CN115894418B - 蒙古蒿内酯a-f及其药物组合物和其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)及其药物组合物和其制备方法与应用,属于药物技术领域。本发明的结构式(I)所示6个倍半萜二聚体,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)对人肝星状细胞(HSC‑LX2)具有明显的细胞毒活性,能够与可药用载体组成药物组合物,能够用于制备抗肝纤维化药物。
Description
技术领域:
本发明属于药物技术领域。具体地,涉及6个新结构的倍半萜二聚体,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6),及其制备方法和应用,以及以化合物1–6为有效成分的药物组合物在制备抗肝纤维化的药物中的应用。
背景技术:
肝纤维化是机体在各种致病因子刺激作用下肝脏内细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)发生过度沉积,从而影响肝脏的生理结构和功能,如不及时抑制或逆转,则会加速肝硬化或肝癌的发生,从而导致死亡的发生。目前单一控制病因或中药保肝是治疗肝纤维化的主要方式,至今没有进入临床应用的化学药物。尽管近年来抗纤维化药物的研发取得了一定的进展,但一些候选药物在临床试验中难以达到预期的治疗效果或出现副作用。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是肌成纤维细胞的主要来源。正常肝脏中,HSC增殖很慢,其通过调节细胞外基质的合成和降解而维持其动态平衡。当肝脏受到外界致病因子的持续刺激时,一系列复杂机制被启动,最终结果导致HSC由静息型转化为激活型,并分泌TGF-β、PDGF等各种促纤维因子,产生大量无序堆积的细胞外基质(extracellular matrix,ECM),促进纤维化的发生和发展。因而,HSC是抗肝纤维化治疗的一个潜在靶点,当前许多抗肝纤维化在研药物通过抑制HSC的增殖及纤维形成能力、促进HSC的凋亡等途径以期达到治疗目的。本发明旨在基于人肝星状细胞(hepatic stellatecells line LX2,HSC-LX2)筛选模型,从天然产物中寻找新的抗肝纤维化活性成分。菊科蒿属(Artemisia)约有380种,分布在世界各地,我国分布有186种。其中,一些植物是著名的民间和传统中药,如茵陈、艾、黄花蒿等,用于治疗疟疾、肝炎、癌症、湿疹、腹泻、瘀伤和风湿病等各种疾病。植物化学研究发现,倍半萜二聚体是蒿属植物中的特征性化学成分之一,其结构是由两分子的倍半萜通过[4+2],[2+2]环化,酯键,碳碳单键连接而成。文献报道,其中的一些倍半萜二聚体具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗病毒、免疫调节等作用。
蒙古蒿(A.mongolica)是菊科蒿属的一种多年生草本植物,全国各地多有分布。在我国部分地区,蒙古蒿可作“艾”(家艾)的代用品,有温气血、逐寒湿、止血、消炎的作用。但是一直以来对蒙古蒿的研究较少,从中主要分离得到了21个倍半萜、2个黄酮、1个三萜、和1个香豆素。迄今未见蒙古蒿中倍半萜二聚体成分以及抗肝纤维化活性报道。
本发明从蒙古蒿中分离得到了6个新的倍半萜二聚体,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)。迄今为止,现有技术中无蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)的报道,也没有其作为有效成分的药物组合物的报道,也没有该类化合物及其药物组合物在制备或治疗肝纤维化药物中的应用报道。
发明内容:
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值如式(I)所示的蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)及其制备方法、药物组合物及其应用。本发明从蒙古蒿中分离鉴定了6个新结构的倍半萜二聚体,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)。该类化合物对肝星状细胞具有明显的细胞毒活性,能够用于制备抗肝纤维化药物。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
本发明提供了一系倍半萜二聚体化合物,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6),结构如下式(I)所示:
本发明另外提供了制备式I所示的化合物1–6的方法,取干燥的蒙古蒿地上部分,粉碎,用3倍量的90%乙醇提取两次,合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中,用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分;随后,将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析,并用丙酮-石油醚体积比0:100、2:98、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到八个流分Frs.1-8;流分Fr.6经过MCI gel CHP 20P柱层析,用甲醇-水50:50、70:30、90:10和100:0洗脱得到了六个亚流分Frs.6a-6f;Fr.6c再用Rp-C18柱层析,以甲醇-水70:30、80:20、90:10和100:0处理,得到四个流分Fr.6c-1-6c-4;随后,流分Fr.6c-2经过硅胶柱层析,并用乙酸乙酯-三氯甲烷体积比0:100、10:90、50:50、和100:0梯度洗脱得到4个流分Fr.6c-2a-6c-2b;Fr.6c-2c再经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到两个流分Fr.6c-2c-1-6c-2c-2;Fr.6c-2c-1经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以35:65的乙腈-水洗脱得到四个流分Fr.6c-2c-1a-6c-2c-1d;Fr.6c-2c-1b最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以40:60的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1,2和3;Fr.6c-2c-1c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以55:45的甲醇-水洗脱纯化得到化合物4和5;Fr.6c-3经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到四个流分Fr.6c-3a-6c-3d;流分Fr.6c-3c再用Rp-C18柱层析,以乙腈-水20:80、30:70、40:60和50:50处理,得到四个流分Fr.6c-3c-1-6c-3c-4;流分Fr.6c-3c-3再经制备高效液相,乙腈-水30:70洗脱,得到七个流分Fr.6c-3c-3a-6c-3c-3g;Fr.6c-3c-3c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以52:48的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6;本发明提供了式I所示的化合物1–6在制备抗肝纤维化药物中的应用,本发明对所述应用的方法没有特殊的限定,选用本领域熟知的方法即可。
本发明同时提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括式(I)所示的化合物1-6中的至少一种和药学上可接受的载体。
并此,还提供了所述的药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。并同时提供了所述的药物组合物的制备方法:采用上述制备化合物的方法制备得到本发明化合物1-6,然后加入可药用载体。
当所述化合物1-6中的至少一种用于制备抗肝纤维化药物时,本发明优选将所述化合物1-6直接使用,或以药物组合物的形式使用
本发明提供的药物组合物,包括上述化合物1-6中的至少一种和药学上可接受的载体。在本发明中,所述药学上可接受的载体优选为固体、半固体或液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。本发明对所述药学上可接受的载体没有特殊的限定,选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/即可。
本发明对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定,直接将化合物1-6中的至少一种与药学上可接受的载体混合即可,本发明对所述混合的过程没有特殊的限定,选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用,对所述应用的方法没有特殊的限定,选用本领域熟知的方法即可。
在本发明中,当所述药物组合物用于制备抗肝纤维化药物时,所述组合物在药物中的含量优选为0.1~99%;在所述药物组合物中,所述化合物1-6中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5~90%。本发明的药物组合物优选以单位体重服用量的形式使用。在本发明中,所制备的药物优选可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
与现有技术相比,本发明具备如下的优益性:
1.本发明提供了6个新结构的倍半萜二聚体化合物,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)。
2.本发明提供了制备新化合物1–6的新的方法,该方法原料易得,易于操作。
3.本发明提供了新化合物1–6作为有效成分的药物组合物,为新的抗肝纤维化药物提供了具有较好药用作用的新的药物。
4.本发明的化合物1-6对肝星状细胞(HSC-LX2)的细胞毒活性均具有活性,化合物1具有较强的细胞毒活性其IC50值为165.0μM,具有和阳性药物水飞蓟宾相当的细胞毒活性(IC50,146.4μM);其余化合物具有一定的HSC-LX2细胞毒活性,浓度为200μM时其抑制率在21.5-68.0%之间。
附图说明:
图1为本发明化合物1-6的结构式;
图2为是化合物1和6的X-ray单晶结构示意图。
具体实施方式:
为了更好地理解本发明的实质,下面结合附图,用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)制备方法、结构鉴定、药理作用,以及本发明的制备方法及药物组成,但不以此试验例和实施例来限定本发明。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1:
本发明倍半萜二聚体,蒙古蒿内酯A–F(artemongolides A–F,1–6)的制备:
取干燥的蒙古蒿地上部分30kg,粉碎,用3倍量的90%乙醇提取两次,合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中,用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分(1.5kg);随后,将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析,并用丙酮-石油醚体积比0:100、2:98、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到八个流分Frs.1-8;流分Fr.6(110g)经过MCI gel CHP20P柱层析,用甲醇-水50:50、70:30、90:10和100:0洗脱得到了六个亚流分Frs.6a-6f;Fr.6c(15g)再用Rp-C18柱层析,以甲醇-水70:30、80:20、90:10和100:0处理,得到四个流分Fr.6c-1-6c-4;随后,流分Fr.6c-2(8.5g)经过硅胶柱层析,并用乙酸乙酯-三氯甲烷体积比0:100、10:90、50:50、和100:0梯度洗脱得到4个流分Fr.6c-2a-6c-2b;Fr.6c-2c(2.5g)再经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到两个流分Fr.6c-2c-1-6c-2c-2。Fr.6c-2c-1(0.3g)经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以35:65的乙腈-水洗脱得到四个流分Fr.6c-2c-1a-6c-2c-1d;Fr.6c-2c-1b(50mg)最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以40:60的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1(3mg),2(5mg)和3(23mg);Fr.6c-2c-1c(60mg)最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以55:45的甲醇-水洗脱纯化得到化合物4(3mg)和5(3mg);Fr.6c-3(3.6g)经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到四个流分Fr.6c-3a-6c-3d;流分Fr.6c-3c(600mg)再用Rp-C18柱层析,以乙腈-水20:80、30:70、40:60和50:50处理,得到四个流分Fr.6c-3c-1-6c-3c-4;流分Fr.6c-3c-3(260mg)再经制备高效液相,乙腈-水30:70洗脱,得到七个流分Fr.6c-3c-3a-6c-3c-3g;Fr.6c-3c-3c(20mg)最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以52:48的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6(6mg)。
化合物1-6的结构数据:
旋光由Autopol VI旋光仪(Rudolph Research Analytical,Hackettstown,USA)测定;红外光谱(IR)采用KBr压片法,由Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪(Hercules,California,USA)测定;紫外光谱由UV-2401PC型紫外光谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定;ECD谱由Applied Photophysics圆二色谱仪(Agilent,Santa Clara,United States)测定;核磁共振谱(1D和2D NMR)用Avance III-600型超导核磁共振仪(Bruker,Bremerhaven,Germany)测定,以氘代氯仿作为溶剂;高分辨质谱(HRESIMS)用岛津LCMS-IT-TOF型质谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定;薄层层析硅胶板HSGF254是烟台江友硅胶开发有限公司产品;柱层析硅胶(200~300目)为临沂市海祥化工有限公司生产;葡聚糖凝胶LH-20(Sephadex LH-20)购自GE Healthcare Bio-Sciences AB公司;高效液相色谱仪为岛津公司生产,控制器型号是CBM-20A,泵型号是LC-20AR,检测器型号为SPD-M20A,柱温箱型号为AT-350,使用的色谱柱型号为Agilent-Eclipse XDB-C18(5μm,9.4×250mm);色谱纯乙腈购自迈瑞达公司;MCI gel CHP20P(75~150μm)购自Mitsubishi Chemical Corporation(Tokyo,Japan);显色剂为10% H2SO4-EtOH溶液。
Artemongolide A(1)
分子式:C32H38O10
分子量:582
性状:无色斜方晶
旋光:[α]2 D 5–54.33(c 0.06,甲醇)
HRESIMS(+)m/z:实验值583.2521[M+H]+,计算值583.2538。
IR vmax:3445,1778,1741,1682,1643,1382,1240,1170cm–1。
1H NMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
Artemongolide B(2)
分子式:C32H40O10
分子量:584
性状:白色粉末
旋光:[α]2 D 5–85.07(c 0.06,甲醇)
HRESIMS(–)m/z:实验值629.2604[M+HCOO]–,计算值629.2614IR vmax:3440,1777,1743,1689,1645,1383,1239,1169cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):208(–10.63),225(–2.58),238(–3.83),286(–0.073)nm。1HNMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
Artemongolide C(3)
分子式:C32H40O10
分子量:584
性状:白色粉末
旋光:[α]2 D 5–47.07(c 0.06,甲醇)
HRESIMS(–)m/z:实验值629.2604[M+HCOO]–,计算值629.2621。IR vmax:3431,1774,1721,1688,1642,1382,1241,1172cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):210(–4.94),230(–1.30),236(–1.35),286(+0.14)nm。1HNMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
Artemongolide D(4)
分子式:C32H38O10
分子量:582
性状:白色粉末
旋光:[α]2 D 5–51.00(c 0.06,甲醇)
HRESIMS(–)m/z:实验值581.2392[M–H]–,计算值581.2382。IR vmax:3437,1743,1688,1635,1382,1242,1170cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):232(–6.14),283(+0.13)nm。
1H NMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
Artemongolide E(5)
分子式:C32H38O10
分子量:582
性状:白色粉末
旋光:[α]2 D 5–66.67(c 0.06,甲醇)
HRESIMS(–)m/z:实验值581.2392[M–H]–,计算值581.2378。IR vmax:3440,1745,1685,1640,1381,1241,1168cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):205(–11.28),225(+3.08)nm。
1H NMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
Artemongolide F(6)
分子式:C32H46O8
分子量:558
性状:无色斜方晶
旋光:[α]2 D 5+58.04(c 0.05,甲醇)
HRESIMS(–)m/z:实验值603.3175[M+HCOO]–,计算值603.3170。IR vmax:3451,1779,1739,1697,1632,1375,1246,1163cm–1。
1H NMR和13C NMR(DEPT)数据见表1和2。
表1.化合物1-6的1H-NMR数据(600MHz,δin ppm,J in Hz)
aData were recorded in CDCl3.
表2.化合物1-6的13C-NMR数据(150MHz,δin ppm)
aData were recorded in CDCl3.
实施例2:
倍半萜类二聚体化合物,蒙古蒿内脂A–F(artemongolides A–F,1–6)对HSC-LX2的细胞毒活性。
1.材料和方法
1.1材料
人肝星状细胞系(hepatic stellate cells line LX2,HSC-LX2)购自上海纪宁生物科技有限公司;RPMI-1640培养基和胎牛血清均购自Gibco BRL(NY,USA);MTT购自广州赛国生物科技有限公司。
1.2仪器
Flex Station 3台式多功能酶标仪(Bio-RAD 680,美国);分析天平(AG135,Metler Toledo,中国);恒温箱(DHP-9082,上海)。
1.3实验过程
采用MTT法测定样品对HSC-LX2细胞的毒活性。HSC-LX2细胞于含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。取对数期生长的细胞以1×104/孔的密度接种于96孔板中,24h后将其维持液替换为含不同浓度供试样品的培养基,同时设置只加维持液的细胞对照组,并以水飞蓟宾做阳性药物对照。培养48h后,弃掉培养液并加入100μL MTT溶液(浓度为1mg/mL);置于37℃恒温箱孵育4h,弃掉MTT溶液并加入100μL DMSO溶解甲躜晶体;最后,在490nm处用酶标仪检测每孔吸光度值。HSC-LX2细胞抑制率计算公式为抑制率(%)=[A(空白)–A(样品)]/A(空白)×100%。其半数抑制浓度(50%inhibitory concentration,IC50)利用Graphpad Prism 5软件计算。
2.结果
对分离得到的所有化合物评价了其体外的HSC-LX2细胞毒活性(表3)。化合物1-6对肝星状细胞(HSC-LX2)的细胞毒活性均具有活性,化合物1具有较强的细胞毒活性其IC50值为165.0μM,具有和阳性药物水飞蓟宾相当的细胞毒活性(IC50,146.4μM);其余化合物具有一定的HSC-LX2细胞毒活性,浓度为200μM时其抑制率在21.5-68.0%之间。
3.结论
实验结果显示,化合物1-6对肝星状细胞(HSC-LX2)的细胞毒活性均具有活性,化合物1具有较强的细胞毒活性其IC50值分别为165.0μM,具有和阳性药物水飞蓟宾相当的细胞毒活性(IC50,146.4μM);其余化合物具有一定的HSC-LX2细胞毒活性,浓度为200μM时其抑制率在21.5-68.0%之间。
以上结果表明蒙古蒿中倍半萜类二聚体化合物,蒙古蒿内脂A–F(artemongolidesA–F,1–6)可作为药物用于制备抗肝纤维化疾病的药物。
表3.化合物的HSC-LX2细胞毒活性
Silybin was used as the positive control(IC50,146.4±1.1μM)
制剂实施例1-7:
在以下制剂实施例中,选择常规试剂,并按照现有常规方法进行制剂制备,本应用例仅体现本发明所述化合物1-6中的至少一种能够制备成不同的制剂,对具体试剂和操作不作具体限定:
1.将化合物1-6中的至少一种,用DMSO溶解后,按常规方法加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液,所述注射液的浓度为0.5-5mg/mL。
2.将化合物1-6中的至少一种,用DMSO溶解后,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使其溶解,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封,得粉针剂。
3.将化合物1-6中的至少一种,按其与赋形剂质量比为9:1的比例加入赋形剂,制成粉剂。
4.将化合物1-6中的至少一种,按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂,制粒压片。
5.将化合物1-6中的至少一种,按常规口服液制备方法制成口服液。
6.将化合物1-6中的至少一种,按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
7.将化合物1-6中的至少一种,按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂,制成颗粒剂。
由以上实施例可知,本发明提供了一种蒙古蒿中化合物及其制备方法和应用,药物组合物及其应用。本发明提供的6种新的倍半萜类化合物,对人肝星状细胞HSC-LX2具有不同程度的细胞毒活性,能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物,能够用于制备抗肝纤维化药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.如下结构式(I)所示的蒙古蒿内酯化合物1–6,
2.权利要求1所述的结构式(I)所示的蒙古蒿内酯化合物1–6的制备方法,其特征在于该方法包括下述步骤:取干燥的蒙古蒿地上部分,粉碎,用3倍量的90%乙醇提取两次,合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中,用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分;随后,将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析,并用丙酮-石油醚体积比0:100、2:98、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到八个流分Frs.1-8;流分Fr.6经过MCI gel CHP 20P柱层析,用甲醇-水50:50、70:30、90:10和100:0洗脱得到了六个亚流分Frs.6a-6f;Fr.6c再用Rp-C18柱层析,以甲醇-水70:30、80:20、90:10和100:0处理,得到四个流分Fr.6c-1-6c-4;随后,流分Fr.6c-2经过硅胶柱层析,并用乙酸乙酯-三氯甲烷体积比0:100、10:90、50:50、和100:0梯度洗脱得到4个流分Fr.6c-2a-6c-2b;Fr.6c-2c再经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到两个流分Fr.6c-2c-1-6c-2c-2;Fr.6c-2c-1经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以35:65的乙腈-水洗脱得到四个流分Fr.6c-2c-1a-6c-2c-1d;Fr.6c-2c-1b最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以40:60的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1,2和3;Fr.6c-2c-1c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以55:45的甲醇-水洗脱纯化得到化合物4和5;Fr.6c-3经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到四个流分Fr.6c-3a-6c-3d;流分Fr.6c-3c再用Rp-C18柱层析,以乙腈-水20:80、30:70、40:60和50:50处理,得到四个流分Fr.6c-3c-1-6c-3c-4;流分Fr.6c-3c-3再经制备高效液相,乙腈-水30:70洗脱,得到七个流分Fr.6c-3c-3a-6c-3c-3g;Fr.6c-3c-3c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以52:48的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6。
3.权利要求1所述的结构式(I)所示的蒙古蒿内酯化合物1–6在制备抗肝纤维化药物中的应用。
4.包括权利要求1所述的结构式(I)所示的蒙古蒿内酯化合物1–6的至少一种和药学上可接受的载体的药物组合物。
5.权利要求4所述的药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法包括下述步骤:取干燥的蒙古蒿地上部分,粉碎,用3倍量的90%乙醇提取两次,合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中,用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分;随后,将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析,并用丙酮-石油醚体积比0:100、2:98、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到八个流分Frs.1-8;流分Fr.6经过MCI gel CHP 20P柱层析,用甲醇-水50:50、70:30、90:10和100:0洗脱得到了六个亚流分Frs.6a-6f;Fr.6c再用Rp-C18柱层析,以甲醇-水70:30、80:20、90:10和100:0处理,得到四个流分Fr.6c-1-6c-4;随后,流分Fr.6c-2经过硅胶柱层析,并用乙酸乙酯-三氯甲烷体积比0:100、10:90、50:50、和100:0梯度洗脱得到4个流分Fr.6c-2a-6c-2b;Fr.6c-2c再经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到两个流分Fr.6c-2c-1-6c-2c-2;Fr.6c-2c-1经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以35:65的乙腈-水洗脱得到四个流分Fr.6c-2c-1a-6c-2c-1d;Fr.6c-2c-1b最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以40:60的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1,2和3;Fr.6c-2c-1c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以55:45的甲醇-水洗脱纯化得到化合物4和5;Fr.6c-3经Sephadex LH-20柱层析,用甲醇-三氯甲烷1:1洗脱,得到四个流分Fr.6c-3a-6c-3d;流分Fr.6c-3c再用Rp-C18柱层析,以乙腈-水20:80、30:70、40:60和50:50处理,得到四个流分Fr.6c-3c-1-6c-3c-4;流分Fr.6c-3c-3再经制备高效液相,乙腈-水30:70洗脱,得到七个流分Fr.6c-3c-3a-6c-3c-3g;Fr.6c-3c-3c最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C18柱上以52:48的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6,然后取上述化合物1-6任其一种或其任意组合,加入可药用载体。
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