布于我国西南部至台湾地区。该属多种植物在我国作为药用植物和民间草药使用。广西民间常用其茎泡茶饮用，作为镇痛、止痢、解热药物使用。传统中医认为其具有养血祛风、舒筋活络、解毒消肿的功效，常用于祛风止痛、散瘀消肿、主风湿性关节疼痛、跌打肿痛、蛇虫咬伤、腰肌劳损、四肢麻木等症；现代药理研究表明本属植物具有解痉镇痛、降温、局部麻醉等活性，目前多用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、肥大性脊椎炎等。
因此对该类植物进行系统、科学的研究，探明其有效成分及作用机理，发现一些结构新颖的活性成分，将对更深层开发利用青藤属药用植物的食疗保健产品、开发治疗药物及临床应用产生重要意义。
香青藤(Illigera aromatica S.Z.Huang et S.L.Mo)是青藤属(Illigera)植物，藤本，藤茎直径1～8厘米，是中国特有的藤本资源，分布于中国广东、广西及云南、四川南部、台湾地区等地。
本发明以香青藤藤茎为研究对象，进行提取、分离、纯化、结构鉴定得到illigerine A，属于阿朴啡生物碱类化合物，该化合物具有一定程度的抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明旨在提供一种具有抗肿瘤作用的阿朴啡生物碱Illigerine A及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
如式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A：
本发明还提供了所述式(I)所示阿朴啡生物碱Illigerine A的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：
(1)甲醇浸提：将香青藤藤茎粉碎干燥，加入甲醇浸提提取，之后滤除不溶物，滤液减压蒸干得到甲醇浸膏；
所述香青藤藤茎可通过常规途径商购获得；
具体的，所述甲醇浸提的操作方法为：将粉碎干燥后的香青藤藤茎与甲醇以料液质量体积比1/3～1/5(g/mL)混合，常温(20～30℃，下同)浸提5～10天，过滤得到甲醇提取液，滤渣重复浸提2～4次，合并每次所得甲醇提取液，减压蒸干，得到甲醇浸膏；
(2)乙酸乙酯萃取：将步骤(1)所得甲醇浸膏分散于水中，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压蒸干得到乙酸乙酯浸膏；
具体的，所述乙酸乙酯萃取的操作方法为：将步骤(1)所得甲醇浸膏分散于5～10倍质量的水中，得到悬浮液，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏；
(3)一次柱层析：对步骤(2)所得乙酸乙酯浸膏进行柱层析分离，以200～300目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比10/1～1/10的混合液和乙酸乙酯为洗脱剂，进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到一次柱层析产品；
具体的，所述梯度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10/1、8/1、6/1、 5/1、3/1、1.5/1、1/1、1/2、1/3、1/3.5、1/4.5、1/6、1/7、1/10的混合液、乙酸乙酯为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为18～20mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为360～600min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到一次柱层析产品；
(4)二次柱层析：继续对步骤(3)所得一次柱层析产品进行柱层析分离，以200～300 目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品；
具体的，所述等度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比为2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，洗脱剂的流速为15～18mL/min，洗脱时间为350～450min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品；
(5)三次柱层析：继续对步骤(4)所得二次柱层析产品进行柱层析分离，以200～300 目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比5/1～1/4的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品；
具体的，所述梯度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为5/1、3/1、2/1、 1/1、1/1.5、1/2、1/4的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为8～10mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为145～175min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品。
(6)洗涤除杂：将步骤(5)所得三次柱层析产品用石油醚进行洗涤除杂，最后干燥得到式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A；
具体的，所述洗涤除杂的操作方法为：将所述三次柱层析产品和石油醚按料液质量体积比1/5～1/10(g/mL)加入离心管中，40KHz超声10s，离心，去除上清液，重复洗涤3次，最后干燥得到式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A。
本发明所述步骤(3)、(4)、(5)的柱层析过程中，可通过薄层层析(TLC)检测收集含目标化合物(Illigerine A)的洗脱液；所述的目标化合物用TLC检测时，以乙酸乙酯：甲醇体积比＝10/1为展开剂，其Rf值为0.93。
本发明所述阿朴啡生物碱Illigerine A在制备抗肿瘤活性药物中具有应用前景。经实验证明，阿朴啡生物碱Illigerine A与DDP对照组相比较，高浓度时对人宫颈癌HeLa细胞、人乳腺癌Bcap37细胞及人肝癌SMMC7721细胞具有显著的体外增殖抑制作用，且对SMMC7721细胞的抑制作用最强，这提示该化合物具有潜在的抗肿瘤活性。
本发明的有益效果在于：本发明所述阿朴啡生物碱Illigerine A的提取、分离、纯化方法简单，抑制肿瘤细胞活性明确，具有潜在的开发为抗肿瘤药物的价值，该化合物化学结构经过波谱学数据得到确认，不存在光学异构体，可以避免光学异构体潜在的风险。
(四)附图说明
图1：实施例5中顺铂(DDP)、阿朴啡生物碱Illigerine A(I)对三种癌细胞的半致死浓度(IC50)。
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中用到的香青藤藤茎购自广西玉林中药材市场。
实施例1：Illigerine A的制备
表1：实验所用仪器
(1)甲醇浸提：将粉碎干燥后的香青藤藤茎500g与甲醇2000mL混合，常温浸提5天，过滤得到甲醇提取液，滤渣重复浸提4次，合并每次所得甲醇提取液，减压蒸干，得到甲醇浸膏50g。
(2)乙酸乙酯萃取：将步骤(1)所得甲醇浸膏30g分散于水250mL中，得到悬浮液，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏12g。
(3)一次柱层析：用200～300目柱层析硅胶450g对步骤(2)所得乙酸乙酯浸膏12g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10/1、8/1、6/1、5/1、3/1、1.5/1、1/1、1/2、 1/3、1/3.5、1/4.5、1/6、1/7、1/10的混合液和乙酸乙酯(纯)为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为18mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为400min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得一次柱层析产品2g；
(4)二次柱层析：用200～300目柱层析硅胶220g继续对步骤(3)所得一次柱层析产品 2g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，洗脱剂的流速为15mL/min，洗脱剂的洗脱时间为350min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品0.56g；
(5)三次柱层析：用200～300目柱层析硅胶60g继续对步骤(4)所得二次柱层析产品 0.56g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为5/1、3/1、2/1、1/1、1/1.5、1/2、1/4 的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为8mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为145min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品12mg
(6)洗涤除杂：在离心管中加入步骤(5)所得三次柱层析产品12mg，再加入石油醚0.10mL，40KHz超声10s，4000rpm离心2分钟，去除上清液，重复洗涤3次，最后干燥得到产物Illigerine A7mg。
实施例2：Illigerine A的制备：
表2：实验所用仪器
(1)甲醇浸提：将粉碎干燥后的香青藤藤茎1000g与甲醇3000mL混合，常温浸提5天，过滤得到甲醇提取液，滤渣重复浸提4次，合并每次所得甲醇提取液，减压蒸干，得到甲醇浸膏50g。
(2)乙酸乙酯萃取：将步骤(1)所得甲醇浸膏50g分散于水500mL中，得到悬浮液，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏23g。
(3)一次柱层析：用200～300目柱层析硅胶450g对步骤(2)所得乙酸乙酯浸膏23g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10/1、8/1、6/1、5/1、3/1、1.5/1、1/1、1/2、 1/3、1/3.5、1/4.5、1/6、1/7、1/10的混合液和乙酸乙酯(纯)为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为18mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为400min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得一次柱层析产品5g；
(4)二次柱层析：用200～300目柱层析硅胶300g继续对步骤(3)所得一次柱层析产品 5g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，洗脱剂的流速为15mL/min，洗脱剂的洗脱时间为400min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品0.86g；
(5)三次柱层析：用200～300目柱层析硅胶60g继续对步骤(4)所得二次柱层析产品0.86g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为5/1、3/1、2/1、1/1、1/1.5、1/2、1/4 的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为8mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为145min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品19mg
(6)洗涤除杂：在离心管中加入步骤(5)所得三次柱层析产品19mg，再加入石油醚0.15mL，40KHz超声10s，4000rpm离心2分钟，去除上清液，重复洗涤3次，最后干燥得到产物Illigerine A13mg。
实施例3：Illigerine A的制备：
表3：实验所用仪器
(1)甲醇浸提：将粉碎干燥后的香青藤藤茎25kg与甲醇100L混合，常温浸提5天，过滤得到甲醇提取液，滤渣重复浸提4次，合并每次所得甲醇提取液，减压蒸干，得到甲醇浸膏1kg。
(2)乙酸乙酯萃取：将步骤(1)所得甲醇浸膏1kg分散于水5000mL中，得到悬浮液，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏293g。
(3)一次柱层析：用200～300目柱层析硅胶1.7kg对步骤(2)所得乙酸乙酯浸膏293g 进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10/1、8/1、6/1、5/1、3/1、1.5/1、1/1、1/2、 1/3、1/3.5、1/4.5、1/6、1/7、1/10的混合液和乙酸乙酯(纯)为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为18mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为500min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得一次柱层析产品5g；
(4)二次柱层析：用200～300目柱层析硅胶130g继续对步骤(3)所得一次柱层析产品 5g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，洗脱剂的流速为15mL/min，洗脱剂的洗脱时间为350min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品1.82g；
(5)三次柱层析：用200～300目柱层析硅胶95g继续对步骤(4)所得二次柱层析产品 1.82g进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为5/1、3/1、2/1、1/1、1/1.5、1/2、1/4 的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为8mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为175min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品82mg
(6)洗涤除杂：在离心管中加入步骤(5)所得三次柱层析产品82mg，再加入石油醚0.6mL，40KHz超声10s，4000rpm离心2分钟，去除上清液，重复洗涤3次，最后干燥得到产物Illigerine A63mg。
实施例4：化合物测试
表4：实验所用仪器
试剂：核磁共振使用氘代DMSO(二甲亚砜)试剂，质谱使用德国默克(Merck)色谱纯试剂。
对实施例1、实施例2或实施例3制得的阿朴啡生物碱Illigerine A(I)进行理化性质和波谱学分析，m.p.245-247℃，ESI-MS测定值m/z:306[M-H]-，结合NMR数据确定其分子式为C17H9NO5，分子量为307，不饱和度为14。
表2：所得化合物Illigerine A(I)的NMR数据
实施例5：抗肿瘤活性测试
对上述实施例制得的阿朴啡生物碱Illigerine A(I)进行了体外抗肿瘤活性测试。
方法：取对数生长期肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度，每孔100μL细胞悬液接种于96孔细胞培养板中，接种24h后给药(100μL/孔)，分别设细胞对照组以及4个浓度受试药物组。继续培养72h后每孔加入100μL MTT(1mg/mL，以DMEM培养液溶解)，37℃孵育2h，弃去各孔内液体后加入150μL酸化异丙醇(含0.04mol/L HCl)，避光放置30min，DG3022A 型酶联免疫检测仪测定570nm处吸光度，计算各受试药物对肿瘤细胞的增殖抑制率，以孙瑞元教授编写的NDST计算机程序计算各受试药物的半数抑制浓度(IC50)。
结果：上述实施例所制得的阿朴啡生物碱Illigerine A(I)与DDP对照组相比较，高浓度时对人宫颈癌HeLa细胞，人乳腺癌Bcap37细胞及人肝癌SMMC7721细胞具有显著的体外增殖抑制作用，且对SMMC7721细胞的抑制作用最强。这提示该化合物是潜在的抗肿瘤活性的药物(如图1所示)。
Claims (7)
1.式(I)所示阿朴啡生物碱Illigerine A的制备方法，
其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：
(1)甲醇浸提：将香青藤藤茎粉碎干燥，加入甲醇浸提提取，之后滤除不溶物，滤液减压蒸干得到甲醇浸膏；
(2)乙酸乙酯萃取：将步骤(1)所得甲醇浸膏分散于水中，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压蒸干得到乙酸乙酯浸膏；
(3)一次柱层析：对步骤(2)所得乙酸乙酯浸膏进行柱层析分离，以200～300目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比10/1～1/10的混合液和乙酸乙酯为洗脱剂，进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到一次柱层析产品；
(4)二次柱层析：继续对步骤(3)所得一次柱层析产品进行柱层析分离，以200～300目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品；
(5)三次柱层析：继续对步骤(4)所得二次柱层析产品进行柱层析分离，以200～300目硅胶为柱填料，石油醚/乙酸乙酯体积比5/1～1/4的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品；
(6)洗涤除杂：将步骤(5)所得三次柱层析产品用石油醚进行洗涤除杂，最后干燥得到式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)甲醇浸提的操作方法为：将粉碎干燥后的香青藤藤茎与甲醇以料液质量体积比1/3～1/5混合，常温浸提5～10天，过滤得到甲醇提取液，滤渣重复浸提2～4次，合并每次所得甲醇提取液，减压蒸干，得到甲醇浸膏。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)乙酸乙酯萃取的操作方法为：将步骤(1)所得甲醇浸膏分散于5～10倍质量的水中，得到悬浮液，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述梯度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10/1、8/1、6/1、5/1、3/1、1.5/1、1/1、1/2、1/3、1/3.5、1/4.5、1/6、1/7、1/10的混合液、乙酸乙酯为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为18～20mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为360～600min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到一次柱层析产品。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述等度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比为2/1的混合液为洗脱剂，进行等度洗脱，洗脱剂的流速为15～18mL/min，洗脱时间为350～450min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到二次柱层析产品。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述梯度洗脱的操作方法为：以石油醚/乙酸乙酯体积比分别为5/1、3/1、2/1、1/1、1/1.5、1/2、1/4的混合液为洗脱剂，进行梯度洗脱，洗脱剂的流速为8～10mL/min，每种梯度的洗脱剂的洗脱时间为145～175min，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂得到三次柱层析产品。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)洗涤除杂的操作方法为：将所述三次柱层析产品和石油醚按料液质量体积比1/5～1/10加入离心管中，40KHz超声10s，离心，去除上清液，重复洗涤3次，最后干燥得到式(I)所示的阿朴啡生物碱Illigerine A。
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