CN101233106A - 硫代吗啉化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种式[I]所示的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐：其中：A环表示任选取代的苯环；B环表示任选取代的苯环；R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；R2表示氢原子或任选取代的烷基；以及R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或任选取代的烷基、或在两者末端彼此结合形成烯基；并且N是整数1或2。

Description

硫代吗啉化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新的硫代吗啉化合物和制备哌啶化合物的方法，所述硫代吗啉化合物具有优异的速激肽受体拮抗活性。
背景技术
速激肽是一类神经肽类的总称，在哺乳动物中已知的有P物质(此后以SP来表示)、神经激肽A、神经激肽B。这些肽可以藉由与存在于活体内中(神经激肽-1、神经激肽-2、神经激肽-3)相应的受体结合来显示各种各样的生物学活性。其中，以SP被研究得最久也最透彻。SP是在1931年从马的肠道中提取而确认，其结构在1971确定，一种含有11个氨基酸的肽。
SP遍布于中枢和周围神经系统，并且其具有生理活性如舒张作用(vasodilative action)、血管通透作用(vascular permeability promotingaction)、平滑肌收缩作用(smooth muscle contracting action)、神经元的兴奋作用(neuronal excitatory action)、唾液的作用(salivary action)、利尿作用(diuretic action)、免疫学作用(immunological action)等以及一级感觉神经元(primary sensory neuron)的神经递质的功能。特别是，在疼痛刺激时，SP可以由脊髓后角(posterior horn)的末端释放传递疼痛信息给二级感觉神经元，并且SP可以由周边末端(peripheral terminus)释放，透过其受体产生炎症反应。由这些事实，SP被认为与许多的疾病有关(例如疼痛、炎症、过敏、频尿、尿失禁、呼吸疾病、精神疾病、忧郁症、急躁症、呕吐等)，而且SP也被认为与老年痴呆(阿尔茨海默病)有关[请参考：生理学评论(Physiological Reviews)，1993年，卷73，第229-308页(非专利文献1)；自主神经药理学(AutonomicPharmacology)期刊，1993年，卷13，第23-93页(非专利文献2)。
目前，在专利文献1中已提出一种具有速激肽受体拮抗活性的化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其化合物如下式所示：
Figure S2006800278985D00021
其中R1表示氢或氟。
再者，在专利文献2中，公开以下所示的化合物：
Figure S2006800278985D00022
其中：
R表示卤素原子或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基；
R5表示氢、C1-4烷基或C(O)R6；
R6表示C1-4烷基、C3-7环烷基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
m是0或是整数1至3；
n是整数1至3，
或是药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在专利文献3中，其所描述的化合物如下所示：
Figure S2006800278985D00031
其中：
R表示卤素或C1-4烷基；
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、或R2和R3结合形成C3-7环烷基；
R3表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基或C3-6烯基，或R1和R3形成5或6元具有氮和碳原子的杂环基，它们联合结合至所述杂环基；
R4表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5表示氢；
R6表示NR7R8，或R5是NR8R9且R6是氢；
R7表示氢或C1-4烷基，或是R7和R8可组合键合形成饱和的5至7元含有氧和氮的杂环基；
R8表示氢；苯基；C3-7环烷基；(CH2)pC(O)NR10R11；含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的5至7元的杂环基(其可被C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基或C(O)C1-4烷基取代)；含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元的杂芳基(其可被C1-4烷基S(O)2C1-4烷基或C(O)C1-4烷基取代)；含有1至3个氮原子的6元杂芳基(其可被C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基或C(O)C1-4烷基取代)；或R8是C1-6烷基，其可被1或2个选自氟、苯基(其可被C1-4烷基、C(O)C1-4烷基或卤素所取代)、＝O、C3-7环烷基、羟基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基以及三氟甲基的基团任选取代；
R9表示氢或C1-4烷基，或是R9和R8可形成5至7元具有氮与之键合的杂环基，其可含有其它选自氧、硫和氮的一个杂原子，且可被1或2个选自C1-4烷基、＝O、S(O)2C1-4烷基、C(O)C3-7环烷基以及C(O)C1-4烷基的基团取代；
R10和R11分别独立地表示氢或C1-4烷基；
X为氮原子，且Y是CH，或是X是CH且Y是氮；
m是0或是整数1至3；
n是整数1至3；
p是0、1或2，
或是其药学上可接受的盐或溶剂合物。
再者，在专利文献4中，其提出以下所示的一种哌啶衍生物或是其药学上可接受的盐：
Figure S2006800278985D00041
其中A环表示任选取代的苯环；B环表示任选取代的苯环；R1是任选取代的烷基、任选取代的羟基、被取代的硫羟基、被取代的羰基、被取代的亚磺酰基、被取代的磺酰基或以下所示的基团：
R11和R12可以彼此相同或不同，且分别表示氢原子；被取代的羰基；被取代的磺酰基；被任选取代的烷基；或具有1至4个选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的杂环基，该杂环基可被任选取代，且杂环基中所含的氮原子可以被氧化，或其末端可与相邻氮原子彼此结合形成选自哌啶子基、氮杂环庚基、吡咯烷子基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、噻唑烷基、吗啉代基、三唑基、四唑基以及嘌呤基的杂环基，且该杂环基所含的氮原子可被氧化；R2表示氢原子、被任选取代的羟基、被任选取代的氨基、被任选取代的烷基、被取代的羰基、或卤素原子；Z表示氧原子或是-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或是被任选取代的烷基；R4表示氢原子或是被任选取代的烷基。
[非专利文献1]生理学评论(Physiological Reviews)，1993年，第73期，第229-308页。
[非专利文献2]自主神经药理学(Autonomic Pharmacology)期刊，1993，年，第13期，第23-93页。
[专利文献1]WO 2003/011860
[专利文献2]WO 2002/032867
[专利文献3]WO 2003/066589
[专利文献4]WO 2003/099787
发明内容
本发明解决的技术问题
以上所述的各种疾病(特别是呕吐、忧郁症，泌尿系统疾病等)目前尚无发现任何具有优异的速激肽受体拮抗活性作用(特别是SP受体拮抗作用)并且具有足够令人满意的安全性与持续性(新陈代谢、体内动力学以及吸收性)等的化合物可以用作治疗剂。因此，亟需一种具有优异速激肽受体拮抗活性作用以及具有足够令人满意的临床效果的化合物来作为治疗剂。
解决问题的方法
本发明涉及一种硫代吗啉化合物，其由下式[I]表示，或其药学上可接受的盐，
Figure S2006800278985D00051
其中：
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且其分别表示氢原子、或任选取代的烷基、或其二者末端彼此结合形成烯基；以及
n是整数1或2。
发明效果
本发明提供一种化合物，其具有优异的速激肽受体拮抗活性，且具有充分令人满意的临床效果，如安全性和持续性(新陈代谢、体内动力学以及吸收性)等。
实施本发明的最佳模式
在本发明中，A环表示任选取代的苯环，且苯环的取代基可以是烷基、卤素、氰基、被任选保护的羟基或烷氧基。A环可以具有1至3个相同或不同的选自这些取代基的取代基。
在本发明中，B环表示任选取代的苯环，且苯环的取代基可以是三卤烷基、卤素原子、氰基、苯基、具有1至4个选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的杂环基、烷基、被任选保护的羟基或烷氧基。B环可以具有1至3个相同或不同的选自这些取代基的取代基。
本发明的化合物中的A环和B环的优选实例，A环例如是以下所示的苯环：
Figure S2006800278985D00061
B环例如是以下所示的苯环：
Figure S2006800278985D00062
其中，A1、A2和A3可以彼此相同或不同，其分别表示氢原子、卤素原子、烷基、被任选保护的羟基或是烷氧基；B1、B2和B3可以彼此相同或不同，其分别表示氢原子、三卤烷基、卤素原子、氰基、苯基、具有1至4个选自氮原子和氧原子以及硫原子的杂原子的杂环基、被任选保护的羟基或是烷氧基。上述三卤烷基例如是三氟甲基或三氯甲基等。上述具有1至4个选自氮原子和氧原子以及硫原子的杂原子的杂环基例如是四唑基。
在本发明中，上述被任选保护的羟基的保护基可以是常规使用的保护基，如被任选取代的芳基烷基、被任选取代的硅烷基(silyl)、酰基等。上述芳基烷基的优选实例例如是苯甲基、苯乙基等；上述被取代的硅烷基的优选实例例如是叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基等；上述酰基的优选实例例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙二酰基、丙烯酰基、苯甲酰基等。
在本发明中，上述R1可以表示氢原子、被任选取代的羟基、被任选取代的氨基、被任选取代的烷基、被任选取代的羰基或是卤素原子。
在本发明中，当R1为被任选取代的羟基时，其取代基可以是烷基。
在本发明中，当R1为被任选取代的氨基时，其取代基可以是烷基。
在本发明中，当R1为被任选取代的烷基时，其取代基可以是烷氧基。
在本发明中，当R1为被任选取代的羰基时，其取代基可以是羟基、烷氧基或是烷基氨基。
在本发明中，R2可以表示氢原子或是被任选取代的烷基。当R2为被任选取代的烷基时，其取代基可以是羟基、烷酰基、卤素原子、烷氧基或烷基氨基。
在本发明中，R3a和R3b可以彼此相同或不同，且其分别表示氢原子或是被任选取代的烷基，或是其两者末端结合可形成烯基。上述任选取代的烷基的取代基可以是羟基等。
在本发明中，n可以是整数1或2。
本发明的化合物[I]中，优选的A环是下式所示的苯环：
Figure S2006800278985D00071
其中，A1是烷基，且A2是卤素原子，
B环是下式所示的苯环：
Figure S2006800278985D00081
其中，B1是三卤烷基，且B2是三卤烷基，R1表示氢原子，R2是烷基，R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或烷基。而且，本发明的化合物[I]的优选化合物的n为2。
本发明的化合物优选也可以是选自以下(a)至(g)的化合物或其药学上可接受的盐：
(a)1，1-二氧代-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(b)1，1-二氧代-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(c)1，1-二氧代-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(d)1，1-二氧代-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(e)1，1-二氧代-4-(S)-[1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基}-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(f)1，1-二氧代-4-(R)-[1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基}-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；以及
(g)4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-1-氧代硫代吗啉。
本发明的化合物[I]可以以游离形式或是药学上可接受的盐的形式用于药用。
本发明的上述化合物[I]为药学上可接受的盐，其例如是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；有机酸盐例如是醋酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及酒石酸盐。
再者，本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐包括其各种内盐、溶剂合物以及水合物等。
本发明的化合物[I]中具有不对称碳，可能存在光学异构物，因此，本发明包括其各种的光学异构物及其混合物。在本发明中的这一些光学异构物中，优选的化合物是哌啶环的2位(连接A环的位置)上具有R构型。
本发明的化合物[I]或药学上可接受的盐具有优异的速激肽受体拮抗活性，特别是SP受体拮抗作用，藉以作为预防和治疗炎症或变应性病的安全用药，所述疾病(例如特应性皮炎、皮肤炎、疱疹、焦躁症(proriasis)、哮喘、支气管炎、咳痰、鼻炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、多发性硬化症、结膜炎、眼炎、膀胱炎等)、疼痛、偏头痛，神经痛、发痒、咳嗽，和中枢神经系统疾病(例如精神分裂症、帕金森氏症、忧郁症、焦虑症(uneasiness)、身心失调、吗啡依赖性、痴呆症(dementia)(例如阿尔茨海默症等)等等)、消化器官疾病(例如肠易激综合征、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎(Crohn’sdisease)、失调(disorder)(例如胃炎、胃溃疡等)等，涉及脲酶阳性螺菌(urease-positive Spirillum)(例如幽门螺旋杆菌等)等)的疾病、恶心、呕吐、泌尿疾病(例如频尿、尿失禁等)、循环疾病(例如心绞痛、高血压、心脏衰竭、血栓等)以及哺乳动物(例如小鼠、豚鼠、蒙古沙鼠、雪貂、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人等)免疫失调等。特别是，由于本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐是一种活性成分，其对于脑的渗透性高，且毒性低(安全性高)，几乎没有副作用，可以作为中枢神经系统疾病如呕吐、忧郁症等或是泌尿疾病如频尿(pollakiuria)等的治疗或预防药剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的测量方法，可以依据欧洲药理学期刊(European Journal of Pharmacology)第254期第221-227页(1994年)所述的有关神经激肽受体-1结合作用的方法，或依据欧洲药理学期刊第265期第179-183页(1994年)所述的有关神经激肽受体-1拮抗作用的方法，或是依据泌尿科学期刊第155期1号第355-360页(1996年)所述的有关于抑制频尿的方法来进行。
本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外施用，并且其可以以常规施用的用于口服或肠胃外施用的药用载体来配制成合适的制剂。如，药用载体例如是粘合剂(糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)以及润湿剂(无水十二烷基硫酸钠等)等。而且，当这些药用制剂口服施用时，其可以制成固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊以及粉末，或是液体制剂如溶液、混悬剂和乳剂。另一方面，当这些药用制剂为肠胃外施用时，例如可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等作为注射液或输注液，或其可以作为栓剂等施用。
本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量取决于给药方法、患者年龄、体重或状况等。例如，若以口服的方式来服用，通常服用的剂量为每天0.01至20毫克/公斤，特别优选每天0.01至10毫克/公斤；若以肠胃外的方式来服用，通常服用的剂量是每天0.01至10毫克/公斤，特别优选的是每天0.01至1毫克/公斤。
[A方法]
本发明的目标化合物[I]的制备方法是在氧化剂存在下，使以下式[II]所示的化合物反应，
其中：
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；以及
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子、任选取代的烷基、或其二者末端彼此结合形成烯基的基团。
[B方法]
本发明的目标化合物[I]的制备方法是在脲键形成剂(urea bond formingagent)存在下，使下式[III]表示的化合物与下式[IV]所示的化合物反应，
Figure S2006800278985D00111
其中：A环、R1和n的定义如上，
Figure S2006800278985D00112
其中：B环、R2、R3a和R3b的定义如上。
[C方法]
本发明的目标化合物[I]的制备方法例如是在碱的存在下，使下式[V]的化合物或其盐与下式[VI]的化合物反应，
Figure S2006800278985D00113
其中：A环、B环、R1、R2、R3a和R3b的定义如上，
Figure S2006800278985D00114
其中：n的定义如上。
上述[A方法]至[C方法]可以采用以下的方法来施行。
[A方法]
此种制备方法是将化合物[II]在合适的溶剂中并且在氧化剂存在下进行反应。所述的氧化剂例如是3-氯过苯甲酸(3-chloroperbenzoic acid)、过醋酸、过碘酸钠、OXONE等。所述的溶剂，可以选用不会对反应产生负面效果者，例如是二氯甲烷、氯仿、乙睛、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、水等。进行反应的温度例如是-80℃至150℃，优选的是0℃至50℃。
[B方法]
化合物[III]和化合物[IV]是在适当的溶剂中并且在脲键形成剂的存在下进行反应。所述的脲键形成剂可以是以下化学式所示的化合物：
Figure S2006800278985D00121
其中，W1和W2可以彼此相同或不同，且分别表示离去基。
W1和W2可以彼此相同或不同，且可以分别是咪唑基、卤素原子或苯氧基。特别是，优选1，1’-羰二咪唑、光气等，例如可以使用二卤化碳如1，1’-羰二咪唑、三光气(Triphosgene)或光气等。再者，所述的溶剂，可以选用不会对反应产生负面效果者，例如是乙睛、二氯甲烷、四氢呋喃等。进行反应的温度例如是0℃至80℃，优选的是0℃至50℃。
再者，此反应可以将化合物[III]与以下所示的脲键形成剂反应来进行，以制备式[VII]所示的化合物，
Figure S2006800278985D00122
其中，W1和W2的定义如上，
Figure S2006800278985D00123
其中，A环、R1、W2和n的定义如上。
然后，使化合物[VII]转为其反应性衍生物，再与化合物[IV]反应，或将化合物[IV]和下式所示的脲键形成剂反应，以制备式[VIII]所示的化合物，
Figure S2006800278985D00131
其中，W1和W2的定义如上，
Figure S2006800278985D00132
其中，B环、R2、R3a、R3b和W2的定义如上。
然后，将化合物[VIII]转为其反应性衍生物，再与化合物[III]反应，以制备化合物[I]。
上述化合物[VII]或化合物[VIII]的反应性衍生物，例如是将化合物
中的W2转换为下式所示基团的化合物：
化合物[III]或化合物[IV]和脲键形成剂之间的反应，可以在例如是0℃至80℃，优选的是在0℃至50℃的温度下进行。而其所使用的溶剂，则可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。
使化合物[VII]或化合物[VIII]转为其反应性衍生物的反应，可以在0℃至80℃，优选的是在0℃至50℃的温度下，使用例如是反应性衍生剂来进行。而其所使用的溶剂，则可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。
使化合物[III]或化合物[IV]转为其反应性衍生物的反应，可以在0℃至80℃，优选的是在0℃至50℃的温度下进行。而所使用的碱，可以使用任何的碱，如三乙胺等；而其所使用的溶剂，则可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是甲苯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。
[C方法]
化合物[V]与化合物[VI]的反应可以在适当的溶剂中以及在碱的存在下进行。所使用的碱可以例如是有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三-正丁胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯等，或是无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等。此外，所使用的溶剂则可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等，或其混合物，或是溶剂的混合物，或可以使用混合的溶剂和水。上述化合物[V]的盐例如是无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等，有机酸盐如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、碳酸盐、三氟醋酸盐等。其反应可以例如在10℃至回流下进行，优选的是在50℃至120℃的温度下进行。
顺带一提的是，下式[IX]所示的化合物或其光学异构物可以依照WO 2003/099787所公开的方法来制备：
Figure S2006800278985D00141
其中，A环、B环、R1、R2、R3a和R3b的定义如上。
化合物[II]可以在适当的溶剂中将化合物[IX]或其盐与硫代吗啉进行还原性胺化反应来制备。此还原性胺化反应可以在酸性的条件下，以还原剂如硼氢化钠、三醋酸基硼氢化钠、氰硼氢化钠等，或是还原催化剂如钯等进行氢化。所使用的溶剂可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是二氯甲烷、醋酸、乙醇、甲醇等。化合物[IX]的盐可以选用盐酸盐、醋酸盐等。此反应可以在例如是-10℃至80℃，优选的是在0℃至30℃的温度下进行。
再者，下式[X]所示的化合物或其光学异构物可以依照WO2002/032867所公开的方法来制备：
Figure S2006800278985D00151
其中：R4为氢原子或氨基的保护基，A环、R1的定义如上。
上述R4的氨基的保护基可以是烷氧羰基如叔丁氧羰基等、以及芳烷氧基羰基如苯甲氧基羰基等。
化合物[III]可由化合物[X]或其盐与硫代吗啉在适当的溶剂中进行还原性胺化反应而得，然后，当R4是氨基保护基时，再将保护基去除。还原性胺化反应可以在酸性的条件下，以还原试剂如硼氢化钠、三醋酸基硼氢化钠、氰硼氢化钠等，或是还原催化剂如钯进行氢化。所使用的溶剂可以选用不会对反应产生负面影响的任何一种溶剂，例如是二氯甲烷、醋酸、乙醇、甲醇等。化合物[X]的盐可以选用盐酸盐、醋酸盐等。此反应可以在例如是-10℃至80℃，优选的是在0℃至30℃的温度下进行。此外，氨基的保护基可以依照常规方式来去除。
再者，下式[XI]所示的化合物及其光学异构物可以依照WO2003/099787所公开的方法来制备：
Figure S2006800278985D00152
其中，A环、B环、R1、R2、R3a与R3b的定义如上。
下式[XII]所示的化合物或其光学异构物可以依照WO2003/099787所公开的方法来制备：
Figure S2006800278985D00161
其中，A环、B环、R1、R2、R3a与R3b的定义如上。
再者，化合物[III]可以采用相同于上述C方法的方法来制备，例如，可将下式[XIII]所示的化合物或其盐与下式[VI]所示的化合物，在碱存在下进行反应，然后，如有需要，再将氨基的保护基(R4)去除：
Figure S2006800278985D00162
其中，A环、R1和R4定义如上，
其中，n的定义如上。
此外，在制备本发明的起始化合物和目标化合物时，当起始的化合物或是各别的中间产物具有官能团时，根据合成化学的常规方法将适当的保护基引入到所述各自的官能团，除了上述的那些以外，并且如果它们不是必需时，这些保护基可以任选地被去除。
在本发明的说明书中，烷基表示例如是具有1至6个碳原子的直链或是支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等，优选的是具有1至4个碳原子者。烯基表示例如是具有2至7个碳原子的直链或是支链的烯基，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异戊烯基等，优选的是具有2至5个碳原子者。烷氧基表示例如是具有1至6个碳原子的直链或是支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等，优选的是具有1至4个碳原子者。烷酰基(alkanoyl)表示例如是具有1至6个碳原子的直链或是支链者，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基等，优选的是具有1至4个碳原子者。环烷基表示例如是具有3至8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选的是具有3至6个碳原子者。再者，卤素原子例如是氯原子、溴原子、氟原子或是碘原子。
[实施例]
实施例1
在含有90毫克4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗碄的2毫升二氯甲烷溶液中，加入0.02毫升的甲磺酸以及105毫克的间-氯过苯甲酸，然后，在室温下搅拌混合物3小时。之后，在反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，然后，将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。接着，在混合物中加入水和氯仿，之后，将液体分离，再以氯仿萃取水层。之后，以无水硫酸镁干燥合并的有机层，再减压浓缩。其后，以碱性硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残留物，然后，再以硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到44毫克的1，1-二氧代-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗碄，如表1所示。
实施例2至实施例6
以相应的起始化合物，进行依照例1所述的相同方法来获得下表1和2所示的化合物。
实施例7
在含有80毫克4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗碄的5毫升二氯甲烷溶液中，逐滴加入0.034毫升的4M盐酸(1，4-二噁烷溶液)，接着，在-10℃的混合物中加入33毫克的间-氯过苯甲酸(70％)，然后，搅拌混合物1小时。之后，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液以及二氯甲烷，之后，将液体分离。其后，以无水硫酸镁干燥获得的有机层，再减压去除溶剂，其后，以硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残留物。以叔丁醇将产物冻干(lyophilized)，得到50毫克的4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-1-氧代硫代吗碄，如下表2所示。
实施例8
在含有11.3克(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的15毫升1，4-二噁烷溶液中，逐滴加入45毫升的4M盐酸(1，4-二噁烷溶液)，接着，在室温搅拌所形成的混合物2小时。之后，减压去除溶剂，然后，真空干燥残留物。之后，在含有残留物的50毫升的乙醇溶液中加入3克的二乙烯砜(divinyl sulfone)以及5.1克的三乙胺，然后，将所获得的混合物在回流下搅拌2.5小时。之后，减压去除溶剂，再以二异丙醚使残留物结晶，得到和上述实施例1所示相同的化合物10.3克。
对照例1
在含有3.91克的N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲胺的60毫升的四氢呋喃溶液中，加入2.34克的1，1’-羰二咪唑，并将混合物在40℃搅拌过夜。当反应混合物蒸馏出溶剂之后，在残留物中加入乙酸乙酯，并以水以及饱和的盐水溶液洗涤整个有机层，干燥，蒸馏掉溶剂。之后，以二异丙醚使残留物结晶，并过滤收集。将所得到的白色结晶溶于60毫升的乙腈中，然后，在溶液中加入3.4毫升的碘甲烷，使混合物在60℃反应2小时，之后，再蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在40毫升的二氯甲烷中，在冰冷却下，加入3.47克的2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶以及3.82毫升的三乙胺，并在室温下搅拌混合物过夜。之后，将反应混合物倒于水中，分离液体，再以二氯甲烷萃取水层。其后，以水以及饱和的盐水溶液洗涤整个有机层，干燥，蒸馏掉溶剂。之后，将残留物溶于90毫升的四氢呋喃中，在冰冷却下，再于溶液中加入30毫升1M的硫酸水溶液，并将混合物在室温下搅拌5小时。以1M的氢氧化钠水溶液，将混合物的pH值调整到8至9之后，蒸馏掉四氢呋喃，再于残留物中加入水和乙酸乙酯，之后，再分离液体，并以乙酸乙酯萃取水层。其后，再以水和饱和的盐水洗涤整个有机层，干燥和蒸馏掉溶剂。之后，以硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物，得到2.12克的(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如表3所示。
对照例2和3
以相应的起始化合物，通过进行相同于对照例1所述的方法来形成下表3所示的化合物。
对照例4
在含有504毫克(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基])氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶、155毫克硫代吗碄以及0.057毫升乙酸的15毫升二氯甲烷溶液中，加入446毫克的三醋酸基硼氢化钠，接着，在室温搅拌混合物16小时。之后，在反应混合物中加入52毫克的硫代吗碄以及112毫克的三醋酸基硼氢化钠，再于室温搅拌混合物3小时。之后，在混合物中加入水和氯仿，然后，将液体分离，再以氯仿萃取水层。之后，以无水硫酸镁干燥合并的有机层，再减压浓缩。其后，以碱性硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残留物，然后，以硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到92毫克的(a)4-(S)-[2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗碄以及1 64毫克的(b)4-(R)-[2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗碄，如下表3所示。
对照例5和6
以相应的起始化合物，通过进行相同于对照例4所述的方法来形成下表4所示的化合物。
对照例7
在含有280毫克(2R，4R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.2毫升的硫代吗碄，并在90℃下搅拌混合物16小时。之后，减压浓缩反应混合物，再以硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化残余物，得到80毫克和上述对照例4(a)相同的化合物。
表1
Figure S2006800278985D00211
表2
Figure S2006800278985D00221
表3
表4
Figure S2006800278985D00241
[工业上的应用]
本发明的化合物具有优异的速激肽受体拮抗作用。而且，本发明的化合物具有高安全性，且具有优异的吸收性、对大脑的穿透性、新陈代谢的稳定性、血液中的浓度、持续性等，因此，具有优异的医疗效果。

Claims (11)

1.式[I]表示的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800278985C00011
其中：
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或任选取代的烷基，或其二者末端彼此结合形成烯基；并且
n是整数1或2。
2.如权利要求1所述的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A环是下式所示的苯环：
Figure S2006800278985C00012
其中，A1是烷基，且A2是卤素原子；
B环是下式所示的苯环：
Figure S2006800278985C00013
其中，B1表示三卤烷基，且B2表示三卤烷基，
R1表示氢原子，R2表示烷基，R3a和R3b彼此相同或不同，且各自表示氢原子或烷基。
3.一种选自以下(a)至(g)的化合物或其药学上可接受的盐：
(a)1，1-二氧代-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(b)1，1-二氧代-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(c)1，1-二氧代-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(d)1，1-二氧代-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基-苯基)乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(e)1，1-二氧代-4-(S)-[1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基}-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；
(f)1，1-二氧代-4-(R)-[1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基}-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代吗啉；以及
(g)4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-1-氧代硫代吗啉。
4.式[I]表示的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure S2006800278985C00021
其中：
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或任选取代的烷基，或其二者末端彼此结合形成烯基；以及
n是整数1或2，
所述制备方法包括：
在氧化剂存在下，使下式[II]表示的化合物反应，
Figure S2006800278985C00031
其中：A环、B环、R1、R2、R3a和R3b的定义如上；以及
如有需要然后将其转化为药学上可接受的盐。
5.式[I]表示的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure S2006800278985C00032
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或任选取代的烷基，或其二者末端彼此结合形成烯基；以及
n是整数1或2，
所述制备方法包括：
在脲键形成剂的存在下，使下式[III]表示的化合物：
Figure S2006800278985C00041
其中：A环、R1和n的定义如上，
与下式[IV]所示的化合物反应，
Figure S2006800278985C00042
其中：B环、R2、R3a和R3b的定义如上，
然后，如有需要将其转化为药学上可接受的盐。
6.式[I]表示的硫代吗啉化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure S2006800278985C00043
其中
A环表示任选取代的苯环；
B环表示任选取代的苯环；
R1表示氢原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、取代的羰基或卤素原子；
R2表示氢原子或任选取代的烷基；
R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氢原子或任选取代的烷基，或其二者末端彼此结合形成烯基；以及
n是整数1或2，
所述制备方法包括：
在碱存在下，使下式[V]表示的化合物或其盐与下式[VI]表示的化合物反应，
Figure S2006800278985C00051
其中：A环、B环、R1、R2、R3a和R3b的定义如上，
Figure S2006800278985C00052
其中n的定义如上，以及
如有需要然后将其转化为药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含临床有效量的根据权利要求1至3中任何一项的化合物以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其用作临床有效成分。
9.根据权利要求1至3中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防选自下列的疾病：炎症、变应性病、疼痛、偏头痛、神经痛、发痒、咳嗽、中枢神经系统疾病、消化器官疾病恶心(digestive organs disease nausea)、呕吐、泌尿系统疾病、循环疾病以及免疫疾病。
10.一种用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病选自以下各项：炎症、变应性病、疼痛、偏头痛、神经痛、发痒、咳嗽、中枢神经系统疾病、消化器官疾病恶心、呕吐、泌尿系统疾病、循环疾病以及免疫疾病，所述方法包括将临床有效量的根据权利要求1至3中任何一项的化合物施用于哺乳动物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述疾病是泌尿系统疾病。
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