TW202229242A - 一種碳環醯胺衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與JAK3激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
[指定代表化學式]
Description
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與JAK3激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
蛋白激酶是一類胞內信使依賴的、催化特定蛋白磷酸化並完成訊號傳遞過程的酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶，如JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、TOGFR等；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，如PKC、MAPK、Rho激酶等；雙特異性蛋白激酶，如MPKK等以及磷脂醯肌醇激酶，如PI3K。蛋白激酶磷酸化/去磷酸化過程能夠調節不同細胞的多種生物學過程，如代謝、細胞分化、細胞存活、細胞凋亡、器官形成、血管產生、免疫應答等(Folia Biol. 2006, 52, 81-100.)。
Janus家族 (JAKs) 由四個成員組成，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。細胞因數藉由結合JAK中的受體引發受體的二聚，促使JAK激酶酪氨酸殘基的磷酸化，從而使得JAK啟動。磷酸化的JAKs激酶進一步結合和磷酸化多種STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)蛋白，誘導其發生二聚、細胞核內溶化，直接調節基因的轉錄和啟動下游疾病訊號因數。在先天免疫、炎症和造血生物功能中，JAKs形成了至關重要的訊號通路；該通路失調與免疫疾病和癌症會形成關聯，因此JAKs是治療許多疾病適應症的靶標(Immunol. Rev.2008, 223, 132 -142.)。
2012年11月，Pfizer 公司的 pan-JAKs抑制劑Tofacitinib已獲FDA批准用於治療RA。然而，Tofacitinib具有包括引起紅細胞與白細胞數量下降、膽固醇水準上升等副作用，這或許與其具有高JAK2抑制活性相關(J. Med. Chem. 2012, 55, 6176-6193)。因此，各大製藥公司等機構的科學家都將目光聚焦於選擇性JAK抑制劑的研究與發現上。
不同於JAK1、JAK2和TYK2廣泛分佈於人體的多種組織細胞中，JAK3主要分佈於骨髓和淋巴系統中， JAK3藉由與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等細胞因數受體複合物中的γ共鏈(γc)相結合，調節細胞訊號傳導。基於其功能特點和特殊的組織分佈，JAK3成為針對免疫系統相關疾病極具吸引力的藥物靶點，其抑制劑在類風濕性關節炎(RA)、炎症腸炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、I型糖尿病、銀屑病、過敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治療/預防方面具有重要的臨床應用價值(Trends Pharm Sci. 2004, 25, 558-562)。
本發明的目的之一在於提供一種能夠抑制JAK3激酶的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與JAK3活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
(I)
在某些實施方案中，Y
1、Y
2、Y
3各自獨立的選自CH或N；
在某些實施方案中，Y
1、Y
2選自CH，Y
3選自N；
在某些實施方案中，Y
1、Y
2、Y
3選自CH；
在某些實施方案中，Y
1、Y
2選自N，Y
3選自N；
在某些實施方案中，Y
1選自N，Y
2選自CH，Y
3選自CH；
在某些實施方案中，Y
1選自CH，Y
2選自N，Y
3選自CH；
在某些實施方案中，Y
1選自CH，Y
2選自N，Y
3選自N；
在某些實施方案中，環A選自5至6元雜環或雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0、1、2或3個R
a取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1、2、3或4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，
選自
或
；
在某些實施方案中，
選自
或
，X
1選自N或CR
a；
在某些實施方案中，
選自
、
、
或
；
在某些實施方案中，
選自
、
、
或
；
在某些實施方案中，R
a各自獨立的選自H、=O、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-10碳環或-(CH
2)
q-3至12元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
a選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-6碳環或-(CH
2)
q-3至6元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
a選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
a選自H、F、Cl、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
3、-C(O)N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
2OCH
3、-C(O)NH-環丙基、-C(O)NH-環丁基、-C(O)NH-環戊基、-C(O)NH-環已基、-NHC(O)CH
3、-NHC(O)CH
2CH
3、-NHC(O)-環丙基、-NHC(O)-環丁基、-NHC(O)-環戊基、-NHC(O)-環已基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基；
在某些實施方案中，R
a選自H；
在某些實施方案中，環B選自C
3-10碳環，所述的碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代；
在某些實施方案中，環B選自C
3-6飽和或不飽和單環碳環、C
5-10飽和或不飽和螺環碳環、C
5-10飽和或不飽和並環碳環、C
5-10飽和或不飽和橋環碳環，該碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代；
在某些實施方案中，環B選自取代或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、立方烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、環戊基並環戊基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代；
在某些實施方案中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代，其左側與L
1相連；
在某些實施方案中，環B選自
、
、
、
、
、
、
，其左側與L
1相連；
在某些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基的取代基所取代；
在某些實施方案中，L
1選自鍵、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
s-、-(CR
1bR
1c)
sO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-NR
1aS(O)
n-、-S(O)
nNR
1a-、-NR
1aC(O)-、-C(O)NR
1a-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-；
在某些實施方案中，L
1選自鍵、-O-、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-OCR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
2-、-CR
1bR
1cO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-；
在某些實施方案中，L
1選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-CH
2-、-S(O)
2-、-OCH
2-、-OCH(CH
3)-、-OC(CH
3)
2-、-OCH
2CH
2-、-CH
2O-、-NHCH
2-或-N(CH
3)-；
在某些實施方案中，L
1選自-O-、-NH-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-、-CH
2O-或-NHCH
2-；
在某些實施方案中，L
1選自-O-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-或-CH
2O-；
在某些實施方案中，R
1a、R
1b或R
1c各自獨立的選自H、C
1-4烷基或-(CH
2)
p-C
3-6碳環，所述的烷基或碳環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、OH、CF
3、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1b、R
1c與其直接相連的碳原子一起形成3元碳環；
在某些實施方案中，
選自
、
、
、
、
，X
1選自N或CR
a；右側與L
1直接連接；
在某些實施方案中，
選自
、
、
、
、
，X
1選自N或CH；右側與L
1直接連接；
在某些實施方案中，
選自
、
、
或
，右側與L
1直接連接；
在某些實施方案中，環C選自5-6元雜芳基或苯基，所述的雜芳基或苯基任選進一步被0、1、2、3或4個R
c取代；
在某些實施方案中，環C選自吡啶，所述的吡啶任選進一步被0、1、2或3個R
c取代；
在某些實施方案中，
選自
或
；
在某些實施方案中，R
c各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至12元雜環基或-(CH
2)
m-C
3-10碳環基，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
c各自獨立的選自R
1、R
2、R
3或R
4；
在某些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至12元雜環基或-(CH
2)
m-C
3-10碳環基，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至10元雜環或-(CH
2)
m-C
3-8碳環，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
1、R
2、R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH或-CH
2CH
2OH的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
4選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、=O、OH、氰基、CF
3、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基所取代；
在某些實施方案中，R
1、R
2各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CF
3、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
在某些實施方案中，R
3選自H、F、Cl、OH、CF
3、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NH
2、-CH
2C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
在某些實施方案中，R
4選自H、F、OH、CF
3、NH
2、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)-NH
2、-CH
2C(O)-NH
2、-CH
2CH
2C(O)-NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、-CH
2-環丙基、環丁基、-CH
2-環丁基、環戊基、-CH
2-環戊基、環己基、-CH
2-環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基或呱嗪基；
在某些實施方案中，R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
在某些實施方案中，R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
在某些實施方案中，R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
在某些實施方案中，R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
在某些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-12碳環基或3至12元雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-4烷基、C
3-6碳環基或3至6元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
;
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5b與R
5c可形成化學鍵；
在某些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中， R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至8元雜環基，所述雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、3至6元碳環基或3至8元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-4烷基、3至6元碳環或3至8元雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至6元雜環，所述雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代；
在某些實施方案中，R
5f選自H、C
1-6烷基、-C
0-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基、C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基、3至8元雜環基、-C
1-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基、3至8元雜環基、-C
1-2烷基-3至8元雜環基、-C
1-2烷基-C
3-6環烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環已基、-CH
2-呱嗪、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環已基、-CH
2-嗎啉、-CH
2CH
2-氮雜環丁基、-CH
2CH
2-氮雜環戊基、-CH
2CH
2-氮雜環已基、-CH
2CH
2-呱嗪、-CH
2CH
2-氧雜環丁基、-CH
2CH
2-氧雜環戊基、-CH
2CH
2-氧雜環已基、-CH
2CH
2-嗎啉、-CH
2-噻唑、-CH
2-噻吩、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡唑、-CH
2-咪唑、-CH
2-呋喃、-CH
2-噁唑、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環已基、-CH
2-呱嗪、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環已基、-CH
2-嗎啉、-CH
2CH
2-氮雜環丁基、-CH
2CH
2-氮雜環戊基、-CH
2CH
2-氮雜環已基、-CH
2CH
2-呱嗪、-CH
2CH
2-氧雜環丁基、-CH
2CH
2-氧雜環戊基、-CH
2CH
2-氧雜環已基、-CH
2CH
2-嗎啉、-CH
2-噻唑、-CH
2-噻吩、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡唑、-CH
2-咪唑、-CH
2-呋喃、-CH
2-噁唑、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素(如F、Cl、Br)、CF
3、=O、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH
2、-C(=O)NH(CH
3) 、C(=O)N(CH
3)
2、-C(=O)NH(CH
2CH
3) 、-C(=O)N(CH
2CH
3)
2、-NH(CH
3)、-NH(CH
2CH
3)、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
3)(CH
2CH
3)、-NH(C
3-6環烷基)、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶基的取代基取代；
在某些實施方案中，R
5f選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基取代；
在某些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基取代；
在某些實施方案中，R
5f選自H、甲基、乙基、
、
或
；
n、s選自0、1或2；
m、p、q各自獨立的選自0、1、2、3或4。
作為本發明的第一種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Y
1、Y
2、Y
3各自獨立的選自CH或N；
環A選自5至6元雜環或雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0、1、2或3個R
a取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1、2、3或4個選自O、S、N的雜原子；
R
a各自獨立的選自H、=O、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-10碳環或-(CH
2)
q-3至12元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
環B選自C
3-10碳環，所述的碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代；
R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代；
L
1選自鍵、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
s-、-(CR
1bR
1c)
sO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-NR
1aS(O)
n-、-S(O)
nNR
1a-、-NR
1aC(O)-、-C(O)NR
1a-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-；
R
1a、R
1b或R
1c各自獨立的選自H、C
1-4烷基或-(CH
2)
p-C
3-6碳環，所述的烷基或碳環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、OH、CF
3、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
作為選擇，R
1b、R
1c與其直接相連的碳原子一起形成3元碳環；
環C選自5-6元雜芳基或苯基，所述的雜芳基或苯基任選進一步被0、1、2、3或4個R
c取代；
R
c各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至12元雜環基或-(CH
2)
m-C
3-10碳環基，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-12碳環基或3至12元雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
5選自
、
、
；
R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，R
5b與R
5c可形成化學鍵；
R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至8元雜環基，所述雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
5f選自H、C
1-6烷基、-C
0-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基、C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
n、s選自0、1或2；
m、p、q各自獨立的選自0、1、2、3或4。
作為本發明的第二種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
選自
、
、
、
、
，右側與L
1直接連接；
選自
或
；
X
1選自N或CR
a；
R
a選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-6碳環或-(CH
2)
q-3至6元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
環B選自C
3-6飽和或不飽和單環碳環、C
5-10飽和或不飽和螺環碳環、C
5-10飽和或不飽和並環碳環、C
5-10飽和或不飽和橋環碳環，所述碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b代；
R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代；
L
1選自鍵、-O-、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-OCR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
2-、-CR
1bR
1cO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-；
R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至10元雜環或-(CH
2)
m-C
3-8碳環，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-4烷基、C
3-6碳環基或3至6元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、3至6元碳環基或3至8元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，R
5b與R
5c可形成化學鍵；
R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-4烷基、3至6元碳環或3至8元雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至6元雜環，所述雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
5f選自H、C
1-4烷基、3至8元雜環基、-C
1-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
其餘基團的定義與第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L
1選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-CH
2-、-S(O)
2-、-OCH
2-、-OCH(CH
3)-、-OC(CH
3)
2-、-OCH
2CH
2-、-CH
2O-、-NHCH
2-或-N(CH
3)-；
環B選自取代或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、立方烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、環戊基並環戊基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代；
R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
a選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
5選自
、
；
R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代；
作為選擇，R
5b與R
5c可形成化學鍵；
R
5d、R
5e各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代；
作為選擇，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代；
R
5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環已基、-CH
2-呱嗪、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環已基、-CH
2-嗎啉、-CH
2CH
2-氮雜環丁基、-CH
2CH
2-氮雜環戊基、-CH
2CH
2-氮雜環已基、-CH
2CH
2-呱嗪、-CH
2CH
2-氧雜環丁基、-CH
2CH
2-氧雜環戊基、-CH
2CH
2-氧雜環已基、-CH
2CH
2-嗎啉、-CH
2-噻唑、-CH
2-噻吩、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡唑、-CH
2-咪唑、-CH
2-呋喃、-CH
2-噁唑、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子；
其餘基團的定義與本發明第一或二種中任意一種實施方案一致。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代，其左側與L
1相連；
R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基的取代基所取代；
R
a選自H、F、Cl、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
3、-C(O)N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
2OCH
3、-C(O)NH-環丙基、-C(O)NH-環丁基、-C(O)NH-環戊基、-C(O)NH-環已基、-NHC(O)CH
3、-NHC(O)CH
2CH
3、-NHC(O)-環丙基、-NHC(O)-環丁基、-NHC(O)-環戊基、-NHC(O)-環已基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基；
R
1、R
2、R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH或-CH
2CH
2OH的取代基所取代；
R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R
4選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、=O、OH、氰基、CF
3、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基所取代；
R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
其餘基團的定義與本發明第二或三種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L
1選自-O-、-NH-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-、-CH
2O-或-NHCH
2-；
R
b各自獨立的選自H、F、Cl、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基的取代基所取代；
X
1選自N或CH；
R
1、R
2各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CF
3、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R
3選自H、F、Cl、OH、CF
3、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NH
2、-CH
2C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R
4選自H、F、OH、CF
3、NH
2、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)-NH
2、-CH
2C(O)-NH
2、-CH
2CH
2C(O)-NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、-CH
2-環丙基、環丁基、-CH
2-環丁基、環戊基、-CH
2-環戊基、環己基、-CH
2-環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基或呱嗪基；
R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
或者R
5選自
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
其餘基團的定義與本發明第二、三或四種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第六種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L
1選自-O-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-或-CH
2O-；
環B選自
、
、
、
、
、
、
，其左側與L
1相連；
選自
、
、
或
，右側與L
1直接連接；
R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
或者R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
其餘基團的定義與本發明第二、三、四或五種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第七種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
R
5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環已基、-CH
2-呱嗪、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環已基、-CH
2-嗎啉、-CH
2CH
2-氮雜環丁基、-CH
2CH
2-氮雜環戊基、-CH
2CH
2-氮雜環已基、-CH
2CH
2-呱嗪、-CH
2CH
2-氧雜環丁基、-CH
2CH
2-氧雜環戊基、-CH
2CH
2-氧雜環已基、-CH
2CH
2-嗎啉、-CH
2-噻唑、-CH
2-噻吩、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡唑、-CH
2-咪唑、-CH
2-呋喃、-CH
2-噁唑、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、=O、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH
2、-C(=O)NH(CH
3) 、C(=O)N(CH
3)
2、 -C(=O)NH(CH
2CH
3) 、-C(=O)N(CH
2CH
3)
2、-NH(CH
3)、-NH(CH
2CH
3)、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
3)(CH
2CH
3)、-NH(C
3-6環烷基)、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶基的取代基取代；
其餘基團的定義與本發明第一、二、三種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第八種實施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L
1選自-O-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-或-CH
2O-；
環B選自
、
、
、
、
、
、
，其左側與L
1相連；
選自
、
、
或
，右側與L
1直接連接；
R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
其餘基團的定義與本發明第七種實施方案一致。
作為本發明的第九種實施方案，下述通式(Ia)或(Ib)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
。
各個基團的定義與本發明第二、三、四、五、六、七或八種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第十一種實施方案，下述通式(Ia)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L
1選自-O-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-或-CH
2O-；
環B選自
、
、
、
、
、
、
，其左側與L
1相連；
選自
、
、
或
，右側與L
1直接連接；
R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
作為本發明的第十二種實施方案，下述通式(Ia)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Y
1、Y
2選自CH，Y
3選自N或C；
選自
或
，右側與L
1直接連接；
L
1選自-O-、-OCH
2-；
環B選自
、
、
、
、
，其左側與L
1相連；
R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基；
R
5與第十一種實施方案相同。
本發明提供如下所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
。
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 |  |  |
 |  |
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1、Y
2、Y
3各自獨立的選自C、CH或N。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1、Y
2選自CH，Y
3選自N。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1、Y
2、Y
3選自CH。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1、Y
2選自CH，Y
3選自C。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1、Y
2選自N，Y
3選自N。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1選自N，Y
2選自CH，Y
3選自C。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1選自CH，Y
2選自N，Y
3選自C。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，Y
1選自CH，Y
2選自N，Y
3選自N。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環A選自5至6元雜環或雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0、1、2或3個R
a取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
或
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
或
，X
1選自N或CR
a。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
、
、
或
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
、
、
或
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a各自獨立的選自H、=O、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-10碳環或-(CH
2)
q-3至12元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、-(CH
2)
q-C
3-6碳環或-(CH
2)
q-3至6元雜環，所述的CH
2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-(CH
2)
q-C(=O)-NR
a1R
a2、-(CH
2)
q-NR
a1R
a2、-(CH
2)
qNR
a1C(=O)-R
a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a選自H、F、Cl、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
3、-C(O)N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NHCH
2CH
2OCH
3、-C(O)NH-環丙基、-C(O)NH-環丁基、-C(O)NH-環戊基、-C(O)NH-環已基、-NHC(O)CH
3、-NHC(O)CH
2CH
3、-NHC(O)-環丙基、-NHC(O)-環丁基、-NHC(O)-環戊基、-NHC(O)-環已基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基或-CH
2-環己基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a選自H。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環B選自C
3-10碳環，所述的碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環B選自C
3-6飽和或不飽和單環碳環、C
5-10飽和或不飽和螺環碳環、C
5-10飽和或不飽和並環碳環、C
5-10飽和或不飽和橋環碳環，所述碳環任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環B選自取代或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、立方烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、環戊基並環戊基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個R
b取代，其左側與L
1相連。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環B選自
、
、
、
、
、
、
，其左側與L
1相連。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-8環烷基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
b各自獨立的選自H、F、Cl、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，L
1選自鍵、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
s-、-(CR
1bR
1c)
sO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-NR
1aS(O)
n-、-S(O)
nNR
1a-、-NR
1aC(O)-、-C(O)NR
1a-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，L
1選自鍵、-O-、-S(O)
n-、-NR
1a-、-CR
1bR
1c-、-OCR
1bR
1c-、-O(CR
1bR
1c)
2-、-CR
1bR
1cO-、-NR
1aCR
1bR
1c-、-SCR
1bR
1c-或-CR
1bR
1cS-。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，L
1選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-CH
2-、-S(O)
2-、-OCH
2-、-OCH(CH
3)-、-OC(CH
3)
2-、-OCH
2CH
2-、-CH
2O-、-NHCH
2-或-N(CH
3)-。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，L
1選自-O-、-NH-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-、-CH
2O-或-NHCH
2-。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，L
1選自-O-、-OCH
2-、-OC(CH
3)
2-或-CH
2O-。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1a、R
1b或R
1c各自獨立的選自H、C
1-4烷基或-(CH
2)
p-C
3-6碳環，所述的烷基或碳環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、OH、CF
3、氰基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1b、R
1c與其直接相連的碳原子一起形成3元碳環。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
、
、
、
、
，X
1選自N或CR
a，右側與L
1直接連接。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
、
、
、
、
，X
1選自N或CH，右側與L
1直接連接。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，
選自
、
、
或
，右側與L
1直接連接
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環C選自5-6元雜芳基或苯基，所述的雜芳基或苯基任選進一步被0、1、2、3或4個R
c取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，環C選自吡啶，所述的吡啶任選進一步被0、1、2或3個R
c取代。
本發明涉及通式(I)所示化合物的一些實施方案中，
選自
或
。
本發明涉及通式(I)所示化合物的一些實施方案中，R
c各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至12元雜環基或-(CH
2)
m-C
3-10碳環基，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)所示化合物的一些實施方案中，R
c各自獨立的選自R
1、R
2、R
3或R
4。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至12元雜環基或-(CH
2)
m-C
3-10碳環基，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-C(=O)R
3a、-(CH
2)
m-C(=O)OR
3a、-(CH
2)
m-OC(=O)R
3a、-(CH
2)
m-3至10元雜環或-(CH
2)
m-C
3-8碳環，所述的CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、COOH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、C
3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1、R
2、R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH或-CH
2CH
2OH的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
4選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
3aR
3b、-(CH
2)
m-NR
3aR
3b、-(CH
2)
mNR
3aC(=O)-R
3b、-(CH
2)
m-環丙基、-(CH
2)
m-環丁基、-(CH
2)
m-環戊基、-(CH
2)
m-環己基、-(CH
2)
m-氮雜環丁基、-(CH
2)
m-氧雜環丁基、-(CH
2)
m-吡咯烷基、-(CH
2)
m-四氫呋喃基、-(CH
2)
m-呱啶基、-(CH
2)
m-四氫吡喃基、-(CH
2)
m-嗎啉基、-(CH
2)
m-呱嗪基或-(CH
2)
m-氮雜環庚基，所述的CH
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、=O、OH、氰基、CF
3、COOH、NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1、R
2各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CF
3、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
3選自H、F、Cl、OH、CF
3、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、NH
2、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-C(O)NH
2、-CH
2C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
4選自H、F、OH、CF
3、NH
2、-CN、-CH
2CN、-CH
2CH
2CN、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-C(O)-NH
2、-CH
2C(O)-NH
2、-CH
2CH
2C(O)-NH
2、-C(O)NHCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、-CH
2-環丙基、環丁基、-CH
2-環丁基、環戊基、-CH
2-環戊基、環己基、-CH
2-環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基或呱嗪基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
1選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
2選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
3選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)所示化合物的一些實施方案中，R
4選自H、F、Cl、氰基、CF
3、甲基、乙基或甲氧基。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-12碳環基或3至12元雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、C
1-4烷基、C
3-6碳環基或3至6元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
a1、R
a2、R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、OH、氰基、COOH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
3a、R
3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF
3、OH、氰基、COOH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
、
、
、
、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
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或
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
、
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5選自
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、
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中， R
5b與R
5c可形成化學鍵。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-6烷基、C
3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中， R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至8元雜環基，所述雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、3至6元碳環基或3至8元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、C
1-4烷基、3至6元碳環或3至8元雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成4至6元雜環，所述雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子;
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5a、R
5b、R
5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5d、R
5e各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-SC
1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5d、R
5e與其直接相連的氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或-C
1-4亞烷基-C
1-4烷氧基的取代基取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、C
1-6烷基、-C
0-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基、C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基、3至8元雜環基、-C
1-4烷基-3至8元雜環基、-C
1-4烷基-C
3-6環烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基、3至8元雜環基、-C
1-2烷基-3至8元雜環基、-C
1-2烷基-C
3-6環烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環已基、-CH
2-呱嗪、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環已基、-CH
2-嗎啉、-CH
2CH
2-氮雜環丁基、-CH
2CH
2-氮雜環戊基、-CH
2CH
2-氮雜環已基、-CH
2CH
2-呱嗪、-CH
2CH
2-氧雜環丁基、-CH
2CH
2-氧雜環戊基、-CH
2CH
2-氧雜環已基、-CH
2CH
2-嗎啉、-CH
2-噻唑、-CH
2-噻吩、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡唑、-CH
2-咪唑、-CH
2-呋喃、-CH
2-噁唑、-CH
2-吡咯、-CH
2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、NH
2、-C(=O)NH(C
1-4烷基) 、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、3至8元雜環基、C
3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1、2或3個選自O、S、N的雜原子。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、C
1-4烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、鹵素、CF
3、=O、OH、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基取代。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，R
5f選自H、甲基、乙基、
、
或
。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，n、s選自0、1或2。
本發明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)所示化合物的一些實施方案中，m、p、q各自獨立的選自0、1、2、3或4。
本發明涉及一種藥物組合物，包括任意上述化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及任意上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備藥物的用途，所述藥物用於預防或治療與JAK3激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的。在某些實施方案中，所述疾病選自免疫系統相關疾病。
在某些實施方案中，所述疾病選自類風濕性關節炎(RA)、炎症腸炎、克羅恩病。
在另一個方面，本發明提供了一種預防或治療與JAK激酶活性或表達量相關疾病（例如上文所述的疾病）的方法，其包括下列步驟：將預防或治療有效量的本發明的化合物或其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者上述藥物組合物施用於對其有需求的個體。
術語“個體”（或稱受試者）是指人類或非人動物。
本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992
;Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes。
藉由美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定制合成服務。 製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
合成方法一：
R
10選自鹵素或者OH；
R
11選自鹵素，較佳自Br、Cl；
R
12選自氨基保護基或者H；
PG
1選自氨基保護基；
其餘基團定義與說明書一致；
通式(Ia-1)化合物藉由親核取代反應或者偶聯反應得到通式(Ia-2)化合物；
通式(Ia-2)化合物藉由偶聯反應得到通式(Ia-3)化合物；或者通式(Ia-2)化合物先藉由偶聯反應、再藉由脫去羥基保護基得到通式(Ia-3)化合物；
通式(Ia-3)化合物藉由脫去氨基保護基得到通式(Ia-4)化合物；
通式(Ia-4)化合物藉由縮合反應或者親核取代反應得到通式(I)化合物。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或複數它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“烷基”是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；所述的烷基可以任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、C
1-6烷基、C
1-6羥基烷基、C
1-6烷氧基、3至8元碳環基、3至8元雜環基、3至8元碳環基氧基、3至8元雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。
“
亞烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH
2)
v-(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的亞烷基，其定義與本定義一致。
“環烷基”是指一價飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。
“烯基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更優選在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。
“炔基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更優選在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義與本定義一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷氧基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、萘環、
、
、
、
、或
。所述的碳環可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的碳環或碳環基，其定義與本定義一致。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，較佳3至8元雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、呱嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。所述的雜環基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義與本定義一致。
“螺環”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的5至20元多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)
n的雜原子(其中n為0、1、2)。較佳為6至14元，進一步較佳為6至12元，更優選6至10元，其非限定性實例包括：
，當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六元環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的螺環，其定義與本定義一致。
“並環”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或複數環可以含有0個或複數雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自Ｎ、S(=O)
n或O的雜原子(其中n為0、1、2)。較佳為5至20元，進一步較佳為5至14元，更有選5至12元，再進一步較佳5至10元。非限定性實例包括：
、
、
、
、
當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六元環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的並環，其定義與本定義一致。
“橋環”是指任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或複數雙鍵，且可以是取代的或未取代的，並環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O雜原子或基團(其中n為0、1、2)。環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，在進一步較佳5至10個。非限定性實例包括
、
、
、
、
和金剛烷。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六元環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的橋環，其定義與本定義一致。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與本定義一致。“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與本定義一致。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與本定義一致。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的雜環基、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與本定義一致。
“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的雜並環、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與本定義一致。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的雜螺環、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與本定義一致。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的雜橋環、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與本定義一致。
“芳基”或“芳環”是指具有單環或稠合環的一價芳香族烴基，通常有6至12個碳原子，且可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六元環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的芳基或芳環，其定義與本定義一致。
“雜芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O)n雜原子或基團(其中n為0、1、2)，較佳5至10元雜芳香環，進一步較佳5至6元。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
和
。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六元環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。
“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個取代基所取代”是指被0、1、2、3…X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X-Y元的環（X選自小於Y大於等於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數）包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4-7元雜單環”是指4元、5元、6元或7元的雜單環，“5-10元雜並環” 是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持遊離酸或者遊離堿的生物有效性和特性，且所述的遊離酸藉由與無毒的無機堿或者有機堿，所述的遊離堿藉由與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥藉由修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以藉由常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成遊離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是藉由核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d
6)，氘代氯仿 (CDCl
3)，氘代甲醇 (CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體；
本發明的己知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司；
SEM：
;THP:
; Boc：叔丁氧基羰基；Ms：
；TBS:
；MTBE：甲基叔丁基醚 ; Bn:
中間體 I：6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇
6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-ol
第一步：6-溴-4-氟-1H-吲唑(
1b)
6-bromo-4-fluoro-1H-indazole
在1000 mL反應瓶中，依次加入
1a(84 g，380 mmol)、80% 水合肼(170 mL)，1,4-二氧六環(400 mL)，加完後在100 ℃下攪拌7 h。冷卻至室溫，加入水(500 mL)，攪拌析晶30 min，過濾，濾餅加入二氯甲烷（160 mL），石油醚（800 mL），攪拌打漿1小時，抽濾，濾餅石油醚(100 mL)洗滌一次，45℃減壓乾燥約18小時，得到
1b，白色固體(76 g，收率：92.9%）。
LCMS m/z = 215.0/217.0 [M+H]
+
第二步：6-溴-4-氟-1-四氫吡喃-2-基-吲唑(
1c)
6-bromo-4-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole
將
1b（21.4 g，99.55 mmol)、二氯甲烷(220 mL)和一水合對甲苯磺酸(1.89 g，9.95 mmol)加入到反應瓶中，水浴冷卻下加入3,4-二氫-2H-吡喃(16.75 g，199.10 mmol)，加完室溫攪拌反應4小時，TLC監控反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL×1)洗滌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，40 ℃減壓濃縮乾，加入甲醇50ml，冰水冷卻下攪拌析晶1小時，過濾，濾餅40 ℃減壓濃縮乾得
1c，土黃色固體（13 g，收率：43.6%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.06 – 3.95 (m, 1H), 3.80 – 3.68 (m, 1H), 2.60 – 2.40 (m, 1H), 2.21 – 2.03 (m, 2H), 1.82 – 1.61 (m, 3H).
第三步：6-溴-4-甲氧基-1-四氫吡喃-2-基-吲唑(
1d)
6-bromo-4-methoxy-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole
在50 mL反應瓶中，依次加入甲醇 (0.48 g，15 mmol)、NaH(0.8 g，20 mmol，60 wt%)和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，加入
1c（2.99 g，10 mmol）並在室溫下攪拌反應3 h。反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)和水（100 mL），分液，有機相用水（100 mL×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=10/1）得到
1d，白色固體(1.76g，產率57%)。
LCMS m/z = 311.0/313.0 [M+H]
+
第四步：6-溴-1H-吲唑-4-醇(
1e)
6-bromo-1H-indazol-4-ol
在100 mL反應瓶中，依次加入
1d(1.76 g，5.7 mmol)和氫溴酸(30 mL)，加完後在140℃下攪拌4h。反應液冷卻至室溫後用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為8，然後用二氯甲烷（100 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=5/1）得到
1e，淡黃色固體(0.448g，產率37%)。
LCMS m/z =213.0/215.1 [M+H]
+
第五步：（6-溴-1H-吲唑-4-基）氧基-叔丁基-二甲基-矽烷(
1f)
(6-bromo-1H-indazol-4-yl)oxy-tert-butyl-dimethyl-silane
在50 mL反應瓶中，依次加入
1e(0.44 g，2.07 mmol)、咪唑（0.42 g，6.2 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加完後加入叔丁基二甲基氯矽烷（0.62 g，4.13 mmol），加完後在室溫下攪拌10分鐘。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由快速柱層析分離純化（PE/EA=40/1）得到
1f粗品，淡黃色油狀物，直接用於下一步反應。
第六步：（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基-叔丁基-二甲基-矽烷(
1g)
(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxy-tert-butyl-dimethyl-silane
在50 mL反應瓶中，依次加入
1f粗品、一水合對甲苯磺酸（0.038 g，0.2 mmol）和二氯甲烷(20 mL)，加完後加入3,4-二氫-2H-吡喃（0.52 g，6.2 mmol），加完後在室溫下攪拌20分鐘。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=20/1）得到
1g，淡黃色油狀物(0.75g，兩步產率88%)。
第七步：6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I)
6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-ol
在50 mL反應瓶中，依次加入
1g(0.54 g，1.32 mmol)四氫呋喃(20 mL)，加完後加入氫氧化鉀（0.22 g，3.96 mmol），加完後在室溫下攪拌4小時。反應液中加入飽和氯化銨（40 mL），然後用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=10/1到PE/EA=1/1）得到
中間體 I，白色泡沫狀固體(0.36 g，產率92%)。
LCMS m/z = 297.0/299.0 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.01 (d, 1H), 7.40 – 7.24 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.04 – 3.93 (m, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.88 – 1.57 (m, 3H)。
實施例 1：反式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 1）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：順式-[3-（叔丁氧基羰基氨基）環丁基]甲磺酸酯(
1B)
cis-[3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutyl] methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-3-Boc氨基環丁醇 (0.47 g，2.5 mmol)、三乙胺(0.51 g，5 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.37 g，3.25 mmol）並在室溫下攪拌反應1 h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
1B粗品，淡黃色固體(0.647g)，直接用於下一步反應。
第二步：反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C)
trans-tert-butyl N-[3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.288 g，0.97 mmol)、
1B粗品 (0.33 g)、碳酸銫(1.26 g，3.87 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應5小時，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用水（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
1C，淡黃色油狀物(0.38g，產率84%)。
LCMS m/z = 466.1/468.0 [M+H]
+
第三步：反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D)
trans-tert-butyl N-[3-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
1C(0.38 g，0.82 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.136 g，0.98 mmol)、七水合磷酸鉀(0.83 g，2.46 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（67 mg，0.082 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
1D，淡黃色固體(0.28g，產率71%)。
第四步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 1）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
1D(0.27 g，0.56 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.093 g，0.56 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.216 g，1.13 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.098 g，0.73 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 1(76 mg，產率33%)。
LCMS m/z = 407.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91 – 6.83 (m, 2H), 6.81-6.70 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.22 – 6.14 (m, 1H), 5.19 – 5.09 (m, 1H), 4.63 – 4.51 (m, 1H), 3.36 (dd, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 6H).
實施例 2：順式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 2）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-[3-（叔丁氧基羰基氨基）環丁基]甲磺酸酯(
2B)
trans-[3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutyl] methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-3-Boc氨基環丁醇 (0.5 g，2.6 mmol)、三乙胺(0.51 g，5 mmol)和二氯甲烷(10 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.37 g，3.25 mmol）並在室溫下攪拌反應1h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
2B，粗品，淡黃色固體(0.67g)，直接用於下一步反應。
第二步：順式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
2C)
cis-tert-butyl N-[3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.57 g，1.96mmol)、
2B粗品 (0.67 g)、碳酸銫(2.52 g，7.6mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應5小時，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用水（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
2C，淡黃色油狀物(0.71g，產率82%)。
第三步：順式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
2D)
cis-tert-butyl N-[3-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
2C(0.36 g，0.81 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.136 g，0.98 mmol)、七水合磷酸鉀(0.83 g，2.46 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（67 mg，0.082 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
2D，淡黃色固體(0.31g，產率80%)。
LCMS m/z =480.2 [M+H]
+
第四步：順式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 2）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
2D(0.31 g，0.59 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.093 g，0.56 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.216 g，1.13 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.098 g，0.73 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇(v/v=20/1-10/1)）純化得到
化合物 2(26 mg，產率11%)。
LCMS m/z = 407.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.99 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 – 6.80 (m, 2H), 6.63 – 6.50 (m, 2H), 6.06 – 5.89 (m, 1H), 4.87 – 4.63 (m, 1H), 4.23 – 3.94 (m, 1H), 3.03 -2.88 (m, 4H), 2.19 – 2.05 (m, 8H).
實施例 3：反式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 3）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-[3-（叔丁氧基羰基氨基）環丁基]甲磺酸甲酯(
3B)
trans-[3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutyl]methyl methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-3-羥甲基環丁基氨基甲酸叔丁酯 (0.4 g，2.0 mmol)、三乙胺(0.404 g，4 mmol)和二氯甲烷(10 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.30 g，2.6 mmol）並在室溫下攪拌反應1h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
3B，粗品，淡黃色固體(0.51g)，直接用於下一步反應。
第二步：反式- N- [3-[（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧甲基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
3C)
trans-tert-butyl N-[3-[(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxymethyl] cyclobutyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(中間體I) (0.5 g，1.69 mmol)、
3B粗品 (0.51g)、碳酸銫(1.66 g，5.07 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加完後在75℃下攪拌反應2小時，反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），然後用水（100 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
3C，淡黃色泡沫狀固體(0.712g，產率86%)。
第三步：反式-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
3D)
trans-tert-butyl N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入
3C(0.7 g，1.46mmol)、4-羥基苯硼酸(0.25 g，1.78 mmol)、七水合磷酸鉀(1.04，3.07 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（119 mg，0.146 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
3D，淡黃色固體(0.66g，產率92%)。
LCMS m/z = 494.2 [M+H]
+
第四步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 3）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
3D(0.3 g，0.61 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.131 g，0.79 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.232 g，1.22 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.109 g，0.81 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.47 g，3.65 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 3(81 mg，產率32%)。
LCMS m/z = 421.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.32 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.66 – 6.45 (m, 1H), 6.11 – 5.94 (m, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.28 – 2.11 (m, 4H), 1.88 (s, 6H).
實施例 4 ：順式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 4）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：順式-[3-（叔丁氧基羰基氨基）環丁基]甲磺酸甲酯(
4B)
cis-[3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutyl]methyl methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-3-羥甲基環丁基氨基甲酸叔丁酯 (0.403 g，2.0 mmol)、三乙胺(0.404 g，4 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，加完後在0℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.30 g，2.6 mmol）並在室溫下攪拌反應1h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
4B粗品，淡黃色固體(0.677g)，直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 302.1 [M+Na]
+
第二步：順式- N- [3-[（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧甲基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
4C)
cis-tert-butyl N-[3-[(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxymethyl] cyclobutyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.6 g，2.0 mmol)、4B粗品 (0.6 g)、碳酸銫(2.6 g，8.0 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應5小時，反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），然後用水（100 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
4C，淡黃色泡沫狀固體(0.86g，產率90%)。
LCMS m/z =480.1/482.0 [M+H]
+
第三步：順式-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
4D)
cis-tert-butylN-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入
4C(0.74 g，1.54 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.26 g，1.88 mmol)、七水合磷酸鉀(1.04，3.07 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（126 mg，0.154 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
4D，淡黃色固體(0.75g，產率98%)。
LCMS m/z = 494.2 [M+H]
+
第四步：順式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 4）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
4D(0.37 g，0.75 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.161 g，0.97 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.288 g，1.5 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.132 g，1.0 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.58 g，4.5 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))分離純化得到
化合物 4(97 mg，產率31%)。
LCMS m/z = 421.3 [M+H]
+；
1H
NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (d, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 2H), 6.81 – 6.67 (m, 2H), 6.07 (dt, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.68 – 2.50 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.08 – 1.91 (m, 2H)。
實施例 5：（E）-4-（二甲基胺基）-N- [1-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基] -3-雙環[1.1.1]戊基] 丁基-2-烯醯胺（
化合物 5）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[1-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]-3-bicyclo[1.1.1]pentanyl]but-2-enamide
第一步：[3-（叔丁氧基羰基氨基）-1-雙環[1.1.1]戊基]甲磺酸甲酯(
5B)
[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl] methylmethanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (
5A) (0.626 g，2.73 mmol)、三乙胺(0.58 g，5.7 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，加完後在0℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.336 g，2.93 mmol）並在室溫下攪拌反應1h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
5B粗品，淡黃色固體(0.72 g)，直接用於下一步反應。
第二步：N- [1-[（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基甲基] -3-雙環[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯 (
5C)
tert-butyl N-[1-[(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxymethyl]-3-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.23 g，0.774 mmol)、5B 粗品(0.6 g)、碳酸銫(1.0 g，3.06 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應5小時，反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），然後用水（100 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
5C，淡黃色泡沫狀固體(0.343g，產率90%)。
LCMS m/z = 492.1/494.1 [M+H]
+
第三步：N- [1-[[[6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧甲基] -3-雙環[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯 (
5D)
tert-butyl N-[1-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxymethyl]-3-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入
5C(0.318 g，0.646 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.107 g，0.775 mmol)、七水合磷酸鉀(0.656 g，1.938 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（53 mg，0.065 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
5D，淡黃色固體(0.30g，產率92%)。
LCMS m/z = 506.2 [M+H]
+
第四步：（E）-4-（二甲基胺基）-N- [1-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧甲基] -3-雙環[1.1.1]戊基] 丁基-2-烯醯胺（
化合物 5）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[1-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxymethyl]-3-bicyclo[1.1.1]pentanyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
5D(0.11 g，0.218 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.047 g，0.283 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.084 g，0.438 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.038 g，0.283 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.58 g，4.5 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇(v/v=20/1-10/1)）分離純化得到
化合物 5(27 mg，產率29%)。
LCMS m/z =433.2[M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.00 (d, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 – 6.83 (m, 2H), 6.78 – 6.68 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.21 (dd, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.19 (s, 6H)。
實施例 6：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N -3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基 ）丁-2-烯醯胺
( 化合物 6)trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基（3-（（6-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑- 4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
6A)
trans-tert-butyl (3-((6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
氮氣保護，將2-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (480.9 mg，1.35mmol)，七水磷酸鉀(913mg，2.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(73.5 mg，0.09 mmol)，分別加入至反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
1C)（420mg，0.9 mmol）的1,4-二氧六環(40mL)和水（10mL）的溶液中，110 ℃攪拌1h，飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=2:1)，得到
6A，灰色固體（480 mg，產率86.5%）。
第二步：反式-叔丁基（3 - （（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4- 乙氧基）環丁基氨基甲酸酯 (
6B)
trans-tert-butyl (3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
將
6A(480 mg,0.78 mmol)。加入反應瓶中，加入鈀碳(48 mg，10 wt%)和甲醇溶液(30 mL)，氫氣換氣三次；室溫攪拌反應6 h。反應液藉由矽藻土過濾，乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮乾，得
6B粗品，灰色固體(410 mg)，直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 526.2[M+1]
+
第三步：反式-4-（4-（（3-氨基環丁氧基）-1H-吲唑-6-基）-5-乙基-2-氟苯酚(
6C)的三氟乙酸鹽
trans-4-(4-(3-aminocyclobutoxy)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol; trifluoroacetic acid
將
6B粗品 (410 mg) 溶於二氯甲烷(10 mL)溶液中並加入三氟乙酸(8 mL)，室溫反應3小時。將反應液直接濃縮，得到
6C的三氟乙酸鹽粗品，黃色油狀物(355 mg)。
第四步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N - （3 - （（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基 ）丁-2-烯醯胺(
化合物 6)
trans- (E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg,0.15 mmol）加入到反式4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(24.8 mg,0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10 min，0 ℃下，再將
6C的三氟乙酸鹽(59 mg)溶於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌1 min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg,0.78 mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3 h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 6（7 mg，產率12 %）
LCMS m/z = 453.3[M+1]
+1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (d, 1H), 6.99 – 6.84 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.10 – 4.98 (m, 1H), 4.60-4.51(m, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.59 – 2.43 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.06 (t, 3H)。
實施例 7：反式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 7）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]-N-methyl-but-2-enamide
第一步：反式- N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(
7A)
trans-tert-butyl N-[3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclobutyl]-N- methyl-carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
1C(0.22 g，0.47 mmol)、四氫呋喃(15 mL)和氫化鈉(0.28 g，7.05 mmol，60 wt%)，加完後在25 ℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加碘甲烷（1.33 g，9.4 mmol）並在室溫下攪拌反應1.2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=9/1）得到
7A粗品，淡黃色油狀物(0.12 g)，直接用於下一步反應。
第二步：反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (
7B)
trans-tert-butyl N-[3-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclobutyl]-N-methyl-carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
7A粗品(0.12 g)、4-羥基苯硼酸(0.040 g，0.287 mmol)、七水合磷酸鉀(0.243 g，0.720 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（20 mg，0.024 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
7B，淡黃色固體(0.075g，兩步產率32%)。
LCMS m/z =494.2[M+H]
+；
第三步：反式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 7）
trans- (E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]-N-methyl-but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
7B(0.071 g，0.132 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.024 g，0.145 mmol)、6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（0.071 g，0.172 mmol）和DMF（10 mL），加完後在室溫下攪拌30分鐘，然後加入上步所得殘留物的DMF（5 mL）溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.102 g，0.79 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠製備板分離純化（二氯甲烷/甲醇=5/1）得到
化合物 7(18 mg，產率32%)。
LCMS m/z = 421.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 2H), 6.65 – 6.45 (m, 3H), 5.38 – 4.69 (m, 2H), 3.15 – 2.90 (m, 5H), 2.89 – 2.67 (m, 2H), 2.60 – 2.35 (m, 2H), 2.14 (s, 6H)。
實施例 8：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [4-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環己基]丁-2-烯醯胺（
化合物 8）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclohexyl]but-2-enamide
第一步：順式-[4-（叔丁氧基羰基氨基）環己基]甲磺酸酯(
8B)
cis- [4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl] methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-4-Boc氨基環己醇 (1.08 g，5.0 mmol)、三乙胺(1.01 g，10.0 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.75 g，6.5 mmol）並在室溫下攪拌反應1 h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
8B粗品，淡黃色固體(1.17g)，直接用於下一步反應。
第二步：反式-N- [4-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環己基]氨基甲酸叔丁酯 (
8C)
trans-tert-butyl N-[4-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclohexyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.297 g，1.0 mmol)、
8B粗品 (0.38 g)、碳酸銫(1.26 g，3.87 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應過夜，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用水（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
8C，淡黃色油狀物(0.43g，產率87%)。
第三步：反式-N- [4- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環己基]氨基甲酸叔丁酯 (
8D)
trans-tert-butyl N-[4-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclohexyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
8C(0.43 g，0.87 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.144 g，1.04 mmol)、七水合磷酸鉀(0.883 g，2.61 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（71 mg，0.087 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
8D，淡黃色固體(0.224 g，產率51%)。
LCMS m/z = 508.3 [M+H]
+
第四步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [4-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環己基]丁-2-烯醯胺（
化合物 8）
trans- (E)-4-(dimethylamino)-N-[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclohexyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
8D(0.22 g，0.42 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.066 g，0.397 mmol)、6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（0.194 g，0.172 mmol）和DMF（10 mL），加完後在室溫下攪拌30分鐘，然後加入上步所得殘留物的DMF（5 mL）溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.28 g，2.17 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠製備板分離純化（二氯甲烷/甲醇=5/1）得到
化合物 8(15 mg，產率8%)。
LCMS m/z = 435.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.99 (d, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 2H), 6.78 – 6.66 (m, 2H), 6.40-6.30 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.12 – 1.99 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。
實施例 9：順式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [4-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環己基]丁-2-烯醯胺（
化合物 9）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclohexyl]but-2-enamide
第一步：反式-[4-（叔丁氧基羰基氨基）環己基]甲磺酸酯(
9B)
trans-[4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl] methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-4-Boc氨基環己醇 (0.75 g，3.48 mmol)、三乙胺(0.88 g，8.7 mmol)和二氯甲烷(30 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.6 g，5.22 mmol）並在室溫下攪拌反應1 h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
9B粗品，淡黃色固體(1g)，直接用於下一步反應。
第二步：順式-N- [4-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環己基]氨基甲酸叔丁酯 (
9C)
cis-tert-butylN-[4-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclohexyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.6 g，2.02 mmol)、
9B粗品 (0.89 g)、碳酸銫(1.97 g，6.06 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應過夜，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用水（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品藉由矽膠製備板分離純化得到
9C，淡黃色油狀物(0.215g，產率22%)。
第三步：順式-N- [4- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環己基]氨基甲酸叔丁酯 (
9D)
cis-tert-butyl N-[4-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclohexyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
9C(0.215 g，0.43 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.077 g，0.56 mmol)、七水合磷酸鉀(0.73 g，2.15mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（35 mg，0.043 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在110 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（80 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
9D，淡黃色固體(0.199 g，產率91%)。
LCMS m/z = 508.3 [M+H]
+
第四步：順式-（E）-4-（二甲基氨基）-N- [4-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環己基]丁-2-烯醯胺（
化合物 9）
cis- (E)-4-(dimethylamino)-N-[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclohexyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
9D(0.199 g，0.39 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.05 g，0.38mmol)、6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（0.194 g，0.172 mmol）和DMF（10 mL），加完後在室溫下攪拌30分鐘，然後加入上步所得殘留物的DMF（5 mL）溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.28 g，2.17 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠製備板分離純化（二氯甲烷/甲醇=5/1）得到
化合物 9(14 mg，產率10%)。
LCMS m/z = 435.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (d, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 2H), 6.81 – 6.69 (m, 2H), 6.26 – 6.15 (m, 1H), 4.92 – 4.84 (m, 1H), 3.97 – 3.83 (m, 1H), 3.38 (dd, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 – 2.11 (m, 2H), 1.88 – 1.66 (m, 6H)。
實施例 10：（E）-4-（二甲基氨基）-N-[（1S，3S）-3-[[6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環戊基]丁-2-烯醯胺（
化合物 10）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[(1S,3S)-3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclopentyl]but-2-enamide
第一步：[（1R，3S）-3-（叔丁氧基羰基氨基）環戊基]甲磺酸鹽酯(
10B)
[(1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopentyl] methanesulfonate
在50 mL反應瓶中，依次加入[(1S,3R)-3-羥基環戊基]氨基甲酸叔丁酯 (0.50 g，2.5 mmol)、三乙胺(0.51 g，5.0 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，緩慢滴加甲基磺醯氯（0.37 g，3.25 mmol）並在室溫下攪拌反應1 h。反應液依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
10B粗品，淡黃色固體(0.67g)，直接用於下一步反應。
第二步：N-[（1S，3S）-3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環戊基]氨基甲酸叔丁酯(
10C)
tert-butyl N-[(1S,3S)-3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclopentyl] carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-醇(
中間體 I) (0.585 g，1.97 mmol)、
10B粗品(0.66 g)、碳酸銫(2.57 g，7.88 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在90 ℃下攪拌反應過夜，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後用水（50 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=4/1）得到
10C，白色固體(0.9g，產率95%)。
第三步：N-[（1S,3S）-3- [6-（4-羥苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環戊基]氨基甲酸叔丁酯 (
10D)
tert-butyl N-[(1S,3S)-3-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclopentyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
10C(0.40 g，0.83 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.14 g，0.99 mmol)、七水合磷酸鉀(0.84 g，2.49 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（69 mg，0.083 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
10D，淡黃色固體(0.37 g，產率91%)。
LCMS m/z = 494.3 [M+H]
+
第四步：（E）-4-（二甲基氨基）-N-[（1S，3S）-3-[[6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環戊基]丁-2-烯醯胺（
化合物 10）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[(1S,3S)-3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclopentyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
10D(0.37 g，0.75 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.146 g，0.88 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.335 g，1.74 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.116 g，0.86 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.43 g，3.33 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1至10/1)分離純化得到
化合物 10(140 mg，產率44%)。
LCMS m/z = 421.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.98 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.41-4.27 (m,1H), 2.98 (d, 2H), 2.34 – 2.04 (m, 9H), 2.01 – 1.79 (m, 2H), 1.61 – 1.46 (m, 1H)。
實施例 11：（E）-4-（二甲基氨基）-N-[（1S，3S）-3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基 ]環戊基]丁-2-烯醯胺（
化合物 11）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[(1S,3S)-3-[[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclopentyl]but-2-enamide
第一步：N-[（1S，3S）-3- [6-（4-苄氧基-2-乙基-5-氟-苯基）-1-四氫吡喃-2基-吲唑-4-基]氧環戊基]氨基甲酸叔丁酯(
11A)
tert-butyl N-[(1S,3S)-3-[6-(4-benzyloxy-2-ethyl-5-fluoro-phenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclopentyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
10C(0.49 g，1.04 mmol)、2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(0.44 g，1.24 mmol)、七水合磷酸鉀(1.06 g，3.12 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（85 mg，0.106 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
11A，淡黃色固體(0.624 g，產率96%)。
第二步：N-[（1S，3S）-3- [6-（2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環戊基]氨基甲酸叔丁酯(
11B)
tert-butylN-[(1S,3S)-3-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclopentyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，加入
11A(0.618 g，0.98 mmol)、鈀/碳(0.12 g，60 wt%)和甲醇(50 mL)，氫氣置換三次後在室溫下攪拌反應3小時。反應液用矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮乾得到
11B粗品，白色固體(0.524 g)，直接用於下一步反應。
LCMS m/z =540.3 [M+H]
+
第三步：（E）-4-（二甲基氨基）-N-[（1S，3S）-3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基 ]環戊基]丁-2-烯醯胺（
化合物 11）
(E)-4-(dimethylamino)-N-[(1S,3S)-3-[[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclopentyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
11B粗品(0.524 g)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.19 g，1.15 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.604 g，3.15 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.212 g，1.57 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.814 g，6.3 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1至10/1)分離純化得到
化合物 11(210 mg，產率46%)。
LCMS m/z = 467.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.13 – 7.94 (m, 2H), 7.03 – 6.86 (m, 3H), 6.60-6.48 (m,1H), 6.35 (s, 1H), 6.00 (dt, 1H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 2.97 (dd, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H),2.30 – 2.03 (m, 9H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.56 – 1.44 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。
實施例 12：反式-(2E)-4-(二甲氨基)-N-[3-[(6-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基]環丁基]丁-2-烯胺（
化合物 12）
trans- (2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
12B)
trans-tert-butyl N-[3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，加入反式-N-[3-羥基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.41 g，7.51 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，冰水冷卻下分批加入NaH(0.4 g，9.92 mmol，60 wt%)，加完後在0 ℃下攪拌20分鐘，加入6-溴-4-氟-1-四氫吡喃-2-基-吲唑(
1c)（1.5 g，5 mmol）並在室溫下攪拌反應2 h。反應液中加入飽和氯化銨溶液(200 mL)和水（200 mL），反應液用乙酸乙酯（300 mL×2）提取，有機層合併，有機相用飽和氯化鈉溶液（300 mL×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=5/1）得到
12B，白色固體(0.90 g，產率38.5%)。
第二步：反式-（3-（（（6-（3-氯-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸叔丁酯（
12C）
trans-tert-butyl (3-((6-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入
12B(0.8 g，1.72 mmol)、3-氯-4-羥基苯硼酸(0.44 g，2.58 mmol)、七水合磷酸鉀(1.75 g，5.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（210 mg，0.26 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
12C，淡黃色固體(0.80 g，產率90.4%)。
LCMS m/z = 514.2 [M+H]
+
第三步：反式-(2E)-4-(二甲氨基)-N-[3-[(6-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基]環丁基]丁-2-烯胺（
化合物 12）
trans- (2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
12C(0.4 g，0.78 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，8 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.15 g，1.17 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.30 g，1.56 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.16 g，1.17 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.6 g，4.68 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×4）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))分離純化得到
化合物 12(180 mg，產率52.3%)。
LCMS m/z = 441.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 – 6.71 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.25 – 6.15 (m, 1H), 5.21-5.08 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 2H), 2.75 –2.53 (m, 4H), 2.46 (s , 6H)。
實施例 13：反式-N-（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺(
化合物 13)
trans-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
第一步：（（5-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯（13B）
tert-butyl ((5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methyl)carbamate
50 mL反應瓶中，依次加入5-溴-3-氟-2-吡啶甲腈 (
13A) (2.0 g，10 mmol)、雷尼鎳(2 g)，甲醇(20 mL)，BOC 酸酐(4.36 g，20 mmol)，室溫攪拌48 h，矽藻土過濾，減壓濃縮，矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=10:1)，得到
13B，黃色油狀物（0.92g，產率30%）
LCMS m/z = 249.0/251.0 [M-55]
+
第二步：（5-溴-3-氟吡啶-2-基）甲胺(
13C)的三氟乙酸鹽
(5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methanamine; 2,2,2-trifluoroacetic acid
將
13B(0.92g，3 mmol) 溶於二氯甲烷(10 mL)溶液中並加入三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。將反應液直接濃縮，得到
13C的三氟乙酸鹽粗品，黃色油狀物（962 mg），直接用於下一步反應。
第三步：N-（（5-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基）甲醯胺(
13D)
N-((5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methyl)formamide
氮氣保護，在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的（5-溴-3-氟吡啶-2-基）甲胺(
13C)的三氟乙酸鹽粗品(962 mg)、無水甲酸(20 mL)，100 ℃下攪拌1h後，加入醋酸酐(4 mL)，100 ℃攪拌48 h,減壓濃縮，得到
13D粗品，黑色油狀物（700 mg），直接用於下一步反應。
第四步：6-溴-8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶(
13E)
6-bromo-8-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine
氮氣保護，在50 mL反應瓶中，依次加入
13D粗品 (700 mg)、三氯氧磷(1 mL)，甲苯(10 mL)，加完後在80 ℃下攪拌2h。減壓濃縮，飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅，二氯甲烷(30 mL*3)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到
13E，灰色固體(291 mg，三步產率45%)。
LCMS m/z = 215.0/217.0[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.58 (d, 1H)。
第五步:反式-叔丁基(3-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)環丁基)氨基甲酸酯(
13F)
trans-tert-butyl (3-((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
氮氣保護下加入反式-（3-羥基環丁基）氨基甲酸叔丁酯 (224.5 mg，1.2mmol)和DMF(5 mL)到反應瓶中，冰水冷卻下加入鈉氫(48 mg，60 wt%， 1.6 mmol)，加完室溫攪拌反應30分鐘；冰水冷卻，滴入
13E(215mg，1 mmol)的DMF溶液(5 mL)，加完室溫攪拌反應3小時。TLC監控反應完全，加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，分層，水層用乙酸乙酯(100 mL×1)提取一次，有機層合併，飽和氯化鈉溶液(100 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，40 ℃減壓濃縮乾，殘餘物矽膠柱層析純化(洗脫劑PE/EA=5/1)得
13F，白色固體（340 mg，產率89%）。
第六步：反式-叔丁基（3-（（6-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
13G)
trans-tert-butyl (3-((6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
氮氣保護，將2-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (480.9 mg，1.35mmol)，七水磷酸鉀(913mg，2.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(73.5 mg，0.09 mmol)，分別加入至
13F（340 mg，0.89 mmol）的1,4-二氧六環(20 mL)和水（5 mL）的溶液中，110 ℃攪拌1h，飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=2:1)，得到
13G，灰色固體（413 mg，產率87.3%）。
LCMS m/z = 532.3[M+1]
+
第七步：反式-叔丁基（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
13H）
trans-tert-butyl (3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
將
13G(413 mg，0.78mmol)加入反應瓶中，加入鈀碳(41 mg)和甲醇溶液(30 mL)，氫氣換氣三次，室溫攪拌反應6 h。反應液藉由矽藻土過濾，乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮乾，得
13H粗品(343 mg)，直接用於下一步反應。
第八步: 反式-4-（8-（（3-氨基環丁氧基）咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基）-5-乙基-2-氟苯酚(
13I)的三氟乙酸鹽
trans-4-(8-(3-aminocyclobutoxy)imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol; trifluoroacetic acid
將
13H粗品(343 mg) 溶於二氯甲烷(10 mL)溶液中並加入三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。將反應液直接濃縮，得到
13I的三氟乙酸鹽粗品，白色固體 (355mg)，直接用於下一步反應。
第九步:反式- N-（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺(
化合物 13)
trans-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg, 0.15 mmol）加入到丙烯酸(10.8 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10 min，0 ℃下，再將
13I的三氟乙酸鹽粗品 (59 mg)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌1min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg,0.78 mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3 h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 13（6.8mg，產率13.3%）。
LCMS m/z = 396.1[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.25 – 6.19 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.65 (dd, 1H), 5.09 – 4.98 (m, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 2H), 2.60 – 2.47 (m, 4H), 1.11 (t, 3H)。
實施例 14: 反式-2-氟-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 14）的三氟乙酸鹽
trans-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide; trifluoroacetic acid
第一步：反式-叔丁基（3-（（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯（
14A）
trans-tert-butyl (3-((6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl) carbamate
氮氣保護，將4-羥基苯硼酸(186 mg，1.35 mmol)，七水磷酸鉀(913 mg，2.7 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(73.5 mg，0.09 mmol)，分別加入至
13F（344 mg，0.9 mmol）的1,4-二氧六環(20 mL)和水（5 mL）的溶液中，110 ℃攪拌1h，飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=2:1)，得到
14A，黃色固體（312 mg，產率87.7%）。
第二步：反式-4-（8-（（3-氨基環丁氧基）咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基）苯酚（
14B）的三氟乙酸鹽
trans-4-(8-(3-aminocyclobutoxy)imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl)phenol; trifluoroacetic acid
將反式-叔丁基（3-（（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯（
14A）(312 mg，0.79 mmol) 溶於二氯甲烷(10 mL)溶液中並加入三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。將反應液直接濃縮，得到
14B的三氟乙酸鹽粗品，黃色油狀物 (323.4 mg)。
第三步：反式-2-氟-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 14）的三氟乙酸鹽
trans-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide; trifluoroacetic acid
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將1-羥基苯並三氮唑(20.3 mg，0.15 mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(28.8 mg,0.15 mmol)，加入到2-氟丙烯酸(9 mg,0.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應1 min，0 ℃下，再將
14B的三氟乙酸鹽粗品(32.7 mg)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，再將N,N-二異丙基乙胺(56 mg,0.39 mmol)溶於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌3 h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))分離純化得到
化合物 14的三氟乙酸鹽（5.8 mg，產率15%）
LCMS m/z = 368.2[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 6.98 – 6.88 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.6 (dd, 1H), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 2.71 (dd, 4H).
實施例 15：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N-（（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8- 乙氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺（
化合物 15）
trans- (E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg,0.15mmol）加入到反式4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(24.8 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10min，0 ℃下，再將
13I的三氟乙酸鹽粗品 (59 mg)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌1min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg, 0.78 mmol)溶於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 15（10.8 mg，產率18.4%）
LCMS m/z = 453.2[M+1]
+1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 6.96 (dd, 2H), 6.77 – 6.65 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 – 5.05 (m, 1H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.65 – 2.48 (m, 4H), 1.12 (t, 3H)。
實施例 16：順式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 16）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]-N-methyl-but-2-enamide
第一步：順式- N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(
16A)
cis-tert-butyl N-[3-(6-bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl)oxycyclobutyl]-N- methyl-carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
2C) (0.7 g，1.50 mmol)、四氫呋喃(15 mL)和氫化鈉(1.2 g，30 mmol，60 wt%)，加完後在25 ℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加碘甲烷（4.2 g，30 mmol）並在室溫下攪拌反應1.2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=9/1）得到
16A，白色固體(0.6 g，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.06 – 3.97 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 2.91 – 2.77 (m, 5H), 2.57 – 2.44 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.79 – 1.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
第二步：順式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (
16B)
cis-tert-butylN-[3-[6-(4-hydroxyphenyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-indazol-4-yl]oxycyclobutyl]-N-methyl-carbamate
在50 mL反應瓶中，依次
16A(0.6 g，1.25 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.26 g，1.88 mmol)、七水合磷酸鉀(1.69 g，5 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（102 mg，0.125 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
16B，淡黃色固體(0.6 g，產率97%)。
LCMS m/z =494.2[M+H]
+；
第三步：順式-（E）-4-（二甲基胺基）-N- [3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 16）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[[6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl]oxy]cyclobutyl]-N-methyl-but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
16B(0.3 g，0.61 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.15 g，0.915 mmol)、6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（0.378 g，0.915 mmol）和DMF（10 mL），加完後在室溫下攪拌30分鐘，然後加入上步所得殘留物的DMF（5 mL）溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.79 g，6.1 mmol) ，加完後在室溫下攪拌過夜。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))純化得到
化合物 16(60 mg，產率24%)。
LCMS m/z = 421.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.97 – 6.83 (m, 2H), 6.82 – 6.67 (m, 1H), 6.65 – 6.47 (m, 2H), 4.81 – 4.62 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.07 (d, 3H), 3.00 – 2.82 (m, 2H), 2.64 – 2.35 (m, 2H), 2.28 (s, 6H)。
實施例 17： 反式（E）-4-（二甲氨基）-N-（3-（（6-（3-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺
（化合物 17 ）trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基-3-（（6-（3-氟-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸氨基酯（
17A）
trans-tert-butyl-3-((6-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
1C) (0.8g，1.72mmol)、3-氟-4-羥基苯硼酸(0.40g，2.56 mmol)、七水合磷酸鉀(1.75g，5.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（210 mg，0.26 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
17A，淡黃色固體(0.78 g，產率92%)。
第二步：反式-（E）-4-（二甲氨基）-N-（3-（（6-（3-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺
（化合物 17 ）trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
17A(0.039g，0.078mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，8 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時，反應液減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.015 g，0.117 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.030 g，0.156 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.016 g，0.117 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.06g，0.468mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1，50 mL×4）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))分離純化得到
化合物 17(17 mg，產率51.5%)。
LCMS m/z = 425.2[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 – 6.94 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.64 – 4.49 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.73 – 2.50 (m, 4H), 2.27 (s, 6H)。
實施例 18：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[（6-（2-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 18）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-N-[3-[（6-（2-氟-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 氨基甲酸酯(
18A)
trans-tert-butyl (3-((6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.297 g，0.64 mmol)、2-氟-4-羥基苯硼酸(0.119 g，0.76 mmol)、七水合磷酸鉀(0.645 g，1.91 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（53 mg，0.065 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
18A，白色固體(0.289 g，產率91%)。
LCMS m/z = 498.3 [M+H]
+；
第二步：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[（6-（2-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 18）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
18A(0.14g，0.28 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.062 g，0.37 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.165 g，0.858 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.058 g，0.429 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.222g，1.76mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 18(48 mg，產率40%)。
LCMS m/z = 425.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ 8.05 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.81 – 6.64 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.21-6.13 (d, 1H), 5.14 – 5.03 (m, 1H), 4.62 – 4.51 (m, 1H), 3.34 (dd, 2H), 2.74 – 2.62 (m, 2H), 2.62 – 2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 6H)。
實施例 19：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[[6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 丁-2-烯醯胺（
化合物 19）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基（3-（（（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
19A)
trans- tert-butyl (3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.297 g，0.64 mmol)、4-羥基-2-甲基苯硼酸(0.116 g，0.76 mmol)、七水合磷酸鉀(0.645 g，1.91 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（53 mg，0.065 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
19A，白色固體(0.287 g，產率91%)。
LCMS m/z = 494.3 [M+H]
+；
第二步：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[[6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 丁-2-烯醯胺（
化合物 19）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
19A(0.22 g，0.45 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.096 g，0.58 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.222 g，1.156 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.102 g，0.75 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.448 g，3.468 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 19，白色固體(60 mg，產率32%)。
LCMS m/z = 421.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ 8.05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 – 6.60 (m, 3H), 6.25 – 6.10 (m, 2H), 5.10 – 5.00 (m, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 1H), 3.34 (dd, 2H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)。
實施例 20：反式-（E）-N-（3-（（6-（2-氯-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯醯胺（
化合物 20）
trans- (E)-N-(3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基-3-（（6-（2-氯-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸氨基酯
（ 20A ）trans-tert-butyl-3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
1C) (0.8 g，1.72 mmol)、2-氯-4-羥基苯硼酸(0.44 g，2.58 mmol)、七水合磷酸鉀(1.75 g，5.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（210 mg，0.26 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
20A，淡黃色固體(0.80 g，產率90.4%)。
第二步：反式-（E）-N-（3-（（6-（2-氯-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯醯胺（
化合物 20）
trans- (E)-N-(3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
20A(0.04 g，0.078 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，8 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.015 g，0.117 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.030 g，0.156 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.016 g，0.117 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.06 g，0.468 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×4）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@Prep C18 (30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))分離純化得到
化合物 20(18 mg，產率52.3%)。
LCMS m/z = 441.2[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.84 – 6.71 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.10 – 4.98 (m, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 3.18 – 3.06(m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)。
實施例 21：順式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-乙基-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 21）
cis-(2E)-4-(dimethylamino)-N-ethyl-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：順式-叔丁基（-3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（乙基）氨基甲酸酯 (
21A)
cis-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(ethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
2C) (0.558 g，1.20 mmol)、四氫呋喃(15 mL)和氫化鈉(1.06 g，26.4 mmol，60 wt%)，加完後在25 ℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加碘乙烷（2.81 g，18 mmol）並在室溫下攪拌反應2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=7/1）得到
21A，白色固體(0.4 g，產率：68%)。
LCMS m/z = 438.1/440.0 [M-55]
+；
第二步： 順式-N-乙基-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 氨基甲酸叔丁酯(
21B)
cis-tert-butyl N-ethyl-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-叔丁基（-3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（乙基）氨基甲酸酯 (
21A) (0.4 g，0.8 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.13 g，0.96 mmol)、七水合磷酸鉀(0.81 g，2.4 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（65mg，0.08 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
21B，淡黃色固體(0.32 g，產率79%)。
LCMS m/z =508.2[M+H]
+
第三步：順式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-乙基-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 21）
cis-(2E)-4-(dimethylamino)-N-ethyl-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入順式-N-乙基-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 氨基甲酸叔丁酯(
21B) (0.31 g，0.61 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.162 g，0.98 mmol)、DMF（5mL一次性塑膠滴管滴入1滴）和二氯甲烷（3 mL），加完後在室溫下攪拌5分鐘，然後滴加草醯氯（0.25 g，1.97 mmol），然後加入上步所得殘留物的二氯甲烷（5 mL）和N,N-二異丙基乙胺(0.79 g，6.1 mmol) 溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))純化得到
化合物 21(6 mg，產率2%)。
LCMS m/z = 435.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ 8.02 (s, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.84-6.56 (m, 3H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.61-4.28 (m, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.63-3.54(m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.55-2.30 (m, 2H), 1.26-1.11 (t, 3H)。
實施例 22：順式-（2E）-N-（環丙基甲基）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 22）
cis-(2E)-N-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：順式-N-[3-[[6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] -N-（環丙基甲基）氨基甲酸酯叔丁基(
22A)
cis-tert-butyl N-[3-[(6-bromo-1-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]-N-(cyclopropylmethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
2C) (0.466 g，1.0 mmol)、碘化鈉（450 mg,3.0 mmol）、DMF(15 mL)和氫化鈉(0.8 g，20 mmol，60 wt%)，加完後在25 ℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加溴甲基環丙烷（2.81 g，18 mmol）並在45℃下攪拌反應2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=7/1）得到
22A，粗品，白色固體(0.57 g，產率：100%)。
LCMS m/z = 464.1/466.2 [M-55]
+；
第二步：順式-N-（環丙基甲基）-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基]氧基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
22B)
cis-tert-butyl N-(cyclopropylmethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-N-[3-[[6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] -N-（環丙基甲基）氨基甲酸酯叔丁基(
22A) (0.57 g，1.1 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.18 g，1.31 mmol)、七水合磷酸鉀(1.11 g，3.29 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（90 mg，0.11 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
22B，淡黃色固體(0.48 g，產率82%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.06 – 3.95 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.19 (d, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.91 – 1.58 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.04 – 0.90 (m, 1H), 0.54 – 0.44 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H)。
第三步：順式-（2E）-N-（環丙基甲基）-4-（二甲基氨基）-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 22）
cis-(2E)-N-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
22B(0.395 g，0.74 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入二氯甲烷（5 mL）和N,N-二異丙基乙胺(0.574 g，4.44 mmol)攪拌10分鐘為反應待用溶液I。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(0.331 g，2.0 mmol)和二異丙基乙胺 (775 mg，6.0 mmol，1.0 mL )溶於二氯甲烷 (9.0 mL)和乙腈 (1.0 mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.932 g，2 mmol )，室溫攪拌20 min得到反應中間體溶液II。
將反應中間體溶液II（4.88 mL）緩慢滴加到上述反應待用溶液I中，加完後在室溫下攪拌60分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇=（v/v）30/1-25/1）得到
化合物 22(90 mg，產率26%)。
LCMS m/z = 461.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ 8.01 (s, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.92 – 6.84 (m, 2H), 6.84-6.69 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.08 – 0.90 (m, 1H), 0.63 – 0.44 (m, 2H), 0.38-0.22 (m, 2H)。
實施例 23 ：反式-（2E）-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 丁- 2-烯醯胺（
化合物 23）
trans-(2E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（2-（二甲基氨基）乙基）氨基甲酸酯(
23A)
trans-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(2-(dimethylamino)ethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.72 g，1.54 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，碘化鈉（0.12 g, 0.77 mmol）和氫化鈉(1.23 g，30.8 mmol，60 wt%)，加完後在25℃下攪拌10分鐘，加入2-氯乙基二甲胺（0.66 g，6.16 mmol），升溫至50℃攪拌反應5 h。冷卻至室溫，用1 mL水淬滅反應，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
23A，白色固體(0.48 g，收率：58%)。
LCMS m/z = 537.1/539.1 [M+H]
+
第二步：反式-叔丁基N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-[3-[[6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4 -基）氧基]環丁基]氨基甲酸酯(
23B)
trans-tert-butyl N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的反式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（2-（二甲基氨基）乙基）氨基甲酸酯（
23A ）(0.48 g, 0.89 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.18 g，1.33 mmol)、七水合磷酸鉀(0.9 g，2.67 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（73 mg，0.089 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
23B，淡黃色固體(0.49g，產率98%)。
LCMS m/z =551.4[M+H]
+
第三步：反式-（2E）-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 丁- 2-烯醯胺（
化合物 23）
trans-(2E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
23B(0.14 g，0.25 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將巴豆酸 (0.028g，0.32mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈 (5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.15g，0.32mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25）， 得到
化合物 23（60 mg, 收率：50%）。
LCMS m/z = 435.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.93 – 6.69 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.45-6.24 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.98 – 4.85 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 2.85 – 2.73 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.55 – 2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.89 (d, 3H)。
實施例 24：反式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 24）
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
23B(0.14 g，0.25 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 (0.029g，0.32mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.15g，0.32mmol )，室溫攪拌20min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25），得到
化合物 24（58 mg, 收率：57%）。
LCMS m/z = 439.1 [M+H]
+
實施例 25：反式-（2E）-3-[（2R）-1-甲基吡咯烷-2-基] -N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基 ]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 25）
trans-(2E)-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
第一步：（2R）-2-[（（1E）-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（
25A）
tert-butyl (2R)-2-[(1E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate
將化合物磷醯基乙酸三乙酯 (1.24g，5.52mmol )溶於二氯甲烷 (10 ml)中，冰浴下加入氫化鈉 ( 60%，0.4 g，10.04 mmol )，加畢，自然升溫至室溫，攪拌20 min，冷卻至0°C，加入BOC-D-脯氨醛 (1g，5.02mmol )，加畢，自然升溫至室溫攪拌1 h。緩慢滴加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液後，有機層減壓濃縮，柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/50-1/5）得到
25A，淺黃色油狀物（0.62 g，產率：46%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.82 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.56-4.30 (m, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 2H), 3.49-3.33(m, 2H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, 3H)。
第二步：(2E）-3-[（（2R）-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酸酯（
25B）
ethyl (2E)-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enoate
將化合物
25A(0.62g，2.30mmol )和多聚甲醛 (0.35g，11.5mmol )溶於無水甲酸 (8mL)中 ，加熱至90℃攪拌2 h。冷卻至室溫，減壓出去溶劑，加入10 ml 1N的鹽酸，用10 mL乙酸乙酯萃取，棄去有機層，用6N的氫氧化鈉水溶液調節pH ＞ 7，加入20 mL乙酸乙酯萃取，有機層減壓濃縮得到
25B粗品，黃色油狀物（0.39 g），直接用於下一步。
LCMS m/z = 184.2 [M+H]
+
第三步：（2E）-3-[（（2R）-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酸（
25C）的鹽酸鹽
(2E)-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enoic acid; hydrochloric acid
將化合物
25B(0.39g，2.13mmol )溶於甲醇 (5mL)和水 (2mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鉀 (0.24g，4.26mmol )攪拌2h，用1N的稀鹽酸調節pH=5-6。減壓濃縮除去溶劑，加入20 mL DCM/MeOH(V/V=10/1)混合溶劑攪拌10 min，過濾除去有機鹽，濾液加入2 mL 3N的氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，殘留物用5 mL乙腈打漿，過濾，減壓乾燥濾餅得
25C的鹽酸鹽，黃色固體（0.12 g，收率：29%），直接用於下一步反應。
第四步：反式-（2E）-3-[（2R）-1-甲基吡咯烷-2-基] -N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基 ]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 25）
trans-(2E)-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D) (0.2 g，0.42 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入化合物
25C的鹽酸鹽(0.107 g)，6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（231 mg, 0.56 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 25(50 mg，產率23%)。
LCMS m/z = 433.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 – 6.84 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.17 – 5.10 (m, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 3.16 – 3.07 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.64 – 2.52 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 4H), 2.12 – 2.00(m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 1H)。
實施例 26：反式-（2E）-3-[（2S）-1-甲基吡咯烷-2-基] -N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基 ]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 26）
trans-(2E)-3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
第一步：（2S）-2-[（（1E）-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（
26A）
tert-butyl (2S)-2-[(1E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate
將化合物磷醯基乙酸三乙酯 (3.71 g，16.57mmol )溶於二氯甲烷 (30 ml)中，冰浴下加入氫化鈉 ( 60%，1.2 g，30.12mmol )，加畢，自然升溫至室溫，攪拌20 min，冷卻至0℃，加入BOC-L-脯氨醛 (3g，15.06mmol)，加畢，自然升溫至室溫攪拌1 h。緩慢滴加20 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液後，有機層減壓濃縮，柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/50-1/5）得到
26A，淺黃色油狀物（1.9 g，產率：47%）。
第二步：（2E）-3-[（（2S）-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酸酯（
26B）
ethyl (2E)-3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enoate
將化合物
26A(1.9 g，7.05 mmol)和多聚甲醛 (1.06 g，35.25 mmol)溶於無水甲酸 (15 ml)中 ，加熱至90℃攪拌2 h。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入20 ml 1N的鹽酸，用10 mL乙酸乙酯萃取，棄去有機層，用6N的氫氧化鈉水溶液調節pH ＞ 7，加入30 mL乙酸乙酯萃取，有機層減壓濃縮得到
26B，黃色油狀物（1.1 g，收率：85%），直接用於下一步。
LCMS m/z = 184.2 [M+H]
+
第三步：（2E）-3-[（（2S）-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酸（
26C）的鹽酸鹽
(2E)-3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enoic acid; chlorohydrogen
將化合物
26B(1.1 g，6.00 mmol)溶於甲醇 (10 ml)和水 (4 ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鉀 (0.67g，12 mmol)攪拌2h，用1N的稀鹽酸調節pH=5-6。減壓濃縮除去溶劑，加入20 mL DCM/MeOH(V/V=10/1)混合溶劑攪拌10 min，過濾除去有機鹽，濾液加入4 mL 3N的氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，殘留物用10 mL乙腈打漿，過濾，減壓乾燥濾餅得
26C的鹽酸鹽，灰色固體（0.4 g，收率：35%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.18 (brs, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 1H)。
第四步：反式-（2E）-3-[（2S）-1-甲基吡咯烷-2-基] -N-[3-[（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基 ]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 26）
Trans-(2E)-3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide。
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D) (0.2 g，0.42 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入
26C的鹽酸鹽 (0.107 g)，6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（231 mg, 0.56 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 26(50 mg，產率23%)。
LCMS m/z = 433.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 – 6.84 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.17 – 5.10 (m, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 3.15 – 3.06 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.63 – 2.53 (m, 2H), 2.34 – 2.22 (m, 4H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.74 – 1.61 (m, 1H)。
實施例 27：反式-（E）-4-（雙（2-甲氧基乙基）氨基）-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-2-烯醯胺（
化合物 27）
trans-(E)-4-(bis(2-methoxyethyl)amino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
第一步：（E）-4-（雙（2-甲氧基乙基）氨基）丁-2-烯酸酯
（ 27B ）methyl (E)-4-(bis(2-methoxyethyl)amino)but-2-enoate
在100 mL反應瓶中，將（E）-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1.33 g，10 mmol)滴至雙（2-甲氧基乙基）胺
(27A)(1.79g， 10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)的四氫呋喃溶液中(60 mL)，室溫下攪拌反應12小時，反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），然後用水（100 mL×3）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到
27B，淡黃色油狀物(2.31g，產率100%)。
第二步：（E）-4-（雙（2-甲氧基乙基）氨基）丁-2-烯酸
（ 27C ）的鹽酸鹽
(E)-4-(bis(2-methoxyethyl)amino)but-2-enoic acid
在100 mL反應瓶中，依次加入（E）-4-（雙（2-甲氧基乙基）氨基）丁-2-烯酸酯
（ 27B ）(2.31g，10mmol)，氫氧化鉀（1.12g，20mmol）,水（1mL）和甲醇（20mL），室溫下攪拌反應2小時，反應液中加入10%稀鹽酸（8 mL）減壓濃縮得到
27C的鹽酸鹽，白色固體(2.17g)，直接用於下一步反應。
第三步：反式-（E）-4-（雙（2-甲氧基乙基）氨基）-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-2-烯醯胺（
化合物 27）
trans-(E)-4-(bis(2-methoxyethyl)amino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D) (0.037 g，0.077mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，8 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入
27C的鹽酸鹽(0.025 g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.030 g，0.156 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.016 g，0.117 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.06 g，0.468 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1， 50 mL×4）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))分離純化得到
化合物 27(14 mg，產率36.8%)。
LCMS m/z = 495.4[M+1]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (d, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 – 6.76 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.19-5.11 (s, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.50 (t, 4H), 3.37 (dd, 2H), 3.32 (d, 6H), 2.74 (t, 4H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.63 – 2.53 (m, 2H)。
實施例 28：反式-（E）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（吡咯烷-1-基）丁-2 -烯醯胺；乙酸鹽（
化合物 28）
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enamide；acetic acid
第一步：（E）-4-（吡咯烷基-1-基）丁-2-烯酸（
28A）的鹽酸鹽
(E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoic acid
稱取4-溴-2-丁烯酸甲酯 (1.79 g, 10.0 mmol) ,用 30 mL 四氫呋喃溶解於100 mL 單口圓底燒瓶中，用冰水浴降溫至0-5℃，緩慢滴加四氫吡咯(1.42 g , 20 mmol) , 滴加完畢，緩慢升溫至室溫反應1小時，加入水淬滅，用40 mL乙醚萃取，有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得黃色油狀殘留物。將殘留物加入至250 mL單口圓底燒瓶中，加入40 mL 3N HCl，加熱至100℃回流反應2小時，減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入異丙醇與乙醚混合物，白色固體析出，抽濾，得
28A的鹽酸鹽，白色固體(0.708 g, 產率：46%)。
LCMS m/z = 156.2 [M+H]
+
第二步：反式-4-（4-（（3-氨基環丁氧基）-1H-吲唑-6-基）苯酚 （
28B）的三氟乙酸鹽
trans-4-(4-(3-aminocyclobutoxy)-1H-indazol-6-yl)phenol
將反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
1D) (0.4 g, 0.84 mmol)用20 mL二氯甲烷溶解於 50 mL單口圓底燒瓶中，加入10 mL 三氟乙酸，加熱至35℃攪拌2小時。減壓濃縮得
28B的三氟乙酸鹽，黃褐色固體（0.246 g），直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 296.1 [M+H]
+
第三步：反式-（E）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（吡咯烷-1-基）丁-2 -烯醯胺；乙酸鹽（
化合物 28）
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enamide；acetic acid
稱取（E）-4-（吡咯烷基-1-基）丁-2-烯酸（28A）鹽酸鹽(78 mg)，用5 mL DMF 溶解於50 mL 單口圓底燒瓶中，加入6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(210 mg, 0.5 mmol) ,室溫攪拌十五分鐘。將攪拌好的混合物滴加入到
28B三氟乙酸鹽（123 mg）的5 mL DMF溶液中，用冰水浴降溫至0-5℃，滴加N,N-二異丙基乙胺(270 mg, 2.1 mmol),滴加完畢，回至室溫反應2小時。加入30 mL 水淬滅，加入30 mL x 2 混合溶劑二氯甲烷/甲醇（v/v=10/1)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 28（20 mg, 產率：9.67%）。
LCMS m/z = 433.3 [M-CH
3COOH+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ 8.03 (d, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 2H), 6.84-6.72 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.18 – 5.08 (m, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.00-2.89 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 1.98 – 1.91 (m, 7H)。
實施例 29：反式-（E）-4-（氮雜環丁烷-1-基）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2 -烯醯胺（
化合物 29）
trans-(E)-4-(azetidin-1-yl)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
第一步：（E）-4-（氮雜環丁烷-1-基）丁-2-烯酸（
29A）鹽酸鹽
(E)-4-(azetidin-1-yl)but-2-enoic acid
稱取4-溴-2-丁烯酸甲酯 (1.79 g, 10.0 mmol) ,用 30 mL 四氫呋喃溶解於100 mL 單口圓底燒瓶中，冰水浴降溫至0-5℃，緩慢滴加雜氮環丁烷(1.71 g , 30.0 mmol) , 滴加完畢，緩慢升溫至室溫反應1小時，加入水淬滅，用40mL乙醚萃取，有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得淡黃色油狀殘留物。將殘留物加入至250 mL 單口圓底燒瓶中，加入40 mL 3N HCl，加熱至100℃回流反應2小時，減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入異丙醇與乙醚混合物，白色固體析出，抽濾，得
29A鹽酸鹽，白色固體(0.168 g, 產率：12 %)。
LCMS m/z = 142.2 [M+H]
+
第二步：反式-（E）-4-（氮雜環丁烷-1-基）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2 -烯醯胺（
化合物 29）
trans-(E)-4-(azetidin-1-yl)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
將攪拌好的（E）-4-（吡咯烷基-1-基）丁-2-烯酸與6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯混合物滴加入反式-4-（4-（（3-氨基環丁氧基）-1H-吲唑-6-基）苯酚 （
28B）鹽酸鹽（123 mg）的5mL DMF溶液中，用冰水浴降溫至0-5℃，滴加N,N-二異丙基乙胺(270 mg, 2.1 mmol),滴加完畢，回至室溫反應2小時。加入30 mL 水淬滅，加入30 mL x 2 混合溶劑二氯甲烷/甲醇（v/v=10/1)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 29（15 mg, 產率：8.53 %）。
LCMS m/z = 419.1 [M+H]
+
實施例 30:反式-（2E）-4-（二乙氨基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 30）
trans-(2E)-4-(diethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：（2E）-4-（二乙氨基）丁-2-烯酸甲酯（30A）
methyl (2E)-4-(diethylamino)but-2-enoate
將E-4-溴-2-丁烯酸甲酯（2 g，11.17 mmol）溶於四氫呋喃(10 ml)中，室溫下緩慢滴加二乙胺（3.27 g，44.68 mmol），加畢，室溫攪拌2 h。加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水20 mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到
30A粗品，黃色液體（2 g），直接用於下一步。
LCMS m/z = 172.1 [M+H]
+
第二步：（2E）-4-（二乙氨基）丁-2-烯酸（
30B）鹽酸鹽
(2E)-4-(diethylamino)but-2-enoic acid; hydrochloric acid
將化合物
30A（2 g）溶於甲醇 (9mL)和水 (3mL)的混合溶劑中，加入固體氫氧化鉀 (1.31g，23.36mmol )，室溫攪拌2 h。用濃鹽酸調節pH=5-6，減壓濃縮，加入二氯甲烷/甲醇（V/V=10/1， 20 mL）溶解殘留物，過濾，向濾液中加入3N的氯化氫/乙酸乙酯溶液 5 mL，減壓濃縮濾液，殘留物加入乙酸乙酯/乙腈（20 mL， V/V=1/1）打漿，過濾，濾餅減壓乾燥得
30B鹽酸鹽，白色固體（1.1 g，產率：49%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.68 (brs, 1H), 11.34 (brs, 1H), 6.97 – 6.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.06 (q, 4H), 1.22 (t, 6H)。
第三步：反式-（2E）-4-（二乙氨基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 30）
trans-(2E)-4-(diethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D) (0.2 g，0.42 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入化合物
30B鹽酸鹽
(0.11g)，6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（231 mg, 0.56 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 30(100 mg，產率45%)。
LCMS m/z = 435.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 – 6.76 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.18 – 5.08 (m, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 6H), 1.07 (t, 6H)。
實施例 31：反式-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 31）
trans-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg,0.15mmol）加入到丙烯酸(10.8 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10min，0 ℃下，再將反式-4-（8-（（3-氨基環丁氧基）咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基）苯酚（
14B）的三氟乙酸鹽 (61.4mg,0.15mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌1min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg, 0.78 mmol)溶於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 31（8.5 mg，產率16%）。
LCMS m/z = 350.1[M+1]
+
實施例 32：順式-N-（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 32）
cis-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
第一步:順式-叔丁基（3-（（6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
32A)
cis-tert-butyl (3-((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
氮氣保護下加入順式-（3-羥基環丁基）氨基甲酸叔丁酯 (224.5 mg，1.2mmol)和DMF(5 mL)到反應瓶中，冰水冷卻下加入鈉氫(48 mg，60 wt%， 1.6 mmol)，加完室溫攪拌反應30分鐘；冰水冷卻，滴入6-溴-8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶(
13E)(215mg，1 mmol)的DMF溶液(5 mL)，加完室溫攪拌反應3小時。TLC監控反應完全，加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，分層，水層用乙酸乙酯(100 mL×1)提取一次，有機層合併，飽和氯化鈉溶液(100 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，40 ℃減壓濃縮乾，殘餘物矽膠柱層析純化(洗脫劑PE/EA=5/1)得
32A，白色固體（340 mg，產率89%）。
第二步：順式-叔丁基（3-（（6-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
32B)
cis-tert-butyl (3-((6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
氮氣保護，將2-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (480.9 mg，1.35mmol)，七水磷酸鉀(913mg，2.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(73.5 mg，0.09 mmol)，分別加入至
32A（340 mg，0.89 mmol）的1,4-二氧六環(20 mL)和水（5 mL）的溶液中，110 ℃攪拌1h，飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=2:1)，得到
32B，灰色固體（413 mg，產率87.3%）。
第三步：順式-叔丁基（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
32C）
cis-tert-butyl (3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
將
32B(413 mg，0.78mmol)加入反應瓶中，加入鈀碳(41 mg)和甲醇溶液(30 mL)，氫氣換氣三次，室溫攪拌反應6 h。反應液藉由矽藻土過濾，乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮乾，得
32C(343 mg)，直接用於下一步反應。
第八步: 順式-4-（8-（（3-氨基環丁氧基）咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基）-5-乙基-2-氟苯酚(
32D)的三氟乙酸鹽
cis-4-(8-(3-aminocyclobutoxy)imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol; trifluoroacetic acid
將
32C粗品(343 mg) 溶於二氯甲烷(10 mL)溶液中並加入三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。將反應液直接濃縮，得到
32D的三氟乙酸鹽，白色固體 (355mg)，直接用於下一步反應。
第九步: 順式-N-（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 32）
cis-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg, 0.15 mmol）加入到丙烯酸 (11 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10 min，0 ℃下，再將
32D的三氟乙酸鹽粗品 (59 mg)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌1min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg,0.78 mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3 h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 32（6.8mg，產率13.3%）。
LCMS m/z = 396.2[M+1]
+
實施例 33： 順式-N-（3-（（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）-2-氟丙烯醯胺（
化合物 33）
cis-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy)cyclobutyl)-2-fluoroacrylamide
氮氣保護，50 mL三口瓶中，將6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（62 mg,0.15mmol）加入到2-氟丙烯酸(14 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫反應10min，0 ℃下，再將
32D的三氟乙酸鹽粗品 (68.3mg)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中， 0 ℃攪拌1min後，再將N,N-二異丙基乙胺(101 mg, 0.78 mmol)溶於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中滴加到上述反應液中，0 ℃攪拌3h，飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(20*3 mL)萃取，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；.流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 33（14 mg，產率17.6%）。
LCMS m/z = 414.2[M+1]
+
實施例 34 ：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-（2-甲氧基乙基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ] 丁-2-烯醯胺（
化合物 34）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-(2-methoxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基N-（2-甲氧基乙基）-N-[3-[（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基] 氨基甲酸酯(
34A)
trans- tert-butyl N-(2-methoxyethyl)-N-[3-[(6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.5 g，1.07 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，碘化鈉（0.08 g, 0.54 mmol）和氫化鈉(0.85 g，21.4 mmol，60 wt%)，加完後在25℃下攪拌10分鐘，加入2-溴乙基甲醚（0.59 g，4.28 mmol），升溫至50℃攪拌反應5 h。冷卻至室溫，用1 mL水淬滅反應，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/20-1/5）得到
34A，白色固體(0.4 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 524.2/526.2 [M+H]
+
第二步：反式-叔丁基N-（2-甲氧基乙基）-N-[3-[[6-（4-羥苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基） 氧]環丁基]氨基甲酸酯(
34B)
trans- tert-butyl N-(2-methoxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的
34A(0.40g，0.76mmol)、4-羥基苯硼酸(0.16g，1.14mmol)、七水合磷酸鉀(0.77g，2.28mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（73 mg，0.089 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
34B，白色固體(0.4g，產率98%)。
LCMS m/z =538.3[M+H]
+
第三步：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-（2-甲氧基乙基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ] 丁-2-烯醯胺（
化合物 34）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-(2-methoxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
34B(0.12 g，0.21 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.041g，0.25mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈 (5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.12g，0.25mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25），得到
化合物 34，淡黃色固體（70 mg, 收率：71%）。
LCMS m/z = 465.2 [M+H]
+
實施例 35: 反式-N-甲基-N-[3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基] 丙-2-醯胺（
化合物 35）的三氟乙酸鹽
trans-N-methyl-N-[3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
第一步：反式-N-甲基-N-[3-[[6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯（
35A）
trans-tert-butyl N-methyl-N-[3-[(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-叔丁基（3-（（6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯(
13F) (0.83 g，2.17 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)和氫化鈉(1.6 g，40 mmol，60 wt%)，加完後在25℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加碘甲烷（4.26 g，30 mmol）並在45℃攪拌反應2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×3）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析分離純化（PE/EA=9/1）得到
35A，淡黃色油狀物(0.4 g，收率：46%)。
LCMS m/z = 396.1/398.0 [M+H]
+
第二步：反式-N-甲基-N-[3-[（6-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）咪唑[1,5-a]吡啶-8-基 ]氧基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
35B)
trans-tert-butyl N-methyl-N-[3-[(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
35A(0.378 g，0.95 mmol)、2-（4-（苄氧基）-2-乙基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.41 g，1.14 mmol)、七水合磷酸鉀(0.97 g，2.87 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（78 mg，0.096 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
35B粗品，淡黃色固體(0.32 g)，直接用於下一步反應。
第三步：反式-N-甲基-N-[3-[（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基 ]環丁基]氨基甲酸叔丁酯(
35C)
trans-tert-butyl N-methyl-N-[3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
將
35B粗品(320 mg)加入反應瓶中，加入鈀碳(41 mg)和甲醇溶液(30 mL)，氫氣換氣三次，室溫攪拌反應6 h。反應液藉由矽藻土過濾，乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮乾，得
35C粗品(260 mg)，直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 456.2 [M+H]
+
第四步：反式-N-甲基-N-[3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基] 丙-2-醯胺（
化合物 35）的三氟乙酸鹽
trans-N-methyl-N-[3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入
35C粗品(260 mg)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾得到黑色泡沫狀固體殘留物（400mg）。
在50 mL反應瓶中，加入上述黑色泡沫狀固體殘留物(0.22 g)、N,N-二異丙基乙胺(0.29 g，2.26 mmol)和二氯甲烷（10 mL），加完後在室溫下攪拌5分鐘，然後滴加丙烯醯氯（0.034 g，0.38 mmol），加完後在室溫下攪拌10分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化得到
化合物 35的三氟乙酸鹽(44 mg，產率18%)。
LCMS m/z = 410.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.39 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.25-6.06 (m, 1H), 5.82-5.65 (m, 1H), 5.30-4.90 (m, 2H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.95 – 2.72 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 4H), 1.13 (t, 3H)。
實施例 36：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[（3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基] -2,2,4,4- 四甲基環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 36）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式- 3-[（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基] -2,2,4,4-四甲基環丁-1-胺（
36A）
trans-3-[(6-bromo-1-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]-2,2,4,4-tetramethylcyclobutan-1-amine
將化合物6-溴-4-氟-1-四氫吡喃-2-基-吲唑(
1c) (0.3g , 1.00mmol )，反式- N- [3-羥基-2,2,4,4-四甲基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (0.29g , 1.2mmol )，四丁基溴化銨 (0.97g , 3mmol )和氫氧化鉀 (0.56g , 10mmol )混合於甲苯 (10ml)和水 (3ml)的混合溶劑中，升溫至80°C，攪拌反應48 h。冷卻至室溫，加入10 mL水和10 mL 乙酸乙酯萃取，有機層分液後減壓濃縮，柱層析純化（DCM/MeOH（V/V）=100/1-20/1）得到3
6A，白色固體（180 mg, 收率：43%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.08 – 1.88 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.63-1.51(m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 6H)。
第二步：反式- 4-（1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-4-[（3-氨基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基] -1H-吲唑-6-基）苯酚（
36B）
trans- 4-(1-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4-[(1s,3s)-3-amino-2,2,4,4-tetramethylcyclobutoxy]-1H-indazol-6-yl)phenol
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的
36A(0.18g，0.43mmol)、4-羥基苯硼酸(0.071g，0.52mmol)、七水合磷酸鉀(0.44g，1.29mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（35 mg，0.043 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
36B，白色固體(0.1g，產率53%)。
LCMS m/z =436.2[M+H]
+
第三步：反式-（2E）-4-（二甲基氨基）-N-[（3-[[6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基] -2,2,4,4- 四甲基環丁基]丁-2-烯醯胺（
化合物 36）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
36B(0.1 g，0.23 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.041g，0.25mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈 (5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.12g，0.25mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25），得到
化合物 36（40 mg, 收率：38%）。
LCMS m/z = 463.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 13.01 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38-6.28 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.19 (s, 6H) , 1.17 (s, 6H)。
實施例 37：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(2-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 37）的乙酸鹽
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide；acetic acid
第一步：反式-(3-((6-(2-氟-4-羥基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（
37A）
trans-tert-butyl (3-((6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(methyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入化合物
7A(0.48g，1.00mmol)、2-氟-4-羥基苯硼酸(0.19g，1.20mmol)、七水合磷酸鉀(1.02 g，3.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（120 mg，0.15 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
37A(0.51g，產率99 %)。
LCMS m/z =512.2[M+H]
+
第二步：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(2-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 37）的乙酸鹽
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide；acetic acid
在50 mL反應瓶中，加入化合物
37A(0.51 g，1.00 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入10mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.37 g，2.84mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.165 g，1.00 mmol )和二異丙基乙胺 (0.367 mg，2.84 mmol )溶於二氯甲烷 (10mL)和乙腈 (10mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.466 g，1.00mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上一操作待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 mM乙酸銨))分離純化，凍幹後得到
化合物 37的乙酸鹽（56 mg, 收率：11.82%）。
LCMS m/z=439.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.74 – 6.56 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.33 – 4.95 (m, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 2H), 3.17 – 3.00 (m, 3H), 2.95 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.95 (s, 3H)。
實施例 37-1：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(2-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 37）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide
100 mL單口圓底燒瓶中，加入
化合物 37的乙酸鹽(47 mg )，然後加入二氯甲烷（20 mL）與飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL），攪拌半小時。靜置分層，水相用二氯甲烷/甲醇（v/v=4/1；20 mL x 3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮
化合物 37(20 mg ).
LCMS m/z=439.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 – 6.50 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.31 – 4.92 (m, 2H), 3.22 – 2.98 (m, 5H), 2.96 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)。
實施例 38：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 38）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide
第一步：反式-(3-((6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（
38A）
trans-tert-butyl (3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(methyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入化合物
7A(0.48g，1.00mmol)、4-羥基-2-甲基苯硼酸(0.17g，1.10mmol)、七水合磷酸鉀(1.02 g，3.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（120 mg，0.15 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
38A(0.507g，產率99 %)。
LCMS m/z =508.2[M+H]
+
第二步：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 38）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
38A(0.507 g，1.00 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入10 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.367 g，2.84mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.165 g，1.00 mmol )和二異丙基乙胺 (0.367 mg，2.84 mmol )溶於二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.466 g，1.00mmol )，室溫攪拌20分鐘。將此反應液緩慢滴加到上一步操作待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25）得到
化合物 38（62 mg, 收率：25.24%）。
LCMS m/z=435.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 – 6.49 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 5.32 – 4.90 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.12 – 2.95 (m, 3H), 2.89 – 2.69 (m, 2H), 2.65 – 2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)。
實施例 39：順式-（E）-4-（二甲氨基）-N-（（3-（（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N- 甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 39）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide
第一步：順式-（3-（（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基） 環丁基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（
39A）
cis-tert-butyl (3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(methyl)carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入順式- N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(
16A) (0.48g，1.0 mmol)、4-羥基-2-甲基苯硼酸(0.18g，1.2 mmol)、七水合磷酸鉀(1.01 g，3.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（82 mg，0.1 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
39A(0.47 g，產率92%)。
LCMS m/z = 508.3 [M+H]
+
第二步：順式-（E）-4-（二甲氨基）-N-（（3-（（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N- 甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 39）
cis-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methylbut-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
39A(0.3 g，0.59 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.46 g，3.54 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.098 g，0.59 mmol )和二異丙基乙胺 ( 229 mg，1.77 mmol )溶於二氯甲烷 (15 mL)和乙腈 (5 mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.275 g，0.59 mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25），得到
化合物 39（148 mg, 收率：57.6%）。
LCMS m/z = 435.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81-6.69 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.73 – 4.28 (m, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.06 (d, 3H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.60 – 2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H)。
實施例 40：反式-（E）-4-（二甲氨基）-N-乙基-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺（
化合物 40）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-ethyl-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（乙基）氨基甲酸酯
（ 40B ）trans-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(ethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N-[3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C)（0.70 g，1.50 mmol），碘乙烷（4.68 g，30 mmol）和DMF（20 mL），室溫攪拌下加入氫化鈉（1.2 g，30 mmol），加完油浴50℃攪拌反應3小時，TLC監控反應完全。冰水冷卻下加入乙酸乙酯（100 mL），加入飽和氯化銨水溶液（50 mL）和水（50 mL），有機層飽和氯化鈉溶液（50 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾。殘餘物柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5/1），得到
40B（0.65 g，產率：87.6%）。
第二步：反式-叔丁基乙基（3-（（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯
（ 40C ）trans-tert-butyl ethyl(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的化合物
40B(0.65 g，1.31 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.27 g，1.97 mmol)、七水合磷酸鉀(1.33 g，3.93 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（160 mg，0.19 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，15 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5/1-1/1）得到
40C(0.33g，產率49.4%)。
第三步：反式-（E）-4-（二甲氨基）-N-乙基-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺（
化合物 40）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-ethyl-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入上一步的化合物
40C（0.30 g，0.59 mmol），二氯甲烷（3 mL），三氟乙酸（3 mL），室溫攪拌反應5小時，TLC監控反應完全，減壓濃縮乾，加入二氯甲烷（3 mL），N,N-二異丙基乙胺（0.22 g，1.77 mmol），攪拌溶解待用。
在50 mL反應瓶中，加入4-N,N-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽（0.13 g，0.82 mmol），二氯甲烷（4 mL）和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.35 g，0.76 mmol），滴入N,N-二異丙基乙胺（0.22 g，1.77 mmol ），室溫攪拌反應30分鐘；冰水冷卻下將該溶液加入到上一操作的反應液中，室溫攪拌反應4小時；TLC監控反應完全，加入二氯甲烷10mL，反應液飽和碳酸氫鈉（20 mL×3）洗滌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V）=20/1）得到
化合物 40（0.13 g，產率：50.2%）。
LCMS m/z = 435.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.03 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.93 – 6.81 (m, 2H), 6.71 – 6.39 (m, 3H), 5.14 – 5.03 (m, 1H), 5.01 – 4.79 (m, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.80 – 2.67 (m, 2H), 2.61 – 2.51 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.11 (t, 3H)。
實施例 41：反式-（E） -N-（環丙基甲基）-4-（二甲氨基）-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺
（化合物 41 ）的三氟乙酸鹽
trans-(E)-N-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide；trifluoroacetic acid
第一步：反式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（環丙基甲基）氨基甲酸酯
（ 41B ）trans-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(cyclopropylmethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C)（0.70 g，1.50 mmol），溴甲基環丙烷（4.05 g，30 mmol），碘化鈉（0.22 g，1.5 mmol）和DMF（20 mL），室溫攪拌下加入氫化鈉（1.2 g，30 mmol），加完油浴50℃攪拌反應3小時，TLC監控反應完全。冰水冷卻下加入乙酸乙酯（100 mL），加入飽和氯化銨水溶液（50 mL）和水（50 mL），有機層飽和氯化鈉溶液（50 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾。殘餘物柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5/1），得到
41B（0.75 g，產率：96.1%）。
第二步：反式-叔丁基（環丙基甲基）（3-（（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）氨基甲酸酯（
41C）
trans-tert-butyl (cyclopropylmethyl)(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的化合物
41B(0.75 g，1.44 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.30 g，2.16 mmol)、七水合磷酸鉀(1.46 g，4.32 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（171 mg，0.21 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，15 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50mL），然後用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5/1-1/1）得到
41C(0.65g，產率84.5%)。
第三步：反式-（E） -N-（環丙基甲基）-4-（二甲氨基）-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丁-2-烯醯胺
（化合物 41 ）的三氟乙酸鹽
trans-(E)-N-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)but-2-enamide；trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入上一步的化合物
41C（0.30 g，0.56 mmol），二氯甲烷（3 mL），三氟乙酸（3 mL），室溫攪拌反應5小時，TLC監控反應完全，減壓濃縮乾，加入二氯甲烷（3 mL），N,N-二異丙基乙胺（0.22 g，1.68 mmol），攪拌溶解，待用。
在50 mL反應瓶中，加入4-N,N-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽（0.13 g，0.78 mmol），二氯甲烷（4 mL），和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.34 g，0.73 mmol），滴入N,N-二異丙基乙胺（0.22 g，1.68 mmol），室溫攪拌反應30分鐘；冰水冷卻下將該反應液加入上一操作的反應液中，室溫攪拌反應4小時；TLC監控反應完全，加入二氯甲烷10ml，反應液飽和碳酸氫鈉（20 mL×3）洗滌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，殘餘物藉由柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V）=20/1），所得化合物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化後凍幹得到
化合物 41的三氟乙酸鹽（51 mg，產率：13.1%）。
LCMS m/z = 461.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.90 – 6.81 (m, 2H), 6.70 – 6.38 (m, 3H), 5.16 – 5.02 (m, 1H), 4.86 – 4.67 (m, 1H), 3.36 (d, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.85 – 2.73 (m, 2H), 2.60 – 2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.01 – 0.88 (m, 1H), 0.52 – 0.39 (m, 2H), 0.34 – 0.15 (m, 2H)。
實施例 42：反式-(2E）-4-（二甲基氨基）-N-（2-羥乙基）-N-[-3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ] 丁-2-烯醯胺（
化合物 42）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
第一步：反式-叔丁基N-（2-（苄氧基）乙基）-N-[-3-[（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基]氧基 ]環丁基]氨基甲酸酯（
42A）
trans-tert-butyl N-(2-(benzyloxy)ethyl)-N-[3-[(6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.4 g，0.86 mmol)、二甲基亞碸(10 mL) 和氫化鈉(0.17 g，4.3 mmol，60wt%)，加完後在25℃下攪拌10分鐘，加入2-溴乙基苄醚（0.55 g，2.58 mmol），升溫至50℃ 攪拌反應2 h。冷卻至室溫，用1 mL水淬滅反應，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由快速矽膠柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/20-1/5）得到
42A粗品(0.53 g)。
第二步：反式-叔丁基N-（2-（苄氧基）乙基）-N- [3-[（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基]氧基 ]環丁基]氨基甲酸酯（
42B）
trans-tert-butyl N-(2-(benzyloxy)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入上一步的
42A(0.53g)、4-羥基苯硼酸(0.16g，1.14mmol)、七水合磷酸鉀(0.77g，2.28mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（73 mg，0.089 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50mL），然後用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
42B(0.4g，兩步產率74%)。
LCMS m/z =614.4[M+H]
+
第三步：反式-叔丁基N-（2-羥乙基）-N-[-3-[[6-（4-羥苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基） 氧]環丁基]氨基甲酸酯（
42C）
trans- tert-butyl N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
將化合物
42B(0.4g , 0.65mmol )溶於甲醇 (10ml)中，加入鈀碳 (10%wt , 0.35g )，氫氣置換三次，室溫攪拌過夜。過濾，濾液減壓濃縮，得到
42C(0.3g，產率88%)。
LCMS m/z =524.3[M+H]
+
第四步：反式(2E）-4-（二甲基氨基）-N-（2-羥乙基）-N-[-3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ] 丁-2-烯醯胺（
化合物 42）
trans-(2E)-4-(dimethylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
42C(0.14 g，0.27 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，4 mL)，然後在35°C下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.044g，0.27mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈 (5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.126g，0.27mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上一步操作待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1h。加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25）， 得到
化合物 42（15 mg, 收率：13%）。
LCMS m/z = 451.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz,CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.82 – 6.51 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.17-5.01 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.15 (d, 2H), 2.92 – 2.77 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)。
實施例 43：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-（3-甲氧基丙基）-2-烯醯胺（
化合物 43）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-(3-methoxypropyl)but-2-enamide
第一步：反式-(3-((6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)(3-甲氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯（
43A）
trans-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(3-methoxypropyl)carbamate
稱取化合物1C(0.600 g, 1.29 mmol)， 用二甲亞碸( 25 mL)溶解於100 mL 單口圓底燒瓶中，稱取氫化鈉(155 mg, 3.87 mmol)加入反應瓶中，加入3-溴丙基甲基醚( 0.328 g, 2.14 mmol) 和無水碘化鈉(16 mg, 0.11 mmol)，加熱至50℃攪拌反應1小時。將反應液向盛有飽和氯化銨水溶液(60 mL)的250 mL 單口圓底燒瓶中滴加，滴加完畢加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x3)萃取，合併有機相，依次用水(50 mL)、飽和食鹽水(50 mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，殘留物柱層析純化得
43A（0.675 g,收率：97.2%）。
LCMS m/z =538.2 [M+H]
+
第二步：反式-(3-((6-溴-(4-羥基苯基)-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)(3-甲氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯（
43B）
trans-tert-butyl (3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(3-methoxypropyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
43A(0.675 g，1.25 mmol)、4-羥基-2-甲基苯硼酸(0.26 g，1.88mmol)、七水合磷酸鉀(2.451 g，6.25 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（152 mg，0.188 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，25 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化得到
43B(0.64g，產率92.81 %)。
LCMS m/z =552.3 [M+H]
+
第三步：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-（3-甲氧基丙基）-2-烯醯胺（
化合物 43）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-(3-methoxypropyl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
43B(0.64 g，1.16 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，14 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入10mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.367 g，2.84mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.193 g，1.16 mmol )和二異丙基乙胺 (0.367 mg，2.84 mmol )溶於二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.541 g，1.16mmol )，室溫攪拌20分鐘。將此反應液緩慢滴加到上一步操作待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25）得到
化合物 43（284 mg, 收率：51.16%）。
LCMS m/z =479.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.59 – 7.40 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 2H), 6.83 – 6.41 (m, 3H), 5.15 – 4.84 (m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 – 3.03 (m, 2H), 2.90 – 2.76 (m, 2H), 2.74 – 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.89 – 1.72 (m, 2H)。
實施例 44：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N-（（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ）-N-（2-甲氧基乙基）丁-2-烯醯胺（
化合物 44）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-(2-methoxyethyl)but-2-enamide
第一步：反式-（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4- yl）氧基）環丁基）（2-甲氧基乙基）氨基甲酸叔丁酯（
44A）
trans-tert-butyl (3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(2-methoxyethyl)carbamate
在100 mL反應瓶中，依次加入化合物34
A(0.52g，1.0 mmol)、5-乙基-2-氟-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基）苯酚(0.32 g，1.2 mmol)、七水合磷酸鉀(1.01 g，3.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（82 mg，0.1 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
44A(0.45 g，產率77%)。
LCMS m/z = 584.3 [M+H]
+
第二步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N-（（3-（（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基 ）-N-（2-甲氧基乙基）丁-2-烯醯胺（
化合物 44）
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-(2-methoxyethyl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
44A(0.2 g，0.34 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.266 g，2.06 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.057 g，0.34 mmol )和二異丙基乙胺 ( 132 mg，1.02 mmol )溶於二氯甲烷 (15 mL)和乙腈 (5 mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.159 g，0.34 mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25）， 得到
化合物 44（60 mg, 收率：35%）。
LCMS m/z = 511.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.00 – 6.80 (m, 3H) , 6.80-6.47 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.10-4.81 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.68 – 2.56 (m, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.06 (t, 3H)。
實施例 45：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N-（（1- 甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）丁-2-烯醯胺（
化合物 45）的乙酸鹽
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)but-2-enamide；acetic acid
第一步：5-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑
（ 45B ）5-(chloromethyl)-1-methyl-1H-imidazole
在50 mL反應瓶中，依次加入（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲醇（
45A ）（112mg，1mmol），二氯亞碸(10mL）, 在60℃下攪拌反應2小時,減壓濃縮，得到
45B粗品（130mg)，直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
第二步：反式-叔丁基（-3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（（1-甲基 1H-咪唑-5-基）甲基氨基甲酸酯
(45C)trans-tert-butyl(3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1C) (0.3 g，0.65mmol)、四氫呋喃(50 mL)和氫化鈉(0.28 g，7.05 mmol，60 wt%)，加完後在25 ℃下攪拌30分鐘，緩慢滴加5-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑
（ 45B ）（130mg）並在室溫下攪拌反應1.2 h。反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=1/1）得到
45C(0.26 g，產率72%)。
第三步：反式-叔丁基（3-（（6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（（ 1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基氨基甲酸酯
(45D)trans-tert-butyl(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)carbamate
在50mL反應瓶中，依次加入
45C(224mg，0.4mmol)、4-羥基苯硼酸(0.08 g，0.58 mmol)、七水合磷酸鉀(0.243 g，0.720 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（20 mg，0.024 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（PE/EA=3/1）得到
45D，淡黃色固體(130mg，產率56.7%)。
LCMS m/z = 574.3[M+H]
+
第四步：反式-（E）-4-（二甲基氨基）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N-（（1- 甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）丁-2-烯醯胺（
化合物 45）的乙酸鹽
trans-(E)-4-(dimethylamino)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)but-2-enamide；acetic acid
在50 mL反應瓶中，加入
45D(0.12 g，0.21 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.041g，0.25mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈 (5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.12g，0.25mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1h。加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮， 殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化後凍幹得到
化合物 45的乙酸鹽(23 mg，產率19.6%)。
LCMS m/z = 501.2 [M+H]
+
實施例 46：順式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 46）
cis-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
第一步：順式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（2-（二甲基氨基）乙基）氨基甲酸酯(
46A)
cis-tert-butyl (3-((6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(2-(dimethylamino)ethyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入順式-N- [3-（6-溴-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基）氧基環丁基]氨基甲酸叔丁酯
（ 2C ）(0.72 g，1.54 mmol)、二甲基亞碸(15 mL)，碘化鈉（0.12 g, 0.77 mmol）和氫化鈉(1.23 g，30.8 mmol，60 wt%)，加完後在25℃下攪拌10分鐘，加入2-氯乙基二甲胺（0.66 g，6.16 mmol），升溫至50℃攪拌反應3 h。冷卻至室溫，用1 mL水淬滅反應，反應液中加入乙酸乙酯（50 mL），然後依次用水（30 mL×1）、飽和食鹽水（30 mL×1）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
46A(0.48 g，收率：58%)。
LCMS m/z = 537.1/539.1 [M+H]
+
第二步：順式-叔丁基N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-[3-[[6-（4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4 -基）氧基]環丁基]氨基甲酸酯(
46B)
cis-tert-butyl N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
46A(0.48 g, 0.89 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.18 g，1.33 mmol)、七水合磷酸鉀(0.9 g，2.67 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（73 mg，0.089 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
46B(0.49g，產率98%)。
LCMS m/z =551.4[M+H]
+
第三步：順式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）丙烯醯胺（
化合物 46）
cis-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
46B(0.14 g，0.25 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 (0.029g，0.32mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.64 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.15g，0.32mmol )，室溫攪拌20 min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-25/1/0.25），得到
化合物 46（58 mg, 收率：57%）。
LCMS m/z = 439.1 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 13.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.31-5.07 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.19 (s, 6H)。
實施例 47：反式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-[3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4- 醯基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 47）的三氟乙酸鹽
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-[-3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
第一步：反式-叔丁基N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N- [3-[（6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H -吲唑-4-基）氧基]環丁基]氨基甲酸酯（
47A）
trans-tert-butyl N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入反式-叔丁基（3-（（6-溴-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）（2-（二甲基氨基）乙基）氨基甲酸酯（
23A ）(0.29 g, 0.54 mmol)、5-乙基-2-氟-4-（四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基）苯酚(0.17 g，0.65 mmol)、七水合磷酸鉀(0.55 g，1.62 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（44 mg，0.054 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
47A(0.3 g，產率98%)。
LCMS m/z =597.3[M+H]
+
第二步：反式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-[3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4- 醯基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 47）的三氟乙酸鹽
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-[-3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入化合物
47A(0.14 g，0.23 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 （0.021g，0.23 mmol )和二異丙基乙胺 ( 60 mg，0.46 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.11g，0.24 mmol )，室溫攪拌20 min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物用製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))分離純化後凍幹得到
化合物 47的三氟乙酸鹽（20 mg, 收率：12%）。
LCMS m/z = 485.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.09 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.37-5.21 (m, 2H), 5.01 – 4.90 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.86 – 2.73 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.51 (q, 2H), 1.06 (t, 3H)。
實施例 47-1：反式-N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-[3-[[6-（2-乙基-5-氟-4-羥基苯基）-1H-吲唑-4- 醯基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 47）
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-[-3-[(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入
47A(0.18 g，0.30 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 （0.027g，0.30 mmol )和二異丙基乙胺 ( 77 mg，0.60 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.14g，0.30 mmol )，室溫攪拌20 min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物柱層析純化（DCM/MeOH/NH
3H
2O（V/V/V）=50/1/0.5-20/1/0.20），得到
化合物 47（35 mg, 收率：24%）。
LCMS m/z = 485.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.16 (s, 1H), 6.94-6.82 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.33-5.06 (m, 2H), 4.90-4.66 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.69-2.52 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.02 (t, 3H)。
實施例 48：反式-2-氟-N-((3-((6-(4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺（
化合物 48）
trans-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
第一步：4-硝基苯基-2-氟丙烯酸酯（
48A）
4-nitrophenyl 2-fluoroacrylate
在100 mL反應瓶中，將2-氟丙烯酸 (1.00 g，11.10 mmol)溶解到N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，加入4-硝基苯酚(1.85 g , 13.33 mmol)和1-羥基苯並三唑(1.50 g, 11.10 mmol),室溫下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.20 g, 16.64 mmol),攪拌4小時。加入水(30 mL)和二氯甲烷(40 mL x 2)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，殘留物矽膠柱層析分離純化得
48A（1.5 g, 收率：64.10%）。
LCMS m/z =212.1 [M+H]
+
第二步：反式-2-氟-N-((3-((6-(4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺（
化合物 48）
trans-2-fluoro-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
在50 mL反應瓶中，加入
1D(0.401 g，0.84 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，20 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入20 mL乙腈溶解，加入
48A（0.282 g，1.34 mmol）和三乙胺（0.582 g, 5.76 mmol），室溫攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取，水相用二氯甲烷（40 x 2 mL）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析分離純化得
化合物 48（130 mg，收率：39.76%）。
LCMS m/z=368.1 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.16 – 5.09 (m, 1H), 4.67 – 4.54 (m, 1H), 2.76 – 2.57 (m, 4H)。
實施例 49：反式- 2-氟-N-（2-羥乙基）-N-[3-[（6-（4-羥苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 49）的三氟乙酸鹽
trans-2-fluoro-N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy] cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入化合物
42C(0.18 g，0.34 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 （0.030g，0.34 mmol )和二異丙基乙胺 ( 83 mg，0.68 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.16g，0.34 mmol )，室溫攪拌20 min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物用製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))分離純化，凍幹後得到
化合物 49的三氟乙酸鹽（9 mg, 收率：5%）。
LCMS m/z = 412.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.03 (br.s, 1H), 9.54 (br.s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.28 – 5.04 (m, 3H), 4.79 – 4.59 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 4H), 2.88 – 2.74 (m, 2H), 2.58 – 2.51 (m, 2H)。
實施例 50：反式-（E）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基 ）-2-烯醯胺
（化合物 50 ）的乙酸鹽
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)but-2-enamide；acetic acid
第一步：（E）-4-（（（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基）丁-2-烯酸酯
(50B)methyl (E)-4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)but-2-enoate
將E-4-溴-2-丁烯酸甲酯（1.8 g，10 mmol），三乙胺（1.01g，10mmol）溶於四氫呋喃(50 ml)中，室溫下緩慢滴加2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺（890mg，10 mmol），加畢，室溫攪拌2 h。加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水20 mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到
50B粗品（1.87 g），直接用於下一步。
第二步：（E）-4-（（（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基）丁-2-烯酸
（ 50C ）的鹽酸鹽
(E)-4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)but-2-enoic acid; hydrochloric acid
將化合物
50B（1.8 g）溶於甲醇 (9mL)和水 (3mL)的混合溶劑中，加入固體氫氧化鉀 (1.31g，23.36mmol )，室溫攪拌2h。用濃鹽酸調節pH=5-6，減壓濃縮，加入二氯甲烷/甲醇（V/V=10/1， 20 mL）溶解殘留物，過濾，向濾液中加入3N的氯化氫/乙酸乙酯溶液 5 mL，減壓濃縮濾液，殘留物加入乙酸乙酯/乙腈（20 mL， V/V=1/1）打漿，過濾，濾餅減壓乾燥得
50C的鹽酸鹽（1.05g，產率：50%）。
第三步：反式-（E）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-4-（（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基 ）-2-烯醯胺
（化合物 50 ）的乙酸鹽
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)but-2-enamide；acetic acid
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]氨基甲酸叔丁酯 (
1D) (0.27 g，0.56 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。所得殘留物中依次加入
50C的鹽酸鹽(117mg，0.56 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.216 g，1.13 mmol)、1-羥基苯並三唑(0.098 g，0.73 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.45 g，3.48 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化得到
化合物 50的乙酸鹽(53 mg，產率18.5%)。
LCMS m/z = 451.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz,CD
3OD) δ 8.03 (d, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.95 – 6.68 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.20-6.12 (m, 1H), 5.24 – 5.01 (m, 1H), 4.65 – 4.50 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.42 – 3.33 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.64-2.53(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
實施例 51：反式-（E）-N-（（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N-甲基-3-（（S）-1 -甲基吡咯烷基-2-基）丙烯醯胺
（化合物 51 ）的乙酸鹽
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methyl-3-((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)acrylamide；acetic acid
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (
7B) (0.071 g，0.132 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用MTBE（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾。
在50 mL反應瓶中，加入（2E）-3-[（（2S）-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酸（
26C）的鹽酸鹽(22.5mg，0.145 mmol)、6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（0.071 g，0.172 mmol）和DMF（10 mL），加完後在室溫下攪拌30分鐘，然後加入上一操作所得殘留物的DMF（5 mL）溶液，加完後在室溫下攪拌10分鐘，加入N,N-二異丙基乙胺(0.102 g，0.79 mmol) ，加完後在室溫下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉（50 mL），然後用二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通，殘留物藉由製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含5mM乙酸銨))分離純化後凍幹得到
化合物 51的乙酸鹽(15.3 mg，產率21%)。
LCMS m/z = 447.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.94 – 6.83 (m, 2H), 6.68 – 6.43 (m, 3H), 5.31-4.95 (m, 2H), 3.30 – 2.99 (m, 5H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.70-2.51(m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 5H), 1.83-1.69 (m, 1H)。
實施例 52：反式-（E） -N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N-甲基-4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯醯胺（
化合物 52）
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enamide
第一步：(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯（
52A）
methyl (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoate
在50 mL反應瓶中，依次加入四氫吡咯 (1.4 g，20 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，冰水冷卻下加入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯（1.79 g，10 mmol），加完室溫攪拌反應2小時。反應液中加入水（20 mL×2）洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V）=20/1）得到
52A(1.1 g，產率65.0%)。
第二步：(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸
（ 52B ）的鹽酸鹽
(E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoic acid；HCl
在50 mL反應瓶中，依次加入(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯（
52A） (1.1 g，6.50 mmol)和四氫呋喃(10 mL)，攪拌下加入一水合氫氧化鋰（0.55 g，13 mmol）和水（2 mL），加完室溫攪拌反應2小時。反應液滴入1 N鹽酸調pH2-3，減壓濃縮乾，直接用於下一步。
第三步：反式-（E） -N-（3-（（6-（4-羥基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基）環丁基）-N-甲基-4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯醯胺（
化合物 52）
trans-(E)-N-(3-((6-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-N-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入反式-N- [3- [6-（4-羥基苯基）-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-4-基]氧環丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (
7B)（0.30 g，0.61 mmol），二氯甲烷（3 mL），三氟乙酸（3 mL），室溫攪拌反應5小時，TLC監控反應完全，減壓濃縮乾，加入二氯甲烷（3 mL），N,N-二異丙基乙胺（0.23 g，1.83 mmol），攪拌溶解待用。
在50 mL反應瓶中，加入(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸
（ 52B ）的鹽酸鹽（0.13 g），二氯甲烷（4 mL），和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.37 g，0.79 mmol），滴入N,N-二異丙基乙胺（0.23 g，1.83 mmol），室溫攪拌反應30分鐘；冰水冷卻下將該反應液加入上一操作的反應液中，室溫攪拌反應4小時；TLC監控反應完全，加入二氯甲烷10mL，反應液飽和碳酸氫鈉（20 mL×3）洗滌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，殘餘物藉由柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V）=20/1），所得化合物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理製備液，二氯甲烷萃取，有機相濃縮後加入少量水和甲醇凍幹，得到
化合物 52（40 mg，產率：14.7%）。
LCMS m/z = 447.1 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 – 6.79 (m, 2H), 6.72 – 6.40 (m, 3H), 5.36 – 4.75 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.14 – 2.89 (m, 3H), 2.86 – 2.70 (m, 2H), 2.50 – 2.30 (m, 6H), 1.81 – 1.51 (m, 4H)。
實施例 53：反式- N-甲基-N- [3-[（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 53）
trans-N-methyl-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
第一步：反式-N-甲基-N-[3-[（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯（
53A）
trans-tert-butyl N-methyl-N-[-3-[(6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
35A(0.40g，1.0 mmol)、4-羥基苯硼酸(0.17g，1.2 mmol)、七水合磷酸鉀(1.02 g，3mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（82 mg，0.1 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90 ℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
53A(0.4g，產率98%)。
第二步：反式- N-甲基-N- [3-[（6-（4-羥基苯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基）氧基]環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 53）
trans-N-methyl-N-[3-[(6-(4-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide
在50 mL反應瓶中，加入化合物
53A(0.15 g，0.37 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=2/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮乾，加入5 mL二氯甲烷溶解，依次在冰浴下加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）和丙烯醯氯（33 mg, 0.37 mmol），此溫度下攪拌30 min後加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10 mL 二氯甲烷萃取，有機層減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
化合物 53(0.3 g，產率23%)。
LCMS m/z =364.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.61-6.50 (m, 1H), 6.38-6.22 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.20-4.84 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H).
實施例 54：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(2-氯-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 54）的三氟乙酸鹽
trans-(E)-N-(3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide; trifluoroacetic acid
第一步：反式-(3-((6-(2-氯-4-羥基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（
54A）
trans-tert-butyl (3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)(methyl)carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
7A(0.48g，1.00mmol)、2-氯-4-羥基苯硼酸(0.19g，1.10mmol)、七水合磷酸鉀(1.02 g，3.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（120 mg，0.15 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，20 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（乙酸乙酯/石油醚（V/V）=1/10-1/1）得到
54A(0.51g，產率96.58 %)。
LCMS m/z =528.2[M+H]
+
第二步：反式-(E) -4-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(2-氯-4-羥基苯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環丁基)-N-甲基丁-2-烯醯胺（
化合物 54）的三氟乙酸鹽
trans-(E)-N-(3-((6-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy)cyclobutyl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide; trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入化合物
54A(0.51 g，0.97 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入10 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.367 g，2.84mmol）攪拌10 min，待用。
將反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽 (0.165 g，1.00 mmol )和二異丙基乙胺 (0.367 mg，2.84 mmol )溶於二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.466 g，1.00mmol )，室溫攪拌20 分鐘。將此反應液緩慢滴加到上一步操作待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化後凍幹得到
化合物 54的三氟乙酸鹽（81 mg, 收率：14.99%）。
LCMS m/z=455.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.15 – 8.02 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 – 6.77 (m, 3H), 6.73 – 6.54 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.29 – 4.94 (m, 2H), 4.04 – 3.82 (m, 2H), 3.21 – 3.02 (m, 3H), 2.97 – 2.51 (m, 10H)。
實施例 55：反式- N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-[3-[（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基] 環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 55）的三氟乙酸鹽
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-[3-[(6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
第一步：反式-叔丁基N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-[3-[（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H] -吲唑-4-基）氧基]環丁基]氨基甲酸酯（
55A）
trans-tert-butyl N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-[3-[(6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]carbamate
在50 mL反應瓶中，依次加入
23A(0.29 g, 0.54 mmol)、3-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯酚(0.15 g，0.65 mmol)、七水合磷酸鉀(0.55 g，1.62 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（44 mg，0.054 mmol）和二氧六環/水(v/v=4/1，10 mL)，氮氣置換三次後，在90℃下攪拌反應2小時。反應液中加入水（50 mL），然後用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由柱層析分離純化（DCM/MeOH（V/V）=100/0-100/5）得到
55A(0.29 g，產率98%)。
LCMS m/z =565.3[M+H]
+
第二步：反式- N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-氟-N-[3-[（6-（4-羥基-2-甲基苯基）-1H-吲唑-4-基）氧基] 環丁基]丙-2-烯醯胺（
化合物 55）的三氟乙酸鹽
trans-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluoro-N-[3-[(6-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-4-yl)oxy]cyclobutyl]prop-2-enamide; trifluoroacetic acid
在50 mL反應瓶中，加入
55A(0.14 g，0.25 mmol)和二氯甲烷/三氟乙酸(v/v=1/1，10 mL)，然後在室溫下攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮乾，殘留物用甲基叔丁基醚（10 mL×3）洗，然後減壓濃縮乾，加入5 mL乙腈溶解，加入二異丙基乙胺（0.35 g，2.7 mmol）攪拌10 min，待用。
將2-氟丙烯酸 （0.023g，0.25 mmol )和二異丙基乙胺 ( 60 mg，0.46 mmol )溶於二氯甲烷 (5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.12g，0.25 mmol )，室溫攪拌20 min。將此反應液緩慢滴加到上述待用的乙腈溶液中，繼續攪拌1 h。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘留物用製備HPLC（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈， 流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))分離純化， 得到
化合物 55的三氟乙酸鹽（30 mg, 收率：27%）。
LCMS m/z = 453.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.38-5.20 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.85 – 2.73 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)。
生物測試例 測試例 1 ：對 JAK1 、 JAK2 、 JAK3 、 TYK2 激酶的抑制活性
採用Cisbio公司的HTRF KinEASE-TK kit (貨號：62TK0PEC) 進行檢測，具體方法如下：
用1× kinase buffer 稀釋化合物，使其為終濃度的2.5倍；分別將酶JAK1、JAK2、JAK3與Tyk2 (Carna; 08-144、08-045、08-046與08-147) 稀釋成15 μg/mL、0.185 μg/mL、1.665 μg/mL與5 μg/mL；將ATP分別稀釋成19.6 μM (JAK1)、19.8 μM (JAK2)、7.15 μM (JAK3)與25.3 μM (Tyk2)；將TK Substrate-biotin儲存液稀釋成10 μM。
用1 × kinase buffer進行10 μL激酶反應：測試化合物或陽性4 μL + TK Substrate-biotin 2 μL +酶2 μL + ATP 2 μL，混勻並室溫孵育2小時（JAK1）、30分鐘（JAK2與JAK3）或50分鐘（Tyk2）後，加入5 μL Streptavidin-XL665（500 nM）和5 μL TK Antibody-cryptate（1×），繼續室溫孵育1小時。酶標儀 (PHERAstar FSX) 測定665 nm與620 nm螢光值。根據式 (1) 計算訊號比值Ratio，使用origin 9.2計算和分析IC
50。
Ratio = [Signal 665]/[Signal 620]×10
4（式1）
本發明化合物JAK1、JAK2、JAK3與Tyk2激酶的抑制活性藉由以上的實驗進行測定，測得的IC
50值見下表1。
表1 測試化合物JAK1、JAK2、JAK3與Tyk2激酶的抑制活性結果
| 化合物編號 | JAK1 IC 50(nM) | JAK2 IC 50(nM) | JAK3 IC 50(nM) | Tyk2 IC 50(nM) |
| 化合物1 | ＞100 | ＞100 | ＜5 | / |
| 化合物2 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物3 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物5 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物6 | / | / | 0.77 | / |
| 化合物7 | ＞100 | ＞100 | ＜5 | ＞100 |
| 化合物9 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物10 | / | / | ＜5 | ＞100 |
| 化合物11 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物12 | / | ＞100 | ＜5 | ＞100 |
| 化合物13 | / | ＞100 | ＜5 | ＞100 |
| 化合物14的三氟乙酸鹽 | / | / | ＜10 | ＞100 |
| 化合物15 | / | / | ＜5 | ＞100 |
| 化合物16 | ＞100 | ＞100 | ＜5 | ＞100 |
| 化合物17 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物18 | / | / | 0.44 | / |
| 化合物19 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物20 | / | / | 0.71 | / |
| 化合物22 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物23 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物24 | / | / | 0.94 | / |
| 化合物25 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物26 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物27 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物28 | / | / | 0.61 | / |
| 化合物29 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物30 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物31 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物32 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物34 | / | / | 0.54 | / |
| 化合物35的三氟乙酸鹽 | / | / | 0.33 | / |
| 化合物36 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物37的乙酸鹽 | / | / | / | ＞500 |
| 化合物37 | ＞100 | ＞100 | 0.40 | / |
| 化合物38 | / | ＞500 | ＜5 | / |
| 化合物39 | / | ＞100 | ＜1 | / |
| 化合物40 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物41的三氟乙酸鹽 | / | / | ＜5 | / |
| 化合物42 | / | ＞500 | 0.33 | / |
| 化合物43 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物44 | / | ＞100 | ＜5 | / |
| 化合物45的乙酸鹽 | / | / | 0.67 | / |
| 化合物46 | / | / | ＜1 | / |
| 化合物47的三氟乙酸鹽 | / | ＞300 | ＜1 | / |
| 化合物48 | / | ＜1 | / | |
| 化合物49的三氟乙酸鹽 | / | ＞300 | ＜5 | / |
| 化合物50的乙酸鹽 | / | ＞100 | ＜1 | / |
| 化合物51的乙酸鹽 | / | ＞100 | ＜5 | / |
| 化合物52 | / | ＞100 | 0.64 | / |
| 化合物53 | / | ＞5000 | ＜5 | / |
| 化合物54的三氟乙酸鹽 | / | / | ＜10 | / |
| 化合物55的三氟乙酸鹽 | / | / | ＜5 | / |
結論：本發明的化合物對JAK激酶家族有選擇性抑制作用，對JAK3激酶有很好的抑制作用，對JAK3激酶具有高選擇性。化合物1、6、7、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、24、28、29、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55對JAK3的活性IC
50為0.1~5nM，化合物2、3、5、14、22、23、25、26、27、30、43、54對JAK3的活性IC
50為5~10nM。
測試例 2 ： IL-2 與 anti-CD3 刺激 hPBMC 分泌 IFNγ 實驗
取健康志願者外周血至含肝素鈉的抗凝管中，加入等體積無菌PBS充分混勻，以降低血液粘稠度並減少紅細胞聚集。向50 mL離心管加入密度為1.077的Ficoll (GE Healthcare; 17-1440-02)，然後用移液槍吸取稀釋後的血液，在離分層液面上1釐米處，沿管壁緩慢加入分層液面上 (外周血、PBS與Ficoll最終體積比為1:1:1)。400 g、室溫下離心30 min，離心時升降速率均調整為1。用移液槍沿管壁周緣插入到單個核細胞層，吸取單個核細胞於另一離心管中，加入5倍以上體積的PBS，300 g、室溫下離心10 min (升降速率均調整為9)，洗滌細胞兩次。棄上清，加入1 mL完全培養基 (RPMI 1640+10%胎牛血清+1×青黴素-鏈黴素溶液) 重懸細胞並計數，調整細胞密度至細胞密度至4×10
6/mL。
以每孔2×10
5個細胞 (50 μL) 鋪板於96孔板中，在37 ˚C、5% CO
2條件下孵育1 h，然後加入化合物100 μL/孔，繼續在37 ˚C、5% CO
2條件下孵育1 h。每孔加入50 μL終濃度為100 ng/mL的IL-2 (R&D Systems; 202-IL-050) 與終濃度為1 μg/mL的anti-CD3 (BD Pharmingen; 555329)，在37 ˚C、5% CO
2條件下孵育24 h。在4 ˚C、500 g條件下離心5 min，取上清150 μL。使用人IFNγ Quantikine ELISA試劑盒 (R&D Systems; SIF50C) 檢測上清中IFNγ濃度，並使用Origin 2019b擬合併計算化合物的IC
50值。
表2 測試化合物對IL-2與anti-CD3刺激hPBMC分泌IFNγ的抑制活性結果
| 化合物編號 | IC 50(nM) |
| 化合物6 | ＜100 |
| 化合物13 | 11.7 |
| 化合物24 | ＜100 |
| 化合物31 | 3.09 |
| 化合物37的乙酸鹽 | 10.8 |
| 化合物38 | ＜100 |
| 化合物47的三氟乙酸鹽 | ＜100 |
| 化合物50的乙酸鹽 | ＜100 |
| 化合物52 | ＜100 |
| 化合物53 | 19.7 |
結論：本發明的化合物對IL-2與anti-CD3刺激hPBMC分泌IFNγ具有很好的抑制作用，實施例化合物對IL-2與anti-CD3刺激hPBMC分泌IFNγ的抑制作用IC
50＜1μM，例如化合物13、31、37和53的IC
50見表2。
測試例 3 ：大鼠腸血比實驗
3.1. 試驗動物：SD 大鼠，200-250 g，雄性，6~8周齡，42只，購於成都達碩實驗動物有限公司，生產許可證號：SCXK(川)2020-030。
3.2. 實驗設計：
靜脈給藥溶媒：5%DMA (N,N-二甲基乙醯胺)+5%Solutol (聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯)+90%Saline (生理鹽水)；灌胃給藥溶媒：0.5%MC(甲基纖維素)
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | |||||
| 雄性 | 受試物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 3 | WO2019027960-化合物1 | 5 | 1 | 5 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 化合物37 | 5 | 1 | 5 | 血漿 | |
| G3 | 18 | WO2019027960-化合物1 | 10 | 1 | 10 | 血漿/結腸組織 | 灌胃 |
| G4 | 18 | 化合物37 | 10 | 1 | 10 | 血漿/結腸組織 |
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 mL，置於EDTAK2離心管中，5000 rpm，4
oC離心10 min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0 min、 5 min、 0.25 h、 0.5 h、1 h、 2 h、 4 h、6 h、8 h和24 h；灌胃組採血時間點：1 h、 2 h、 4 h、 6 h、 8 h和24 h；分析檢測前，所有血漿樣品存於-80
oC。
灌胃組結腸組織樣本採集時間點： 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h以及24 h。動物放血乾淨安樂死後取結腸組織，生理鹽水清洗乾淨後用50%冰甲醇按m/v = 1:10比例勻漿後-80 ˚冰箱保存待分析。
表3. 測試化合物大鼠腸血比的結果
| 化合物 | 給藥方式 | AUC 0-t(hr*ng/g) (結腸) | AUC 0-t(hr*ng/mL) (血漿) | 腸血比 |
| WO2019027960-化合物1 | i.g. (10 mg/kg) | 1634 | 9.60 | 170 |
| 化合物37 | 3419 | 7.73 | 442 |
結論：發明的實施例化合物在大鼠結腸中表現出良好的暴露量，結腸/血漿藥物濃度(暴露)比值高，且暴露量和結腸/血漿藥物濃度(暴露)比值明顯優於WO2019027960-化合物1。
測試例 4 ：小鼠腸血比實驗
4.1. 試驗動物：BALB/c 小鼠，~25 g，雄性，6~8周齡，90只，購於成都達碩實驗動物有限公司，生產許可證號：SCXK(川)2020-030。
4.2. 實驗設計：
灌胃給藥溶媒：0.5%MC(甲基纖維素)
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | |||||
| 雄性 | 受試物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 15 | 化合物37 | 10 | 1 | 10 | 血漿/結腸組織 | 灌胃 |
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06 mL，置於EDTAK2離心管中，5000 rpm，4 ˚C離心10 min，收集血漿。採血時間點：2 h、6 h、8 h、 10 h以及16 h。分析檢測前，所有血漿樣品存於-80 ˚C。
給藥組結腸組織樣本採集時間點： 2 h, 6 h, 8 h, 10 h以及16 h。動物放血乾淨安樂死後取結腸組織，生理鹽水清洗乾淨後用50%甲醇按m/v = 1:9比例勻漿後-80°冰箱保存待分析。
表4. 測試化合物小鼠腸血比的結果
| 化合物 | 給藥方式 | AUC 0 -t(hr*ng/g) (結腸) | 腸血比 |
| 化合物37 | i.g. (10 mg/kg) | 12217 | ＞1500 |
結論：發明的實施例化合物在小鼠結腸中表現出良好的暴露量，結腸/血漿藥物濃度(暴露)比值高。
測試例 5 ： IL-2/anti-CD3 誘導人 PBMC 細胞中 STAT5 磷酸化實驗
取健康志願者外周血至抗凝管中，將其與PBS按照1:1充分混勻稀釋。在10 mL離心分離管（Greiner bioone，Cat# 163290）底部加入適量Ficoll，將稀釋後的血液沿管壁緩慢加入，在室溫、400 ×g條件下離心30分鐘，離心後吸取單個核細胞置入另一離心管中，加入5倍體積PBS。在室溫、300×g條件下離心10分鐘後，洗滌細胞兩次。末次離心後，棄上清，加入1 mL HBSS重懸細胞並計數。化合物用DMSO溶解配成10 mM母液，用HBSS稀釋至3倍終濃度備用；384孔板每孔加入4 μL細胞液與2 μL化合物在37 ˚C、5% CO
2條件下培養1小時（空白孔和陰性對照孔加2 μL含3‰ DMSO的HBSS）。加入2 μL含 400 ng/mL IL-2（R&D，Cat# 202-IL-050）與4 μg/mL anti-CD3（BD，Cat# 555329）的混合液後，在37 ˚C、5 % CO
2條件下孵育0.5小時。後續使用p-STAT5 AlphaLisa試劑盒（PE，Cat# ALSU-PST5-B500）按如下步驟檢測：每孔加入2 μL 的5×裂解液，封板，低速震盪10分鐘；配製受體混合液（包含反應緩衝液1、反應緩衝液2、啟動緩衝液與受體微珠），每孔加入2.5 μL 受體混合液，封板，避光低速震盪2分鐘後室溫孵育1.5小時；配製供體混合液（包含稀釋緩衝液與受體微珠），並每孔加入2.5 μL供體混合液，封板，避光低速震盪2分鐘後室溫孵育1.5小時。用BMG酶標儀（PHERAstar FSX）讀板檢測後，使用Origin 9.2軟體中DoseResp函數擬合得出IC
50值。
表5. 化合物對IL-2/anti-CD3誘導人PBMC細胞中STAT5磷酸化的抑制活性IC
50值
| 化合物 | IC 50(nM) |
| 化合物37 | ＜500 |
結論：本發明的實施例化合物對IL-2/anti-CD3誘導人PBMC細胞中STAT5磷酸化具有抑制活性。
Claims (12)
- 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I)所示的化合物，其中(I) Y 1、Y 2、Y 3各自獨立的選自CH或N； 環A選自5至6元雜環或雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0至3個R a取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R a各自獨立的選自H、=O、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) q-C(=O)-NR a1R a2、-(CH 2) q-NR a1R a2、-(CH 2) qNR a1C(=O)-R a2、-(CH 2) q-C 3-10碳環或-(CH 2) q-3至12元雜環，所述的CH 2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 環B選自C 3-10碳環，所述的碳環任選進一步被0至4個R b取代； R b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-8環烷基的取代基所取代； L 1選自鍵、-S(O) n-、-NR 1a-、-CR 1bR 1c-、-O(CR 1bR 1c) s-、-(CR 1bR 1c) sO-、-NR 1aCR 1bR 1c-、-NR 1aS(O) n-、-S(O) nNR 1a-、-NR 1aC(O)-、-C(O)NR 1a-、-SCR 1bR 1c-或-CR 1bR 1cS-； R 1a、R 1b或R 1c各自獨立的選自H、C 1-4烷基或-(CH 2) p-C 3-6碳環，所述的烷基或碳環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、CF 3、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 作為選擇，R 1b、R 1c與其直接相連的碳原子一起形成3元碳環； 環C選自5-6元雜芳基或苯基，所述的雜芳基或苯基任選進一步被0至4個R c取代； R c各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) m-C(=O)-NR 3aR 3b、-(CH 2) m-NR 3aR 3b、-(CH 2) mNR 3aC(=O)-R 3b、-(CH 2) m-C(=O)R 3a、-(CH 2) m-C(=O)OR 3a、-(CH 2) m-OC(=O)R 3a、-(CH 2) m-3至12元雜環基或-(CH 2) m-C 3-10碳環基，所述的CH 2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、COOH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亞烷基-羥基、C 3-6碳環基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R a1、R a2、R 3a、R 3b各自獨立的選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12碳環基或3至12元雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 5選自
、
、
； R 5a、R 5b、R 5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，R 5b與R 5c可形成化學鍵； R 5d、R 5e各自獨立的選自H、C 1-6烷基、C 3-8碳環基或3至10元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，R 5d、R 5e與其直接相連的氮原子一起形成4至8元雜環基，所述雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-C 1-4亞烷基-C 1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 5f選自H、C 1-6烷基、-C 0-4烷基-3至8元雜環基、-C 1-4烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、NH 2、-C(=O)NH(C 1-4烷基) 、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、3至8元雜環基的取代基取代，所述雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； n、s選自0、1或2； m、p、q各自獨立的選自0、1、2、3或4。
- 如請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，選自
、
、
、
、
，右側與L 1直接連接；
選自
或
； X 1選自N或CR a； R a選自H、鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) q-C(=O)-NR a1R a2、-(CH 2) q-NR a1R a2、-(CH 2) qNR a1C(=O)-R a2、-(CH 2) q-C 3-6碳環或-(CH 2) q-3至6元雜環，所述的CH 2、烷基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 環B選自C 3-6飽和或不飽和單環碳環、C 5-10飽和或不飽和螺環碳環、C 5-10飽和或不飽和並環碳環、C 5-10飽和或不飽和橋環碳環，所述碳環任選進一步被0至4個R b取代； R b各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-8環烷基的取代基所取代； L 1選自鍵、-O-、-S(O) n-、-NR 1a-、-CR 1bR 1c-、-OCR 1bR 1c-、-O(CR 1bR 1c) 2-、-CR 1bR 1cO-、-NR 1aCR 1bR 1c-、-SCR 1bR 1c-或-CR 1bR 1cS-； R 1、R 2、R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) m-C(=O)-NR 3aR 3b、-(CH 2) m-NR 3aR 3b、-(CH 2) mNR 3aC(=O)-R 3b、-(CH 2) m-C(=O)R 3a、-(CH 2) m-C(=O)OR 3a、-(CH 2) m-OC(=O)R 3a、-(CH 2) m-3至10元雜環或-(CH 2) m-C 3-8碳環，所述的CH 2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、COOH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亞烷基-羥基、C 3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R a1、R a2、R 3a、R 3b各自獨立的選自H、C 1-4烷基、C 3-6碳環基或3至6元雜環基，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 5a、R 5b、R 5c各自獨立的選自H、鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、3至6元碳環基或3至8元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，R 5b與R 5c可形成化學鍵； R 5d、R 5e各自獨立的選自H、C 1-4烷基、3至6元碳環或3至8元雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，R 5d、R 5e與其直接相連的氮原子一起形成4至6元雜環，所述雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-C 1-4亞烷基-C 1-4烷氧基的取代基取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 5f選自H、C 1-4烷基、3至8元雜環基、-C 1-4烷基-3至8元雜環基、-C 1-4烷基-C 3-6環烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、NH 2、-C(=O)NH(C 1-4烷基) 、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、3至8元雜環基、C 3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子。
- 如請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 L 1選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-CH 2-、-S(O) 2-、-OCH 2-、-OCH(CH 3)-、-OC(CH 3) 2-、-OCH 2CH 2-、-CH 2O-、-NHCH 2-或-N(CH 3)-； 環B選自取代或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、立方烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、環戊基並環戊基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基，當被取代時，任選進一步被0至4個R b取代； R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R a選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-(CH 2) q-C(=O)-NR a1R a2、-(CH 2) q-NR a1R a2、-(CH 2) qNR a1C(=O)-R a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基或-CH 2-環己基，所述的CH 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 1、R 2、R 3、R 4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH 2) m-C(=O)-NR 3aR 3b、-(CH 2) m-NR 3aR 3b、-(CH 2) mNR 3aC(=O)-R 3b、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯烷基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-呱啶基、-(CH 2) m-四氫吡喃基、-(CH 2) m-嗎啉基、-(CH 2) m-呱嗪基或-(CH 2) m-氮雜環庚基，所述的CH 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、COOH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亞烷基-羥基、C 3-6環烷基或3至8元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R a1、R a2、R 3a、R 3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、OH、氰基、COOH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 5選自、
； R 5a、R 5b、R 5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、氰基、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代； 作為選擇，R 5b與R 5c可形成化學鍵； R 5d、R 5e各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-SC 1-4烷基的取代基所取代； 作為選擇，R 5d、R 5e與其直接相連的氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述氮雜環丁基、吡咯基、吡咯烷基、呱嗪基、呱啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-C 1-4亞烷基-C 1-4烷氧基的取代基取代； R 5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環已基、-CH 2-呱嗪、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環已基、-CH 2-嗎啉、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環已基、-CH 2CH 2-呱嗪、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環已基、-CH 2CH 2-嗎啉、-CH 2-噻唑、-CH 2-噻吩、-CH 2-吡咯、-CH 2-吡唑、-CH 2-咪唑、-CH 2-呋喃、-CH 2-噁唑、-CH 2-吡咯、-CH 2-吡啶、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、鹵素、CF 3、=O、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、NH 2、-C(=O)NH(C 1-4烷基) 、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、3至8元雜環基、C 3-6環烷基的取代基取代，所述雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子。
- 如請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，當被取代時，任選進一步被0至4個R b取代，其左側與L 1相連； R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、OH、氰基、NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 2CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基或環戊基的取代基所取代； R a選自H、F、Cl、氰基、NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 2CH 3、-C(O)N(CH 2CH 3) 2、-C(O)NHCH 2CH 2OCH 3、-C(O)NH-環丙基、-C(O)NH-環丁基、-C(O)NH-環戊基、-C(O)NH-環已基、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)CH 2CH 3、-NHC(O)-環丙基、-NHC(O)-環丁基、-NHC(O)-環戊基、-NHC(O)-環已基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基或-CH 2-環己基； R 1、R 2、R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、-(CH 2) m-C(=O)-NR 3aR 3b、-(CH 2) m-NR 3aR 3b、-(CH 2) mNR 3aC(=O)-R 3b、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的CH 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、OH、氰基、COOH、NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH 2OH或-CH 2CH 2OH的取代基所取代； R 3a、R 3b各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基或呱啶基任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、OH、氰基、COOH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代； R 4選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-(CH 2) m-C(=O)-NR 3aR 3b、-(CH 2) m-NR 3aR 3b、-(CH 2) mNR 3aC(=O)-R 3b、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯烷基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-呱啶基、-(CH 2) m-四氫吡喃基、-(CH 2) m-嗎啉基、-(CH 2) m-呱嗪基或-(CH 2) m-氮雜環庚基，所述的CH 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基任選進一步被0至4個選自H、F、=O、OH、氰基、CF 3、COOH、NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱嗪基或氮雜環庚基所取代； R 5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
; 或者R 5選自
、
、
、
、
、
、
； 或者R 5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； 或者R 5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
- 如請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 L 1選自-O-、-NH-、-OCH 2-、-OC(CH 3) 2-、-CH 2O-或-NHCH 2-； R b各自獨立的選自H、F、Cl、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、OH、氰基、NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基的取代基所取代； X 1選自N或CH； R 1、R 2各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CF 3、氰基、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基； R 3選自H、F、Cl、OH、CF 3、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-C(O)NH 2、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-NHC(O)CH 3、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基； R 4選自H、F、OH、CF 3、NH 2、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(O)-NH 2、-CH 2C(O)-NH 2、-CH 2CH 2C(O)-NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、-CH 2-環丙基、環丁基、-CH 2-環丁基、環戊基、-CH 2-環戊基、環己基、-CH 2-環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基、嗎啉基或呱嗪基； R 5選自、、、、、、、、、、、、、、、
、、、、、或； 或者R 5選自、、、
、； 或者R 5選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、； 或者R 5選自、、
、
、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、
、、、
、、、
、
、
、、、、、、、、。 - 如請求項5所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 L 1選自-O-、-OCH 2-、-OC(CH 3) 2-或-CH 2O-； 環B選自、、
、
、、、，其左側與L 1相連；選自、
、
或
，右側與L 1直接連接； R 5選自
、、、、、、、、、、、、、、、； 或者R 5選自、、、、、； 或者R 5選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、； 或者R 5選自、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、； R 1選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 2選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 3選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 4選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基。 - 如請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 R 5選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； R 5f選自H或者取代的或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環已基、-CH 2-呱嗪、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環已基、-CH 2-嗎啉、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環已基、-CH 2CH 2-呱嗪、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環已基、-CH 2CH 2-嗎啉、-CH 2-噻唑、-CH 2-噻吩、-CH 2-吡咯、-CH 2-吡唑、-CH 2-咪唑、-CH 2-呋喃、-CH 2-噁唑、-CH 2-吡咯、-CH 2-吡啶、
、或，當被取代時，任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、CF 3、=O、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH 2、-C(=O)NH(CH 3) 、C(=O)N(CH 3) 2、 -C(=O)NH(CH 2CH 3) 、-C(=O)N(CH 2CH 3) 2、-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NH(C 3-6環烷基)、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、呱嗪基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基、嗎啉基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶基的取代基取代。 - 如請求項7所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 L 1選自-O-、-OCH 2-、-OC(CH 3) 2-或-CH 2O-； 環B選自、、、、、、，其左側與L 1相連；選自、、或，右側與L 1直接連接； R 1選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 2選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 3選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基； R 4選自H、F、Cl、氰基、CF 3、甲基、乙基或甲氧基。
- 如請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下結構之一：
- 一種藥物組合物，包括請求項1至請求項9中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
- 如請求項1至請求項9任一項中所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備預防或治療與JAK3激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。
- 如請求項11所述的用途，其中，所述的疾病選自免疫系統相關疾病。
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