BRPI0615045A2 - composto de tiomorfolina e processo para preparação do mesmo - Google Patents

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BRPI0615045A2
BRPI0615045A2 BRPI0615045-4A BRPI0615045A BRPI0615045A2 BR PI0615045 A2 BRPI0615045 A2 BR PI0615045A2 BR PI0615045 A BRPI0615045 A BR PI0615045A BR PI0615045 A2 BRPI0615045 A2 BR PI0615045A2
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BRPI0615045-4A
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Masami Takahashi
Takeshi Yamanaka
Tsutomu Miyake
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

COMPOSTO DE TIOMORFOLINA E PROCESSO PARA PREPARAçãO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um composto da tiomorfolina representado pela fórmula [1]: em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído; o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído; R^1^ repre- senta um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmente substituí- do, um grupo amino opojonalmente substituído, um grupo alquila opcional- mente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo de halogê- nio, R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído, R^3a^ e R^3b^ podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcional- mente substituído, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos para formar um grupo alquileno, e n é um número inteiro 1 ou 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTODE TIOMORFOLINA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO".
CAMPO DA TÉCNICA
A presente invenção refere-se a um novo composto de tiomorfo-Iina possuindo um excelente receptor da taquinina com atividade antagônica,e ao preparo do composto de piperidina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A taquinina é um nome geral de um grupo de neuropeptídeos, etem sido conhecida como substância conhecida P (daqui por diante referidacomo "SP"), neuroquinina-A, e neuroquinina-B em mamíferos. Esses peptí-deos são conhecidos por exibirem vários tipos de atividades biológicas pelaligação com os seus receptores correspondentes que existem in vivo (neu-roquinina-1, neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre eles, o SP é um daque-les que foram estudados por mais tempo e detalhadamente. A sua existênciafoi confirmada em um extrato do tubo intestinal de cavalo em 1931, e era umpeptídio compreendendo 11 aminoácidos, cuja estrutura foi determinada em1971.
O SP existe amplamente em sistemas nervosos centrais e peri-féricos, e ele tem atividades fisiológicas como ação vasodilatadora, permea-bilidade vascular promotora da ação, ação de contração do músculo liso,ação de excitação neuronial, ação salivar, ação diurética, ação imunológica,etc., bem como uma função de neurotransmissor do neurônio sensorial pri-mário. Especialmente, se conhece que SP liberado do terminal do chifre pos-terior da medula espinhal quando o impulso da dor transfere a informação dador ao neurônio sensorial secundário, e aquela SP liberada do terminal peri-férico induz a uma resposta inflamatória via seus receptores. Desses fatos,considera-se que a SP esteja envolvida em várias doenças (por exemplo,dor, inflamação, alergia, poliúria, incontiriência urinária, doença respiratória,distúrbio mental, depressão, inquietude, vômitos, etc.), e também, se consi-dera que o SP esteja implicado na demência do tipo Alzheimer [Examinar:Physiological Reviews, vol. 73, pp. 229-308 (1993) (Literatura não relaciona-da com patente 1), Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, pp. 23-93(1993) (Literatura não relacionada com patente 2)].
Atualmente, como um composto possuindo atividade antagonistaao receptor da taquinina, na literatura relacionada com Patentes 1, é descritoum composto representado pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual R1 representa o hidrogênio ou o flúor e um sal de adição ácida far-maceuticamente aceitável.
Também, na literatura relacionada com Patentes 2, é descritoum composto representado pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila-Ci-4;
o Rt representa um grupo alquila-Ci-4,
o R2 representa o hidrogênio ou um grupo alquila-Ci-4;
o R3 representa o hidrogênio ou um grupo alquila-Ci-4,
o R4 representa o grupo trifluorometila,
o R5 representa o hidrogênio, um grupo alquila-Ci-4 ou C(O)R6;
o R6 representa um alquila-Ci-4, um cicloalquil-C3-7, um NH(alquila-Ci-4) ou
um N(alquila-Ci-4)2,
m é 0 ou um número inteiro de 1 a 3;
η é um número inteiro de 1 a 3,
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um composto solvatado do mes-mo, na literatura relacionada com Patentes 3, é descrito um composto repre-sentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
o R representa um halogênio ou um alquila-Ci-4;o Ri representa o hidrogênio ou um alquila-Ci-4;
o R2 representa o hidrogênio, um alquila-Ci-4, ou R2 e R3 são combinadospara formar um cicloalquil-C3-7; o R3 representa o hidrogênio, um alquila-Ci-4,um cicloalquil-C3-7 ou um alquenil-C3.6; ou Ri e R3 formam um grupo hetero-cíclico de 5 ou 6 membros com os átomos de nitrogênio e de carbono aosquais estão ligados em combinação;
o R4 representa trifluorometila, um alquila-Ci-4, um alcóxi-Ci-4, trifluorometóxiou um halogênio;
o R5 é hidrogênio, e R6 é NR7R8, ou R5 é NR8Rg e R6 é hidrogênio;o R7 representa o hidrogênio ou um alquila-Ci,4, ou R7 e R8 podem formarum grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo oxigênio com onitrogênio ao qual eles estão ligados em combinação;o R8 representa hidrogênio, fenila, um cicloalquil-C3.7, (CH2)pC(O)NR10Rii,um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (que pode ser substituídopor um alquila-Ci-4, um S(0)2-alquila-Ci-4 ou um C(0)-alquila-Ci-4 contendode 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, umgrupo heteroarila de 5 membros (que pode ser substituído por um alquila-Ci-4, um S(0)2-alquila-Ci-4 ou um C(0)alquila-Ci-4) contendo de 1 a 3 heteroá-tomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, ou R8 um grupo hete-roarila de 6 membros (que pode ser substituído por um alquila-Ci-4, umS(0)2-alquila-Ci-4 ou um C(0)alquila-Ci-4) contendo de 1 a 3 átomos de ni-trogênio; ou o R8 é um grupo alquila-Ci-6 que pode ser opcionalmente substi-tuído por 1 ou 2 grupos selecionados do flúor, fenila (que pode ser substituí-da por um alquila-Ci-4, um C(0)alquila-Ci-4 ou um halogênio), =0, um ciclo-alquil-C3.7, hidróxi, amino, dimetilamino, aminocarbonila, um alcóxi-Ci-4 etrifluorometila; ο R3 representa ο hidrogênio ou um alquila-Ci-4, ou Rg e R8podem formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros com os nitrogêniosaos quais eles estão ligados, que pode conter um outro heteroátomo sele-cionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e pode ser substituído por 1 ou 2grupos selecionados de um alquila-Ci-4, =0, um S(0)2-alquila-Ci-4, um C(O)-cicloalquil-C3-7 e um C(0)-alquila-Ci-4;
o Rio e Rn cada um independentemente representam o hidrogênio ou umgrupo alquila-Ci-4;
o X é o átomo de nitrogênio, e Y é CH, ou X é CH, e Y é o nitrogênio;m é 0 ou um número inteiro de 1 a 3;η é um número inteiro de 1 a 3;ρ é 0, 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável e um solvato do mesmo.
Além disso, na literatura relacionada com Patentes 4, é descritoum derivado da piperidina representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído, oanel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído, R1 repre-senta um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcio-nalmente substituído, um grupo tiol substituído, um grupo carbonila substitu-ido, um grupo sulfinila substituído, um grupo sulfonila substituído, ou umgrupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
o R11 e R12 podendo ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada umrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo carbonila substituído, umgrupo sulfonila substituído, um grupo alquila opcionalmente substituído ouum grupo heterocíclico possuindo de 1 a 4 átomos selecionados do átomode nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre como heteroátomo(s),o dito grupo heterocíclico podendo ser opcionalmente substituído, e tambémo átomo de nitrogênio contido no dito grupo heterocíclico podendo ser oxida-do, ou podendo ser ligado nas suas extremidades um a outro átomo de ni-trogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico selecionado do grupopiperidino, grupo azocicloeptila, grupo pirrolidina, grupo imidazolidinila, grupohexaidropirimidinila, grupo tiazolidila, grupo morfolino, grupo triazolila, grupotetrazolila e grupo purinila, o dito grupo heterocíclico podendo ser opcional-mente substituído, e além disso o átomo de nitrogênio contido no dito grupoheterocíclico podendo ser oxidado, R2 representa o átomo de hidrogênio, umgrupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmentesubstituído, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo carbonilasubstituído ou um átomo de halogênio, Z representa o átomo de oxigênio ouum grupo representado por -N(R3)-, R3 representa o átomo de hidrogênio ouum grupo alquila opcionalmente substituído, R4 representa o átomo de hi-drogênio ou um grupo aiquiia opcionalmente substituído, ou um sai farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
Literatura não relacionada com patente 1: Physiological Revi-ews, vol.73, pp.229-308 (1993).
Literatura não relacionada com patente 2: Journal of Autonomic Pharmaco-logy, vol. 13, pp.23-93 (1993).
Literatura relacionada com patente 1: WO 2003/011860.
Literatura relacionada com patente 2: WO 2002/032867.
Literatura relacionada com patente 3: WO 2003/066589.
Literatura relacionada com patente 4: WO 2003/099787.
Descrição da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Presente Invenção:
Atualmente, como um agente terapêutico para as várias doençasacima citadas (especialmente para vômitos, depressão, distúrbio urinário,etc.), não foi descoberto ainda nenhum composto possuindo uma excelenteação antagonista do receptor da taquiquinina (especificamente, ação anta-gonista ao receptor de SP), e possuindo segurança e sustentabilidade sufici-entemente satisfatórias (metabolismo, dinâmica in vivo, e absorção), etc. Porisso, foi procurado um composto para o qual exista uma excelente ação an-tagonista do receptor da taquiquinina, e que possua um efeito clínico sufici-entemente satisfatório como agente terapêutico.
Meios para Resolver os Problemas
A presente invenção se refere a um composto da tiomorfolinarepresentado pela fórmula [I]:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;
o R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio,
R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído,
o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substitu-ído, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos paraformar um grupo alquileno, e
η é um número inteiro 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Efeitos da Invenção
A presente invenção deve fornecer um composto possuindo umaexcelente ação antagonista do receptor da taquiquinina, e tem efeitos clíni-cos suficientemente satisfatórios como segurança e sustentabilidade (meta-bolismo, dinâmica in vivo e absorção), etc.Melhor Modo para Executar a Invenção
Na presente invenção, o anel A representa um anel benzênicoopcionalmente substituído, e como substituinte do anel benzênico pode sermencionado um grupo alquila, um átomo de halogênio, grupo ciano, um gru-po hidroxila opcionalmente protegido ou um grupo alcóxi. O anel A pode teros mesmos ou diferentes de 1 a 3 substituintes selecionados a partir dessessubstituintes.
Na presente invenção, o anel B representa um anel benzênicoopcionalmente substituído, e o substituinte do anel benzênico pode ser cita-do como um grupo trialogenoalquila, um átomo de halogênio, grupo ciano,grupo fenila, um grupo heterocíclico possuindo de 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, umgrupo alquila, um grupo hidroxila opcionalmente protegido ou um grupo alcó-xi. O anel B pode ter os mesmos ou diferentes de 1 a 3 substituintes selecio-nados desses substituintes.
Como exemplos preferidos do anel A e anel B no composto deacordo com a presente invenção, pode ser mencionado um composto noqual, por exemplo, o anel A é um anel benzênico representado pela fórmula:
o anel B é um anel benzênico representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Os A1, A2 e A3 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro,e cada um representa o átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila, um grupo hidroxila opcionalmente protegido ou um grupo alcó-xi, B1, B2 e B3 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada umrepresentam o átomo de hidrogênio, um grupo trialogenoalquila, um átomode halogênio, grupo ciano, grupo de fenila, um grupo heterocíclico possuindode 1 a 4 átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio eátomo de enxofre como heteroátomo(s), um grupo alquila, um grupo hidroxi-la opcionalmente protegido ou um grupo de alcóxi. Como o grupo trialogeno-alquila, pode ser mencionado, por exemplo, o grupo trifluorometila ou o gru-po triclorometila, etc. Como o grupo heterocíclico possuindo de 1 a 4 átomosde átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre como umheteroátomo(s), pode ser mencionado, por exemplo, o grupo tetrazolila.
Na presente invenção, como o grupo protetor do grupo hidroxilaopcionalmente protegido, pode ser mencionado um grupo protetor conven-cionalmente usado como um grupo arilalquila opcionalmente substituído, umgrupo silila opcionalmente substituído, um grupo acila, etc. Desses, preferi-dos pode ser mencionado, por exemplo, um grupo arilalquila como grupobenzila, grupo fenetila, etc.; um grupo silila substituído como grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila, etc.; um grupo acila como grupoformila, grupo acetila, grupo propionila, grupo malonila, grupo acriloíla, grupobenzoíla, etc.
Na presente invenção, como R1, pode ser mencionado o átomode hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo ami-no opcionalmente substituído, um grupo alquila opcionalmente substituído,um grupo carbonila substituído ou um átomo de halogênio. Na presente in-venção, como um substituinte do grupo hidroxila opcionalmente substituídode R1, pode ser mencionado um grupo alquila.
Na presente invenção, como um substituinte do grupo aminoopcionalmente substituído de R1, pode ser mencionado um grupo alquila.
Na presente invenção, como um substituinte do grupo alquilaopcionalmente substituído de R11 pode ser mencionado um grupo alcóxi.
Na presente invenção, como um substituinte do grupo carbonilasubstituído de R1, pode ser mencionado grupo hidroxila, um grupo alcóxi ouum grupo alquilamino.
Na presente invenção, como R2, pode ser mencionado átomo dehidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído. Como um substi-tuinte do grupo alquila opcionalmente substituído de R21 pode ser menciona-do grupo hidroxila, um grupo alcanoila, um átomo de halogênio, um grupoalcóxi ou grupo alquilamino.
Na presente invenção, R3a e R3b podem ser os mesmos ou dife-rentes um de outro, e cada um representa o átomo de hidrogênio ou um gru-po alquila opcionalmente substituído, ou um grupo que forma um grupo al-quileno pela ligação em ambas as extremidades. Como um substituinte dogrupo alquila opcionalmente substituído, pode ser mencionado o grupo hi-droxila, etc.
Na presente invenção, o η pode ser mencionado um númerointeiro 1 ou 2.
Como Composto [I] de acordo com a presente invenção, é prefe-rido um composto no qual o anel A é um anel benzênico representado pelafórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
O A1 representa um grupo alquila, A2 representa um átomo dehalogênio. o anel B é um anel benzênico representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
O B1 representa um grupo trialogenoalquila, B2 representa umgrupo trialogenoalquila, R1 representa o átomo de hidrogênio, o R2 represen-ta um grupo alquila, R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um deoutro, e cada um representa ou o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila.Também, como Composto [I] de acordo com a presente invenção, é preferi-do um composto no qual η é 2.
Também, nos compostos de acordo com a presente invenção,os compostos preferidos são um composto selecionado dos seguintes de (a)a (g) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(a) 1,1 -dioxo-4-(S)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina,
(b) 1,1 -dioxo-4-(R)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina,
(c) 1,1 -dioxo-4-(S)-[1 -[N-{1 -(S)-(3, 5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina,
(d) 1,1-dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3, 5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina,
(e) 1,1 -dioxo-4-(S)-[1 -{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)-metil-N-metil}-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil) aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina,
(f) 1,1 -dioxo-4-(R)-[1 -{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)-metil-N-metil}-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil) aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina, e
(9) 4-(S)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil) aminocarbonilpiperidinil-4]-1-oxotiomorfolina.
O Composto [I] de acordo com a presente invenção pode serusado para um uso farmacêutico em uma forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Como o sal farmaceuticamente aceitável do Composto [I] de a -cordo com a presente invenção, pode ser mencionado, por exemplo, um salácido inorgânico como cloridrato, sulfato, fosfato e bromidrato; e um sal áci-do orgânico como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanossulfonato, ben-zenossulfonato, tosilato, maleato, succinato e tartarato.
Além disso, o Composto [I] de acordo com a presente invençãoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inclui algum dos seus saisinternos, solvatos e hidratos, etc.
Embora um isômero ótico baseado em um carbono assimétricopossa ser presente no Composto [I] de acordo com a presente invenção, apresente invenção inclui algum desses isômeros óticos e a mistura dosmesmos. Na presente invenção, entre esses isômeros óticos, é preferido umcomposto possuindo a configuração R na posição 2 do anel de piperidina (aposição de união do anel A).
O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo de acordo com a presente invenção possui uma excelente ação antago-nista do receptor da taquiquinina, em particular um receptor SP de ação an-tagônica, pela qual se torna útil como um medicamento seguro na profilaxiae no tratamento de inflamações ou doenças alérgicas (por exemplo, dermati-te atópica, dermatite, herpes, psoríase, asma, bronquite, expectoração, rini-te, artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, esclerose múltipla, conjunti-vite, oftalmia, cistite, etc.), dor, enxaqueca, neuralgia, coceira, tosse e doen-ças do sistema nervoso além de doenças do sistema nervoso central (porexemplo, esquizofrenia, mal de Parkinson1 depressão, preocupação, distúr-bio psicossomático, dependência de morfina, demência (por exemplo, dadoença de Alzheimer, etc.), etc.), doença dos órgãos digestivos (por exem-plo, síndrome de intestino irritável, colite ulcerativa, a doença de Crohn, dis-túrbios (por exemplo, gastrite, úlcera gástrica, etc.) relacionados a ureasepositiva ao Spirillum (por exemplo, Helicobacter pylori, etc.), etc.), náusea,vômitos, distúrbio urinário (por exemplo, poliúria, incontinência urinária, etc.),doenças circulatórias (por exemplo, angina pectoris, hipertensão, falênciacardíaca, trombose, etc.) e distúrbio imunológico, etc, em mamíferos (porexempio, rato, porco-da-ínaia, gerbii mongoi, furão, rato, namster, coeino,gato, cão, bovinos, ovelhas, macaco, ser humano, etc.). Particularmente,como Composto [I], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, queé um componente ativo de acordo com a presente invenção, tem uma altapenetração no cérebro e tem uma baixa toxicidade (alta segurança), nãomostrando quase nenhum efeito colateral, ele se torna útil como um agenteterapêutico ou profilático de doenças do sistema nervoso central tais comovômitos, depressão e assim por diante, ou distúrbios urinários como poliúria,etc.
As medições no composto de acordo com a presente invençãoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser executadas,de acordo com o método descrito no European Journal of Pharmacology,vol. 265, págs 179-183 (1994), com relação a ação de ligação com um re-ceptor da neuroquinina-1, de acordo com o método descrito no EuropeanJournal of Pharmacology, vol. 265, págs 179-183 (1994), com relação a açãoantagônica de ligação com um receptor da neuroquinina-1, e de acordo como método descrito no Journal of Urology, vol. 155, N9 1, págs 355-360 (1996)quanto a uma ação inibidora em poliúria.
O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo de acordo com a presente invenção pode ser administrado oralmente ouparenteralmente, e pode ser formulado em uma preparação conveniente u-sando um veículo farmacêutico convencionalmente usado para uma admi-nistração oral ou parenteral. Como um veículo farmacêutico, pode ser men-cionado, por exemplo, um Iigante (xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol,tragacanto, polivinilpirrolidona, etc.), um excipiente (lactose, açúcar, amidode milho, fosfato de potássio, sorbitol, glicina, etc.), um lubrificante (estearatode magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, etc.), um desagregante (amidode batata, etc.) e um agente umectante (laurilsulfato de sódio anidro, etc.) eassim por diante. Do mesmo modo, quando essas preparações farmacêuti-cas são administradas oralmente, elas podem estar na forma de uma prepa-ração sólida tal como pastilhas, grânulos, cápsulas e pó, ou na forma deuma preparação líquida como solução, suspensão e emulsão. Por outro la-do, quando eies são administrados parenteraimente, por exempio, eies po-dem ser administrados como uma solução de injeção ou uma solução deinfusão usando água destilada para injeção, solução salina fisiológica, solu-ção de glicose aquosa, etc., ou eles podem ser administrados como um su-positório, e assim por diante.
Uma dose do Composto [I] ou de um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, pode variar depen-dendo do método de administração, da idade, do peso corporal ou da condi-ção de um paciente, etc., e, por exemplo, no caso da administração oral, énormalmente administrado em uma dose de 0,01 a 20 mg/quilograma pordia, e particularmente preferivelmente 0,01 a 10 mg/quilograma por dia, e nocaso da administração parenteral, normalmente em uma dose de 0,01 a 10mg/quilograma por dia, particularmente preferivelmente de 0,01 a 1mg/quilograma por dia.
Método A
O Composto [I] objetivado de acordo com a presente invençãopode ser preparado, por exemplo, reagindo um composto representado pelafórmula [II]:
em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o R1 representa o átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio;
o R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído, e
o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, ou um grupo que forma um grupo alquileno nas extremidades domesmo, na presença de um agente de oxidação.Método B
O Composto [I] objetivado de acordo com a presente invençãopode ser preparado, por exemplo, reagindo um composto representado pelafórmula [III]:
em que o anel A, R1 e η possuem as mesmas significações definidas acima,e um composto representado pela fórmula [IV]:em que o anel B, R2, R3a e R3b possuem as mesmas significações definidasacima, na presença de um agente formador da ligação uréia.
Método C
O Composto [I] objetivado de acordo com a presente invençãopode ser preparado, por exemplo, reagindo um composto, ou um sal domesmo, representado pela fórmula [V]:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que o anel A, o anel B, R1, R2, R3a e R3b possuem as mesmas significa-ções definidas acima e um composto representado pela fórmula [VI]:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que η tem as mesmas significações que definidas acima, na presença deuma base.
Esses Métodos de A a C podem ser realizados tal como se segue.
Método A
Este método de preparação pode ser realizado reagindo o Com-posto [II] na presença de um agente de oxidação, em um solvente conveni-ente. Como agente de oxidação, pode ser mencionado, por exemplo, ácido3-cloroperbenzóico, ácido peracético, periodato de sódio, OXONO, etc.Também, como solvente, qualquer solvente pode ser usado contanto que elenão exerça nenhum mau efeito sobre a reação, e podem ser opcionalmenteusados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, dimetoxietano,tetraidrofurano, água, etc. Essa reação pode ser executada, por exemplo, de-80°C a 150°C, preferivelmente de 0°C a 50°C.
Método B
A reação entre o Composto [III] e o Composto [IV] pode ser rea-lizada na presença de um agente de formação da ligação uréia, em um sol-vente conveniente. Como um agente de formação da ligação uréia, pode sermencionado um composto representado pela fórmula:
em que W1 e W2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cadaum representa um grupo de saída. O W1 e W2 podem ser os mesmos ou di-ferentes um do outro, e cada um pode ser mencionado como grupo imidazo-lila, um átomo de halogênio ou grupo fenóxi. Especificamente, são preferidos1,1'-carboniladiimidazol, fosgênio, etc., e pode ser usado, por exemplo, dia-leto de carbonila tal como 1,1'-carboniladiimidazol, trifosgênio ou fosgênio,etc.. Também, como solvente, pode ser usado qualquer solvente contantoque ele não exerça nenhum mau efeito sobre a reação, e podem ser opcio-nalmente usados, por exemplo, a acetonitrila, o diclorometano, o tetraidrofu-rano, etc. Essa reação pode ser executada, por exemplo, de O0C a 80ÒC,preferivelmente de 0°C a 50°C.
Além disso, essa reação pode ser executada reagindo o Com-posto [III] e um agente de formação da ligação uréia representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que W1 e W2 têm as mesmas significações definidas acima, para prepa-rar um composto representado pela fórmula [VII]:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que o anel A, R1, W2 e η tem as mesmas significações definidas acima, edepois o Composto [VII] é transformado no seu derivado reativo, e a reaçãodo Composto [VII] com o Composto [IV], ou o Composto [IV] reativo e umagente de formação da ligação uréia representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 17</formula>
em que W1 e W2 têm as mesmas significações definidas acima, para prepa-rar um composto representado pela fórmula [VIII]:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que o anel B, R2, R3a, R3b e W2 tem as mesmas significações definidasacima, e depois o Composto [VIII] é transformado no seu derivado reativo, ea reação dele com o Composto [III] para preparar o Composto [I].
Como derivados reativos, podem ser mencionados, por exemplo,o Composto [VII] ou o Composto [VIII], pode ser mencionado um compostono qual W2 é mudado por um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
A reação entre o Composto [III] ou o Composto [IV] e um agentede formação da ligação uréia pode ser executada, por exemplo, de 0°C a80°C, preferivelmente de 0°C a 50°C. Também, como o solvente, qualquersolvente pode ser usado contanto que ele não exerça nenhum mau efeitosobre a reação, e podem ser opcionalmente usados, por exemplo, a acetoni-trila, o diclorometano, o tetraidrofurano, etc..
Uma reação que torna o Composto [VII] ou o Composto [VIII]nnos seus derivados reativos pode ser realizada, por exemplo, usando umagente de reação de derivatização tal como o iodeto de metila de 0°C a80°C, preferivelmente de 0°C a 50°C. Também, como solvente, pode serusado qualquer solvente contanto que ele não exerça nenhum mau efeitosobre a reação, e pode ser opcionalmente usado, por exemplo, a acetonitri-la, o diclorometano, o tetraidrofurano, etc.
A reação dos respectivos derivados reativos com o Composto[III] ou o Composto [IV] pode ser executada, por exemplo, na presença deuma base de 0°C a 80°C, preferivelmente de 0°C a 50°C. Também, comouma base, pode ser usado qualquer material, por exemplo, trietilamina, etc.,e como um solvente, pode ser usado qualquer material contanto que ele nãoexerça nenhum mau efeito sobre a reação, e opcionalmente pode ser usado,por exemplo, tolueno, acetonitrila, diclorometano, tetraidrofurano, etc.
Método C
A reação de Composto [V] e do Composto [VI] pode ser execu-tada na presença de uma base, em um solvente conveniente. Como a base,pode ser mencionada, por exemplo, uma base orgânica como trietilamina,diisopropiletil-amina, tri-n-butilamina, piridina, 1,8-diazobiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno etc., ou base inorgânica como carbonato de potássio, carbonato desódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxi-do de sódio, terc-butóxido de potássio, etc. Também, como solvente, qual-quer solvente pode ser usado contanto que ele não exerça nenhum mau e-feito sobre a reação, e podem ser opcionalmente usados, por exemplo, ometanol, o etanol, isopropianol, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrai-drofurano, acetato de etila, tolueno, etc. ou uma mistura dos citados solven-tes, ou a mistura do solvente ou uma mistura dos citados solventes com á-gua. Como um sal do composto [V], pode ser mencionado, por exemplo, umsal de ácido inorgânico como cloridrato, bromidrato, sulfato, etc., e um sal deácido orgânico como metanossuIfonato, p-tolueno sulfonato, acetato, carbo-nato, trifluoroacetato, etc. Essa reação pode ser executada, por exemplo, de10°C sob refluxo, preferivelmente de 50°C a 120°C.
Casualmente, o composto representado pela fórmula [IX]
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que o anel A, o anel B, R1, R2, R3a e R3b possuem as mesmas significa-ções definidas acima, ou o seu isômero ótico, pode ser preparado de acordocom o método descrito na WO 2003/099787.
O composto [II] pode ser obtido submetendo-se o Composto [IX],ou um sal do mesmo, e tiomorfolina em um solvente conveniente a uma a-minação redutora. Essa aminação redutora pode ser realizada em condiçõesácidas realizando a hidrogenação com um agente de redução tal como oboroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódioetc., ou um catalisador de redução tal como o paládio, etc. Como solvente,qualquer solvente pode ser usado contanto que ele não exerça nenhum mauefeito sobre a reação, e pode ser opcionalmente usado, por exemplo, diclo-rometano, ácido acético, etanol, metanol, etc. Como um sal do Composto[IX], pode ser opcionalmente usado o cloridrato, o acetato, etc. Essa reaçãopode ser executada, por exemplo, de -10°C a 80°C, preferivelmente de O0Ca 30°C.
Também, o composto representado pela fórmula [X]:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R4 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo protetor do grupoamino, o anel A e R1 possuindo as mesmas significações definidas acima,ou o seu isômero ótico, pode ser preparado de acordo com o método tal co-mo descrito na WO 2002/032867.
Como grupo protetor para o grupo amino de R4, pode ser men-cionado como um grupo alcoxicarbonila como grupo terc-butoxicarbonila,etc., e um grupo arilalcoxicarbonila, tal como o grupo benziloxicarbonila, etc.
O composto [III] pode ser obtido submetendo-se Composto [X]ou um sal do mesmo e tiomorfolina a aminação redutora em um solventeconveniente, e quando R4 for um grupo protetor para o grupo amino, o grupoprotetor então é retirado. A aminação redutora pode ser realizada em condi-ções ácidas realizando a hidrogenação com um agente de redução tal comoo boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, ciano boroidreto de só-dio, etc. ou um catalisador de redução tal como paládio, etc. Como solvente,qualquer solvente pode ser usado contanto que ele não exerça nenhum mauefeito sobre a reação, e pode ser opcionalmente usado, por exemplo, diclo-rometano, ácido acético, etanol, metanol, etc. Como um sal do Composto[X], pode ser opcionalmente usado o cloridrato, o acetato, etc. Essa reaçãopode ser executada, por exemplo, de -10°C a 80°C, preferivelmente de O0Ca 30°C. Também, a retirada do grupo protetor do grupo amino pode ser rea-lizada de acordo com uma maneira convencional.
Além disso, o composto representado pela fórmula [XI]:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o anel A, o anel B, R1, R21 R3a e R3b possuem as mesmas significa-ções definidas acima, ou o seu isômero ótico, do mesmo pode ser preparadopelo método descrito na WO 2003/099787.
O composto representado pela fórmula [XII]:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o anel A, o anel B, R1, R2, R3a e R3b possuem as mesmas significa-ções definidas acima, ou o seu isômero ótico, do mesmo pode ser preparadopelo método descrito na WO 2003/099787.
Também, o Composto [III] pode ser preparado pelo mesmo mo-do acima mencionado no Método C, por exemplo, reagindo um composto ouum sal do mesmo representado pela fórmula [XIII]:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o anel A, R1 e R4 possuem as mesmas significações definidas aci-ma, e um composto representado pela fórmula [VI]:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que η tem as mesmas significações definidas acima, na presença deuma base, e depois, retirando o grupo protetor de um grupo amino (R4), sedesejado.
Além disso, para preparar os compostos do objetivo e os com-postos de partida de acordo com a presente invenção, quando os compostosiniciais ou os respectivos compostos intermediários possuem grupos funcio-nais, um grupo protetor adequado é introduzido nos respectivos grupos fun-cionais de acordo com os métodos convencionais da síntese química, dife-rentes daqueles como os acima mencionados, e, se eles não forem neces-sários, esses grupos protetores podem ser opcionalmente retirados.
No presente relatório descritivo, o grupo alquíla significa, porexemplo, um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada possuindo de 1 a 6átomos de carbono como o grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupoisopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo isopentilaetc., preferivelmente os que têm de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo al-quenila significa, por exemplo, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramifi-cada possuindo de 2 a 7 átomos de carbono como o grupo vinila, grupo alila,grupo propeniia, grupo isopropenila etc., preferivelmente os que têm de 2 a 5átomos de carbono. O grupo alcóxi significa, por exemplo, um grupo alcóxide cadeia reta ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono comogrupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi,etc., preferivelmente os que têm de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alca-noíla significa, por exemplo, um grupo alcanoíla de cadeia reta ou ramificadapossuindo de 1 a 6 átomos de carbono como grupo formila, grupo acetila,grupo propionila, grupo butirila, grupo valerila, grupo terc-butilcarbonila etc.,preferivelmente os que têm de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo cicloalquilasignifica, por exemplo, um grupo cicloalquila de cadeia reta ou ramificadapossuindo de 3 para 8 átomos de carbono tal como o grupo ciclopropila,grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloeptila, grupociclooctila etc., preferivelmente os que têm de 3 a 6 átomos de carbono. A-lém disso, o átomo de halogênio é exemplificado por um átomo de cloro, á-tomo de bromo, átomo de flúor ou átomo de iodo.
EXEMPLOSExemplo 1
A 2 ml de uma solução de diclorometano contendo 90 mg de 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)amino-carbonil piperidin-4-il]tiomorfolina, foram acrescentados 0,02ml de ácido metanossulfônico e 105 mg de ácido meta-cloroperbenzóico, e amistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas.
À mistura reacional foi acrescentada uma solução aquosa detiossulfato de sódio, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambi-ente durante 30 minutos. À mistura foram acrescentados água e clorofórmio,os líquidos foram separados, e a camada aquosa foi novamente extraídacom o clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel alcalina (n-hexano: acetato de etila = 3:1), e depois, através de cromatografia em colu-na de sílica-gel (clorofórmio:acetato de etila = 3:1) para obter 44 mg de 1,1-dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-meíiifenii)amino-carbonilapiperidin-4-il]tiomorfolina, mostrado na Tabela 1seguinte.
Exemplos de 2 a 6
Usando os compostos iniciais correspondentes, os mesmos pro-cedimentos do Exemplo 1 foram realizados para obter os compostos mos-trados nas Tabelas 1 e 2 seguintes.
Exemplo 7
A 5 ml de uma solução de diclorometano contendo 80 mg de 4-(S)-[1-[N-{l-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)amino-carbonilapiperidin-4-il]tiomorfolina foi acrescentado gota agota 0,034 ml de ácido clorídrico a 4M (solução de 1,4-dioxano), depois, 33mg de ácido meta-cloroperbenzóico (70 %) foram acrescentados à misturaa-10°C e a mistura resultante foi agitada durante uma hora. À mistura rea-cional foi acrescentada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e diclo-rometano, e depois, os líquidos foram separados. A camada orgânica obtidafoi seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi retirado sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio: metanol = 19:1). O produto foi Iiofilizado com terc-butanol paraobter 50 mg de 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)aminocarbonila piperidinil-4]-1 -oxotiomorfolina, mostradona Tabela 2 seguinte.
Exemplo 8
A 15 ml de uma solução de 1,4-dioxano contendo 11,3 g de(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)--etil}-N-metil]aminocarbonila-4-tert-butoxicarbonil amino-2-(4-flúor-2-metilfenil)piperidina, foram acrescenta-dos gota a gota 45 ml de ácido clorídrico a 4M (solução 1,4-dioxano), e amistura resultante foi agitada durante duas horas na temperatura ambiente.O solvente foi retirado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo.A 50 ml de uma solução de etanol contendo o resíduo foram acrescentados3 g de divinilsulfona e 5,1 g de trietilamina, e a mistura resultante foi agitadapor duas horas e meia sob refluxo. O solvente foi retirado sob pressão redu-zida e o resíduo foi cristalizado com éter diisopropílico para obter 10,3 g domesmo composto mostrado no Exemplo 1, supracitado.
Exemplo de Referência 1
A 60 ml de uma solução de tetraidrofurano contendo 3,91 g deN-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metilamina foram acrescentados2,34 g de 1,1'-carbonil diimidazol, e a mistura foi agitada a 40°C durante anoite. Depois que o solvente foi retirado por destilação da mistura da reação,o acetato de etila foi acrescentado ao resíduo, e as camadas orgânicas to-tais foram lavadas com água e solução salina saturada, seca e o solvente foiretirado por destilação. O resíduo foi cristalizado com o éter diisopropílico ecoletado por filtração. Os cristais brancos obtidos foram dissolvidos em 60 mlde acetonitrila, então, 3,4 ml de iodeto de metila foi acrescentado à soluçãoe a mistura foi reagida a 60°C durante 2 horas, e o solvente foi retirado pordestilação. O resíduo foi dissolvido em 40 ml de diclorometano, e resfriadosob gelo, 3,47 g de 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina e 3,82 ml detrietilamina foram acrescentados à solução e a mistura foi agitada na tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vazada em água, oslíquidos foram separados, e a camada aquosa foi extraída com diclorometa-no. As camadas orgânicas inteiras foram lavadas com a água e uma soluçãosalina saturada, secas e o solvente foi retirado por destilação. O resíduo foidissolvido em 90 ml de tetraidrofurano, e sob esfriamento com gelo, 30 ml dasolução aquosa de ácido sulfúrico a 1M foram acrescentados à solução, e amistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de a-justar o pH da mistura para 8 a 9 usando uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 1M, o tetraidrof urano foi retirado por destilação foi acrescentadoao resíduo o acetato de etila e água e os líquidos foram separados, e a ca-mada aquosa foi novamente extraída com o acetato de etila. A camada or-gânica inteiras foi lavada com água e uma salmoura saturada, seca e o sol-vente foi retirado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila =2:1) para obter 2,12g de(2R)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil] amino-carbonil-2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-oxopiperidina mostrado na Tabela 3, seguinte.
Exemplos de Referência 2 e 3
Usando os compostos de partida correspondentes, os mesmosprocedimentos que foram utilizados no Exemplo de Referência 1 foram reali-zados para obter os compostos mostrados na Tabela 3, seguinte.
Exemplo de Referência 4
A 15 ml de uma solução diclorometano contendo 504 mg de(2R)-1-[N-{l-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarbonila-2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, 155 mg de tiomorfolina e 0,057 ml de áci-do acético foram acrescentados 446 mg de boroidreto triacetóxido de sódio ea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. À misturareacional foram acrescentados 52 mg de tiomorfolina e 112 mg de boroidretotriacetóxido de sódio e a mistura foi novamente agitada na temperatura am-biente durante 3 horas. Água e clorofórmio foram acrescentados à mistura,os líquidos foram separados, e a camada aquosa foi novamente extraídacom clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sul-fato de magnésio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel alcalina (n-hexane:acetato de etila = 3:1), e depois, por cromatografia em coluna desílica-gel (clorofórmio:acetato de etila = 3:l) para obter 92 mg de (a): 4-(S)-[2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-1-[N-{l-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarbonila piperidin-4-il]tiomorfolina e 164 mg de (b): 4-(R)-[2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-1 -[N-{l-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarbonilapiperidin-4-il]tiomorfolina, mostrado na Tabela 3, seguinte.
Exemplos de Referência 5 e 6
Usando os compostos de partida correspondentes, os mesmosprocedimentos que foram utilizados no Exemplo de Referência 4 foram reali-zados para obter os compostos mostrados na Tabela 4, seguinte.
Exemplo de Referência 7
A uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida contendo 280 mg de(2R,4R)-1-[N-{l-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil] aminocarbonila-4-bromo-2-(4-flúor-2-metil-fenila)piperidina, foi acrescentado 0,2 ml de tiomor-folina, e a mistura foi agitada a 90°C durante 16 horas. A mistura da reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela croma-tografia em coluna de sílica-gel (n-hexane:acetato de etila = l:3) para obter80 mg do mesmo composto que no Exemplo de Referência 4(a), supracitado.
Tabela 1:
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 3:
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Utilidade em Indústria
Os compostos de acordo com a presente invenção têm uma ex-celente ação antagonista do receptor da taquiquinina. Também, os compos-tos de acordo com a presente invenção têm a alta segurança, e é excelenteem termos de absorção, penetração no cérebro, estabilidade no metabolis-mo, concentração no sangue, sustentabilidade, etc., e assim, possuindo efei-tos medicinais excelentes.

Claims (11)

1. Composto de tiomorfolina representado, pela fórmula [I]:<formula>formula see original document page 29</formula>em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio,R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído,o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substitu-ído, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos paraformar um grupo alquileno, en é um número inteiro 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto da tiomorfolina ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é um anelbenzênico representado pela fórmula:onde A1 é um grupo alquila, e A2 é um átomo de halogênio, o anel B é umanel benzênico representado pela fórmula:onde B1 representa um grupo trialogenoalquila, e B2 representa um grupotrialogenoalquila, R1 representa o átomo de hidrogênio, R2 representa umgrupo alquila, R3a e R3b são os mesmos ou diferentes um do outro, e cadaum representa ou o átomo de hidrogênio ou o grupo alquila.
3. Composto selecionado dos seguintes compostos de (a) a (g):(a) 1,1 -dioxo-4-(S)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il] tiomorfolina,(b) 1,1 -dioxo-4-(R)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il] tiomorfolina,(c) 1,1 -dioxo-4-(S)-[1 -[N-{1 -(S)-(3, 5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il] tiomorfolina,(d) 1,1 -dioxo-4-(R)-[1 -[N-{1 -(S)-(3, 5-bistrifluorometil-fenila)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il] tiomorfolina,(e) 1 ,l-dioxo-4-(S)-[1 -{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)-metil-N-metil}-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil) aminocarbonilpiperidin-4-il] tiomorfolina,(f) 1 ,l-dioxo-4-(R)-[1 -{N-(3,5-bistrif!uorometilfenil)-metil-N-metil}-2-(R)-(4-flúor-- 2-metilfenil) aminocarbonilpiperidinil-4] tiomorfolina, e(9) 4-(S)-[1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil) etil}-N-metil]-2-(R)-(4-flúor-2-metilfenil) aminocarbonilpiperidin-4-il]-1-oxotiomorfolina ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
4. Processo de preparar um composto de tiomorfolina represen-tado pela fórmula [I]:<formula>formula see original document page 30</formula>em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio,R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído,o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substitu-ido, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos paraformar um grupo alquileno, eη é um número inteiro 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a reaçãode um composto representado pela fórmula [II]: <formula>formula see original document page 31</formula> em que o anel A, o anel B, R11 R2, R3a e R3b têm as mesmas significaçõesdefinidas acima, na presença de um agente de oxidação, e depois, conver-tendo-o em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se desejado.
5. Processo de preparação de um composto de tiomorfolina re-presentado pela fórmula [I]: <formula>formula see original document page 31</formula> em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio,R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído,o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substitu-ído, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos paraformar um grupo alquileno, eη é um número inteiro 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a reaçãode um composto representado pela fórmula [III]: <formula>formula see original document page 32</formula> em que o anel A, R1 e η têm as mesmas significações definidas acima,e um composto representado pela fórmula [IV]: <formula>formula see original document page 32</formula> em que o anel B, R2, R3a e R3b têm as mesmas significações definidas aci-ma, na presença de um agente de formação da ligação uréia, e depois, con-vertendo-o em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se desejado.
6. Processo de preparar um composto de tiomorfolina represen-tado pela fórmula [I]: <formula>formula see original document page 32</formula> em que o anel A representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o anel B representa um anel benzênico opcionalmente substituído;o R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo alquilaopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído ou um átomo dehalogênio,R2 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído,o R3a e R3b podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, e cada um re-presenta o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substitu-ído, ou combinado um ao outro em ambas extremidades dos mesmos paraformar um grupo alquileno, eη é um número inteiro de 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a reaçãode um composto representado pela fórmula [V]:<formula>formula see original document page 33</formula>em que o anel A, o anel B, R11 R2, R3a e R3b têm as mesmas significaçõesdefinidas acima, e um composto representado pela fórmula [IV]:<formula>formula see original document page 33</formula>em que η tem as mesmas significações definidas acima, na presença deuma base, e depois, convertendo-o em um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, se desejado.
7. Composição farmacêutica compreendendo o composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em uma dose clini-camente eficaz e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, para um uso como um componente clinicamente eficaz.
9. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 3, para preparação de um medicamento para o tratamento ea profilaxia de uma doença selecionada de inflamação, doenças alérgicas,dor, enxaqueca, neuralgia, coceira, tosse, doenças do sistema nervoso cen-tral, doença dos órgãos digestivos, náusea, vômitos, distúrbio urinário, doen-ça circulatória e distúrbio imunológico.
10. Método para tratar e evitar uma doença selecionada de in-flamação, doenças alérgicas, dor, enxaqueca, neuralgia, coceira, tosse, do-enças do sistema nervoso central, doença dos órgãos digestivos, náusea,vômitos, distúrbio urinário, doença circulatória e distúrbio imunológico, com-preendendo a administração do composto como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 3 em uma dose clinicamente eficaz a um mamífe-ro.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doençaé um distúrbio urinário.
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