CN106397356B - 硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法 - Google Patents

硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫代吗啉‑1,1‑二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉‑1,1‑二氧化物的制备方法。硫代吗啉‑1,1‑二氧化物盐酸盐的制备方法包括以下步骤：1)硫代吗啉氨基保护化合物和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉‑1,1‑二氧化物氨基保护化合物；2)将步骤1)所得的硫代吗啉‑1,1‑二氧化物氨基保护化合物在盐酸条件下水解，即得。该制备方法中，硫代吗啉氨基保护化合物与高锰酸钾发生氧化反应时，并采用分批加入的方式，氧化效果好，反应充分；同时，还能避免氧化反应短时间放出的大量热量，使得反应过程平缓并且易于控制，操作更加安全。

Description

硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉-1,1- 二氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，同时还涉及一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
背景技术
硫代吗啉是一种含氮和硫的六元饱和杂环化合物，具有安神、抗胆碱、驱蠕虫、预防/治疗糖尿病以及抗血栓等作用，可应于制药、医药中间体、光学稳定剂、橡胶硫化促进剂等领域。由于硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1,1-二氧化物都具有2个活性基团，是一类具有较好生物活性的药物中间体，所以得到越来越多的关注。如它们都是合成Filgotinib(CAS：1206161-97-8)、4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-(1,1-dioxo-1(λ6)-thiomorpholin-4-yl)-4-oxobutyrylamino]benzoic acid methyl ester(CAS：1094106-88-3)药物的关键中间体。
目前国内硫代吗啉-1,1-二氧化物基本依靠国外进口，少数的实验室合成也尚处于摸索阶段，且存在某些中间体不稳定、易爆炸，产物收率低等问题。而采用硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐制备硫代吗啉-1,1-二氧化物的方法简单。为此，目前急需开发一种适用于工业化放大生产的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种氧化效果好，反应充分，反应平缓，操作安全，易于控制的一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
为了实现以上目的，本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法所采用的技术方案是：
一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)硫代吗啉氨基保护化合物(式1)和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)，
2)将步骤1)所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)在盐酸条件下水解，得式3的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法中，硫代吗啉氨基保护化合物与高锰酸钾发生氧化反应时，并采用分批加入的方式，氧化效果好，反应充分；同时，还能避免氧化反应短时间放出的大量热量，使得反应过程平缓并且易于控制，操作更加安全。
步骤1)中，硫代吗啉氨基保护化合物(式1)中R为氨基保护基团。将水和硫代吗啉氨基保护化合物混合均匀，再向反应体系分批加入高锰酸钾。优选的，反应体系中加入的硫代吗啉氨基保护化合物、水、高锰酸钾质量比为1:0.5～1.5:8～10。选择适当分批加入次数和每批加入的量，既可以提高操作效率，还能够使反应更充分，氧化效果更好。进一步优选的，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25～35％的高锰酸钾，第二批加入25～35％的高锰酸钾，第三批加入15～25％的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾。
高锰酸钾是强氧化剂，发生氧化反应过程中会放出大量的热，因此需要对反应的温度进行控制。优选的，步骤1)中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20～25℃。分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃～40℃之间至反应完全。加入高锰酸钾后还可以对反应体系进行搅拌。搅拌时间为3～5h。
步骤2)中，所述盐酸条件是向反应体系中加入盐酸产生的。优选的，所述盐酸条件是向反应体系中加入浓盐酸产生的。所述浓盐酸的质量分数为30～35％。水解完成后，将反应产物浓缩即可除去多余的酸，简化操作步骤。反应体系中加入的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)、水和浓盐酸的质量比为1：1～3：5～8。
硫代吗啉氨基保护化合物(式1)可有多种来源，如将硫代吗啉进行氨基保护，还可以采用其他现有技术进行制备。
优选的，步骤1)中，所述硫代吗啉氨基保护化合物(式1)的制备方法，包括以下步骤：
a)二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)，
b)将步骤a)所得的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)进行氨基保护，生成二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)，
c)将步骤b)所得的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)与九水硫化钠发生环合反应，得到式(1)的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法采用二乙醇胺、氯化亚砜为起始原料，成本低，收率高，操作简单，设备利用率高，有利于工业化放大生产，便于推广。
步骤a)中，取代反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。溶剂的沸点高，除去溶剂的时间长，能耗高，沸点太低时，溶剂易挥发，反应不够平稳。优选的，所述取代反应的溶剂为氯仿。优选的，取代反应的温度为40～75℃，时间为1～5h；反应体系中加入的二乙醇胺、氯化亚砜：氯仿质量比为1：1.5～3：12～18。
优选的，步骤b)中，所述氨基保护是将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)与氨基保护剂在缚酸剂的存在下发生取代反应。氨基保护剂可以避免亚胺基在后续反应中被氧化，还能提高目标产物的收率。所述取代反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、三乙醇胺中的任意一种。
所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的任意一种。二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)中的R为氨基保护基团。采用的氨基保护剂不同，氨基保护基团R的结构也不同。如采用氯甲酸苄酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸烯丙酯时，式5的化合物中R为采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸乙酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中的R为
进一步优选的，步骤b)中，所述取代反应是在室温下反应0.5～2.5h。取代反应的溶剂为氯仿。缚酸剂为三乙醇胺。所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的一种。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)、氨基保护剂、三乙醇胺、氯仿的质量比为1：0.1～2：0.5～1.5：10～15。
优选的，步骤c)中，所述环合反应的溶剂为乙醇，反应的温度为40～75℃，反应时间为3～6h。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)、九水硫化钠和乙醇的质量比为1:0.5～1.5:12～18。
本发明的技术方案还在于一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ)硫代吗啉氨基保护化合物(式1)和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)，
Ⅱ)将步骤Ⅰ)所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)在酸性条件下水解，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)，
Ⅲ)将步骤Ⅱ)得到的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)在碱性条件下水解，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法中，硫代吗啉氨基保护化合物与高锰酸钾发生氧化反应时，并采用分批加入的方式，氧化效果好，反应充分；同时，还能避免氧化反应短时间放出的大量热量，使得反应过程平缓并且易于控制，操作更加安全。
步骤Ⅰ)中，硫代吗啉氨基保护化合物(式1)中R为氨基保护基团。将水和硫代吗啉氨基保护化合物混合均匀后，再向反应体系分批加入高锰酸钾。优选的，反应体系中加入的硫代吗啉氨基保护化合物、水、高锰酸钾质量比为1:0.5～1.5:8～10。进一步优选的，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25～35％的高锰酸钾，第二批加入25～35％的高锰酸钾，第三批加入15～25％的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾。
高锰酸钾是强氧化剂，发生氧化反应过程中会放出大量的热，因此需要对反应的温度进行控制。优选的，步骤Ⅰ)中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20～25℃。分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃～40℃之间至反应完全。加入高锰酸钾后还可以对反应体系进行搅拌。搅拌时间为3～5h。
步骤Ⅱ)中，所述盐酸条件是向反应体系中加入盐酸产生的。优选的，所述盐酸条件是向反应体系中加入浓盐酸产生的。所述浓盐酸的质量分数为30～35％。反应体系中加入的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)、水和浓盐酸的质量比为1：1～3：5～8。
优选的，步骤Ⅲ)中，所述碱性条件的pH为8～10。所述碱性条件是向反应体系内加入NaOH产生的。
优选的，上述硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法还包括以下步骤：Ⅳ)将步骤Ⅲ)中水解所得的产物分离纯化。
优选的，步骤Ⅰ)中，所述硫代吗啉氨基保护化合物的制备方法，包括以下步骤：
A)二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)，
B)将步骤A)所得的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)进行氨基保护，生成二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)，
C)将步骤B)所得的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)与九水硫化钠发生环合反应，得到式(1)的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法中，采用二乙醇胺、氯化亚砜为起始原料，成本低，收率高，操作简单，设备利用率高，有利于工业化放大生产，便于推广。
步骤A)中，取代反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。溶剂的沸点高，除去溶剂的时间长，能耗高，沸点太低时，溶剂易挥发，反应不够平稳。优选的，所述取代反应的溶剂为氯仿。优选的，取代反应的温度为40～75℃，时间为1～5h；反应体系中加入的二乙醇胺、氯化亚砜：氯仿质量比为1：1.5～3：12～18。
优选的，步骤B)中，所述氨基保护是将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)与氨基保护剂在缚酸剂的存在下发生取代反应。所述取代反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、三乙醇胺中的任意一种。
所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的任意一种。二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)中的R为氨基保护基团。采用的氨基保护剂不同，氨基保护基团R的结构也不同。如采用氯甲酸苄酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸烯丙酯时，式5的化合物中R为采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸乙酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中的R为
进一步优选的，步骤B)中，所述取代反应是在室温下反应0.5～2.5h。取代反应的溶剂为氯仿。缚酸剂为三乙醇胺。所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的一种。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)、氨基保护剂、三乙醇胺、氯仿的质量比为1：0.1～2：0.5～1.5：10～15。
优选的，步骤C)中，所述环合反应的溶剂为乙醇，反应的温度为40～75℃，反应时间为3～6h。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)、九水硫化钠和乙醇的质量比为1:0.5～1.5:12～18。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，所采用的盐酸的质量分数为30～35％。
实施例1
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺250g、氯仿3000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜375g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，2h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入850g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)418g待用，收率98.6％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)415g、氯甲酸乙酯83g、氯仿4150g，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺332g，再搅拌1h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)487g待用，收率97.9％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)480g、乙醇5760g，搅拌均匀后加入九水硫化钠240g，升温至50℃再搅拌3h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入850g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)347g待用，收率88.3％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)340g、水170g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(816g；816g；544g；544g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)331g待用，收率82.3％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)330g、水1650g，室温下缓慢加入浓盐酸330g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)粗品，然后经580g乙醇重结晶、干燥得到硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)产品272g，收率99.6％。
实施例2
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺500g、氯仿9000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1500g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，4h反应完全，经二次水洗、干燥有机相，浓缩除去氯仿，再加入1800g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)839g待用，收率98.8％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)830g、氯甲酸乙酯830g、氯仿12.45kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺1245g再搅拌1.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)970g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)960g、乙醇17.3kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1440g，升温至50℃再搅拌6h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入1750g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)688g待用，收率87.5％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)680g、水1020g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(2040g；2040g；1360g；1360g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩的粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)667g待用，收率83.0％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)660g、水5280g，室温下缓慢加入浓盐酸1980g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)粗品，然后经1100g乙醇重结晶、干燥得到硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)产品542g，收率99.2％。
实施例3
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺250g、氯仿3000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜375g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，2h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入500g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)418g待用，收率98.5％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)415g、氯甲酸乙酯83g、氯仿4150g，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺332g，再搅拌1h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)487g待用，收率97.8％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)480g、乙醇5760g，搅拌均匀后加入九水硫化钠240g，升温至50℃再搅拌3h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入850g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)347g待用，收率88.4％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)340g、水170g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(816g；816g；544g；544g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)331g待用，收率82.4％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)330g、水1650g，室温下缓慢加入浓盐酸330g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8～10，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯100g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品207g，收率96.7％。
实施例4
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺500g、氯仿9000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1500g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，4h反应完全，经二次水洗、干燥有机相，浓缩除去氯仿，再加入1800g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)839g待用，收率98.8％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)830g、氯甲酸乙酯830g、氯仿12.45kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺1245g再搅拌1.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)970g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)960g、乙醇17.3kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1440g，升温至50℃再搅拌6h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入1750g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)688g待用，收率87.5％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)680g、水1020g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(2040g；2040g；1360g；1360g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩的粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)667g待用，收率83.0％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)660g、水5280g，室温下缓慢加入浓盐酸1980g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8～10，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯1200g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品414g，收率97.0％。
实施例5
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺800g、氯仿11.2kg，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1600g，然后将体系升温至40℃回流反应，TLC追踪，1h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入2kg乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)1339g待用，收率98.6％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)1330g、二碳酸二叔丁酯133g、氯仿15.96kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺665g，再搅拌2.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)1761g待用，收率97.6％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)1750g、乙醇24.5kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1400g，升温至40℃再搅拌4h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入3500g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)1290g待用，收率87.8％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)1280g、水1536g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(4032g；2880g；2880g；1728g)，升温至35℃保持搅拌3h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1227g待用，收率82.8％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1220g、水7320g，室温下缓慢加入浓盐酸2440g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值9，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯1850g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品672g，收率96.4％。
实施例6
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺1.5kg、氯仿24kg，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜3.75kg，然后将体系升温至75℃回流反应，TLC追踪，5h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入6.5kg乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)2.51kg待用，收率98.5％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)2.5kg、氯甲酸乙酯5kg、氯仿35kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺2.5kg，再搅拌0.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)2.92g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)2.9kg、乙醇46.4kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠3.48kg，升温至75℃再搅拌5h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入6kg石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)2.08kg待用，收率87.8％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)2kg、水1.6kg，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(4.75kg；6.65kg；2.85kg；4.75g)，升温至37℃保持搅拌5h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1.95kg待用，收率82.5％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1.9kg、水13.3kg，室温下缓慢加入浓盐酸4.75kg，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8.5，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯3.18kg，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品1.19kg，收率96.8％。

Claims (6)

1.一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）硫代吗啉氨基保护化合物和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物；
2）将步骤1）所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物在盐酸条件下水解，即得；
所述硫代吗啉氨基保护化合物的制备方法，包括以下步骤：
a）二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二（2-氯乙基）胺盐酸盐；
b）将步骤a）所得的二（2-氯乙基）胺盐酸盐进行氨基保护，生成二（2-氯乙基）胺氨基保护化合物；
c）将步骤b）所得的二（2-氯乙基）胺氨基保护化合物与九水硫化钠发生环合反应，即得；
步骤1）中，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25~35%的高锰酸钾，第二批加入25~35%的高锰酸钾，第三批加入15~25%的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾；
步骤1）中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20~25℃；分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃~40℃之间。
2.根据权利要求1所述的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a）中，所述取代反应的温度为40~75℃，时间为1~5h；所述取代反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。
3.根据权利要求1所述的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b）中，所述氨基保护是将二（2-氯乙基）胺盐酸盐与氨基保护剂在缚酸剂的存在下发生取代反应。
4.根据权利要求1所述的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c）中，所述环合反应的温度为40~75℃，时间为3~6h。
5.一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
Ⅰ）硫代吗啉氨基保护化合物和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物；
Ⅱ）将步骤Ⅰ）所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物在酸性条件下水解，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐；
Ⅲ）将步骤Ⅱ）得到的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐在碱性条件下水解，即得；
步骤Ⅰ）中，所述硫代吗啉氨基保护化合物的制备方法，包括以下步骤：
A）二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二（2-氯乙基）胺盐酸盐；
B）将步骤A）所得的二（2-氯乙基）胺盐酸盐进行氨基保护，生成二（2-氯乙基）胺氨基保护化合物；
C）将步骤B）所得的二（2-氯乙基）胺氨基保护化合物与九水硫化钠发生环合反应，即得；
步骤Ⅰ）中，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25~35%的高锰酸钾，第二批加入25~35%的高锰酸钾，第三批加入15~25%的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾；
步骤Ⅰ）中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20~25℃；分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃~40℃之间。
6.根据权利要求5所述的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：Ⅳ）将步骤Ⅲ）中水解所得的产物分离纯化。
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