KR20080041733A - 티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080041733A
KR20080041733A KR1020087007789A KR20087007789A KR20080041733A KR 20080041733 A KR20080041733 A KR 20080041733A KR 1020087007789 A KR1020087007789 A KR 1020087007789A KR 20087007789 A KR20087007789 A KR 20087007789A KR 20080041733 A KR20080041733 A KR 20080041733A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituent
group
formula
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
KR1020087007789A
Other languages
English (en)
Inventor
마사미 다까하시
다께시 야마나까
쯔또무 미야께
Original Assignee
다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20080041733A publication Critical patent/KR20080041733A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008023174672-PCT00043
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.)
티오모르폴린, 피페리딘, 타키키닌 수용체, 배뇨 이상

Description

티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법 {THIOMORPHOLINE COMPOUND AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 우수한 타키키닌 수용체 길항 활성을 갖는 신규 티오모르폴린 화합물 및 피페리딘 화합물의 제조에 관한 것이다.
타키키닌이란, 1군의 신경 펩티드의 총칭이고, 포유류에서는 물질 P(substance P, 이하, 「SP」라 함), 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B가 알려져 있다. 이들 펩티드는 생체 내에 존재하는 각각의 수용체(뉴로키닌 1, 뉴로키닌 2 및 뉴로키닌 3)와 결합함으로써 다양한 생물 활성을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 그 중에서, SP는 신경 펩티드 중에서도 가장 역사가 길어 상세하게 연구되어 있는 것 중 하나이다. 이는 1931년에 말 장관 추출물 중에 존재가 확인되고, 1971년에 구조 결정된 아미노산 11개를 포함하는 펩티드이다.
SP는 중추 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있고, 1차 지각 뉴런의 전달 물질로서의 기능 이외에, 혈관 확장 작용, 혈관 투과성 항진 작용, 평활근 수축 작용, 신경 세포 흥분 작용, 타액 분비 작용, 이뇨 항진 작용, 면역 작용 등의 생리 활성을 갖는다. 특히, 통증 임펄스에 의해 척수 후각의 말단으로부터 유리된 SP가 2차 뉴런에 통증 정보를 전달하는 것, 및 말초 말단으로부터 유리된 SP가 그의 수 용체에 염증 반응을 야기하는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실로부터, SP는 다양한 질환(예를 들어, 통증, 염증, 알레르기, 빈뇨, 요실금, 기도 질환, 정신병, 우울증, 불안, 구토 등)에 관여하는 것으로 생각되고 있으며, 또한 SP는 알츠하이머형 치매에도 관여하는 것으로 생각되었다(문헌[Physiological Reviews, 73권, 229-308 페이지(1993년)(비특허 문헌 1), Journal of Autonomic Pharmacology, 13권, 23-93 페이지(1993년)(비특허 문헌 2)].
현재, 타키키닌 수용체 길항 활성을 갖는 화합물로서, 특허 문헌 1에는
Figure 112008023174672-PCT00001
I
(식 중, R1은 수소 또는 플루오로이다.)
로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용될 수 있는 산 부가염이 기재되어 있다.
또한, 특허 문헌 2에는
Figure 112008023174672-PCT00002
(I)
(식 중, R은 할로겐 원자 또는 C1 - 4알킬기를 나타내고;
R1은 C1 - 4알킬기를 나타내고;
R2는 수소 또는 C1 - 4알킬기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1 - 4알킬기를 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6을 나타내고;
R6은 C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, NH(C1 - 4알킬) 또는 N(C1 - 4알킬)2를 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.)
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화 화합물이 기재되어 있으며, 특허 문헌 3에는
(I)
(식 중:
R은 할로겐 또는 C1-4알킬이고;
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1 - 4알킬이거나, 또는 R2는 R3과 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성하 고;
R3은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 C3 - 6알케닐이거나; 또는 R1과 R3은 그들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 복소환기를 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸; C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐이고;
R5는 수소이고, R6은 NR7R8이거나, 또는 R5는 NR8R9이고, R6은 수소이고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합하는 질소와 함께 산소 함유 포화 5 내지 7원의 복소환기를 나타내고;
R8은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, (CH2)pC(O)NR10R11, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자 함유 포화 5 내지 7원의 복소환기(C1-4알킬, S(O)2C1-4알킬 또는 C(O)C1-4알킬로 치환될 수도 있음), 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴기(C1-4알킬S(O)2C1-4알킬 또는 C(O)C1-4알킬로 치환될 수도 있음)이거나, 또는 R8은 1 내지 3개의 질소 원자 함유의 6원의 헤테로아릴기(C1-4알킬, S(O)2C1-4알킬 또는 C(O)C1-4알킬로 치환될 수도 있음)이거나; 또는 R8은 불소, 페닐(C1-4알킬, C(O)C1-4알킬 또는 할로겐으로 치환될 수도 있음), =O, C3-7시클로알킬, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노카 르보닐, C1 - 4알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기이고;
R9는 수소, C1 - 4알킬이거나, 또는 R9와 R8은 이들이 결합하는 질소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 또하나의 다른 헤테로 원자를 함유할 수도 있고, C1-4알킬, =O, S(O)2C1 - 4알킬, C(O) C3 - 7시클로알킬 및 C(O)C1- 4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 의해 치환될 수도 있는 5 내지 7원의 복소환기이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬기이고;
X는 질소 원자이며, Y는 CH이거나, 또는 X는 CH이며, Y는 질소이고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0, 1 또는 2이다.)
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 및 용매화물이 기재되어 있다.
또한, 특허 문헌 4에는
Figure 112008023174672-PCT00004
[I]
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, 환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환 기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 갖는 티올기, 치환기를 갖는 카르보닐기, 치환기를 갖는 술피닐기, 치환기를 갖는 술포닐기, 또는 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00005
으로 표시되는 기이고,
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖는 카르보닐기, 치환기를 갖는 술포닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기 또는 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기이며, 상기 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있고, 또한 상기 복소환식기에 포함되는 질소 원자는 산화될 수도 있거나, 또는 서로 말단에서 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 이미다졸리디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택되는 복소환식기를 형성하는 것을 나타내고, 상기 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있고, 또한 상기 복소환식기에 포함되는 질소 원자는 산화될 수도 있고, R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내 고, R4는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재되어 있다.
[비특허 문헌 1] Physiological Reviews, 73권, 229-308 페이지(1993년).
[비특허 문헌 2] Journal of Autonomic Pharmacology, 13권, 23-93 페이지(1993년).
[특허 문헌 1] 국제 공개 제2003/011860 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 제2002/032867 공보
[특허 문헌 3] 국제 공개 제2003/066589 공보
[특허 문헌 4] 국제 공개 제2003/099787 공보
<발명이 해결하려는 과제>
현재 상기 각종 질환(특히 구토, 우울병 또는 배뇨 이상 등)의 치료약으로서, 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용(특히 SP 수용체 길항 작용)을 가지면서 또한 안전성, 지속성(대사, 체내 동태, 흡수성) 등의 관점에서 충분히 만족할 수 있는 화합물은 아직 발견되지 않았다. 따라서, 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지고, 상기 질환의 치료약으로서 임상적으로 효과를 충분히 만족할 수 있는 화합물의 개발이 요구되었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008023174672-PCT00006
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
<발명의 효과>
본 발명은 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지면서 안전성, 지속성(대사, 체내 동태, 흡수성) 등의 관점에서 임상적으로 충분히 만족할 수 있는 화합물 을 제공하는 것이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, 벤젠환의 치환기로는, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기를 들 수 있다. 환 A는 이들 치환기를 동일하거나 또는 상이하며 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있다.
본 발명에서 환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, 벤젠환의 치환기로는, 트리할로게노알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기를 들 수 있다. 환 B는 이들 치환기를 동일하거나 또는 상이하며 1 내지 3개 가질 수도 있다.
본 발명의 화합물에 있어서의 환 A 및 환 B의 바람직한 예로는, 예를 들면 환 A가 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00007
으로 표시되는 벤젠환이고, 환 B가 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00008
으로 표시되는 벤젠환이고, A1, A2 및 A3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기이고, B1, B2 및 B3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 트리할로게노알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기인 화합물을 들 수 있다. 트리할로게노알킬기로는, 예를 들면 트리플루오로메틸기 또는 트리클로로메틸 등을 들 수 있다. 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기로는, 예를 들면 테트라졸릴기를 들 수 있다.
본 발명에서 보호될 수도 있는 수산기의 보호기로는, 치환기를 가질 수도 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 실릴기, 아실기 등의 관용적인 보호기를 들 수 있다. 이 중에서 바람직한 것으로는, 예를 들면 벤질기, 페네틸기 등의 아릴알킬기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환기를 갖는 실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기, 벤조일기 등의 아실기를 들 수 있다.
본 발명에서 R1로는, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명에서 R1 중 치환기를 가질 수도 있는 수산기의 치환기로는, 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에서 R1 중 치환기를 가질 수도 있는 아미노기의 치환기로는, 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에서 R1 중 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로는, 알콕시기를 들 수 있다.
본 발명에서 R1 중 치환기를 갖는 카르보닐기의 치환기로는, 수산기, 알콕시기 또는 알킬아미노기를 들 수 있다.
본 발명에서 R2로는, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. R2 중 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로는, 수산기, 알카노일기, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 알킬아미노기를 들 수 있다.
본 발명에서 R3a 및 R3b로는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로는, 수산기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 n은 정수 1 또는 2일 수 있다.
본 발명의 화합물 I로는, 환 A가 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00009
으로 표시되는 벤젠환이고, A1이 알킬기를 나타내고, A2가 할로겐 원자를 나타내고, 환 B가 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00010
으로 표시되는 벤젠환이고, B1이 트리할로게노알킬기를 나타내고, B2가 트리할로게노알킬기를 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 알킬기를 나타내고, R3a 및 R3b가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기인 화합물이 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물 I로는, n이 2인 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물에서 바람직한 화합물로는, 하기의 (a) 내지 (g) 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
(a) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
(b) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
(c) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴 린,
(d) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
(e) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸-N-메틸}-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
(f) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸-N-메틸}-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 및
(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]-1-옥소티오모르폴린.
본 발명의 화합물 I은 유리 형태일 수도 또한 제약상 허용되는 염의 형태라도 의약 용도에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 I의 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이란, 그의 분자내염, 용매화물 및 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물 I은 비대칭 원자에 기초하는 광학 이성체로서 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들 광학 이성체 및 그의 혼합물를 모두 포함하는 것이다. 본 발명에서는 이들 광학 이성체 중에서도, 피페리딘환의 2 위치(환 A의 접속 위치)가 R 배위인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용, 특히 SP 수용체 길항 작용을 가지고, 포유 동물(예를 들면 마우스, 몰모트, 모래쥐, 흰족제비, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에 대한 염증 또는 알레르기성 질환(예를 들면 아토피, 피부염, 헤르페스, 건선, 천식, 기관지염, 객담, 비염, 류마티즘 관절염, 변형성 관절염, 골조 캐비티증, 다발성 경화증, 결막염, 안염, 방광염 등), 동통, 편두통, 신경통, 소양, 기침, 또한 중추 신경계 질환(예를 들면, 정신 분열증, 파킨슨병, 우울병, 불안, 심신증, 모르핀 의존증, 치매(예를 들면 알츠하이머병 등) 등), 소화기 질환(예를 들면, 과민 성장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 우레아제 양성의 나선상 그램 음성균(예를 들면 헬리코박터 피롤리 등)에서 기인하는 이상(예를 들면 위염, 위궤양 등) 등), 구역, 구토, 배뇨 이상(예를 들면 빈뇨, 뇨실금 등), 순환기 질환(예를 들면 협심증, 고혈압, 심부전, 혈전증 등) 및 면역 이상 등의 안전한 예방, 치료약으로서 유용하다. 특히, 본 발명의 유효 성분인 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 뇌내 이행성이 높고, 또한 독성 발현으로 연결될 가능성이 낮으며(안전성이 높으며), 부작용을 거의 나타내지 않기 때문에 구토, 우울병 등의 중추 신경계 질환, 빈뇨 등의 배뇨 이상의 예방, 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들면 문헌[European Journal of Pharmacology, 254권, 221-227 페이지(1994년)]에 기재된 방법에 따라서 뉴로키닌-1 수용체 결합 작용을 측정할 수 있고, 문헌[Journal of Autonomic Pharmacology, 265권, 179-183 페이지(1994년)]에 기재된 방법에 따라서 뉴로키닌-1 수용체 길항 작용을 측정할 수 있고, 또한 문헌[Journal of Urology, 155권, 1호, 355-360 페이지(1996년)]에 기재된 방법에 따라서 빈뇨 억제 작용을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구적으로도 비경구적으로 투여할 수 있고, 경구 또는 비경구 투여에 통상 이용되는 의약 담체를 이용하여 적당한 제제로 만들 수 있다. 이러한 의약 담체로는, 예를 들면 결합제(시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라간트, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제(젖당, 당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 등), 붕해제(감자 전분 등) 및 습윤제 (라우릴 무수 황산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 경구 투여하는 경우에는 정제, 과립제, 캡슐제, 산제와 같은 고형 제제일 수도 있고, 용액, 현탁액, 유액과 같은 액체 제제일 수도 있다. 한편, 비경구 투여하는 경우에는, 예를 들면 주사용 증류수, 생리적 식염수, 포도당 수용액 등을 이용하여 주사제나 점적제로 하거나, 또는 좌제 등으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 또는 상태에 따라서 다르지만, 통상 1일당 투여량은, 경구 투여의 경우에는 0.1 내지 20 mg/kg, 특히 0.1 내지 10 mg/kg, 비경구 투여의 경우에는, 0.01 내지 10 mg/kg, 특히 0.01 내지 1 mg/kg인 것이 바람직하다.
[A 방법]
본 발명의 목적 화합물 I은, 예를 들면 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 산화제 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00011
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타낸다.
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타낸다.
R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.
R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타낸다.)
[B 방법]
본 발명의 목적 화합물 I은, 예를 들면 하기 화학식 III으로 표시되는 화합 물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 우레아화제 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00012
(식 중, 환 A, R1 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
Figure 112008023174672-PCT00013
(식 중, 환 B, R2, R3a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
[C 방법]
본 발명의 목적 화합물 I은, 예를 들면 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00014
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
Figure 112008023174672-PCT00015
(식 중, n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
이들 [A 방법] 내지 [C 방법]은 이하와 같이 하여 실시할 수 있다.
[A 방법]
본 제조 방법은 화합물 II를 산화제의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로는, 예를 들면 3-클로로과벤조산, 과아세트산, 과요오드산나트륨, 옥손 등을 들 수 있다. 또한, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 물 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
[B 방법]
화합물 III과 화합물 IV의 반응은 우레아화제의 존재하에 적당한 용매 중에 서 실시할 수 있다. 우레아화제로는, 화학식:
Figure 112008023174672-PCT00016
(식 중, W1 및 W2는 동일하거나 또는 상이하며 이탈기를 나타낸다.)
으로 표시되는 것을 들 수 있다. W1 및 W2로는, 동일하거나 또는 상이하며 이미다졸릴기, 할로겐 원자 또는 페녹시기와 같은 것을 들 수 있다. 구체적으로는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐과 같은 것이 바람직하고, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐 등의 카르보닐디할라이드를 사용할 수 있다. 또한, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 본 반응은 화합물 III과 우레아화제, 식
Figure 112008023174672-PCT00017
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
을 반응시켜 하기 화학식 VII
Figure 112008023174672-PCT00018
(식 중, 환 A, R1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
로 만든 후, 이어서 화합물 VII을 그의 반응성 유도체로 유도하여 화합물 IV와 반응시키거나, 또는 화합물 IV와 우레아화제, 식
Figure 112008023174672-PCT00019
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
를 반응시켜 하기 화학식 VIII
Figure 112008023174672-PCT00020
(식 중, 환 B, R2, R3a, R3b 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
로 만든 후, 이어서, 화합물 VIII을 그의 반응성 유도체로 유도하여 화합물 III과 반응시킴으로써 화합물 I을 제조할 수도 있다.
반응성 유도체로는, 예를 들면 화합물 VII 또는 화합물 VIII에 있어서 W2를 식
Figure 112008023174672-PCT00021
으로 표시되는 기로 유도한 화합물을 들 수 있다.
화합물 III 또는 화합물 IV와 우레아화제의 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
화합물 VII 또는 화합물 VIII을 그의 반응성 유도체로 유도하는 반응은 요오드화메틸과 같은 반응성 유도화제를 이용하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
각각의 반응성 유도체와 화합물 III 또는 화합물 IV와의 반응은 염기의 존재하에 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 염기로는, 예를 들면 트리에틸아민 등을 사용할 수 있고, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
[C 방법]
화합물 V와 화합물 VI의 반응은 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 또한, 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매, 또는 이들 용매와 물과의 혼합 용매 등을 적절하게 사용할 수 있다. 화합물 V의 염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염 또는 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 탄산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 10 ℃ 내지 환류하, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물 또는 그의 광학 이성체는 국제 공개 제2003/099787호 공보에 기재된 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00022
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
화합물 II는 화합물[IX] 또는 그의 염과 티오모르폴린을 적당한 용매 중에서 환원적 아미노화 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이러한 환원적 아미노화 반응은 산성 조건하에서 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제 또는 팔라듐 등의 환원 촉매와 함께 수소 첨가에 의해 실시할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 아세트산, 에탄올, 메탄올 등을 적절하게 사용할 수 있다. 화합물[IX]의 염으로는, 염산염, 아세트산염 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -10 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 하기 화학식 X으로 표시되는 화합물 또는 그의 광학 이성체는 국제 공개 제2002/032867호 공보에 기재된 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00023
(식 중, R4는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, 환 A 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
R4의 아미노기의 보호기로는, tert-부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등와 같은 아릴알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
화합물 III은 화합물[X] 또는 그의 염과 티오모르폴린을 적당한 용매 중에서 환원적 아미노화 반응시키고, R4가 아미노기의 보호기인 경우에는, 이어서 상기 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다. 이러한 환원적 아미노화 반응은 산성 조건하에서 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제 또는 팔라듐 등의 환원 촉매와 함께 수소 첨가에 의해 실시할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 아세트산, 에탄올, 메탄올 등을 적절하게 사용할 수 있다. 화합물[X]의 염으로는, 염산염, 아세트산염 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -10 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 아미노기의 보호기의 제거는 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다.
또한, 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물 또는 그의 광학 이성체는 국제 공개 제2003/099787호 공보에 기재된 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00024
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
또한, 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물 또는 그의 광학 이성체는 국제 공개 제2003/099787호 공보에 기재된 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00025
(식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
또한, 화합물 III은 상기 [C 방법]에 기재된 방법에 따라서, 예를 들면 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시키고, 이어서 필요에 따라서 아미노기의 보호기(R4)를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008023174672-PCT00026
(식 중, 환 A, R1 및 R4는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
<화학식 VI>
Figure 112008023174672-PCT00027
(식 중, n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
또한, 본 발명의 목적 화합물 및 시작 화합물의 제조시, 시작 화합물 또는 각 중간체 화합물이 관능기를 갖는 경우, 상기에서 나타낸 것 외에도 합성 화학의 통상적인 방법에 의해 각 관능기에 적절한 보호기를 도입하고, 또한 필요없다면, 이들 보호기를 적절하게 제거할 수도 있다.
본 명세서에서, 알킬기는 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미한다. 알케닐기는 예를 들면 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 이소프로페닐기 등 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 것을 의미한다. 알콕시기는 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로 폭시기, 부톡시기 등 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미한다. 알카노일기는 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, tert-부틸카르보닐기 등 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미한다. 시클로알킬기란, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 것을 의미한다. 또한, 할로겐 원자로는, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 들 수 있다.
실시예 1
4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 90 mg을 함유하는 디클로로메탄 2 ml 용액에 메탄술폰산 0.02 ml 및 메타클로로과벤조산 105 mg을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 물 및 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 수층을 다시 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1), 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써 하기 표 1에 기재된 1,1-디옥소-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카 르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 44 mg을 얻었다.
실시예 2 내지 6
대응 시작 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 처리함으로써 하기 표 1 및 표 2에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예 7
4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 80 mg을 함유하는 디클로로메탄 용액 5 ml에 4 M 염산(1,4-디옥산 용액) 0.034 ml를 적하하고, 이어서 메타클로로과벤조산(70 ％) 33 mg을 -10 ℃에서 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 이것을 tert-부탄올로 동결 건조시킴으로써 하기 표 2에 기재된 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]-1-옥소티오모르폴린 50 mg을 얻었다.
실시예 8
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 11.3 g을 함유하는 1,4-디옥산 15 ml 용액에 4 M 염산(1,4-디옥산 용액) 45 ml를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 함유하는 에탄올 50 ml 용액에 디비닐술폰 3 g과 트리에틸아민 5.1 g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류하에서 2 시간 반동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 디이소프로필에테르로 잔류물을 결정화시킴으로써 상기 실시예 1에서 언급한 것과 동일한 화합물 10.3 g을 얻었다.
참고예 1
N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸아민 3.91 g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 60 ml에 1,1'-카르보닐디이미다졸 2.34 g을 첨가하여 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화하여 여과 수집하였다. 얻어진 백색 결정을 아세토니트릴 60 ml에 용해시키고, 요오드화메틸 3.4 ml를 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 반응시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 40 ml에 용해시키고, 빙냉하에 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 3.47 g 및 트리에틸아민 3.82 ml를 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 분액하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 90 ml에 용해시키고, 빙냉하에 1 M 황산 수용액 30 ml를 첨가하고, 실온하에 5 시간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8 내지 9로 조정 후, 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분액하며, 수층을 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 하기 표 3에 기재된 (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 2.12 g을 얻었다.
참고예 2 및 3
대응 시작 화합물을 이용하여 참고예 1과 동일하게 처리함으로써 하기 표 3에 기재된 화합물을 얻었다.
참고예 4
(2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 504 mg, 티오모르폴린 155 mg 및 아세트산 0.057 ml를 함유하는 디클로로메탄 15 ml 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 446 mg을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 티오모르폴린 52 mg 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 112 mg을 첨가하여 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 물 및 클로로포름을 혼합물에 첨가하여 분액하고, 수층을 다시 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1), 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써 하기 표 3에 기재된 (a) 4-(S)-[2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 92 mg 및 (b) 4-(R)-[2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1- [N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린 164 mg을 얻었다.
참고예 5 및 6
대응 시작 화합물을 이용하여, 참고예 4와 동일하게 처리함으로써 하기 표 4에 기재된 화합물을 얻었다.
참고예 7
(2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-브로모-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 280 mg을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액에 티오모르폴린 0.2 ml를 첨가하여 90 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제함으로써 상기 참고예 4(a)에서 언급한 것과 동일한 화합물 80 mg을 얻었다.
Figure 112008023174672-PCT00028
Figure 112008023174672-PCT00029
Figure 112008023174672-PCT00030
Figure 112008023174672-PCT00031
본 발명의 화합물은 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 안전성이 높고, 또한 흡수성, 뇌내 이행성, 대사 안정성, 혈중 농도, 지속성 등의 관점에서 우수하기 때문에 우수한 약효를 발휘한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008023174672-PCT00032
    식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
    n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 환 A가 화학식:
    Figure 112008023174672-PCT00033
    (식 중, A1은 알킬기를 나타내고, A2는 할로겐 원자를 나타냄)
    으로 표시되는 벤젠환이고, 환 B가 화학식:
    Figure 112008023174672-PCT00034
    (식 중, B1은 트리할로게노알킬기를 나타내고, B2는 트리할로게노알킬기를 나타냄)
    으로 표시되는 벤젠환이고, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 알킬기를 나타내고, R3a 및 R3b가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 하기 (a) 내지 (g) 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    (a) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
    (b) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
    (c) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
    (d) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
    (e) 1,1-디옥소-4-(S)-[1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸-N-메틸}-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린,
    (f) 1,1-디옥소-4-(R)-[1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸-N-메틸}-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]티오모르폴린, 및
    (g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노카르보닐피페리딘-4-일]-1-옥소티오모르폴린.
  4. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 산화제 존재하에 반응시키고, 이어서 필요에 따라서 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008023174672-PCT00035
    <화학식 II>
    Figure 112008023174672-PCT00036
    상기 식들 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
    n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  5. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 우레아화제 존재하에 반응시키고, 이어서 필요에 따라서 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008023174672-PCT00037
    <화학식 III>
    Figure 112008023174672-PCT00038
    <화학식 IV>
    Figure 112008023174672-PCT00039
    상기 식들 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
    n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시키고, 이어서 필요에 따라서 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 티오모르폴린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008023174672-PCT00040
    <화학식 V>
    Figure 112008023174672-PCT00041
    <화학식 IV>
    Figure 112008023174672-PCT00042
    상기 식들 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 갖는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R3a 및 R3b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 말단에서 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기를 나타내고,
    n은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  7. 임상적으로 유효한 양의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 항의 화합물 및 제 약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 임상적으로 유효한 성분으로 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물.
  9. 염증, 알레르기성 질환, 동통, 편두통, 신경통, 소양, 기침, 중추 신경계 질환, 소화기 질환, 구역, 구토, 배뇨 이상, 순환기 질환 및 면역 이상으로부터 선택된 질병의 치료 및 예방을 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 포유 동물에게 임상적으로 유효한 양의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 알레르기성 질환, 동통, 편두통, 신경통, 소양, 기침, 중추 신경계 질환, 소화기 질환, 구역, 구토, 배뇨 이상, 순환기 질환 및 면역 이상으로부터 선택된 질병의 치료 및 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질병이 배뇨 이상인 방법.
KR1020087007789A 2005-09-01 2006-09-01 티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법 KR20080041733A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00253105 2005-09-01
JP2005253105 2005-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080041733A true KR20080041733A (ko) 2008-05-13

Family

ID=37809039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007789A KR20080041733A (ko) 2005-09-01 2006-09-01 티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090281095A1 (ko)
EP (1) EP1954677B1 (ko)
KR (1) KR20080041733A (ko)
CN (1) CN101233106A (ko)
AR (1) AR056048A1 (ko)
AU (1) AU2006285614B2 (ko)
BR (1) BRPI0615045A2 (ko)
CA (1) CA2620742A1 (ko)
DE (1) DE602006015845D1 (ko)
ES (1) ES2347002T3 (ko)
IL (1) IL189698A0 (ko)
NO (1) NO20080083L (ko)
NZ (1) NZ566428A (ko)
RU (1) RU2379305C2 (ko)
TW (1) TW200740782A (ko)
WO (1) WO2007026966A1 (ko)
ZA (1) ZA200802814B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0819571A2 (pt) * 2007-12-20 2019-09-24 Teva Womenss Health Inc "método para contracepção de emergência, pacote farmacêutico para contracepção de emergência e composição farmacêutica"
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
CN106397356B (zh) * 2016-08-31 2019-08-13 郑州原理生物科技有限公司 硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263433A (en) * 1976-08-12 1981-04-21 Petrolite Corporation Tertiary amino-substituted thiazines
JP4389478B2 (ja) * 2002-05-29 2009-12-24 田辺三菱製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound

Also Published As

Publication number Publication date
CN101233106A (zh) 2008-07-30
IL189698A0 (en) 2008-06-05
RU2008112310A (ru) 2009-10-10
WO2007026966A1 (en) 2007-03-08
DE602006015845D1 (de) 2010-09-09
AU2006285614A1 (en) 2007-03-08
EP1954677A4 (en) 2009-06-17
AU2006285614B2 (en) 2010-02-18
NO20080083L (no) 2008-05-20
ES2347002T3 (es) 2010-10-22
BRPI0615045A2 (pt) 2011-04-26
RU2379305C2 (ru) 2010-01-20
ZA200802814B (en) 2009-11-25
EP1954677B1 (en) 2010-07-28
US20090281095A1 (en) 2009-11-12
TW200740782A (en) 2007-11-01
NZ566428A (en) 2010-04-30
AR056048A1 (es) 2007-09-12
EP1954677A1 (en) 2008-08-13
CA2620742A1 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
RU2186763C2 (ru) Амидные производные или их соли
US7041682B2 (en) NK1 antagonists
US20060167044A1 (en) Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1561749B1 (en) TNF-Alpha production inhibitors for the treatment of autoimmune diseases
HUE028373T2 (en) Arylalkylamines and processes for their preparation
EP1599167A2 (fr) Derives de benzimidazole et d&#39;imidazo-pyridine ayant une affinite pour les recepteurs des melanocortines et leur utilisation en tant que medicament
JP2011522843A (ja) 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用
AU2004209020A1 (en) New arylpiperazinyl compounds
EP1692114B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZIMIDAZOLE ET D&amp;rsquo;IMIDAZO-PYRIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT
US9108977B2 (en) Benzazepine compound
US8193218B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P
EP1028948B1 (en) Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
KR20080041733A (ko) 티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
JP2008239618A (ja) 医薬組成物
US6472397B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof
US20110195955A1 (en) Highly selective sigma receptor ligands
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
US6534499B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents
JP2007091732A (ja) チオモルホリン化合物及びその製法
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
JP4381157B2 (ja) ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬
FR2717174A1 (fr) Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application