KR20030088488A - 양친성 공중합체 기재의 나노입자의 콜로이드성 현탁액 - Google Patents

양친성 공중합체 기재의 나노입자의 콜로이드성 현탁액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효성분, 예로서 인슐린 전달용 나노입자의, 생리학적 매질 중에서의, 안정한 수성 현탁액에 관한 것이다. 상기 전달 입자는 삼원-블록 공중합체를 기재로 한다: 폴리에틸렌 글리콜/친수성 폴리아미노산/소수성 폴리아미노산. 상기 삼원 블록 공중합체 입자들은 그를 변성시키지 않으면서 유효성분과 연합될 수 있으며, 생체 내에서 상기 유효성분의 제어된 장기간 방출을 수행하여, 매우 연장된 방출을 갖는 유효성분을 제공한다. 본 발명은 또한 전달 입자가 유도되어지는 분말형태의 고체 및 상기 분말형태의 고체의 제조, 및 삼원 블록 공중합체를 기재로 한 전달 입자들의 상기 현탁액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효성분으로 충전된 상기 전달입자들로부터 수득가능한 약학 제품에 관한 것이다.

Description

양친성 공중합체 기재의 나노입자의 콜로이드성 현탁액{COLLOIDAL SUSPENSION OF NANOPARTICLES BASED ON AN AMPHIPHILIC COPOLYMER}
VP 와 AP 의 조합은 특히 이들의 작용 기간의 변경 및/또는 이들을 치료 부위로의 이송 및/또는 상기 AP의 생체 이용성의 증가에 대한 것이다. 많은 조합 기술들이 이미 제안되어 왔다. 그러한 기술들은 일차적으로 AP 가 치료 작용 부위로 이송되도록 하는 동시에, 이를 신체로부터의 공격으로부터 보호 (가수분해, 효소적 소화, 등)하는 것에 관한 것이며, 이차적으로는 신체에 유용한 양을 바람직한 수준으로 유지시키기 위하여, AP 의 그 작용 부위 상에서의 방출을 제어하는 것에 관한 것이다. 이송 및 체내 체류에서의 이러한 변화들에 의해 고려되는 AP 들은 예로서, 단백질이지만, 완전히 상이한 생성물들인 합성 또는 천연 기원의 유기 분자들일 수도 있다. M.J. Humphrey (Delivery system for peptide Drugs, S. Davis 및 L. Illum 편집, Plenum Press, N.Y. 1986)의 리뷰는 AP 들의 생체 이용성의 개선에 대한 문제 및 벡터화 및 제어된 방출을 위한 시스템의 장점을 제시한다.
이러한 점에서, AP 의 벡터화 및 제어된 방출을 위한 두 개의 주요 유형의 시스템이 알려져 있으며, 이는 VP 들과 AP 의 조합의 모드에 의해 특징화되며, 즉:
ㆍ 첨부된 도 1 에 나타낸 것과 같은, 흡착에 의한 조합, 및
ㆍ 첨부된 도 2 에 나타낸 것과 같은 캡슐화 (또는 코팅)에 의한 조합이 있다.
자발적인 흡착에 의한 VP 들과 AP 의 조합이 본 발명의 대상이 되는 시스템이다. 일반적으로, 자발적인 흡착 기술은 캡슐화에 의한 조합 기술보다 AP 들에 대해 덜 공격적이며, 여기에서 종종 용매 및/또는 계면활성제가 이용되고, 또한AP 들, 특히 목적되는 일반 AP들의 대부분을 구성하는, AP 들의 단백질 성질 (천연 이차 구조의 보존)을 변성시키기 쉬운 제조 단계들 (에멀션화, 증발, 증류)이 이용된다. 흡착에 의한 조합의 경우, 방출은 탈착에 의해 일어난다.
VP 들에 대한 AP 의 조합/방출 모드 외에, VP 들의 구성 물질들은 특정한 작업 성질을 가져야만 한다. 마지막으로, VP 를 수득하는데 바람직한 세부사항들은 특히 엄격하며 특히 하기 세부사항들을 포함한다.
1. VP 들에 바람직한 첫번째 세부사항은:
ㆍ 일차적으로, VP 들이 AP 들과 용이하게 조합되어, 지속된 방출 및 생체내 AP 의 지속된 작용 (예로서, AP 가 인슐린인 경우 24 시간 이상의 작용 기간)을 가능하게 하는 VP-AP 시스템을 형성하고,
ㆍ 이차적으로, 이들 VP 들 (AP 가 충전 또는 충전되지 않을 수 있음)이, 유기 용매 및/또는 계면활성제의 보조 없이, 안정한 (예로서 수 개월 이상) 수성 현탁액을 형성하는 것이다; 즉, VP 들이 현탁액 중에서 유지되며 응집되지 않는다.
2. 상기 VP 들은 생체적합성이며, (배설에 의해) 제거될 수 있고/있거나 신체에 독성이 아닌 생성물로 신속하게 생분해되는 (공)중합체로 이루어져야 한다.
3. VP 들이, 액체 내 현탁액 중에서, 포어 직경이 0.2 ㎛ 이하인 필터를 사용하여 멸균여과되기에 충분히 작은 크기를 갖는 것이 바람직하다.
4. VP 들 및 VP-AP 시스템들이 AP 를 변성시키지 않는 방법을 통해 수득될 수 있는 것이 바람직하다.
5. 상기 VP 들은 유리하게는, AP 의 방출 속도가 제어되도록 한다.
6. VP-AP 시스템들이 뛰어난 주사가능한 의약품을 구성할 수 있는 것도 또다른 중요한 세부사항이다. 주사에 의한 -예로서, 혈관내 또는 근육내- 투여를 위한 이러한 개선된 능력인 "주사가능성"은
(i) (소정의 치료 투여량에 대해) 감소된 주사량
(ii) 낮은 점도
에 의해 특징화된다.
이들 두 성질은 AP 의 치료 투여량이 최소량의 VP 와 조합되는 경우 충족된다. 즉, VP 들은 AP 로 충전되는 정도가 높아야 한다.
7. 주사용 제제에서 VP 들에 고유한 비용이 낮아야만 하며, 이러한 경우에도, VP 들이 AP 로 충전되는 정도가 높아야 한다. 최종 분석에서, 작은 크기 및 높은 충전도가 VP 들에 바람직한 주요 세부사항이다.
8. 마지막으로, 상기 VP 들이 AP 에 요구되는 방출 시간보다 적은 체내 수명을 갖는 것이 바람직하다.
하기 기재된 선행 기술의 제안 (a) 내지 (g) 는 이러한 세부사항을 충족하기 위해 시도되었으나, 효과가 없었다.
(a) 특허 US-A-5 286 495 는, 반대로 하전된 물질들, 즉 알지네이트 (음성으로 하전됨) 및 폴리리신 (양성으로 하전됨)을 사용하여, 단백질을 수상 중에서 기화함에 의한 캡슐화 방법에 관한 것이다. 이러한 제조 방법은 35 ㎛ 보다 큰 입자들이 생성되도록 한다.
(b) 또한, 에멀션 기술들은 AP 로 충전된 미립자들을 제조하는데 일반적으로사용된다. 예로서, 특허출원 WO 91/06286, WO 91/06287 및 WO 89/08449 는 예로서 폴리락틱 유형의 중합체를 용해시키기 위하여 유기 용매를 이용하는 에멀션 기술을 개시한다. 그러나, 용매들은 특히 펩티드 또는 폴리펩티드 AP 들을 변성시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
(c) 유단백질 (proteinoids) 로서 알려진 생체적합성 VP 들도 알려져 있으며, 이는 이르게는 1970 에 X. Fox 및 K. Dose 에 의해 "Molecular Evolution and the origin of Life" [Marcel Dekker Inc. (1977)]에 기재되었다. 따라서, 특허출원 WO 88/01213 은 합성 폴리펩티드의 혼합물을 기재로 한 시스템을 제안하고 있으며, 그의 용해도는 pH 에 따라 달라진다. 상기 발명에 따른 매트릭스 미립자들을 수득하기 위하여, 그 발명자들은 폴리펩티드의 혼합물을 용해한 후, pH 를 변화시켜, 유단백질 입자의 침전을 일으켰다. AP 존재 하에 침전이 일어날 때, 이 AP 는 입자들 중에 캡슐화된다.
(d) 상기시키기 위하여, 특허 US 4 351 337 을 언급하겠으며, 이는 본 발명에 내재되어 있는 AP 의 벡터화의 분야와 상이한 분야에 관한 것이다. 상기 특허는 신체에서 상당히 특정 위치들에 위치 및 고정된 고체 임플랜트 (implants)를 개시한다. 이들 임플랜트는 미소한 크기 (160 ㎛ 및 2000 ㎛의 길이)의 중공관 또는 캡슐이며, 아미노산 N-카르복시무수물 (NCA) 단량체들의 공중합에 의해 수득된 코폴리(아미노산) 의 공중합체들 -예로서, 폴리(글루탐산-류신) 또는 폴리(벤질 글루타메이트-류신)-로 이루어진다. AP 의 혼입은 중합체 및 AP 의 혼합물로부터 용매를 증발시키는 기술에 의해 일어난다. 특허 US 4 450 150 은 상기 논의된 특허 US 4 351 337 과 동일한 군에 속하며, 본질적으로 동일한 주제를 갖는다. 구성성분인 PAA 들은 폴리(글루탐산-에틸 글루타메이트)들이다.
(e) 특허 출원 PCT/FR WO 97/02810 은 유효성분의 제어된 방출을 위한 조성물로, 생분해성 중합체들의 다수의 라멜라 입자들을 포함하며, 이는 적어도 부분적으로 결정성이며 (락트산 중합체), 상기 입자들 상에 AP 가 흡착된다. 이 경우, 유효성분의 방출은 탈착에 의해 일어난다.
(f) 특허출원 PCT WO 96/29991 은 인슐린과 같은 AP 들을 벡터화하는데 유용한 폴리아미노산 입자를 그 주제 대상으로 한다. 이들 입자들은 10 내지 500 nm 의 크기이다.
WO 96/29991 에 따른 입자들은 PAA 을 수용액과 접촉시킴으로써 자발적으로 형성된다. PAA 들은 중성 및 소수성 아미노산 단량체 OAA (폴리Leu) 및 친수성 단량체들 IAA (폴리Glu)에 의해 형성된 소수성 블록을 함유한다.
(g) EP 0 583 955 는 소수성 AP 들을 물리적으로 트랩핑할 수 있는 중합체 미셀 (micelles)을 개시한다. 이들 미셀들은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 이루어지는 친수성 블록 및 폴리아미노산 예로서, PEG/폴리ONAA (ONAA = 소수성 중성 아미노산)으로 이루어지는 소수성 블록을 포함하는 블록 공중합체로 이루어진다.
ONAA 는 Leu, Val, Phe, Bz-O-Glu 또는 Bz-O-Asp 일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 이들 PEG/폴리ONAA 미셀들 중에 트랩핑되는 소수성 AP 유효성분들은 예로서, 아드리아마이신, 인도메타신, 다우노마이신, 메토트렉세이트, 미토마이신이다.
상기 특허 출원에서는, 제공된 예들은 단지, PEG/폴리Glu-O-Bz 기재의 미셀들이다. 여기에서, 이들 Glu-O-Bz 에스테르들이 수성 매질 중에서의 가수분해에 안정하지 않다는 것이 알려졌다. 또한, 이들 생성물의 효소적 가수분해는 잠재적으로 독성인 비천연 벤젠 유도체들을 형성한다. 또한, 상기 문헌에 어디에도 PEG/폴리ONAA 블록 공중합체로 이루어지는 입자들에 관한 것은 없으며, 그 코어는 소수성 중성 폴리아미노산에 의해 형성되고, PEG 기재의 소수성 외부 헤어를 함유하고, 이들 입자들은 친수성 AP 들과 조합될 수 있으며, 생체 내에서 방출될 수 있다.
PEG 들은 생분해성이 아니며, 효소적 분해로부터 VP들을 보호할 수도 있어, 본 발명에서 요구되는 필수적인 특성 중 하나인 VP 들의 생체 내 생분해성을 손상시키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 상기 기재된 선행기술의 제안들은 상기 나타낸 세부사항들을 완전히 충족시키지 않으며, 특히 세부사항 1 (방출 및 생체 내 작용의 지속된 기간 및 VP들의 수성 현탁액 중에서의 안정성), 2 (생분해성), 4 (비변성적 제조), 5. (방출의 제어된 속도) 및 8 (면역 반응의 부재)을 충족하지 못한다는 것이 상기로부터 드러난다.
본 발명의 분야는 유효성분 (AP)의 투여에 유용한 벡터화 나노입자 (VP) 분야에 관한 것이다. 이들 유효성분은 바람직하게는 경구 또는 비강, 질, 눈, 피하, 정맥, 근육내, 피부내, 복강내, 뇌내 등의 경로를 통해 동물 또는 인체에의 투여를 위한 의약품 또는 영양성분이다. 화학적 성질 면에서, 본 발명에 의해 가장 고려되는 AP 들은 친수성의, 예로서 단백질, 당단백질, 펩티드, 다당류, 지당질 또는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명은 보다 특이적으로는 폴리아미노산 블록 및 폴리알킬렌 글리콜 (PAG), 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 유형의 친수성 중합체를 기재로 한 벡터화 나노입자들 (VP)의 콜로이드성 현탁액에 관한 것이다.
본 발명은 VP 그 자체 및 AP 로 충전된 VP 들로 이루어지는 AP 벡터 시스템에 모두에 관한 것이다.
본 발명은 이들 VP 들을 함유하는 분말화 고체에도 관한 것이다.
본 발명은 AP 가 충전된 입자들의 상기 콜로이드성 현탁액의 제조 방법에도 관한 것이다.
도 1 - AP 를 흡착하는 유형의 벡터화 입자의 도해.
도 2 - AP 를 캡슐화하는 유형의 벡터화 입자의 도해.
도 3 - 시간 t (시)의 함수로서, 0.6 IU/kg 의 비율의 인슐린으로 충전된 VP 제형 (실시예 5)의 주사 후 당혈증 G (% 기준으로서 평균) 에서의 변화.
도 4 - 투과 전자 현미경에 의한 VP 들 (실시예 2)의 사진.
도 5 - 시간 t (시)의 함수로서, 0.6 IU/kg 의 비율의 인슐린으로 충전된 VP 제형 (실시예 6)의 주사 후, 개에서의 당혈증에서의 변화 (% 기준으로서 평균) 및 평균 인슐린혈증 I (MU/ℓ)에서의 변화.
도 6 - 시간 t (시)의 함수로서, 0.6 IU/kg 의 비율의 인슐린으로 충전된 VP 제형 (실시예 9)의 주사 후 당혈증 G (% 기준으로서 평균) 에서의 변화 및 평균 인슐린혈증 I (MU/ℓ)에서의 변화.
이러한 상황 하에, 본 발명의 본질적인 목적들 중 하나는 계면활성제 또는 유기용매들의 보조 없이, 기존 기술에서 알려지고 상기 제시된 (a~g, 상기 참조) 벡터화 시스템에 비해, AP 들 (특히 인슐린과 같은 단백질들)을 벡터화하기에 적합한 VP 들의 안정한 수성 현탁액을 자발적으로 형성하고, 무엇보다도 AP 의 생체 내 방출 및 작용 기간을 현저히 증가시킬 수 있는 신규 VP (흡착/탈착형)을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 (특히 가수분해에 대해) 안정한 콜로이드성 수성 현탁액으로서 또는 분말화 형태이며, 폴리알킬렌 글리콜 (PAG)/폴리(아미노산) (PAA) 블록 공중합체들을 기재로 한 신규 VP 들을 제공하며, 이들 신규 VP 들은 세부사항의 상기 열거된 1 내지 9 의 세부 내역들을 최적으로 충족시켜야 한다.
본 발명의 또다른 본질적인 목적은 특허출원 EP 583 955 에 개시된 입자들을 개선하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은, PEG 의 외부 크라운 (crown)을 갖지만, 그럼에도 불구하고 생분해성인 VP 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은, 특히 AP 충전도 및 AP 방출 역학의 제어 면에서, 그 특징이 완전히 제어되는 신규 VP 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 인간 또는 동물에게, 예로서 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있는 안정한 의약 VP 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 상기 목적한 세부사항들을 충족하고, 인간 또는 동물에의 투여, 예로서 경구 투여에 적합한 제공 형태로 이루어지는, 유효성분들의 벡터화 입자들을 함유하는 수성 콜로이드성 현탁액 또는 분말화 고체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 특히 유효성분들에 대한 벡터로서 유용한PAA 들의 (건조 또는 액체 중 현탁액으로서) 입자 제조방법을 제공하는 것이며, 상기 방법들은 실시하기가 보다 간편하고, 유효성분들을 변성시키지 않아야 하며, 또한 수득된 입자들의 평균 입자 크기의 양호한 조절을 가능하게 해야한다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 수성 현탁액 또는 고체 형태의, 상기 언급된 입자들의 특히 투여용, 특히 경구, 비강, 눈, 피하, 혈관내, 근육내, 피부, 복강내 또는 뇌내 투여용 의약품 (예로서, 백신) 제제를 위한 용도로, 이들 의약품의 친수성 유효성분들은 가능하게는 특히 단백질, 당단백질, 펩티드, 다당류, 지당질, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분의 지속된 방출을 갖는 시스템을 함유하는 유형의, 제조가 용이하고 경제적이며, 생분해성이고, 고수준의 AP의 생체이용성을 보장할 수 있는 의약품을 제공한다.
본 발명의 또다른 필수적인 목적은, 본질적으로 면역원성이 아니며 하나 이상의 항원과 조합되는 백신 벡터화 시스템을 제공하는 것이다.
(다른 목적들 중) 이들 목적들은 본 발명에 의해 달성되며, 본 발명은 일차적으로, 유효성분(들) (AP(s)) 의 벡터화에 특히 사용될 수 있는 나노 입자들의 콜로이드성 현탁액에 관한 것으로, 이들 입자들은 개별화된 거대분자 배열이다. 이들 현탁액의 구체적인 특징은 상기 입자들이,
ㆍ 하기를 포함하는 하나 이상의 양친성 공중합체를 기재로 하며:
- 폴리알킬렌 글리콜 (PAG)형, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 친수성 중합체(들)의 하나 이상의 블록; 및
- α-펩티드 사슬을 함유하는 하나 이상의 선형 양친성 코폴리아미노산 (PAA); 및
ㆍ 비용해된 형태의 콜로이드성 현탁액 중에서 하나 이상의 AP 와 조합되고 특히 생체 내에서 상기 AP 를 지속 및/또는 지연된 방식으로 방출할 수 있는 것이다.
안정한 콜로이드성 수성 현탁액 또는 분말화된 고체 형태인 이들 신규 벡터화 입자들 VP 들의 발명 배경 중 하나는, 양친성 PAG/PAA 공중합체의, 예로서 [친수성 중합체/친수성 폴리아미노산/소수성 폴리아미노산] 블록 터폴리머의 신규 선발에 관한 것으로, 가수분해 및 응집 면 모두에서 안정한 수성 콜로이드성 입자를 형성하고, 흡착에 의해 AP 들에 결합되고 탈착에 의해 이들 AP 들을 방출할 수 있는, 나노미터 단위의 크기 (10~500 nm)의 입자들의 제조를 가능하게 한다. 본 발명의 경우, 흡착은 콜로이드성 입자들 및 AP 가 수성 매질과 접촉되는 경우 자연적 및 자발적으로 일어난다. 흡착은 지지체 (VP) 의 성질 및 AP 가 이용할 수 있는 지지체의 양에 따라 달라진다.
본 발명의 주요 장점 중의 하나는, 알려진 시스템에 비해, 특히 특허출원 WO 96/29991 에 기재되고 폴리(Glu)/폴리Leu VP 들을 함유하는 시스템에 비해 생체 내에서의 작용 기간이 현저히 증가된 (예로서, AP 가 인슐린인 경우 10 시간) VP-AP 시스템을 제공하는 것이다.
또한, VP 들이 부분적으로 친수성 폴리아미노산으로 이루어진다는 사실은, 신체로부터 이들의 제거를 촉진시키는 효소적 가수분해에 의한 VP 들의 용이한 분해 가능성의 장점을 제공한다.
바람직하게는, 입자들을 구성하는 양친성 폴리아미노산(들) (PAA(들))의 아미노산들은 하기 두 개 이상의 유형으로 구성된다:
ㆍ 하나 이상의 친수성 아미노산 (IAA)을 함유하는 제 1 유형:
ㆍ 하나 이상의 소수성 아미노산 (OAA)를 함유하는 제 2 유형.
실질적으로, 입자들을 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))은 유리하게는 전체적으로 친수성인 하나 이상의 블록 및 전체적으로 소수성인 하나 이상의 블록을 포함한다.
본 발명에 따라, 양친성 공중합체의 구조, 및 IAA 및 OAA 아미노산들의 성질은 하기와 같도록 선택된다:
ㆍ 중합체 사슬이 자발적으로 작은 입자들 (VP들)의 형태로 구조화되고,
ㆍ 수 및 생리학적 매질 중에서 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성하며,
ㆍ 상기 VP 들이, AP 를 변셩시키지 않는 자발적인 메카니즘을 통하여, 수성 매질 중에서 (유기용매 및/또는 계면활성제 부재 하에) 단백질 또는 기타 AP들과 결합하고,
ㆍ 상기 VP 들이 생리학적 조건 하에서, 보다 구체적으로는 생체 내에서 AP-VP 조합 복합체로부터 AP 들을, 의약품으로서의 용도에 적합한 약동학 및 약역학 프로파일로 방출시킨다; 방출 동력학은 VP 들의 전구체인 PAG/PAA 공중합체 (= 폴리IAA/폴리OAA)의 성질에 따라 달라진다.
따라서, 공중합체의 특정 블록 구조를 변화시킴으로써, AP 의 조합 및 방출 현상들을 동력학적 및 정량적으로 제어할 수 있다.
소수성 분획 폴리OAA 는 중합체 사슬의 응집에 참여하여, 이는 VP 들의 형성의 중심이 된다.
본 발명의 주목할만한 한 모드에 따라:
ㆍ하기를 함유하는 군으로부터 선택된 친수성 아미노산(들) (IAA):
- 적어도 부분적으로 이온화된, 하나 이상의 이온화가능한 사슬(들)을 갖는 아미노산들, 바람직하게는 Glu 및/또는 Asp 및 이의 염 및/또는 Lys; 이들은 천연 또는 비천연임
- 이의 혼합물들;
ㆍ 하기를 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 아미노산(들) (OAA);
- 천연 중성 아미노산, 유리하게는 Leu, Ile, Val, Ala, Pro, Phe 및 이의 혼합물들인 하위군의 아미노산;
- 희귀 또는 합성 중성 아미노산, 유리하게는 노르류신, 노르발린 및 이의 혼합물들인 하위군의 아미노산;
- 극성 아미노산의 유도체들, 유리하게는 메틸 글루타메이트, 에틸 글루타메이트, 벤질 아스파르테이트, N-아세틸리신, 및 이의 혼합물들의 하위군의 아미노산; 및
- 이의 혼합물들.
본 발명의 한 바람직한 구현예들에 따라, 입자들의 구성 양친성 공중합체를 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))이 "블록 (block) 구조"를 갖는다.
한 변형에 따라, 이러한 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))은 "랜덤(random)" 구조를 가질 수 있으며, 단 전체적으로 친수성인 하나 이상의 블록 및 전체적으로 소수성인 하나 이상의 블록을 여전히 함유하며, 이는 양친성을 부여한다.
바람직한 "블록" 양친성 PAA 는 유리하게는 하기를 포함한다:
ㆍ 전체적으로 친수성이며, 본질적으로 IAA 아미노산들로 이루어지고, 5 IAA 단량체 이상, 바람직하게는 200 IAA 단량체 이상, 및 보다 더 바람직하게는 10 내지 50 IAA 단량체의 절대 길이를 갖는 하나 이상의 블록, 및
ㆍ 전체적으로 소수성이며, 본질적으로 OAA 아미노산으로 이루어지며, 5 OAA 단량체 이상, 바람직하게는 10 OAA 단량체 이상, 및 보다 바람직하게는 10 내지 50 OAA 단량체의 절대 길이를 갖는 하나 이상의 블록.
친수성 PAG - 바람직하게는 PEG - 에 있어서, 이는 유리하게는 5 단량체 이상, 바람직하게는 5 내지 120 단량체 및 더욱 바람직하게는 5 내지 50 단량체의 절대 길이를 갖는 블록의 형태이다. 상기 PAG (예로서, PEG) 블록들은 동종중합체 또는 공중합체일 수 있으며, 동종중합체가 보다 특히 고려된다.
보다 더 바람직하게는, VP 들의 구성 물질로서, 출원인이 하기의 블록 터폴리머의 특정 부류를 선택한 것은 바람직한 것이다: 친수성 중합체/친수성 폴리아미노산/소수성 폴리아미노산, 이들은 양친성이며 하전된다. 상기 양친성으로 신규하며 놀라운 성질들, 특히 상기 언급된 것들을 수득하는 것이 가능하게 된다. 따라서, 본 발명에 따른 VP 들은 임의의 계면활성제 및 임의의 유기용매 부재 하에, 생리학적 pH 값에서 안정한 수성 현탁액을 형성한다. 또한, PAG 부분 및소수성 부분 사이의 아미노산들을 기재로 하는 친수성 블록을 함유하는, 삼원블록 구조의 선택으로 인해, VP 들은 생체 내에서 효소적 가수분해 반응을 통해 쉽게 분해가능하다. 이는 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 터폴리머의 주요점 중 하나이다.
또한, VP/AP 조합은 자발적으로 형성되어, 무엇보다도 매우 장기간 (예로서, 인슐린과 같은 단백질의 경우 30 시간 이상)에 걸쳐 생체 내에서 방출 및 작용하게 한다. 따라서, 생체 내에서의 AP 의 작용 시간은 충분히 길어 치료 범위를 현저히 증가시키고, 그에 따라 환자의 편안함을 향상시킨다.
본 발명의 한 구체적인 작업 예에 따라, 입자들은 바람직하게는 하기 화학식에 대응하는, "선형 삼원블록 (linear triblock)" 양친성 공중합체 PEG/IAA/OAA 의 사슬로 이루어진다:
[식 중,
- R1 = H, 선형 또는 분지된 (치환 또는 비치환된) C1~C20알킬, 아릴, 바람직하게는 (치환 또는 비치환된) 벤질;
- R2 = NH, CO-NH, CS-NH, R8-(CH2)t-R9 (R8 및 R9 는 OCO, OCONH, NHCO, NHCONH, CONH, COO, NH, CO 로부터 독립적으로 선택되며, t = 1~6) [NHCH(R1)CO-]x;
- R3 = 사슬을 따라, 이온화가능한 친수성 아미노산 (천연 또는 합성 유도체)로 정의되는 기들, 즉, 바람직하게는 (CH2)pC6H4OM, (CH2)pCO2M, (CH2)pN(HcR1d)3X (p ≥1, 바람직하게는 1 또는 2이고; a 및 b 는 0 내지 3 의 값이며, a+b=3; X 는 바람직하게는 염소, 브롬, 술페이트, 니트레이트, 수소 포스페이트, 아세테이트 또는 락테이트 이온)의 기들로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들,
- R4 = 사슬을 따라, H 및 Me 기로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들;
- R5 = 사슬을 따라, 소수성 아미노산 (천연 또는 합성 유도체)으로 정의되는 기들, 즉, 바람직하게는 H, R1, (CH2)qC6H5, (CH2)qC6H4OR1, (CH2)qOR1, (CH2)qCO2R1, (CH2)qCON(R1)2(q ≥1, 바람직하게는 = 1 또는 2)의 기들로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들;
- R6 = R4;
- R7 = H, R1CO (R1 은 상기 정의된 것과 같음), 선형 또는 분지된 (치환 또는 비치환된) C1~C20알킬, 아릴, 바람직하게는 (치환 또는 비치환된) 벤질, C1~C6히드록시알킬, H, -(CH2)wOH, -(CH2)wCO2M, -(CH2)w(CHR1)zOH, -(CH2)wNH2, -(CH2)yC6H4OH, (CH2)yCO-N(R1)2;
- R10 = H, Me, (CH2)vOH (w, z 및 v ≥1 이고, M = 금속 또는 양이온, 전형적으로는 Na, Li 또는 K 와 같은 알칼리 금속, 또는 NH4, R1NH3);
- m > 1; n >3; y ≥0; a+b =4].
본 발명에 따라, VP 들을 구성하는 공중합체 중의 친수성 폴리아미노산 (폴리IAA) 블록을 갖는 것은, VP 들의 생분해성을 개선시키다는 점에서 특히 바람직한 배치이다. 이러한 폴리IAA 블록은 바람직하게는 친수성 중합체 블록 및 소수성 폴리아미노산 (폴리OAA) 블록 사이에 배치된다.
본 발명에 따른 VP 입자들은 평균 크기가 10 내지 500 nm 이고, 바람직하게는 10 내지 200 nm 이다. 본 발명의 목적에 있어서, "평균 크기" 및 "평균 입자 크기"는 평균 유체역학적 직경을 의미한다.
본 발명의 장점들 중 하나는 이들 종의 평균 입자 크기 및 그들의 입자 크기 분포에 대한 매우 양호한 제어의 달성이다.
중합체 사슬의 자기-연합의 제어 및 그에 따른 VP 크기의 제어는 폴리아미노산 조성물을 통하여 일어나지만, 동일한 조성물에서, 블록 구조 및 제조 방법의 선택에 의해서도 일어난다. 이러한 방식으로, 입자 크기는 수 나노미터 내지 수십 나노미터 정도로 극히 작다.
본 발명에 따른 현탁액은 수성이며 안정하다.
본 발명은 상기 정의된 것과 같이, 노출된 입자의 현탁액에 관한 것 뿐만 아니라, 하나 이상의 유효성분 AP 를 포함하는 입자들의 현탁액에도 관한 것이다.
이들 입자들은 AP 와 조합되거나 또는 조합되지 않을 수 있으며, 유리하게는 수성 액체 중에서 분산된 형태이나, 상기 정의된 것과 같은 PV 현탁액으로부터 수득된 분말화 고체의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 따라서, VP 들의 수성 콜로이드성 현탁액 외에도, VP 들을 함유하고 본 발명에 따른 현탁액으로부터 수득된 분말화된 고체에 관한 것이다.
중합체 사슬 상의 소수성기의 분포의 성질은 선택된 합성 경로에 의헤 제어될 수 있음에 주목하여야 한다. 이러한 점에서, 본 발명에 따라 VP 들을 수득하기 위한 출발 물질들로서, 선택된 중합체를 제공하는 많은 반응안들이 존재한다.
본 발명에 따라, VP 들 및 VP 현탁액의 제조를 위한 한 특정 모드가 선택된다.
따라서, 본 발명의 다른 본질적인 주제는, 콜로이드성 현탁액 및 분말화된 고체 형태인, (상기 기재된 것과 같이) 선택된 입자들의 제조 방법에 관한 것이다. 고려되는 제조방법은 본질적으로 하기 단계들로 이루어진다:
* VP 들의 전구체인 PAG/폴리IAA/폴리OAA 공중합체를 합성하고, 이들을 구조화된 VP 입자들로 전환시키는 단계;
* 임의로, 이렇게 제조된 입자들을 정제하는 단계;
* 임의로, 이들 입자들을 바람직하게는 농축, 동결건조, 여과 또는 건조에 의해 단리하는 단계.
보다 구체적으로, 상기 방법은, 일차적으로 유효성분(들)의 벡터화에 특히 사용될 수 있는 구조화된 나노미터 단위의 입자들로부터 형성된 상기 언급된 분말화 고체의 제조방법으로, 이들 입자들은 개별화된 거대분자 배열이며:
ㆍ 하기를 포함하는 하나 이상의 양친성 공중합체를 기재로 하고:
- α-펩티드 사슬을 함유하는 선형 폴리아미노산(들) (PAA)의 하나 이상의소수성 블록 [상기 PAA 블록의 소수성 아미노산 OAA 가 서로 동일하거나 또는 상이하도록 제조됨];
- α-펩티드 사슬을 함유하는, 선형 폴리아미노산(들) (PAA)의 하나 이상의 친수성 블록 [상기 PAA 블록의 소수성 아미노산 IAA 가 서로 동일하거나 또는 상이하도록 제조됨]; 및
- 폴리알킬렌 글리콜 (PAG) 형의 소수성 중합체(들), 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 하나 이상의 친수성 중합체(들)의 블록;
ㆍ 콜로이드성 현탁액 중에서 비용해된 형태로, 하나 이상의 AP 와 조합될 수 있고, 이 AP 를 생체 내에서 지속 및/또는 지연된 방식으로 방출할 수 있음.
이 방법은 하기 단계들을 특징으로 한다:
1) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 단량체를 함유하는 하나 이상의 PAG 블록을 하나 이상의 친수성 아미노산 IAA 단량체를 함유하는 하나 이상의 친수성 PAA 블록 및 하나 이상의 소수성 아미노산 OAA 단량체를 포함하는 하나 이상의 소수성 PAA 블록과 반응시키는 단계로, PAG/폴리IAA/폴리OAA "블록" 양친성 공중합체를 수득하기 위하여 상기 PAG 블록 및 이들 블록들 각각이 하나 이상의 반응성 관능기를 포함하는 단계;
2) 상기 단계 1 에서 수득된 PAG/폴리IAA/폴리OAA 블록 양친성 공중합체를 양친성 공중합체의 소수성 분획(들)에 대한 비용매인 매질 -바람직하게는 물- 내로 이송하여, 벡터화 입자 (VP)들의 자발적인 형성이 일어나도록 하는 단계;
3) 임의로, 반응 매질을 투석하여 구조화된 입자들의 수성 현탁액을 정제하는 단계;
4) 임의로, 상기 단계 3 으로부터의 현탁액을 농축하는 단계;
5) 임의로, 하나 이상의 유효성분 AP 를 상기 단계 2, 3 또는 4 로부터의 입자들과 조합하는 단계;
6) 액체 매질을 제거하여 충전된 또는 비충전된 입자들을 함유하는 분말화 고체를 수집하는 단계.
본 발명의 목적에 있어서, "비용매" 라는 용어는 고려되는 양친성 공중합체의 분획들이 예로서, 고려되는 비용매 매질 중에서 25 ℃ 에서 1 g/ℓ이하의 용해도를 갖는 것을 의미한다.
상기 단계 2 종료시, 상기 액체 매질은 균일한 용액을 형성하지 않지만, 분산상 (VP) 및 "블록" 양친성 공중합체이 없는 상 내로 분리되어 나온다.
단계 1 로부터의 PAG 블록(들) 및 폴리OAA 및 폴리IAA 블록들의 반응성 관능기들은 아민 또는 카르복실산 관능기일 수 있다. PAG-폴리IAA 및/또는 PAG-폴리OAA 및/또는 폴리IAA-폴리OAA 연결의 형성 전, 동안 또는 후에, PAG 블록(들) 및/또는 폴리IAA 친수성 블록(들) 및/또는 폴리OAA 소수성 블록(들)들을 제공하는 중합을 수행하는 것을 고려할 수 있다.
이러한 변형들은 모두 본 기술 분야의 당업자의 능력에 속한다.
바람직하게는, 단계 1 에서:
1.1) 둘 이상의 상이한 유형의 N-카르복시아미노산 (NCA) 무수물에 의해 형성된 단량체들, 먼저 NCApIAA ("pIAA" 는 IAA 전구체를 나타냄) 및 두번째로 NCA-OAA 들의 공중합을 하기 존재 하에서 수행하고:
- 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 피롤리돈을 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 극성 용매 (NMP 가 특히 바람직하다); 및
- 임의로, 비양성자성 용매 (바람직하게는 1,4-디옥산) 및/또는 양성자성 용매 (바람직하게는 피롤리돈) 및/또는 물 및/또는 알코올 (메탄올이 특히 바람직함)로부터 선택된 하나 이상의 공용매;
- 가수분해, 바람직하게는 산성 수성상이 상기 기재된 유기 매질에 첨가되는 산성 가수분해를 수행하여 입자들의 PAA 전구체 공중합체의 pIAA 반복 단위를 IAA 반복 단위로 전환시키고;
1.2) 알킬렌 글리콜 단량체의 중합 (바람직하게는 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜)의 중합에 의해, 폴리알킬렌 글리콜 (바람직하게는 PEG 또는 PPG)의 하나 이상의 PAG 중합체 블록을 사용 또는 제조하고; 상기 PAG 블록을 아민 (특히 일차 또는 이차 아민), 알코올 또는 티올, 활성화된 카르복실산 (디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 본 기술분야에 알려진 임의의 기타 시약을 사용한 예비 반응에 의해)을 포함하는 군으로부터 바람직하게 선택된 반응성 기로 관능화하고 (유리하게는 그의 단지 한쪽 말단에서);
1.3) 친수성 폴리IAA 및 소수성 폴리OAA 블록의 중합을 위해 단계 2로부터의 관능화된 PAG 를, 중합 전, 동안 또는 후에, 매질에 첨가한다.
단계 1.1 의 방법은, 예로서 "Biopolymers, 15, 1869 (1976)"의 기사 및H.R. Kricheldorf 에 의한 "α-amino acid-N-carboxy-anhydride and related heterocycles" [Springer Verlag (1987)]에 기재된, N-카르복시-α-아미노산 (NCA) 무수물을 중합하기 위한 알려진 기술들로부터 고무된 것이다.
한 변형에 따라, 단계 1.1 동안, 수득된 폴리(OAA)-폴리(IAA) 공중합체는 -바람직하게는 수 중에서- 침전되고, 이 침전물을 수집한다. 상기 변형은 입자들을 제조하기 위한 회분식 모드에 대응하며, 여기에서 폴리(OAA)-폴리(IAA) 공중합체는 안정한 중간체 생성물을 형성하는 침전물의 형태로 단리된다. 침전물은 예로서, 여과, 세척 및 건조될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 NCA-pIAA 들은 O-알킬화된 글루탐산 또는 아스파르트산의 NCA 들, 에로서 NCA-Glu-O-Me, NCA-Glu-O-Et 또는 NCA-Glu-O-Bz (Me = 메틸, Et = 에틸) 이다.
보다 일반적으로, 상기 입자들의 제조는 예로서, 유리하게는 터폴리머의 합성 후에, 소수성 분획에 대한 비용매를 용매 중에 용해된 양친성 공중합체의 용액에 첨가함으로써, 일어날 수 있다. 상기 터폴리머 용액의 소수성 분획에 대한 용매로의 첨가는 본 방법의 한 변형을 구성한다. 상기 조작은 바람직하게는 소수성 분획의 용해도를 감소시켜, 응집시켜 그로써 VP 들을 형성하는 것으로 이루어진다. 본 기술분야의 당업자는 예로서 온도, 용매(들) 및 비용매의 성질을 변경시킴으로써, 또는 다른 기술들을 조합함에 의해, 중합체의 소수성 분획의 용해도를 감소시키기 위한 기타 수단을 찾을 수 있다.
예로서, 콜로이드성 현탁액의 상기 제조 동안, 단계 1 로부터의PAG-폴리(IAA)-폴리(OAA) 양친성 공중합체들을, 적어도 일부의 PAG 들이 용해되고, 적어도 일부 OAA 들은 용해되지 않는 수성 매질 중에 넣는다. 상기 PAG-폴리IAA-폴리OAA 공중합체들은 이 수성 매지 중에 나노입자의 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 VP 현탁액을 제조하기 위한 다른 대안적인 방법은 생성물로서 및 그를 수득하기 위한 방법에 의해 상기 기재된 것과 같은 분말화 고체를 수성 매질, 특히, 양친성 공중합체의 소수성 분획에 대한 비용매인, 물과 접촉시키는 것으로 이루어진다.
따라서, 임의의 용매 또는 계면활성제 부재 하에 VP 들이 수득될 수 있다.
바람직하게는, 관능화된 PAG 블록(들)은 중합 전 및/또는 출발시에 도입되며, 바람직하게는 정상 대기압 하에서 20 내지 120 ℃ 의 온도에서 진행된다.
유리하게는, 단계 1.2 로부터의 PAG 들은 상업적으로 입수가능한 제품 (예로서, PEG), 또는 에틸렌 옥사이드의 중합에 의한 그 자체가 알려진 방식으로 수득된다.
다른 파라미터들,예로서 중합체 농도, 반응 혼합물 온도, 친수성 중합체의 첨가 모드, 감압의 사용, 반응 시간 등을 바람직한 효과에 따라 조절하고, 이는 본 기술분야의 당업자에게 공지이다.
입자의 제공에 대해 상기 주어진, 중합체의 특징에 대한 기재는 상기 방법에 관한 본 기재에서 그 전체로 번역될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 따라, 반복 아미노산의 성질 및 양, 및 조작 조건은 상기 언급된 특징들을 갖는 상이한 유형의 중합체들을 수득하기 위하여 선택될 수 있다.
하나 이상의 AP 들과 입자들의 조합 (단계 3)을 수행하기 위하여, 본 발명에 따른 몇가지 방법들을 수행하는 것이 가능하다. 이러한 방법들의 비제한적인 예들을 하기 열거한다.
제 1 의 방법에 따라, AP 를 함유하는 액상 (수성 또는 비수성)을 입자들의 콜로이드성 현탁액과 접촉시켜 AP 를 입자들과 조합한다.
제 2 의 방법에 따라, 고체 형태의 AP 를 입자들의 콜로이드성 현탁액과 접촉시켜 AP 를 입자들과 조합한다. 고체 AP 는 예로서 동결건조물, 침전물, 분말 등의 형태일 수 있다.
제 3 의 방법에 따라, 생성물 및 그의 제조 특성에 의해 상기 기재된 것과 같은 분말화 고체 (PAA) 를 AP 를 함유하는 액상 (수성 또는 비수성)과 접촉시킨다.
제 4 의 방법에 따라, 생성물 및 그의 제조 특성에 의해 상기 기재된 것과 같은 분말화 고체를 고체 형태의 AP 와 접촉시킨다. 그 후, 고체들의 혼합물을 액상 내에, 바람직하게는 수용액에 분산시킨다.
이러한 모든 방법들에서, 사용된 AP 는 순수하거나 또는 예비제형화된 형태일 수 있다.
VP 들의 제조 이후 유리하게는, 본 기술의 당업자에게 알려진 기술들을 포함하는, 정제 단계가 후속된다. 이러한 임의의 정제 단계 후, VP 의 콜로이드성 현탁액이 수득되며, 이는 직접 사용될 수 있거나, 또는 그 자체가 공지된 임의의적합한 물리적 수단, 예로서 여과, 농축, 한외여과, 밀도구배 분리, 원심분리, 침전, 임의로 염의 첨가, 또는 동결건조에 의해 단리 또는 수집하는 것을 고려할 수 있다.
임의의 단계 5 에 따라, 불순물들 (염) 및 용매를 임의의 적합한 물리적 분리 처리, 예로서 투석여과 (투석) (단계 4), 여과, pH 변경, 크로마토그래피 또는 증류에 의해 제거한다. 이러한 방법들은 원하지 않는 염 또는 용매들을 제거하는 것을 가능하게 한다.
수득된 구조화된 입자들을 그들의 액체 현탁액 매질로부터 농축 (단계 6) 또는 분리하기 위해, 수상을 임의로, 예로서 증류, 건조 (예로서, 오븐 내에서), 동결건조, 또는 임의의 기타 적합한 물리적 수단인 한외여과, 원심분리에 의해 제거한다. 이 7 단계 후, 분말화 백색 고체가 회복된다.
입자들의 나노미터 단위 크기인 경우, 멸균 필터를 통해 현탁액을 여과할 수 있으며, 이는 멸균 주사용 의약액을 용이하고 저렴하게 수득하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에 의해, 입자의 크기의 제어가 가능하고, 25 내지 100 nm 의 유체역학적 직경 (Dh) 값을 달성할 수 있다는 것은 중요한 장점이다.
본 발명은 또한, 상기 기재된 방법의, 입자 전구체들인 PAG-폴리IAA-폴리OAA 공중합체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 신규한 중간 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의되고/되거나 상기 제공된 방법에 의해 수득되는 것과 같은 현탁액 및/또는 분말화 고체에 관한 것이며, 상기 현탁액 및 고체는 바람직하게는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유효성분을 포함한다:
ㆍ 단독 또는 하나 이상의 항원과 조합된 백신;
ㆍ 단백질 및/또는 펩티드, 가장 바람직하게는 헤모글로빈, 시토크롬, 알부민, 인터페론, 항원, 항체, 에리트로포이에틴, 인슐린, 성장 호르몬, VIII 및 IX 인자, 인터류킨 또는 그의 혼합물, 및 조혈-자극 인자로부터 선택된 것들;
ㆍ 다당류, 특히 헤파린이 선택됨;
ㆍ 핵산, 및 바람직하게는 RNA 및/또는 DNA 올리고뉴클레오티드;
ㆍ 각종 항암 화학치료요법 부류에 속하는 비펩티드-단백질 분자들, 및 특히 안트라사이클린 및 탁소이드;
ㆍ 및 이들의 혼합물.
최종적으로, 본 발명은, 상기 정의된 것과 같은, AP 로 충전된 현탁액 및/또는 분말화 고체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품, 영양제, 식물 보호제 또는 화장품에 관한 것이다.
이들은 예로서, 바람직하게는 경구, 비강, 질, 눈, 피하, 혈관내, 근육내, 피부내, 복강내 또는 뇌내 경로를 통하여 투여될 수 있다.
고려될 수 있는 화장품 적용은 예로서, 본 발명에 따른 VP 들과 조합된 AP 를 함유하는 조성물이며, 이는 경피적으로 적용될 수 있다.
하기 실시예 및 인슐린에 의해 형성된 친수성 AP 에 대한 실시예들은 본 발명을 각종 생성물/방법/적용 관점에서 보다 명확하게 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예들은 AP 로 임의로 충전된 폴리아미노산 입자들의 제조를 예시하며, 이들은 유사하게 이들 입자들의 구조 특성 및 성질을 갖는다.
실시예 1: 폴리(류신)12-블록-폴리(글루타메이트)35-(폴리에틸렌 글리콜)113 의 제조
NCA 들의 블록 또는 랜덤 구조의 중합체로의 중합에 사용되는 기술은 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있으며, H. R. Kricheldorf 의 책 "α-Amino Acid-N-Carboxy Anhydrides and Related Heterocycles", [Springer Verlag (1987)] 에서 상세히 기재되어 있다. 하기 합성은 이들 중 하나의 합성을 특정한 것이다.
4.96 g 의 아미노에틸-PEG (몰 질량 5000; 중합도 (DP) 113) 를 120 ㎖ 의 NMP 중에 40 ℃ 에서 용해시켰다. 1.4 ㎖ 의 MeOH 를 여기에 첨가하고, 1 회 분으로 6.4 g 의 NCA-GluOMe 을 첨가하였다. 30분 후, 1.8 g 의 NCA-Leu 을 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 계속하였다. 그 후, 희석 염산을 반응 매질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 50 ℃ 에서, 매질을 6 N 수산화나트륨으로 중성화하였다. 이 중간체를 물에 대해 투석하여 작은 가용성 잔기들 (용매, 염)을 제거하였다. 정제 용액을 동결건조하여 백색 분말을 제공하였다. 수율 80 %.
실시예 2: 폴리(류신)12-블록-폴리(글루타메이트)18-(폴리에틸렌 글리콜)17 의 제조
2.01 g 의 아미노에틸-PEG (몰 질량 750; DP 17) 를 45 ㎖ 의 NMP 중에 40 ℃ 에서 용해시켰다. 1.5 ㎖ 의 MeOH 를 여기에 첨가하고, 1 회 분으로 9 g 의 NCA-GluOMe 을 첨가하였다. 30분 후, 5 g 의 NCA-Leu 을 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 계속하였다. 그 후, 희석 염산을 반응 매질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 50 ℃ 에서, 매질을 6 N 수산화나트륨으로 중성화하였다. 이 중간체를 물에 대해 투석하여 작은 가용성 잔기들 (용매, 염)을 제거하였다. 정제 용액을 동결건조하여 백색 분말을 제공하였다. 수율 80 %.
실시예 3: 광산란 (LS) 및 투과 전자 현미경 (TEM)에 의한 나노입자들의 입증
실시예 1 또는 실시예 2 에서 수득된 공중합체 10 mg 을 10 ㎖ 의 물 또는 염 수용액에 현탁시켰다. 그 후, 이 용액을 코울터 (Coulter) 입도분석기 (또는 레이저 회절기) 내로 도입시켰다. 시험된 각종 생성물들에 대한 입자 크기 분석의 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
VP 크기 측정
실시예 중합체 크기 (nm)
1 PEG113-(GLU)35-(LEU)12 80
2 PEG17-(GLU)18-(LEU)12 41
실시예 2 의 양친성 공중합체를 수 중에 현탁시킴에 의해 본 실시예에서 제조된 벡터화 입자들 VP 도 투과 전자 현미경으로 촬영하였다 (첨부된 도 4).
실시예 4: 나노입자들과 단백질 (인슐린)의 조합 시험
pH 7.4 의 등장 포스페이트 완충 용액으로 출발하여, 40 IU/㎖ 에 대응하는, 역가가 1.4 mg/㎖ 인 인간 인슐린 용액을 제조하였다. 실시예 1 또는 2 에 따른 10 mg 의 양친성 공중합체를 이 인슐린 용액 1 ㎖ 에 분산시켰다. 15 시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 벡터화 입자들 VP 와 조합된 인슐린 및 유리 인슐린을 원심분리 (60000 ×g, 1 시간) 및 한외여과 (역치 300000 D)에 의해 분리하였다. 여과물에서 회수한 유리 인슐린을 고성능액체 크로마토그래피 또는 ELISA 에 의해 분석하고, 조합된 인슐린의 양을 그로부터의 차이에 의해 추정하였다.
하기 표 2 는 상이한 VP 들에 대해 수행된 조합도의 측정 결과를 대조하는 것이다. 조합도는 1.4 mg/㎖ 역치의 인슐린 및 10 mg/㎖ 의 VP 를 갖는 제제에사용된 인슐린에 대한 조합된 인슐린의 백분율을 나타낸다. 이 값을 충전도로 전환하면, 이는 100 mg 의 VP 와 조합될 수 있는 mg 단위의 인슐린의 최대량을 나타낸다.
0.14 mg 의 인슐린/mg VP 혼합물에 있어서, 인슐린과의 조합도의 측정
실시예 중합체 최대 충전도 mg/100 mg VP
1 PEG113-(GLU)35-(LEU)12 10
2 PEG17-9(GLU)18-(LEU)12 19
실시예 5: 건강한 금식시킨 개의 경우에서, 인슐린으로 충전된 VP 들의 약동학 및 약역학
전체 췌장절제에 의해 당뇨로 만들고, 그 전날 저녁부터 금식시킨 개 두 마리에게 실시예 4 에서 제조된, 인슐린으로 충전된 VP 의 현탁액을 주사하였다. 살아있는 동물 체중 kg 당 인슐린 0.5 IU/kg 의 투여량으로 오전 11 시에 상기 제제의 흉부 피하 투여를 수행하였다. 투여된 부피는 0.18 내지 0.24 ㎖ 였다. -4, -2, 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 및 48 시에, 1 ㎖ 의 혈액을 나트륨 헤파리네이트 튜브 상에서 진공 하에 뾰족한 천자에 의해 수집하였다. 30 ㎕ 의 전혈을 즉석에서 당혈증 측정에 사용하였다. 상기 튜브를 원심분리 및 디켄테이션 하고, 인슐린 분석을 위해 혈장을 -20 ℃ 에 저장하였다. 도 3 에 나타낸 결과들은 (두 동물 모두에서) 큰 저혈당 효과를 나타내었으며, 이는 주사 후 적어도 24 시간까지 지속되었다.
본 발명에 따른 VP 들의 존재시 인슐린의 작용 시간 (저혈당 효과)의 측정
실시예 중합체 당혈증이 기본 수준으로 되돌아오는데 걸린 시간 (시)
가용성 인슐린(VP 없음) 1
1 PEG113-(GLU)35-(LEU)12 -
2 PEG17-(GLU)18-(LEU)12 ≥30 도 3
본 실시예는 본 발명에 따른 VP 들의 존재시 인슐린의 비변성을 나타낸다.
또한, 본 실시예는 비제형화된 인슐린에 비해 인슐린의 작용 기간이 30 시간 이상으로 증가되고, 이에 따라 인슐린의 제어된 방출을 위한 지연 시스템으로서 상기 VP 들의 이용을 증명하는 것을 가능하게 한다. 또한, 어떻게 소수성 기의 적절한 선택에 의해 작용 시간을 제어하는 것이 가능한지를 나타낸다.
비교예 6: 폴리(류신)40-블록-(폴리에틸렌 글리콜)113 중합체의 제조
폴리(Leu)40-PEG 의 합성:10 g 의 NCA-Leu 을 150 ㎖ 의 NMP 중에 60 ℃ 에서 용해시켰다. 50 ㎖ 의 NMP 중의 2 g 의 아미노에틸-PEG (Mw 5000) 의 5 ㎖ 의 용액을 1 회 분으로 상기 단량체에 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 매질을 1 L 의 물에 넣었다. 형성된 침전물을 여과해내고, 세척 및 건조하였다. 수율 > 95 %.
상기 침전물을 100 ㎖ 의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 40 ㎖ 의 물을 1 시간에 걸쳐 여기에 첨가하였다. 그 후 현탁액을 수산화나트륨으로 중성화하고, 물에 대해 투석하여 형성된 염을 제거하고, 동결건조하여 고체 생성물을 수득하였다.
비교예 7: 건강한 금식시킨 개에서, 인슐린과 조합된 VP 들의 약동학 및 약역학
실시예 5 에 주어진 프로토콜에 따라 비교예 6 의 VP 들을 제형화한 후, 상기 동물들 내로 주사하였다. 하기 도 5 에 나타낸 결과들은 (두 동물 모두에서) 저혈당 효과를 나타내었으며, 이는 주사 후 20 시간까지 지속되었다.
실시예 8: 제형 안정화 비교
비교예 6 의 VP 들, PEG-Leu25를 비교예 7 에 따라 제형화하였다. +4 ℃ 에서 한달 동안 정치 후, 상기 제형은 침전물 층을 형성하였으며, 이는 35 ℃ 에서 용해되지 않아, 이 VP 제형의 불안정성을 나타내었다.
실시예 1 의 VP 들인 (폴리(류신)12-블록-폴리(글루타메이트)35-폴리(에틸렌 글리콜)113 을 비교예 7 에 따라 제형화하였다. +4 ℃ 에서 한달 동안 정치 후, 상기 제형은 투명하게 유지되고, 침전물 층을 형성하지 않아, 이 VP 제형의 안정성 및 이에 따른 PEG-폴리OAA 이원블록 공중합체에 대한 PEG-폴리IAA-폴리OAA 삼원블록 공중합체의 장점을 나타내었다.
비교예 9: 폴리(류신)12-블록-(나트륨 글루타메이트)35 중합체의 제조 및 이의 약역학 분석
하기 변경을 갖는 실시예 1 에 따라, 중합체를 제조하였다: 아미노에틸-PEG의 Mw = 5000 이고 DP = 113 을 균등 몰 량의 수성 암모니아로 대체하였다. 상기 실시예들 (실시예 2 및 5)에 따라, 상기 VP 들을 단리하고, 제형화하고, 인슐린 100 IU 당 50 mg 의 VP 비율로 주사하였다. 하기 도 6 에 나타낸 결과들은 주사 후 20 시간 까지 지속되는 (두 동물 모두에서의) 저혈당 효과를 나타낸다.
코멘트:
일반 인슐린, 선행기술의 벡터화 시스템과 조합된 인슐린 (비교예 6 및 8), 및 본 발명에 따른 벡터화 입자들과 조합된 인슐린 (실시예 2)의 생체 내 작용 시간의 비교
실시예 중합체 당혈증이 기본 수준으로 되돌아오는데 걸린 시간 (시)
가용성 인슐린 (VP 없음) 1
2 PEG17-(GLU)18-(LEU)12 ≥30 도 3
비교예 6 PEG113-LEU40 20 도 5
비교예 8 (GLU)35-(LEU)12 20 도 6
상기 표로부터, 본 발명에 따른 시스템은 선행기술 (WO 96/29991) 의 시스템인 실시예 6 및 8 에 비해 현저히 긴 (20 시간 대비 30 시간 이상) 생체 내 작용 시간을 갖는다는 것을 알 수 있다.

Claims (22)

  1. 유효성분(들) (AP(s)) 의 벡터화에 특히 사용될 수 있는 서브마이크론 (submicron) 입자들의 콜로이드성 현탁액에 있어서, 이들 입자들이 개별화된 거대분자 배열이며, 이들 입자들이:
    ㆍ 하기를 포함하는 하나 이상의 양친성 공중합체를 기재로 하며:
    - 폴리알킬렌 글리콜 (PAG)형, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 친수성 중합체(들)의 하나 이상의 블록; 및
    - α-펩티드 사슬을 함유하는 하나 이상의 선형 양친성 코폴리아미노산 (PAA); 및
    ㆍ 비용해된 형태의 콜로이드성 현탁액 중에서 하나 이상의 AP 와 조합되고, 특히 생체 내에서 상기 AP 를 지속 및/또는 지연된 방식으로 방출할 수 있는 것을
    특징으로 하는 현탁액.
  2. 제 1 항에 있어서, 입자들을 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))의 아미노산들이 하기 두 개 이상의 유형인 것을 특징으로 하는 현탁액:
    ㆍ 바람직하게는 하기를 함유하는 군으로부터 선택된, 하나 이상의 친수성 아미노산 (IAA)을 함유하는 제 1 유형:
    - 적어도 부분적으로 이온화된 하나 이상의 이온화가능한 사슬(들)을 갖는 아미노산, 바람직하게는 Glu 및/또는 Asp 및 이의 염 및/또는 Lys;
    - 이의 혼합물들,
    ㆍ 바람직하게는 하기를 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 아미노산 (OAA)을 함유하는 제 2 유형;
    - 천연 중성 아미노산, 유리하게는 Leu, Ile, Val, Ala, Pro, Phe 및 이의 혼합물들인 하위군의 아미노산;
    - 희귀 또는 합성 중성 아미노산, 유리하게는 노르류신, 노르발린 및 이의 혼합물들인 하위군의 아미노산;
    - 극성 아미노산의 유도체들, 유리하게는 메틸 글루타메이트, 에틸 글루타메이트, 벤질 아스파르테이트, N-아세틸리신, 및 이의 혼합물들인 하위군의 아미노산; 및
    - 이의 혼합물들.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 입자들을 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))이 전체적으로 친수성인 하나 이상의 블록 및 전체적으로 소수성인 하나 이상의 블록을 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자들을 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))이 "랜덤 (random)" 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자들을 구성하는 양친성 코폴리아미노산(들) (PAA(들))이 "블록 (block)" 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  6. 제 5 항에 있어서, "블록" 양친성 PAA 가 유리하게는 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액:
    ㆍ 전체적으로 친수성이며, 본질적으로 IAA 아미노산들로 이루어지고, 5 IAA 단량체 이상, 바람직하게는 200 IAA 단량체 이상, 및 보다 더 바람직하게는 10 내지 50 IAA 단량체의 절대 길이를 갖는 하나 이상의 블록, 및
    ㆍ 전체적으로 소수성이며, 본질적으로 OAA 아미노산으로 이루어지며, 5 OAA 단량체 이상, 바람직하게는 10 OAA 단량체 이상, 및 보다 바람직하게는 10 내지 50 OAA 단량체의 절대 길이를 갖는 하나 이상의 블록.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 PAG - 바람직하게는 PEG - 가 유리하게는 5 단량체 이상, 바람직하게는 5 내지 120 단량체 및 보다 더 바람직하게는 5 내지 50 단량체 이상의 절대 길이를 갖는 블록의 형태인 것을 특징으로 하는 현탁액.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항, 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 "선형 삼원블록 (linear triblock)" 공중합체 PEG/IAA/OAA 의 사슬, 바람직하게는 하기 화학식에 대응하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 현탁액:
    [식 중,
    - R1 = H, 선형 또는 분지된 (치환 또는 비치환된) C1~C20알킬, 아릴, 바람직하게는 (치환 또는 비치환된) 벤질;
    - R2 = NH, CO-NH, CS-NH, R8-(CH2)t-R9 (R8 및 R9 는 OCO, OCONH, NHCO, NHCONH, CONH, COO, NH, CO 로부터 독립적으로 선택되며, t = 1~6), [NHCH(R1)CO-]x;
    - R3 = 사슬을 따라, 이온화가능한 친수성 아미노산 (천연 또는 합성 유도체)로 정의되는 기들, 즉, 바람직하게는 (CH2)pC6H4OM, (CH2)pCO2M, (CH2)pN(HcR1d)3X (p ≥1, 바람직하게는 1 또는 2이고; a 및 b 는 0 내지 3 의 값이며, a+b=3; X 는 바람직하게는 염소, 브롬, 술페이트, 니트레이트, 수소 포스페이트, 아세테이트 또는 락테이트 이온)의 기들로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들,
    - R4 = 사슬을 따라, H 및 Me 기로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들;
    - R5 = 사슬을 따라, 소수성 아미노산 (천연 또는 합성 유도체)으로 정의되는 기들, 즉, 바람직하게는 H, R1, (CH2)qC6H5, (CH2)qC6H4OR1, (CH2)qOR1, (CH2)qCO2R1, (CH2)qCON(R1)2(q ≥1, 바람직하게는 = 1 또는 2)의 기들로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼들;
    - R6 = R4;
    - R7 = H, R1CO (R1 은 상기 정의된 것과 같음), 선형 또는 분지된 (치환 또는 비치환된) C1~C20알킬, 아릴, 바람직하게는 (치환 또는 비치환된) 벤질, C1~C6히드록시알킬, H, -(CH2)wOH, -(CH2)wCO2M, -(CH2)w(CHR1)zOH, -(CH2)wNH2, -(CH2)yC6H4OH, (CH2)yCO-N(R1)2;
    - R10 = H, Me, (CH2)vOH (w, z 및 v ≥1 이고, M = 금속 또는 양이온, 전형적으로는 Na, Li 또는 K 와 같은 알칼리 금속, 또는 NH4, R1NH3);
    - m > 1; n >3; y ≥0].
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터화 입자들 (VPs)이 10 내지 500 nm, 바람직하게는 10 내지 200 nm 의 평균 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터화 입자들 (VPs)이 하나 이상의 유효성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성이며, 안정한 것을 특징으로 하는 현탁액.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액으로부터 수득된 것을 특징으로 하는 분말화 고체.
  13. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액으로부터 수득된 분말화 고체의 제조방법:
    1) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 단량체를 포함하는 하나 이상의 PAG 블록을 하나 이상의 친수성 아미노산 IAA 단량체를 함유하는 하나 이상의 친수성 PAA 블록 및 하나 이상의 소수성 아미노산 OAA 단량체를 포함하는 하나 이상의 소수성 PAA 블록과 반응시키는 단계로, PAG/폴리IAA/폴리OAA "블록" 양친성 공중합체를 수득하기 위하여 상기 PAG 블록 및 이들 블록들 각각이 하나 이상의 반응성 관능기를 포함하는 단계;
    2) 상기 단계 1 에서 수득된 PAG/폴리IAA/폴리OAA 블록 양친성 공중합체를 양친성 공중합체의 소수성 분획(들)에 대한 비용매인 매질 -바람직하게는 물- 내로 이송하여, PA 벡터화 입자들의 자발적인 형성이 일어나도록 하는 단계;
    3) 임의로, 반응 매질을 투석하여 구조화된 입자들의 수성 현탁액을 정제하는 단계;
    4) 임의로, 상기 단계 3 으로부터의 현탁액을 농축하는 단계;
    5) 임의로, 하나 이상의 유효성분 AP를 상기 단계 2, 3 또는 4 로부터의 입자들과 조합하는 단계;
    6) 액체 매질을 제거하여 충전된 또는 비충전된 입자들을 함유하는 분말화 고체를 수집하는 단계.
  14. 제 12 항에 따른 분말화 고체 및/또는 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득된 분말화 고체를 양친성 공중합체의 소수성 분획에 대한 비용매인 수성 매질과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  15. 제 13 항에 따른 방법의 1, 2, 3, 4 단계 및 임의로 5 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  16. 친수성 AP 를 함유하는 액상을 입자들의 콜로이드성 현탁액과 접촉시킴에 의해 상기 AP 를 입자들과 조합시키는 것을 특징으로 하는 제 10 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  17. 고체 형태의 AP 를 입자들의 콜로이드성 현탁액과 접촉시킴에 의해 AP 를 입자들과 조합시키는 것을 특징으로 하는 제 11 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  18. 제 12 항에 따른 분말화 고체 및/또는 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득된 분말화 고체를 AP 를 함유하는 액상과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  19. 제 12 항에 따른 분말화 고체 및/또는 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득된 분말화 고체를 고체 형태의 AP 와 접촉시키고, 고체들의 상기 혼합물을 액상, 바람직하게는 수용액 중에 분산시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액의 제조방법.
  20. 입자 전구체들인, PAG/폴리IAA/폴리OAA "블록" 형, 바람직하게는 PEG/폴리Glu 또는 Asp/폴리ONAA 의 양친성 PAA 공중합체들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제 13 항에 따른 방법의 중간체 생성물.
  21. 바람직하게는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유효성분을 함유하는 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득 및/또는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액, 및/또는 제 12 항에 따른 분말화 고체:
    ㆍ 단독 또는 하나 이상의 항원과 조합된 백신;
    ㆍ 단백질 및/또는 펩티드, 이들 중 가장 바람직하게는 헤모글로빈, 시토크롬, 알부민, 인터페론, 항원, 항체, 에리트로포이에틴, 인슐린, 성장 호르몬, VIII 및 IX 인자, 인터류킨 또는 이의 혼합물들, 및 조혈-자극 인자로부터 선택된 것들;
    ㆍ 다당류, 특히 헤파린이 선택됨;
    ㆍ 핵산, 및 바람직하게는 RNA 및/또는 DNA 올리고뉴클레오티드;
    ㆍ 각종 항암 화학치료요법 부류에 속하는 비펩티드-단백질 분자들, 및 특히 안트라사이클린 및 탁소이드;
    ㆍ 및 이들의 혼합물들.
  22. 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득 및/또는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액 및/또는 제 12 항에 따른 분말화 고체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품, 영양제, 식물 보호제 또는 화장품.
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