JP2017137352A - ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式I−aおよびI−bのタンパク質キナーゼの阻害剤、薬学的に許容されるその組成物およびその使用方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究;そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【選択図】なし
Description
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。式中、環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2およびR1は本明細書で定義する通りである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I−aもしくはI−bの化合物:
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
環Aが:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aが、i、ii、iv、v、vi、vii、ix、xiv、xvi、lii、lxiii、lxxi、lxxiv、lxxvi、lxxviiiおよびlxxxiから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
環Bが:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
環Bが、i、ii、iii、iv、v、ix、x、xi、xiii、xvi、xvii、xix、xx、xxv、xxvi、xxxii、xxxiv、xxxv、xxxviii、xlii、xlvi、xlviii、l、lviii、lxiv、lxxviii、lxxxiii、lxxxvi、xciv、c、ci、cii、ciii、civおよびcvから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
W1およびW2がそれぞれ二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられている、項目1に記載の化合物。
(項目7)
W1およびW2がそれぞれ独立に−C(=O)、−NR2−、−S−または−O−である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
式II−aまたはII−bを有する項目1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
III−aまたはIII−bを有する項目1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
式IV−aまたはIV−bを有する項目12または項目13に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
R1が−L−Yであり:
Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二
重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられている、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、項目12に記載の化合物。
(項目15)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられている、項目12に記載の化合物。
(項目18)
R1が−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−
S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R1が−L−Yであり:
Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R1が、−L−Yであり:
Lは、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、または二価のC1〜8飽和もし
くは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;
Yは、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(vi)
(各R、Q、Z);
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(viii)窒素、酸素またはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(x)
;
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員の複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(xii)
;
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(xiv)
(式中、各Reは上記の通り定義され、本明細書で説明する通りである);
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);
(xvi)
;あるいは、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択され、
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Lが共有結合である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Yが:
(式中、各Reはハロゲンから独立に選択される)
から選択される、項目23、24および25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
R1が:
(式中、Reは独立に適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目28)
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
以下の構造:
を有する、項目28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目30)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
(項目31)
追加の治療薬と組み合わせた、項目30に記載の組成物。
(項目32)
前記追加の治療薬が化学療法薬である、項目31に記載の組成物。
(項目33)
患者または生物学的試料におけるBTKまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
(項目34)
前記BTKまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目33に記載の方法。
(項目35)
BTKのCys481を共有結合的に改変することによって、該BTKまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目34に記載の方法。
(項目36)
BTK媒介障害の治療を必要とする患者においてBTK媒介障害を治療する方法であって、項目1に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む方法。
(項目37)
前記障害が、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植に関係する障害から選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
患者または生物学的試料における1つまたは複数のTECキナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
(項目40)
前記TECキナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記TECキナーゼが、TEC、ITKまたはBMXの1つまたは複数から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
TECのCys449、ITKのCys442またはBMXのCys496を共有結合的に改変することによって、前記TEC、ITKまたはBMX活性の1つまたは複数を不可逆的に阻害する、項目41に記載の方法。
(項目43)
TECキナーゼ媒介障害の治療を必要とする患者においてTECキナーゼ媒介障害を治療する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目44)
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的媒介疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、項目43に記載の方法。
(項目45)
患者または生物学的試料における、ErbB1、ErbB2、ErbB3もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を阻害する方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
(項目46)
前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目45に記載の方法。
(項目47)
ErbB1のCys797、ErbB2のCys805またはErbB4のCys803を共有結合的に改変することによって、前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目46に記載の方法。
(項目48)
ErbB1−、ErbB2−、ErbB3−またはErbB4−媒介障害の治療を必要とする患者において該障害を治療する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目49)
前記障害が、乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫である、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記障害が、神経線維腫症I型(NF1)、神経線維腫症II型(NF2)シュワン細胞新生物(例えば、MPNSTの)またはシュワン腫から選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
患者または生物学的試料におけるJAK3またはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
(項目52)
前記JAK3またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目51に記載の方法。(項目53)
JAK3のCys909を共有結合的に改変することによって、該JAK3またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目52に記載の方法。
(項目54)
JAK3媒介障害の治療を必要とする患者においてJAK3媒介障害を治療する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目55)
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、神経変性障害または固形悪性腫瘍もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
式V−aまたはV−bの化合物
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1’は二価の弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
Tは二価のつなぎ止め部分であり;
Rtは検出可能部分である)。
(項目57)
式VI−a、VI−b、VII−aまたはVII−bの化合物
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
Tは二価のつなぎ止め部分であり;
Rtは検出可能部分である)。
(項目58)
Tが:
から選択される、項目56または57に記載の化合物。
(項目59)
Rtがビオチンである、項目56または57に記載の化合物。
(項目60)
Rtがビオチンスルホキシドである、項目56または57に記載の化合物。
(項目61)
Rtが放射性同位元素である、項目56または57に記載の化合物。
(項目62)
Rtが蛍光標識である、項目56または57に記載の化合物。
(項目63)
以下の構造:
を有する、項目56に記載の化合物。
(項目64)
(a)少なくとも1用量の式I−aまたはI−bの化合物:
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、低級アルキル、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜7員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)
N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩を投与された患者から得られた1つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと;
(b)該組織、細胞型またはその溶解物を、プローブ化合物を形成するように検出可能部分とつなぎ止められた式I−aまたはI−bの異なる化合物と接触させて、該組織、細胞型またはその溶解物中に存在する少なくとも1つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変するステップと;
(c)該プローブ化合物によって共有結合的に改変された該タンパク質キナーゼの量を測定し、該式I−aまたはI−bの化合物による該タンパク質キナーゼの占有率を該プローブ化合物による該タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップと
を含む方法。
(項目65)
前記タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式I−aまたはI−bの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式I−aまたはI−bの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記測定するステップを以下の:フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法またはELISA法のうちの1つで実施する、項目64に記載の方法。
特定の実施形態では、本発明は、式I−aもしくはI−bの化合物:
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環(heterocylic)または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜7員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは0〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handboo
k of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
族基について以下に説明するものが含まれる。
の二価のシクロプロピル基を指す。
む)と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
(CH2)0〜4SR○;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4Ph;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph;R○で置換されていてよい−CH=CHPh;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○、SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、各R○は、以下に定義するように置換されていてよく、それは独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、2つの独立に出現するR○はその介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
と結合している適切な二価の置換基には:−O(CR* 2)2〜3O−が含まれ、独立に出現するそれぞれのR*は、水素、以下に定義するように置換されていてよいC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的))形態;例えば、各不斉中心についてのR型およびS型構造、Z型およびE型二重結合異性体ならびにZ型およびE型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的)混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、1つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を13C−または14C−濃縮炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、式I−aおよびI−bのR1基は1個または複数の重水素原子を含む。
ゼと結合する、かつ/またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50および/または結合定数を有する。
一態様によれば、本発明は、式I−aもしくはI−bの化合物
(式中、
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1基は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Qは、共有結合、または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)または薬学的に許容されるその塩
を提供する。
素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、環Aは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Aは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二環式8〜10員ヘテロアリール環である。特定の他の実施形態では、環Aは任意選択で置換された3〜7員炭素環である。さらに他の実施形態では、環Aは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員複素環である。
ここで、各R○、R†およびR1は上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、環Bは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Bは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二環式8〜10員ヘテロアリール環である。特定の他の実施形態では、環Bは任意選択で置換された3〜7員炭素環である。さらに他の実施形態では、環Bは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員複素環である。
ここで、各R1およびRxは上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環A、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2およびR1のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2およびR1のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2およびR1のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環A、R1、Rxおよびmのそれぞれは本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環A、R1、Rxおよびmのそれぞれは上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1
〜6脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
例には、−NHC(O)C(=CH2)CH2−が含まれる。
、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−または−O−で置き換えられている。
であり、但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
であり、但し、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Yは、ハロゲン、CNまたはNO2で任意選択で置換されたシクロプロピルである。
であり、但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
から選択される。但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
から選択され、但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
から選択される。但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
−または−SO2−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。特定の実施形態では、Re基のZ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Q−Zは、−NHC(O)CH=CH2または−C(O)CH=CH2である。
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1
つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケ
ニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(但し、各R、Q、ZおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(但し、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(但し、各RおよびReは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択される。
(式中、各Reは独立に、適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである)
特定の実施形態では、R1は、−C≡CH、−C≡CCH2NH(イソプロピル)、−NHC(O)C≡CCH2CH3、−CH2−C≡C−CH3、−C≡CCH2OH、−CH2C(O)C≡CH、−C(O)C≡CHまたは−CH2OC(=O)C≡CHである。いくつかの実施形態では、R1は、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2または−CH2NHC(O)CH=CH2から選択される。
(式中、各Reは独立に、適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである)
上に一般的に定義したように、R1は弾頭基であるか、またはR1とRxが環を形成し
ている場合、−Q−Zは弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうしたR1基すなわち弾頭基は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインの重要なシステイン残基と共有結合的に結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイン残基を有するタンパク質キナーゼは当業者に公知であり、それらにはErbB1、ErbB2およびErbB4またはその変異体が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が以下のシステイン残基:
の1つまたは複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する。
特定の実施形態では、本発明は、上記表5で示す任意の化合物または薬学的に許容され
るその塩を提供する。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
4.使用、処方および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、タンパク質キナーゼ、特にErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために処方する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために処方する。
つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、1つまたは複数の酵素のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
る阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
受容体チロシンキナーゼの主要ファミリーであるErbB受容体は、チロシンキナーゼ活性を有する細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含む。ErbBファミリーは、ErbB1(EGFRとして一般に公知である)、ErbB2(HER2またはneuとして一般に公知である)、ErbB3(HER3として一般に公知である)およびErbB4(HER4として一般に公知である)を含む。種々の受容体ファミリーメンバーについて、10個を超えるリガンド(EGF、TGFα、AR、BTC、EPR、HB−EGF、NRG−1、NRG−2、NRG−3、NRG−4を含む)が特定されている。リガンド結合すると、細胞外ドメインは構造変化を受け、ErbBファミリーの他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。二量化は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのためのドッキング部位として働く細胞内ドメインにおける特定の残基のチロシンリン酸化を誘発する。いくつかの関連では、ホスファチジル−イノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の活性化が起こり、細胞の増殖および生存をもたらす(Lin、N.U.;Winer、E.P.、BreastCancer Res6巻:204〜210頁、2004年)。
ーゼデッドであるErbB3の欠如によって必要となる。EGFR、ErbB3およびErbB4はリガンドと結合してErbB受容体のホモ二量化またはヘテロ二量化を誘発し、他方、ErbB2は好ましい二量化パートナーとして機能する。二量体の同一性が、どの下流経路を活性化するかを決定するため、対組合せの組成物はシグナル多様化に重要である。ErbBシグナル伝達経路における代表的な下流遺伝子産物には、Shc、Grb2、SOS1、Ras、Raf1、Mek、ERK1、ERK2、ERα、Akt、mTOR、FKHR、p27、サイクリンD1、FasL、GSK−3、BadおよびSTAT3が含まれる。
とするTKIの開発が可能になり、その利点を本明細書で説明する。
細胞は主要な(60〜80%)細胞型である。
93〜903頁、2007年)。
本明細書で「TECキナーゼ」と称する非受容体チロシンキナーゼのTECファミリーは、TCR、BCRおよびFc受容体などの抗原受容体によるシグナル伝達において中心的役割を果たす(Miller Aらの総説、Current Opinion in Immunology14巻;331〜340頁(2002年)。TECキナーゼはT細胞活性化のために必須である。ファミリーの3つのメンバー、Itk、Rlkおよび
は、T細胞における抗原受容体関与の下流で活性化され、シグナルを、PLC−γを含む下流エフェクターへ伝達する。マウスにおいてItkとRlkを一緒に欠失させると、
細胞内寄生生物(トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii))に対する増殖、サイトカイン産生および免疫応答を含むTCR応答の著しい阻害がもたらされる(Schaefferら、Science284巻;638〜641頁(1999年))。TCRの関与に続く細胞内シグナル伝達は、ITK/RLK欠損T細胞においてもたらされ;イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびMAPキナーゼ活性化がすべて低下する。TecキナーゼはB細胞の成長および活性化にも必須である。
mucus membrane)の炎症を特徴とする状態を含むTECキナーゼに関係する1つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含む、骨および関節の疾患を含むTECキナーゼに関係する1つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
TECキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ(「BTK」)は、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現する主要シグナル伝達酵素である。BTKは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を下流細胞内応答に連結するB細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
ロファージにおけるトール様受容体(TLR)およびサイトカイン受容体媒介TNF−α産生、マスト細胞におけるIgE受容体(Fc_イプシロン_RI)シグナル伝達、B系統(B−lineage)リンパ球様細胞におけるFas/APO−1アポトーシスシグナル伝達の阻害ならびにコラーゲン刺激血小板凝集において役割を果たす。例えば、C.A.Jeffriesら(2003年)、Journal of Biological
Chemistry 278巻:26258〜26264頁;N.J.Horwoodら(2003年)、The Journal of Experimental Medicine197巻:1603〜1611頁;Iwakiら(2005年)、Journal of Biological Chemistry 280巻(48号):40261〜40270頁;Vassilevら(1999年)、Journal of Biological Chemistry 274巻(3号):1646〜1656頁およびQuekら(1998年)、Current Biology8巻(20号):1137〜1140頁を参照されたい。
群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、その疾患または状態は、過剰増殖性疾患または移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても公知である)を含む免疫学的に媒介される疾患である。
sunburn)、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多腺性疾患(自己免疫性多腺性症候群としても公知である)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症反応(急性呼吸窮迫症候群および虚血/再かん流傷害など)およびグレーブス病が含まれる。
インターロイキン−2誘発性T細胞キナーゼ(「ITK」)は、T細胞、マスト細胞およびナチュラルキラー細胞において発現する。それは、T細胞においてはT細胞受容体(TCR)の刺激によって活性化され、マスト細胞においては高親和性IgE受容体の活性化によって活性化される。T細胞における受容体刺激に続いて、SrcチロシンキナーゼファミリーメンバーであるLckは、ITKのキナーゼドメイン活性化ループ中のY511をリン酸化する(S.D.Heyeckら、1997年、J.Biol.Chem、272巻、25401〜25408頁)。Zap−70と共に活性化ITKは、PLC−γのリン酸化および活性化に必要である(S.C.Bunnellら、2000年、J.Biol.Chem.、275巻、2219〜2230頁)。PLC−γは、イノシトール1,4,5−三リン酸およびジアシルグリセロールの生成の触媒作用をし、カルシウム動員およびPKC活性化をそれぞれもたらす。これらのイベントは多くの下流経路を活性化し、最終的に脱顆粒(マスト細胞)およびサイトカイン遺伝子発現(T細胞)をもたらす(Y.Kawakamiら、1999年、J.Leukocyte Biol.、65巻、286〜290頁)。
ell、1999年、Immunity、11巻、399〜409頁)。
現すると報告されている(Matsumotoら、International Archives of Allergy and Immunology129巻:327〜340頁(2002年))。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。キナーゼのJAKファミリーの下流基質は、転写(STAT)タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、ぜんそく、移植片拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫性疾患などの多くの異常免疫応答の媒介ならびに白血病およびリンパ腫などの充実性および血液系悪性腫瘍に関与している。JAK/STAT経路における薬剤介入については、[Frank、Mol.Med.5巻:432〜456頁(1999年)& Seidelら、Oncogene19巻:2645〜2656頁(2000年)]に総説が記載されている。
神経変性障害である。JAK3特異的阻害剤で治療することによって、FALSマウスの生存率は高まった。これは、FALSにおいてJAK3が役割を果たしていることを示すものである[Trieuら、Biochem.Biophys.Res.Commun.267巻:22〜25頁(2000年)]。
重当たり約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投薬レベルで、日に1回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
は、a)フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、i)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
ン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル)、5−フルオロウラシル、カンプトセシン(campthothecin)、シスプラチン、メトロニダゾールおよび Gleevec(商標)が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物を、AvastinまたはVECTIBIXなどの生物剤と併用して投与する。
リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子;β−ブロッカー、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤;ならびに、γグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が含まれる。
特定の態様では、本発明の化合物を検出可能部分につなぎ止めて(tether)プロ
ーブ化合物を形成させることができる。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書で説明する式I−aまたはI−bの不可逆性タンパク質キナーゼ阻害剤、検出可能部分および阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分(tethering)を含む。
のいずれかから選択される。
(式中、環A、環B、R1、m、p、Rx、Ry、Rv、W1およびW2のそれぞれは、式I−aおよびI−bに関して上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、R1’は二価の弾頭基であり、Tは二価のつなぎ止め部分であり;Rtは検出可能部分である)
いくつかの実施形態では、Rtは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、Rtは、蛍光標識(例えば、蛍光染料またはフルオロフォア)、質量タグ(mass−tag)、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネ
ルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
イン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Oregon Green488、Oregon Green500、Oregon Green514、Pacific Blue、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Rhodol Green、2’,4’,5’,7’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、Texas Red、Texas Red−X、5(6)−カルボキシフルオレセイン、2,7−ジクロロフルオレセイン、N,N−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−3,4:9,10−ペリレンビス(ジカルボキシイミド、HPTS、エチルエオシン、DY−490XL MegaStokes、DY−485XL MegaStokes、Adirondack Green520、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO−1,5−FAM、BCECF、ジクロロフルオレセイン、ローダミン110、ローダミン123、YO−PRO−1、SYTOX Green、Sodium Green、SYBR Green I、Alexa Fluor500、FITC、Fluo−3、Fluo−4、フルオロエメラルド、YoYo−1 ssDNA、YoYo−1 dsDNA、YoYo−1、SYTO RNASelect、Diversa Green−FP、ドラゴングリーン、EvaGreen、Surf Green EX、スペクトルグリーン、NeuroTrace500525、NBD−X、MitoTracker Green FM、LysoTracker Green DND−26、CBQCA、PA−GFP(ポスト活性化)、WEGFP(ポスト活性化)、FlASH−CCXXCC、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、カエデグリーン、7−ベンジルアミノ−4−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール、Bexl、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびSuperGlo GFPが含まれる。
(式中、環A、環B、W1、W2、Ry、Rv、p、Rxおよびmは、式Iに関して上記に定義し、本明細書で説明する通りであり、qは1、2または3である)
クリックレディ阻害剤の例には:
が含まれる。
クリックレディ阻害剤部分とクリックレディ−T−Rt部分が[2+3]付加環化を介して結合する反応の例は以下の通りである:
いくつかの実施形態では、その検出可能部分Rtは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケージ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体(例えば、ビオチンスルホキシド)、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
キル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、任意選択で置換されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、任意選択で置換されたカルバメート部分、任意選択で置換されたヒドラゾン部分、任意選択で置換されたヒドラジン部分、任意選択で置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、任意選択で置換されたイミン部分、任意選択で置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはその任意の組合せが含まれる。
ト;ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列;デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含むポリサッカリドおよびその誘導体;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース;キチンおよびその誘導体、例えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン;ヒアルロン酸およびその誘導体;でんぷん;アルギン酸塩;コンドロイチン硫酸;アルブミン;プルランおよびカルボキシメチルプルラン;ポリアミノ酸およびその誘導体、例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド;無水マレイン酸コポリマー、例えば:スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマー;ポリビニルアルコール;そのコポリマー、そのターポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、フォーク状または分岐状を含む任意の構造形態である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されないが、2つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリマーが含まれる。
るのに適している。
(式中、環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y’およびRtのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、Y’は、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明するY基の二価のバージョンである)
いくつかの実施形態では、−R1’−T−つなぎ止め部分のメチレン単位を、−L(Y)−部分で置き換えて式V−a−ivまたはV−b−ivの化合物を得る:
(式中、環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、YおよびRtのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである)
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分をL−Y部分で置換して式V−a−vまたはV−b−vの化合物を得る:
(式中、環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、YおよびRtのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである)
特定の実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造の1つを有する:
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造を有する:
他の実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造を有する:
特定の他の実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造を有する:
さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造を有する:
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造を有する:
いくつかの実施形態では、−T−Rtは以下の構造のものである:
他の実施形態では、−T−Rtは以下の構造のものである:
特定の実施形態では、−T−Rtは以下の構造のものである:
いくつかの実施形態では、式V−a、V−b、VI−a、VI−b、VII−aまたはVII−bのプローブ化合物は表5の任意の化合物から誘導される。
多くの−T−Rt試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン化試薬は、例えばThermo Scientificから入手することができ、様々な
つなぎ止め部長さを有する。そうした試薬にはNHS−PEG4−ビオチンやNHS−PEG12−ビオチンが含まれる。
態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された1つまたは複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
テップが、前記1つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に改変したタンパク質キナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−7の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、120℃、30分間、MW;B)NMP、200℃、10分間、MW;C)NMP、0℃−30分間、室温−30分間。
n−BuOH(20mL)中の1(2.0g、0.012mol)、1,3−フェニレンジアミン(2.0g、0.018mmol)、DIPEA(2.33g、0.018mol)の溶液に120℃で30分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、EtOAc/CHCl3:15/85)、3(1.3g、45%)を暗茶色の固体として得た。
NMP(10.0mL)中の3(1.0g、4.27mmol)、4(1.5g、16.12mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、10分間)。反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.5g、40.3%)を明茶色の固体として得た。
0℃のNMP(2.0mL)中の5(200mg、0.68mmol)の撹拌溶液に塩
化アクリロイル(248mg、2.74mmol)を加え、反応混合物を0℃で60分間撹拌した。次いで反応混合物をヘキサンと共に30分間撹拌し、次いでヘキサンを混合物からデカンテーションによって除去し、残渣を水(10mL)でクエンチした。水溶液を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、230〜400、MeOH/CHCl3:10/90)、I−7(110mg、46.4%)を茶色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.10 (s,3H),5.73 (dd,1.88 & 10.42 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.88 & 17 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.78 (t,J=7.36 Hz,1H),7.06−7.11 (m,2H),7.26 (t,J=8.08 Hz,1H),7.38−7.40 (bm,2H),7.65 (d,J=8.52 Hz,2H),7.88 (s,1H),7.92 (s,1H),8.37 (s,1H),8.91 (s,1H),10.09 (s,1H);LCMS:m/e346.8(M+1)。
N−(3−(4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−1の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIEA、n−BuOH、110℃、30分間、マイクロ波;B)NMP、200℃、10分間、マイクロ波;C)塩化アクリロイル、NMP、0℃−30分間、室温−30分間。
n−BuOH(2.0mL)中の1(0.5g、3.35mmol)、m−トルイジン(0.36g、3.35mmol)、DIEA(0.65g、5.0mmol)の溶液に110℃で30分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、CHCl3/MeOH:99/1)、3(0.4g、54.2%)を黄色の固体として得た。
NMP(2.0mL)中の3(0.2g、0.91mmol)、4(0.2g、1.8mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、10分間)。次いで反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.14g、53%)を明黄色の固体として得た。
0℃のNMP(1.0mL)中の5(0.075g、0.25mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.19g、2.0mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。未希釈の反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して(中性Al2O3、CHCl3/MeOH:98/2)、I−1(0.04g、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.56 (s,3H),5.71 (dd,J=2.0 & 10.08 Hz,1H),6.20−6.25 (m,2H),6.45 (dd,J=10.12 & 17.00 Hz,1H),6.78 (d,J=7.52 Hz,1H),7.12−7.19 (m,2H),7.31 (d,J=8.44 Hz,1H),7.46−7.53 (m,3H),7.87 (s,1H),7.99 (d,J=5.76 Hz,1H),9.15 (s,1H),9.24 (s,1H),10.03 (s,1H);LCMS:m/e346.4(M+1)。
N−(3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−2の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、110℃、30分間、MW;B)NMP、200℃、15分間、MW;C)塩化アクリロイル、NMP、0℃−30分間、室温−30分間。
n−BuOH(2.0mL)中の1(0.1g、0.613mmol)、2(0.066g、0.613mmol)、DIPEA(0.118g、0.919mmol)の溶液に110℃で90分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、メタノール/クロロホルム混合物)、3(0.05g、34%)をオフホワイト色の固体として得た。
NMP(2.0mL)中の3(0.05g、0.213mmol)、4(0.046g、0.427mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、15分間)。次いで反応混合物を冷却し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.03g、46%)を灰色の固体として得た。
0℃のNMP(0.5mL)中の5(0.025g、0.082mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.073g、0.821mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。粗製反応混合物をアルミナカラムに通して(中性Al2O3、クロロホルム/メタノール混合物)、I−2(0.012g、41%)を淡茶色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.10 (s,3H),2.27
(s,3H),5.72 (dd,J=2 & 10.04 Hz,1H),6.22
(dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.83 (d,J=7.36 Hz,1H),7.09 (t,J=8.06 Hz,1H),7.17 (t,J=7.78 Hz,1H),7.26 (d,J=7.80 Hz,1H),7.47 (d,J=1.08 Hz,1H),7.53 (s,1H),7.58 (d,J=8.60 Hz,1H),7.78 (s,1H),7.88 (s,1H),8.15 (s,1H),9.01 (s,1H),9.99 (s,1H);LCMS:m/e360.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−3の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)n−ブタノール、DIPEA、110℃、45分間、MW;B)NMP、200℃、10分間、MW;C)NMP、DMAP、0℃、30分間。
n−ブタノール(5.0mL)中の1(0.5g、3mmol)の溶液に2(0.64g、0.6mmol)、DIPEA(0.116g、0.8mmol)を加え、反応混合物に110℃で45分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(0.4
5g、63%)を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
NMP(4.5mL)中の3(0.45g、1.8mmol)および4(0.41g、3.7mmol)の溶液に200℃で10分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/酢酸エチル:90/10)、5(0.23g、41%)を明黄色の固体として得た。
0℃のNMP(1.5mL)中の5(0.075g、0.24mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下でDMAP(0.059g、0.48mmol)および塩化アクリロイル(0.064g、0.725mmol)を加え、反応混合物を30分間この温度で維持した。それを水(7.5mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を5%クエン酸(10mL)、水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(Al2O3、クロロホルム/メタノール:98/2)、I−3(0.01g、11.3%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.27 (s,3H),5.72 (d,J=9.84 Hz,1H),6.22 (d,J=16.92 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.2 & 17.02 Hz,1H),6.85 (d,J=7.12 Hz,1H),7.12−7.19 (m,2H),7.29 (d,J=7.68 Hz,1H),7.43 (d,J=7.92 Hz,1H),7.61−7.63 (m,2H),7.82 (s,1H),8.08 (s,1H),9.23 (bs,2H),10.03 (s,1H);LCMS:m/e364.2(M+1)。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブト−2−エンアミドI−4の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)n−ブタノール、DIPEA、110℃、45分間、MW;B)NMP、200℃、10分間、MW;C)塩化オキサリル、CH3CN、0℃で30分間、25℃で2時間、45℃で5分間;D)NMP、0℃から10℃、30分間。
n−ブタノール(5.0mL)中の1(0.5g、3.0mmol)、2(0.32g、3.0mmol)の溶液にマイクロ波照射した(110℃、45分間)。それを冷却し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(0.45g、63%)を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
NMP(4.5mL)中の3(0.45g、1.8mmol)、4(0.41g、3.7mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、10分間)。それを冷却し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、クロロホルム/酢酸エチル:90/10)、5(0.23g、41%)を明黄色の固体として得た。
CH3CN(1.0mL)中の6(0.13g、0.80mmol)の撹拌溶液に0℃の塩化オキサリル(0.122g、0.96mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌させた。最後にそれを45℃で5分間加熱し、冷却し、反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
NMP(1.0mL)中の5(0.05g、0.16mmol)の撹拌溶液に0℃の7を加えた。反応混合物を0℃で30分間および10℃で30分間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1mL)、ブライン(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、230〜400、CHCl3/MeOH、95/5)、I−4(0.02g、29.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.21 (s,6H),2.28 (s,3H),3.08 (bd,J=5.6 Hz,2H),6.29 (d,J=15.60 Hz,1H),6.67−6.74 (m,1H),6.86 (d,J=7.20 Hz,1H),7.12−7.20 (m,2H),7.27 (d,J=8.00 Hz,1H),7.43 (d,J=8.00 Hz,1H),7.62−7.64 (m,2H),7.82 (s,1H),8.08 (d,J=3.6 Hz,1H),9.23 (s,1H),9.24 (s,1H), 9.96
(s,1H);LCMS:m/e421.2(M+1)。
N−(3−(5−メチル−4−(フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−5の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、110℃、30分間、MW;B)NMP、200℃、15分間、MW;C)塩化アクリロイル、NMP、0℃−30分間、室温−30分間。
n−BuOH(2.0mL)中の1(0.1g、0.613mmol)、2(0.114g、1.226mmol)、DIPEA(0.118g、0.919mmol)の溶液に110℃で90分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、メタノール/クロロホルム:1/9)、3(0.08g、59%)を白色の固体として得た。
NMP(2.0mL)中の3(0.08g、0.364mmol)、4(0.059g、0.546mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、15分間)。反応混合物を冷却し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.06g、60%)を明灰色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.09 (s,3H),4.74 (s,2H),6.09−6.11 (m,1H),6.77−6.85 (m,2H),6.91 (t,J=1.72 Hz,1H),7.02 (t,J=7.36 Hz,1H),7.31 (t,J=7.52 Hz,2H),7.75 (d,J=7.68 Hz,2H),7.84 (s,1H),8.18 (s,1H),8.65 (s,1H);LCMS:m/e293.2(M+1)。
0℃のNMP(2.0mL)中の5(60mg、0.205mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.148g、1.64mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。未希釈の反応混合物をアルミナカラムに通して(中性Al2O3、クロロホルム/メタノール、99/1)、I−5(0.013g、18.5%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.11 (s,3H),5.72 (dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.22
(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=9.32 & 16.92 Hz,1H),7.00 (t,J=7.28 Hz,1H),7.09 (t,J=8.04 Hz,1H),7.23−7.30 (m,3H),7.43 (d,J=8.04 Hz,1H),7.75−7.77 (m,2H),7.83 (s,1H),7.88 (s,1H),8.22 (s,1H),9.00 (s,1H),9.99 (s,1H);LCMS:m/e346(M+1)。
N−(4−メチル−3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−8の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、120℃、60分間、MW;A’)(BOC)2O、MeOH、−10℃、4時間;B)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、12時間;C)TFA、CH2Cl2、0℃−30分間、室温−2時間;D)塩化アクリロイル、NMP、0℃−30分間、室温−30分間。
MeOH(75mL)中のA(5g、0.04mmol)の撹拌溶液に(BOC)2O(11.59g、0.050mmol)をゆっくりと−10℃で加えた。反応をこの温度で4時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(300mL)に溶解した。それを水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、4(2.5g、27%)をオフホワイト色の固体として得た。
n−BuOH(5mL)中の1(0.5g、3.06mmol)、2(0.39g、3.06mmol)、DIPEA(0.59g、4.5mmol)の溶液にマイクロ波照射した(120℃、30分間)。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水(5mL)でクエンチした。それをEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:9/1)、3(0.35g、49%)をオフホワイト色の固体として得た。
脱気したトルエン(トルエンはN2で15分間パージした)中の3(0.1g、0.43mmol)、4(0.14g、0.64mmol)、Pd(OAc)2(10mg、0.043mmol)、BINAP(0.013g、0.021mmol)およびCs2CO3(0.2g、1.06mmol)の溶液をN2雰囲気下で12時間還流させた。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)の短床に通した。濾液をEtOAc(25mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:9/1)、5(40mg、22%)をオフホワイト色の固体として得た。
0℃の乾燥CH2Cl2(2mL)中の5(0.04g、0.095mmol)の撹拌溶液にCF3COOH(0.2mL、5体積)を加え、反応混合物をこの温度で30分間維持した。それを室温にさせ、この温度で2時間撹拌した。それを氷冷水(2mL)でクエンチし、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、6(22mg、73%)を明茶色の固体として得た。
0℃のNMP(4mL)中の6(0.2g、0.63mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.12g、1.25mmol)を加えた。反応をこの温度で30分間、次いで室温で30分間維持した。それを氷冷水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、230〜400、CHCl3/MeOH:9/1)、I−8(10mg、4%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.07 (s,3H),2.13 (s,6H),5.70 (dd,J=1.92 & 10.08 Hz,1H),6.20 (dd,J=1.96 & 16.88 Hz,1H),6.41 (dd,J=10.16 & 16.96 Hz,1H),6.69 (d,J=7.36 Hz,1H),6.98 (t,J=7.76 Hz,1H),7.11 (d,J=8.24 Hz,1H),7.41 (q,J=9.92 Hz,1H),7.49−7.51 (m,2H),7.73 (s,1H),7.80 (s,1H),7.97 (s,1H),8.16 (s,1H),10.00 (s,1H);LCMS:m/e374(M+1)。
N−(3−(4−(3−ブロモフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−9の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−ブタノール、110℃、1時間、MW;B)1.5N HCl、エタノール、90℃、30分間、MW;C)塩化アクリロイル、NMP、0℃、30分間。
n−ブタノール(5mL)中の1(0.5g、3.06mmol)、2(0.53g、3.06mmol)およびDIPEA(0.80mL、4.06mmol)の溶液にマイクロ波照射した(110℃、1時間)。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。
残渣をEtOAc(5mL)に溶解し、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン溶液(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮して、粗製3を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、3(0.125g、13%)を茶色の固体として得た。
EtOH(3mL)中の3(0.15g、0.5mmol)の溶液に4(0.081g、0.75mmol)、次いで1.5N HCl(0.055g、1.5mmol)を加えた。反応混合物にマイクロ波照射し(90℃、30分間)、冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(5mL)に溶解し、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗製5を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、5(0.06g、32%)を明茶色の固体として得た。
NMP(1mL)中の5(0.06g、0.16mmol)の撹拌溶液に0℃の塩化アクリロイル(0.117g、1.29mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌させ、次いでジクロロメタン(2mL)に溶解した。それをNaHCO3溶液(1mL)、水(1mL)およびブライン溶液(1mL)で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、I−9(0.016g、23%)を淡茶色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.16 (s,3H),5.75 (dd,J=1.72 & 10 Hz,1H),6.23 (dd,J=1.76 & 16.88,Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.22−7.34 (m,4H),7.38 (d,J=8.00 Hz,1H),7.63 (d,J=8.08 H
z,1H),7.77 (s,1H),7.82 (s,1H),7.93 (s,1H),9.68 (s,1H),10.26 (s,1H),10.34 (s,1H);LCMS:m/e426(M+1)。
3−(4−(2−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−10の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A’)DPPA、ベンジルアルコール、Et3N、トルエン、110℃、12時間;B’)Pd(OH)2、ギ酸アンモニウム、EtOH、還流、6時間;A)DIPEA、n−BuOH、120℃、1時間、MW;B)1.5N HCl、EtOH、還流12時間;C)塩化シクロプロピルスルホニル、DIPEA、THF、室温、12時間。
ステップ1〜4 骨格7を合成する手順は本明細書の化合物I−11の実験において記載する。
0℃のTHF(4mL)中の7(0.05g、0.0121mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.023g、0.182mmol)、次いで塩化シクロプロピルスルホニル(0.031g、0.182mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で12時間維持した。それをEtOAc(10mL)に溶解し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)、I−10(0.035g、56%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 0.97−0.1.00 (m,4H),2.12 (s,3H),2.60−2.66 (m,1H),2.90 (t,J=5.2 Hz,2H),3.52 (t,J=6 Hz,2H),4.42 (s,2H),7.16 (d,J=8.4 Hz,1H),7.27 (s,2H),7.31−7.35 (m,2H),7.53 (s,1H),7.59 (d,J=8.4 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.03−8.04 (m,2H),8.45 (s,1H), 9.40 ( s,1H);LCMS:m/e515(M+1)。
3−(4−(2−(2−クロロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−11の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A’)DPPA、ベンジルアルコール、Et3N、トルエン、110℃、12時間;B’)Pd(OH)2、ギ酸アンモニウム、EtOH、還流、6時間;A)DIPEA、n−BuOH、120℃、1時間、MW;B)1.5N HCl、EtOH、還流12時間;C)Cl−CH2−COCl、Et3N、THF、室温、12時間。
トルエン(15mL)中の1(1.5g、5.4mmol)の撹拌溶液にDPPA(2.17g、8.11mmol)、Et3N(1.05mL、8.11mmol)およびベンジルアルコール(0.876g、8.11mmol)をN2下で加えた。反応混合物を12時間還流させ、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。それを水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。それを濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、2(2.0g、97%)を白色の固体として得た。
EtOH(25mL)中の2(2.2g、5.75mmol)の撹拌溶液にギ酸アンモニウム(3.68g、57.5mmol)を加え、反応混合物を6時間還流させた。それを冷却し、セライト(登録商標)床に通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、3(1.3g、91%)を暗茶色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。
n−BuOH(15mL)中の3(1.4g、5.56mmol)、4(0.912g、5.56mmol)およびDIPEA(1.077g、8.3mmol)の溶液に120℃で45分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、5(1.1g、52%)をクリーム色の固体として得た。
エタノール(5mL)中の5(0.25g、0.66mmol)の撹拌溶液に6(0.126g、0.73mmol)および触媒量のHCl水溶液を加え、反応混合物を12時間100℃で還流させた。それを冷却し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、7(0.24g、82%)を明黄色の固体として得た。
NMP(5mL)中の7(0.2g、0.487mmol)の撹拌溶液にEt3N(0.094g、0.731mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、塩化クロロアセチル(0.082g、0.731mmol)をそれに加えた。反応混合物を室温にし、この温度で12時間撹拌させた。それを氷冷水(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、I−11(0.038g、16%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.11 (s,3H),2.77−2.89 (m,2H),3.70−3.72 (m,2H),4.49 (d,J=2.92 Hz,2H),4.63 (d,J=23.56 Hz,2H),7.15−7.17 (m,1H),7.24 (s,2H),7.30−7.32 (m,2H),7.50−7.65 (m,2H),7.91 (s,1H),8.04−8.05 (m,2H),8.27
(s,1H),9.31 (s,1H),LCMS:m/e486.8(MH+).
(実施例11)
N−(3−(5−メチル−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−23の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−ブタノール、100℃、1時間、MW;B)濃HCl、n−BuOH、160℃、20分間、MW;C)塩化アクリロイル、0℃、室温、1時間。
n−BuOH(2mL)中の1(0.2g、1.2mmol)、2(0.12g、0.95mmol)およびDIPEA(0.23g、1.78mmol)の溶液にマイクロ波照射した(100℃で1時間)。次いで反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)に溶解した。それをNaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、3(0.11g、28.9%)を明茶色の固体として得た。
n−ブタノール(1mL)中の3(0.11g、0.3mmol)、4(0.114g、1.05mmol)の溶液に濃HCl(1滴)を加え、混合物にマイクロ波照射した(165℃で10分間)。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)に溶解した。それをNaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、5(0.08g、65%)を茶色の固体として得た。
NMP(1mL)中の5(0.015g、0.03mmol)撹拌溶液に0℃で塩化アクリロイル(0.005g、0.05mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で1時間維持した。それをジクロロメタン(2mL)で希釈し、NaHCO3溶液(1mL)、水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、I−23(0.004g、23%)を茶色の固体として得た。400 MHz,MeOD: δ 2.14 (s,3H),5.71 (d,J=11.20 Hz,1H),6.30−6.44 (m,2H),6.94−6.99 (m,4H),7.07−7.15 (m,2H),7.22
(d,J=7.2 Hz,1H),7.34−7.36 (m,3H),7.63 (d,J=8.8 Hz,2H),7.79 (s,2H);LCMS:m/e437(M+1)。
N−(3−(5−メチル−2−(3−スルファモイルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−33の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、120℃、30分間、MW;B)1.5N HCl、エタノール、100℃、12時間;C)NMP、0℃から室温、1時間。
n−ブタノール(8mL)中の1(0.5g、3.06mmol)、1(0.49g、4.59mmol)およびDIPEA(0.59g、4.59mmol)の溶液にマイクロ波照射した(120℃、30分間)。それを冷却し、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/酢酸エチル、9/1)、1(0.25g、34.77%)を明茶色の固体として得た。
エタノール(2mL)中の3(0.1g、0.48mmol)の撹拌溶液に4(0.070g、0.42mmol)および触媒量の1.5N HCl(3滴)を加え、次いで100℃に12時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、固体を分離し、それを濾過し、エーテル5(粗製物として0.1g)で洗浄し、それを次のステップにそのまま用いた。
NMP(2mL)中の5(0.1g、0.27mmol)の撹拌溶液に0℃の塩化アクリロイル(0.037g、0.425mmol)を加え、次いでこれを室温で1時間撹拌し、次いで反応混合物を水(4mL)でクエンチし、NaHCO3で塩基性化し、次いでこれを酢酸エチル(5mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(1mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後濃縮し、次いで粗製物を分取HPLCを使用して精製して、I−33(0.07g、6%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (MeOD) δ ppm: 2.17 (s,3H),5.78 (dd,J=2.36 & 9.52 Hz,1H),6.34−6.48 (m,2H),7.26−7.43 (m,5H),7.87 (s,1H),7.96−8.03 (m,3H);LCMS:m/e425(M+1)。
N−(3−(メチル(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドI−34の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)Pd(OAC)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、100℃、16時間;B)NaH、CH3I、THF、0℃−30分間、室温−16時間;C)アニリン、濃HCl、エタノール、90℃、60分間;D)H2、Pd/C、エタノール、16時間;E)塩化アクリロイル、NMP、0℃、1時間。
トルエン(30.0mL)中の2(1.0g、6.0mmol)の撹拌溶液に1(0.84g、6.0mmol)、BINAP(0.186g、0.3mmol)、Cs2CO3(4.87g、15.0mmol)を加えた。N2で15分間パージすることにより反応混合物を脱気した。Pd(OAc)2(0.134g、0.6mmol)を次いで反応混合物に加え、反応混合物を100℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。次いでそれを冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、酢酸エチル/ヘキサン:10/90)、固体を得、それをエーテルで洗浄して3(0.6g、37%)を明黄色の固体として得た。
乾燥THF(10.0mL)中のNaH(0.1g、2.5mmol、パラフィン油中60%分散液)の撹拌混合物に0℃の3(0.5g、1.89mmol)を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。CH3I(0.305g、2.15mmol)をそれに加え、反応を室温にし、この温度で16時間撹拌させた。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:99/1)、4(0.12g、22.7%)を明黄色の固体として得た。
EtOH(2mL)中の4(120mg、0.431mmol)の溶液に濃HCl(0.044g、1.2mmol)およびアニリン(0.16g、1.72mmol)を加え、反応混合物を密封圧力管中90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮して除去し、得られた残渣を10%NaHCO3(10.0mL)で希釈した。それをEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:99/1)、5(0.11g、76%)を明黄色の固体として得た。
エタノール(50mL)中の5(0.110g、0.328mmol)の溶液に10%パラジウム/木炭(0.022g)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kg)下において室温で16時間撹拌した。それをセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、メタノール/クロロホルム:1/99)、6(0.07g、69.9%)を無色の粘稠
な液体として得た。
0℃のNMP(1.5mL)中の6(0.070g、0.23mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.083g、0.916mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。それを10%重炭酸ナトリウム溶液(15mL)でクエンチし、析出した固体を濾過し、冷水(5mL)、ヘキサン(5mL)で洗浄した。固体を2時間減圧下で乾燥して、I−34(0.033g、40%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR
(DMSO−d6) δ ppm: δ 1.47 (s,3H),3.45 (s,3H),5.74 (dd,J=Hz,1H),6.22 (dd,J=2.0 & 16.98 Hz,1H),6.38 (dd,J=10 & 16.94 Hz,1H),6.85−6.91 (m,2H),7.21−7.25 (m,2H),7.32 (t,J=8.02 Hz,1H),7.43−7.47 (m,2H),7.77−7.79 (m,2H),7.90 (s,1H),9.22 (s,1H),10.18
(s,1H);LCMS:m/e360.8(M+1)。
N−(3−(5−メチル−2−(3−(プロプ−2−イニルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−35の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)K2CO3、CH3CN、65℃、8時間;B)Fe粉末、NH4Cl、MeOH、H2O、80℃、4時間;C)1,3−フェニレンジアミン、DIPEA、n−BuOH、120℃、30分間、MW;D)濃HCl、無水エタノール、110℃、2時間;E)NMP、0℃、1時間。
CH3CN(15mL)中の1a(4g、0.0287mol)およびK2CO3(5.6g、0.0574mol)の撹拌溶液に臭化プロパルギル(4.1g、0.0345mol)を加え、得られた混合物を8時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過後減圧濃縮して、2bを帯茶色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
メタノール(30mL)および水(30mL)の混合物中の2bの撹拌溶液にNH4Cl(10.3g、0.194mol)および鉄粉末(6.8g、0.121mol)をそれぞれ加えた。得られた混合物を80℃で4時間還流させた。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残渣をEtOAcに溶解した。それを水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、重力カラムクロマトグラフィー、期待した生成物をCHCl3/MeOH:96/4で溶出した)、3(3.2g、91%)を帯茶色の固体として得た。
n−BuOH(3mL)中の2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン1(0.3g、0.0018mol)、1,3−フェニレンジアミン(0.24g、0022mol)、DIPEA(0.35g、0.0027mol)の溶液にマイクロ波照射した(120℃、30分間)。反応混合物を冷却し、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120)、2(0.15g、35%)を帯茶色の固体として得た。
2(0.15g、0.006mol)および3(0.37g、0.0025mol)圧力管に入れ、それに無水EtOH(3mL)、次いで濃HCl(0.04g、0.0012mol)を加えた。管をきつく封止し、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。それを水(4mL)、NaHCO3(4mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をCHCl3/MeOH:94/6中で溶出した)、4(125mg、56%)を明茶色の固体として得た。
NMP(8mL)中の4(0.1g、0.002mol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.1g、0.001mol)を0℃で滴下した。反応をこの温度で10分間維持し、次いで室温にし、この温度で1.5時間撹拌させた。次いでそれを10%重炭酸ナトリウム溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をCHCl3/MeOH:90/10中で溶出した)、I−35(20mg、18%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.11 (s,3H),3.51 (s,1H),4.61 (s,2H),5.74 (d,J=9.08 Hz,1H),6.25 (d,J=15.84 Hz,1H),6.45 (s,2H),7.02 (s,1H),7.27−7.45 (m,5H),7.91 (d,J=8.84 Hz,2H),8.36 (s,1H),8.93 (s,1H),10.09 (s,1H),LCMS:m/e400(M+1)。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−38の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIEA、n−BuOH、120℃、30分間、MW;B)NMP、200℃、10分間、MW;C))塩化オキサリル、CH3CN、0℃で30分間、25℃で2時間、45℃で5分間、D)NMP、0℃、1時間。
n−BuOH(20.0mL)中の1(2.0g、12mmol)、2(2.0g、18mmol)、DIPEA(2.33g、18mmol)の溶液に120℃で30分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、EtOAc/CHCl3:15/85)、3(1.3g、45%)を暗茶色の固体として得た。
NMP(10mL)中の3(1.0g、4.27mmol)、4(1.5g、16.12mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、10分間)。次いで反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.5g、40.3%)を明茶色の固体として得た。
CH3CN(1.0mL)中の6’(70mg、0.42mmol)の撹拌溶液に0℃の塩化オキサリル(80mg、0.62mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌させた。最後にそれを45℃で5分間加熱し、冷却し、反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
NMP(1mL)中の5(75mg、0.12mmol)の撹拌溶液に0℃の6を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、冷水(5mL)でクエンチし、Et3Nで塩基性化し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮し、次いでクロロホルム中の5%メタノールを使用してシリカゲル(60〜120)上で精製して、粗製化合物(20mg)を茶色のゴム状固体として得、それを再びジクロロメタンに溶解し、10%重炭酸塩溶液と共に30分間撹拌し、ジクロロメタン層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、I−38(8mg、17%)を茶色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.15 (s,3H),2.32 (s,6H),3.21 (d,J=5.76 Hz,2H),6.27 (d,J=15.36 Hz,1H),6.84−6.93 (m,2H),7.14 (t,J=7.52 Hz,2H),7.27−7.33 (m,2H),7.44 (dd,J=2.04 Hz &
5.08 Hz,1H),7.53 (d,J=7.72 Hz,2H),7.80 (s,1H),8.00 (s,1H);LCMS:m/e402.8(M+1)。
N−(4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−39の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、110℃、45分間、MW;B)濃HCl、n−BuOH、1500C、10分間、MW;C)塩化アクリロイル、NMP、0℃−30分間、室温−2時間。
n−BuOH(10mL)中の1(0.4g、2.4mmol)、2(0.3g、2.6mmol)、DIPEA(0.46g、3.6mmol)の溶液にマイクロ波照射した(110℃、45分間)。反応混合物を冷却し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:99/1)、3(350mg、62%)をオフホワイト色の固体として得た。
n−BuOH(10mL)中の3(0.2g、0.8mmol)、4(0.63g、6.8mmol)および濃HCl(0.03g、0.8mmol)の溶液にマイクロ波照射した(150℃、10分間)。次いで反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、CHCl3/MeOH:97/3)、5(110mg、47%)を茶色のゴム状固体として得た。
NMP(2mL)中の5(0.06g、0.2mmol)の撹拌溶液に0℃の塩化アクリロイル(0.03g、0.3mmol)を加えた。それを同温で20分間、次いで室温で2時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、10%重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜120)、最後に分取HPLCで精製して、I−39(10mg、16%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.10 (s,3H),5.71−5.76 (m,1H),6.25 (dd,J 2.04 & 16.96 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.84 (t,J=7.30
Hz,1H),7.14−7.18 (m,2H),7.62−7.68 (m,6H),7.86 (s,1H),8.26 (s,1H),8.94 (s,1H),10.11 (s,1H),LCMS:m/e346(M+1)。
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミドIR−7の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、120℃、30分間、MW;B)NMP、200℃、10分間、MW;C)6、NMP、0℃、60分間。
n−BuOH(20.0mL)中の1(2.0g、12mmol)、2(2.0g、18mmol)、DIPEA(2.33g、18mmol)の溶液に120℃で30分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、EtOAc/CHCl3:15/85)、3(1.3g、45%)を暗茶色の固体として得た。
NMP(10mL)中の3(1.0g、4.27mmol)、4(1.5g、16.12mmol)の溶液にマイクロ波照射した(200℃、10分間)。次いで反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、CHCl3/MeOH:98/2)、5(0.5g、40.3%)を明茶色の固体として得た。
0℃のNMP(1.0mL)中の5(75mg、0.25mmol)の撹拌溶液に塩化プロパノイル(6)(72mg、0.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で60分間撹拌した。次いで反応混合物を水(5mL)でクエンチし、Et3Nで塩基性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、230〜400、メタノール/クロロホルム:2/98)、IR−7(0.025g、28.73%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.08 (t,J=7.6 Hz,3H),2.11 (s,3H),2.31 (q,J=7.6 Hz,2H),6.81 (t,J=7.2 Hz,1H),7.11 (t,J=8 Hz,2H),7.21−7.25 (m,1H),7.31 (d,J=8.40 Hz,1H),7.36 (d,J=8.00 Hz,1H),7.66 (d,J=8.40 Hz,2H),7.86 (s,1H),7.89 (s,1H),8.35 (s,1H),8.93 (s,1H),9.81 (s,1H);LCMS:m/e348.3(M+1)。
N−(4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−56の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)塩化アクリロイル、Et3N、DMF、室温、12時間
ステップ−1
0℃のDMF(1mL)中の1(0.15g、0.54mmol)およびEt3N(0.11g、1.08mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.09g、1.08mmol)をN2雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温にし、さらに12時間撹拌した。次いでそれを氷冷水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を分取HPLCでさらに精製して、I−56(0.060g、33%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.19 (s,3H),5.72 (dd,J=2 & 10.08 Hz,1H),6.22 (dd,J=2 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10 & 17 Hz,1H),7.16 (d,J=8.36 Hz,1H),7.32 (dd,J=1.92 & 8.16 Hz,1H),7.42 (d,J=5.12 Hz,1H),7.50−7.53 (m,1H),7.95 (d,J=1.68 Hz,1H),8.45 (dd,J=6.16 & 8.16 Hz,1H),8.49 (d,J=5.16 Hz,1H),8.68 (dd,J=1.56 &
4.76 Hz,1H),8.95 (s,1H),9.25 (d,J=1.56 Hz,1H),10.08 (s,1H);LCMS:m/e332.4(M+1)。
エノン含有弾頭を有する化合物、例えば、3−メチル−1−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オンI−47を調製する一般的方法
標題化合物を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製する。I−47はエノン含有弾頭を有する典型的な化合物であり、エノン含有弾頭を有するその他の化合物は以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび対応する中間体に従って実質的に同様に合成できることも当業者に理解される。
化合物1と2をトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて化合物3を得る。化合物3をアニリン(analine)で高温において処理して化合物4を得る。化合物4を
水酸化カリウムで鹸化して酸化合物5を得、EDCを使用してそれをN−O−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて化合物6を得る。化合物6を低温で処理して典型的な化合物I−47を得る。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−182の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、THF、還流;B)4、t−アミルアルコール、HOAc、還流;C)TFA、DCM;D)7、DIPEA、THF、−10℃。
1(800mg、4.8mmoL)、2(996mg、4.8mmol)およびヒューニッヒ塩基(948μL、5.75mmoL)をTHF(20mL)に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水/ブライン(10mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。EtOAcおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、1gを得た。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
3(800mg、2.37mmol)および4(576mg、2.84mmoL)をtert−アミルアルコール(14mL)および酢酸(5滴)に懸濁させた。4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水/ブラインおよびTHF(各10mL)の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、紫色の固体、0.55gを得た。LC/MS(RT=2.997/(M+1))470.2。追加の150mgの生成物から(BOC)保護基を除いたものが水層から結晶化した。
DCM(20mL)中の6(550mg、1.17mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。30分間室温で4時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷(0℃)飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(10mL)に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。20%〜100%ヘプタン/EtOAc勾配を使用し、コンビフラッシュシステムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより309mgの明ピンク色の固体を得た。LC/MS(RT=2.78/(M+1))370.2。
THF(10mL)中の6(309mg、0.84mmol)の溶液を水/氷−MeOH浴(−10℃)中で冷却した。これに7(71μL、0.88mmol)を加え、10分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基(145μL、0.88mmoL)を加え、10分間撹拌した。水/ブライン(10mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去し、ジエチルエーテルで磨砕して、濾過後に285mg(80%)のオフホワイト色の固体を得た。LC/MS(RT=2.79/(M+H))424.2。
N−(3−(2−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ
)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−86の調製
ステップ2の4の代わりに3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.87/(M+H))491.1。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−92の調製
ステップ2の4の代わりに1−(2−(4−アミノフェノキシ)エチル)ピロリジン−2−オンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.718/(M+H))477.1。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−93の調製
ステップ2の4の代わりに2−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オールを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.724/(M+H))438.1。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−172の調製
ステップ2の4の代わりに6−イソプロポキシピリジン−3−アミンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.878/(M+H))409.2。
N−(3−(5−フルオロ−2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−181の調製
ステップ2の4の代わりに5−アミノインドリン−2−オンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.617/(M+H))405.1。
N−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−108の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル5−アミノ−2−クロロフェニルカルバメートを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.852/(M+H))458.1。
N−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−2−(6−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−107の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル5−アミノ−2−フルオロフェニルカルバメートおよびステップ2の4の代わりに6−イソプロポキシピリジン−3−アミンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.938/(M+H))443.1。
N−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−87の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル5−アミノ−2−フルオロフェニルカルバメートを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.797/(M+H))442.0。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−90の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、THF、還流;B)4、Pd(OAc)2、X−Phos、CsCO3、ジオキサン、還流、12時間;C)TFA、DCM;D)7、DIPEA、THF、−10℃。
1(800mg、4.8mmoL)、2(996mg、4.8mmol)およびヒューニッヒ塩基(948μL、5.75mmoL)をTHF(20mL)に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水/ブライン(10mL)で分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。EtOAcおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、1gを得た。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
3(205mg、0.61mmol)および4(150mg、0.73mmol)をジオキサン(4mL)に溶解した。溶液を1分間脱気した。酢酸パラジウム(20mg、5moL%)、X−Phosリガンド(35mg、10moL%)およびCsCO3(325mg、1.2mmoL)をこの順番で加えた。懸濁液を1分間アルゴン雰囲気下で脱気し、混合物を12時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水/ブラインおよびEtOAc(各5mL)の間に分配し、かき回し、沈殿を濾別し、濾液の層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。ヘプタン/EtOAcの0〜30%勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、明黄色の油を得た。LC/MS(RT=3.043/(M+1))523.2。
DCM(10mL)中の5(144mg、0.27mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。30分間室温で12時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷(0℃)飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびEtOAc(5mL)に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。LC/MS(RT=2.723/(M+1))423.1。
THF(3mL)中の6(105mg、0.25mmol)の溶液を水/氷−MeOH浴(−10℃)中で冷却した。これに7(21μL、0.26mmoL)を加え、10分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基(51μL、0.26mmoL)を加え、10分間撹拌した。水/ブライン(5mL)に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。LC/MS(RT=2.726/(M+H))477.1。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−77の調製
ステップ2の4の代わりにN2−(2−メトキシエチル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジアミンを使用して実施例29で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.739/(M+H))438.1。
1−(6−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−194の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、THF、還流;B)4、HOAc、tert−アミルアルコール、還流、12時間;C)TFA、DCM;D)7、DIPEA、DCM、NMP、−10℃。
1(186mg、1.1mmoL)、2(280mg、1.1mmoL)およびヒューニッヒ塩基(220μL、1.3mmoL)をTHF(6mL)に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水/ブライン(6mL)に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色の固体を得た。LC/MS(RT=3.008/(M+1))381.1。
3(215mg、0.56mmol)および4(83mg、0.66mmol)をtert−アミルアルコール(6mL)および酢酸(3滴)に懸濁させた。12時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水/ブラインおよびEtOAc(各5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、油を得た。30〜70%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固体を得た。LC/MS(RT=2.011/(M+1))469.2。
DCM(10mL)中の5(200mg、0.43mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。30分間室温で12時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷(0℃)飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびEtOAc(5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ピンク色の固体を得た。LC/MS(RT=2.782/(M+1))369.1。
DCM(2mL)およびNMP(0.5mL)中の6(150mg、0.41mmol)の溶液を水/氷−MeOH浴(−10℃)中で冷却した。これに7(34μL、0.43mmoL)を加え、10分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基(70μL、0.43mmoL)を加え、10分間撹拌した。水/ブライン(5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。20〜80%勾配のヘプタン/酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製することにより、ピンク色の固体を得た。LC/MS(RT=2.8/(M+H))423.1。
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−141の調製
ステップ2の4の代わりに4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例31で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.845/(M+H))466.2。
1−(6−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジ
ン−4−イルアミノ)インドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−166の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル6−アミノインドリン−1−カルボキシレートを使用して実施例31で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.825/(M+H))407.1。
1−(5−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オンI−165の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル5−アミノイソインドリン−1−カルボキシレートを使用して実施例31で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.751/(M+H))407.1。
1−(6−(4−(3−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−149の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、THF、還流;B)4、HOAc、tert−アミルアルコール、還流、12時間;C)TFA、DCM;D)7、DIPEA、THF、−10℃。
1(484mg、2.9mmoL)、2(305mg、2.9mmoL)およびヒューニッヒ塩基(526μL、3.5mmoL)をTHF(10mL)に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水/ブライン(10mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。0〜30%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
3(150mg、0.58mmoL)および4(175mg、0.7mmoL)をtert−アミルアルコール(8mL)および酢酸(3滴)に懸濁させた。12時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水/ブラインおよびEtOAc(各5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。0〜25%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.997/(M+1))470.2。
DCM(10mL)中の5(180mg、0.38mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。30分間室温で4時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷(0℃)飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびEtOAc(5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。LC/MS(RT=2.723/(M+1))423.1。
THF(3mL)中の6(150mg、0.4mmol)の溶液を水/氷−MeOH浴(−10℃)中で冷却した。これに7(34μL、0.42mmoL)を加え、10分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基(70μL、0.42mmoL)を加え、10分間撹拌した。水/ブライン(5mL)の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。10〜50%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.945/(M+H))426。
5−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)インドリン−2−オンI−130の調製
ステップ1の2の代わりに5−アミノインドリン−2−オンを使用して実施例35で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.673/(M+H))447.1。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−230の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、NEt3、DCM、0℃から室温;B)4、DIPEA、THF、室温、12時間;C)6、DIPEA、t−アミルアルコール、還流、4時間;D)TFA、DCM、室温;E)7、NEt3、THF、0℃;F)TFA、TfOH、DCM、室温。
1(500mg、2.4mmoL、J. Med. Chem.50巻:591号(2007年)および米国特許出願第2007/0072851号に従って2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸から調製)をDCM(10mL)に溶解し、氷/水浴(0℃)中で冷却した。2(309μL、2.4mmoL)を加え、混合物を10分間撹拌した。トリエチルアミン(365μL、2.6mmol)を加え、混合物を室温に加温し、30分間撹拌させた。溶媒の体積を回転蒸発により減少させ、0〜30%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.789/(M+1))312。
3(170mg、0.55mmoL)、4(113mg、0.55mmoL)およびヒューニッヒ塩基(108μL、0.65mmoL)をTHF(6mL)に溶解した。室温で12時間撹拌した。水/ブラインの間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、EtOAcで磨砕後、白色の固体を得た。LC/MS(RT=3.123/(M+1))484。
5(230mg、0.48mmol)、6(126μL、1.4mmoL)およびヒューニッヒ塩基(94μL、0.57mmoL)をt−アミルアルコール(6mL)に溶解する。4時間加熱還流させ、冷却し、固体塊に水を加えた。かき回し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。LC/MS(RT=3.182/(M+1))541.2。
7(180mg、0.33mmol)をDCM(10mL)に懸濁し、TFA(1mL)で処理した。室温で終夜撹拌した。DCM(40mL)で希釈し、NaOH(1N、25mL)で洗浄した。かき回し、沈殿が形成し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。
LC/MS(RT=2.934/(M+1))441.1。
THF(6mL)中の8(130mg、0.29mmol)の懸濁液を水/氷(0℃)中で冷却した。これに9(25μL(および追加の5μL)、0.38mmoL(合計))を加え、次いでトリエチルアミン(43μL(および追加の11μL)、0.38mmoL(合計))を加え、合計1時間撹拌した。水を加え、かき回し、残りの沈殿を濾別し、廃棄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、黄色の固体を得た。0〜25%勾配のヘプタン/酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.964/(M+H))495.1。
DCM(4mL)中のI−231(30mg、0.061mmol)の懸濁液にTFA(200μL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(68μL、0.61mmoL)を加えた。室温で1時間撹拌した。減圧下回転蒸発により溶媒を除去し、冷(0℃)飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(10mL)に分配し、かき回し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ジエチルエーテルで磨砕後、白色の固体を得た。LC/MS(RT=2.715/(M+H))375.1。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−フェニル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−222の調製
ステップ1の2の代わりにアニリンを使用し、ステップ6を省いて実施例37で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.991/(M+H))451.2。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−シクロプロピル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−221の調製
ステップ1の2の代わりにシクロプロピルアミンを使用し、ステップ6を省いて実施例37で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.838/(M+H))415.2。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−210の調製
ステップ3の6の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例37で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.743/(M+H))405.1。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−209の調製
ステップ3の6の代わりに6−メトキシピリジン−3−アミンを使用して実施例37で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.657/(M+H))406.2。
1−{6−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−170の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、THF、70℃、16時間;B)(a)4、PdCl2(PPh3)2、DMF、70℃;(b)1N HCl、アセトン、60℃、15分間;C)HCl/ジオキサン、DCM;D)7、DIPEA、NMP、DCM、−20℃から室温;E)9、pTsOH、ジオキサン、100℃、15分間。
無水テトラヒドロフラン20mL中の499mgの1(2.19mmol)、547mgの2(2.19mmol)、および500μLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を70℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、50mLのEtOAc、20mLの重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで水性後処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を短シリカカートリッジに通し、ヘプタン/EtOAc(v/v3/1)で溶出して、815mgのわずかに黄色の固体(84%)を得た。LC−MS:m/z441.0(ES+)、439.0(ES−)。
6mLの無水DMF中の中間体3(815mg、1.85mmol)、4(740mg、1.1当量)、27mgのジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2%mol)の混合物を窒素で30分間パージした。次いで反応混合物を70℃で終夜加熱した。LC−MSは70%の変換を示した。冷却後、30mLの酢酸エチルおよび5mLの水中の760mgのフッ化カリウムを加え、混合物を室温で少なくとも2時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
10mLのジクロロメタン中の1.28gの中間体I−2の混合物にジオキサン中の10mLの4.0N HClを加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥した。LC−MS:m/z305.1(ES+)、303.1(ES−)。
N2下、−20℃の10mLのNMPおよび10mLのジクロロメタン中の上で得られた中間体6、1mLのDIPEAの混合物に275μLの7(1.1当量)を加えた。反応を5分間続け、次いで1mLのイソプロピルアルコールでクエンチした。反応混合物を室温に加温し、100mLのEtOAcで抽出し、水10mL×2、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、溶離液ヘプタン/EtOAc(v/v2/3)でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体I−3 450mg(40%)を得た。LC−MS:m/z359.1(ES+)、357.1(ES−)。
1mLの0.08M p−TsOHジオキサン溶液中の30mgの中間体8(84μmol)および13mgの9(1.2当量)の混合物を100℃で15分間加熱した。冷却後、反応混合物に50mLのEtOAc、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで通例の後処理を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、溶離液としてヘプタン/EtOAc(v/v1/4)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、22.8mgの淡白色の固体(61%)を得た。LC−MS:m/z=447.1(ES+)、445.2(ES−)。
1−{6−[5−アセチル−2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−169の調製
ステップ5の9の代わりに4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z501.1(ES+)、499.2(ES−)。
1−{6−[5−アセチル−2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−168の調製
ステップ5の9の代わりに3−アミノ−[6−モルホリン−4−イル]−ピリジンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z502.2(ES+)、500.3(ES−)。
1−{6−[5−アセチル−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−154の調製
ステップ5の9の代わりに1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z470.1(ES+)、468.1(ES−)。
1−{6−[5−アセチル−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−153の調製
ステップ5の9の代わりに1H−インダゾール−6−イルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z456.1(ES+)、454.2(ES−)。
1−{4−[5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−2−オンI−152の調製
ステップ5の9の代わりに1−(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−2−オンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z456.1(ES+)、454.2(ES−)。
1−(6−{5−アセチル−2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロペノンI−150の調製
ステップ5の9の代わりに4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z490.2(ES+)、488.3(ES−)。
5−[5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンI−129の調製
ステップ5の9の代わりに5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z471.1(ES+)、469.2(ES−)。
1−(6−{5−アセチル−2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロペノンI−128の調製
ステップ5の9の代わりに2−(5−アミノ−ピリジン−2−イルオキシ)−エタノールを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z477.1(ES+)、475.2(ES−)。
N−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アクリルアミドI−189の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノフェニルカルバメートおよびステップ5の9の代わりに5−アミノ−2−メトキシピリジンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z405.1(ES+)、403.2(ES−)。
N−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−アクリルアミドI−188の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−ヒドロキシフェニルカルバメートおよびステップ5の9の代わりに5−アミノ−2−メトキシピリジンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z406.2(ES+)、404.1(ES−)。
1−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−プロペノンI−187の調製
ステップ1の2の代わりに3−アミノ−N−Boc−アゼチジンおよびステップ5の9の代わりに5−アミノ−2−メトキシピリジンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z369.1(ES+)、367.2(ES−)。
N−(3−{5−アセチル−2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−124の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノフェニルカルバメートおよびステップ5の9の代わりに4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z448.2(ES+)、446.3(ES−)。
N−(3−{5−アセチル−2−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−122の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノフェニルカルバメートおよびステップ5の9の代わりに6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z449.2(ES+)、447.1(ES−)。
N−(3−{5−アセチル−2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−121の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノフェニルカルバメートおよびステップ5の9の代わりに2−(5−アミノ−ピリジン−2−イルオキシ)−エタノールを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z435.1(ES+)、433.2(ES−)。
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミドI−200の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、NaH、THF、0℃;B)NaOH、THF、MeOH;C)5、TBTU、DIPEA、CH3CN、0℃;D)MCPBA、CH2Cl2、0℃;E)8、50℃、3時間;F)TFA、CH2Cl2;G)11、DIPEA、CH2Cl2
ステップ1
0℃の(3−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル2(1.79g、8.59mmol)の撹拌溶液に無水THF(30mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.34g、8.9mmol)の懸濁液を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌した。次いでフェノキシド溶液をTHF(20mL)中の4−クロロ−(2−メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル1(2g、8.59mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(50mL)次いでブライン(50mL)で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2:ヘキサン(1:9)で洗浄して、標題化合物3を白色の固体(2.43g、70%)として得た。
THF(60mL)中の4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)−2−(メチルスルファニル−ピリミジン)−5−カルボン酸エチルエステル3(2g、4.93mmol)の撹拌溶液に−10℃のメタノール(60mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(0.3g、30mLの水、7.5mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、クエン酸で酸性化し、得られた固体を濾集し、氷冷水(50mL)で洗浄して、4を白色の固体として得た。(1.52g、82%)。
0℃のアセトニトリル(30mL)中の4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボン酸4(2.0g、5.29mmol)およびTBTU(2.55g、7.94mmol)の撹拌溶液にDIPEA(1.36g、10.6mmol)、次いでアニリン5(0.60g、6.35mmol)を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ、得られた白色の固体を濾集し、氷冷水(20mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物6(1.79g、75%)を得た。
0℃のCH2Cl2中の[3−(2−メチルスルファニル−5−フェニルカルバモイルピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル6(1.5g、3.31mmol)の撹拌溶液にCH2Cl2(10mL)中のm−CPBA(70%、1.62g、2当量)の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、12時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、全体をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2:ヘキサン(1:9)で洗浄して、標題化合物7を白色の固体(1.16g、73%)として得た。
過剰の3−メトキシアニリン(8)(2mL)を固体[3−(2−メタンスルホニル−5−フェニルカルバモイル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル7(0.5g、1.03mmol)に加え、得られた混合物を50℃までアルゴン雰囲気下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1、20mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1、10mL)で洗浄して、所望の生成物9を白色の固体(0.40g、収率75%)として得た。
CH2Cl2(10mL)中の{3−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5−フェニルカルバモイル−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル9(0.3g、0.56mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、10%NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミン10を白色の固体として得た。
アルゴン雰囲気下で−70℃まで冷却したジクロロメタン(20mL)中のアミン10(0.24g、0.56mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.072g、0.56mmol)を加えた後、塩化アクリロイル(0.050g、0.56mmol)を滴下した。得られた混合物を−70℃で5分間撹拌し、反応混合物CH2Cl2(50mL)で希釈し、次いで飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として(MeOH−CHCl35:95)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、目標の化合物11(0.094g、35%)を白色の固体として得た:1H NMR (200 MHz,DMF−d7) δ 8.9 (s,1H),8.10−7.70 (m,6H),7.60−7.10 (m,6H),6.60 (m,2H) 6.40 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz ),5.80 (m,2H),3.70 (s,3H).
(実施例58)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミドI−159の調製
ステップ5の8の代わりに6−メトキシ−3−アミノピリジンを使用して実施例57で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,DMSO−d6 δ 8.90 (s,1H),8.20 (brs,1H),7.90−7.60 (m,4H),7.45(m,4H),7.10 (m,2H),6.50 (m,1H),6.20 (m,2H),5.90 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90 (s,3H).
(実施例59)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドI−177の調製
ステップ3の5の代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例57で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 9.0 (s,1H),7.90 (brs,1H),7.50 (m,3H),7.0 (m,4H),6.50 (m,1H),6.40 (d,J=8.0 Hz,2H),5.80 (dd,J=8.2,3.0 Hz,1H),3.60 (s,3H),0.90 (m,2H),0.62 (m,2H).
(実施例60)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドI−176の調製
ステップ3の5の代わりにシクロプロピルアミンおよびステップ5の8の代わりに6−メトキシ−3−アミノピリジンを使用して実施例57で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD)
δ 8.90 (s,1H),7.95 (brs,1H),7.90−7.82 (m,3H),7.40 (m,3H),6.98 (d,J=6.0 Hz,1H),6.42 (m,2H),5.90 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90 (s,3H),0.95 (m,2H),0.83 (m,2H).
(実施例61)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸アミドI−178の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。
A)2、NaH、THF、0℃;B)LiOH、THF、H2O;C)5、TBTU、DIPEA、CH3CN;D)MCPBA、CHCl3、0℃;E)8、DMA、90℃、24時間;F)4N HCl、ジオキサン;G)11、CH2Cl2;H)トリフルオロメタンスルホン酸、TFA、CH2Cl2
ステップ−1
ステップ1を実施例57のステップ1と同様に実施した。
80mLのTHF/H2O(1:1)中のLiOH(500mg、20mmol)により3(4.58g、11.3mmol)を鹸化し、1N HClで通常の後処理をすることにより、遊離酸4を得た。
酸4を室温の100mL MeCN中の4−メトキシベンジルアミン(1.55g、11.3mmol)、TBTU(5.4g、16.8mmol)およびDIEA(2.4mL、13.4mmol)と直接混合した。反応混合物を終夜処理して、6を白色の固体(4.2g、8.5mmol)としてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)後に得た。
溶媒としてCH2Cl2の代わりにCHCl3を用いてステップ4を実施例57のステップ4と同様に処理した。
7の2−メチルスルホン(1.0g、1.9mmol)をDMA中の3−メトキシアニリン(420mg、3.4mmol)と混合し、混合物を90℃で24時間加熱した。実施例57のステップ−5と同様に後処理を実施して、9(300mg、0.52mmol)を得た。
ジオキサン中の4N HClで処理することにより、Boc基を9から除去した。生成物(300mg、0.52mmol)を−40℃の15mL DCM中の塩化アクリロイル(43μL、0.52mmol)で直接処理した。この中間体をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM)で精製し、DCM中のトリフルオロメタンスルホン酸およびTFAと反応させて、粗製ベンジルアミン11(120mg、0.228mmol)を得た。室温のTFA/DCM(5mL、1:1)中のトリフルオロメタンスルホン酸(305μL、3.44mmol)を使用してこの中間体(120mg、0.228mmol)をI−178に変換して、約35mgの最終化合物I−178を灰色の粉末としてカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た(3ステップで収率16%)。MS:m/z=
405。
tert−ブチル3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−45の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)1、塩化メタンスルホニル、CH2Cl2、Et3N、室温、1時間;B)3、K2CO3、DMF、60℃;C)H2、Pd/C、EtOH、室温、16時間;D)6、7、Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、100℃、16時間;E)5、AcOH、EtOH、90℃、16時間;F)H2、Pd/C、EtOH、室温、16時間;G)11、NMP、0℃、15分間
ステップ−1
ジクロロメタン(20.0mL)中の1(1.0g、5.7mmol)の撹拌溶液にEt3N(1.15g、11.41mmol)および塩化メタンスルホニル(0.98g、8.56mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で60分間撹拌した。それを水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わ
せたEtOAc抽出物を10%NaHCO3溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、2(1.36g、94%)を無色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
乾燥DMF(20mL)中の2(0.749g、5.39mmol)およびK2CO3(0.99g、7.19mmol)の撹拌溶液に3(1.36g、5.39mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間窒素雰囲気下において加熱した。それを冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解した。酢酸エチル溶液を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、4(1.2g、75%)を帯黄色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
エタノール(25mL)中の4(1.20g、4.05mmol)の溶液にPd/C(0.12g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、5(0.95g、88%)を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
トルエン(50.0mL)中の6(1.69g、12.26mmol)の溶液に7(2.0g、12.26mmol)、BINAP(0.3g、0.49mmol)、炭酸セシ
ウム(7.9g、24.5mmol)を加えた。溶液を脱気し(N2で15分間パージすることにより)、それにPd(OAc)2(0.054g、0.25mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製した(SiO2、60〜120メッシュ、酢酸エチル/ヘキサン:15/85)。所要の画分を蒸発後に得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、8(1.2g、37%)を明黄色の固体として得た。
エタノール(10.0mL)中の8(0.5g、1.89mmol)および5(0.805g、3.0mmol)の溶液に氷酢酸(0.056g、0.95mmol)を加え、反応混合物を密封管中16時間90℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム溶液(10.0mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、EtOAc/ヘキサン:50/50)、9(0.57g、61%)を明黄色の固体として得た。
エタノール(25mL)中の9(0.56g、1.13mmol)の溶液に10%Pd/C(0.068g)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、10(0.45g、85%)を帯茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
0℃のNMP(2.5mL)中の10(0.25g、0.5382mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.073g、0.807mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、0℃でさらに30分間溶液を撹拌し、次いでブフナー漏斗を通して濾過して、沈殿した固体を単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄した。それをメタノール:ジクロロメタン(50:50、10mL)に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(50mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、I−45(0.100g、35.8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.37
(s,9H),1.70−1.80 (m,2H),2.10 (s,3H),3.00−3.06 (m,2H),3.79 (t,J=6.24 Hz,2H),5.74
(d,J=11.92 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.84 & 15.16 Hz,1H),6.35−6.47 (m,2H),6.80−6.90 (bs,1H),6.97 (t,J=8.28 Hz,1H),7.23−7.27 (m,2H),7.31 (s,1H),7.37 (d,J=8.2 Hz,1H),7.46 (d,J=7.48 Hz,1H),7.90−7.90−7.91 (m,2H),8.36 (s,1H),8.87 (s,1H),10.07 (s,1H);LCMS:m/e519(M+1)。
tert−ブチル3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−183の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)塩化メタンスルホニル、CH2Cl2、Et3N、室温、1時間;B)K2CO3、DMF、60℃、16時間;C)Pd−C、H2、エタノール、室温、16時間。
ジクロロメタン(80.0mL)中の2’(4.0g、22.8mmol)の撹拌溶液にEt3N(4.6g、45.5mmol)および塩化メタンスルホニル(3.92g、34.2mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で60分間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を10%NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、2(5.5g、95.2%)を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物2をさらに精製することなく次のステップで使用した。
乾燥DMF(100mL)中の1(2.3g、16.5mmol)およびK2CO3(4.6g、33.3mmol)の撹拌溶液に2(5.5g、21.7mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間窒素雰囲気下で加熱した。反応を冷却し、水(250ml)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を10%N
aHCO3溶液(100mL)、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(4.0g、81.6%)を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物3をさらに精製することなく次のステップで使用した。
エタノール(50mL)中の3(4.0g、13.4mmol)の溶液にPd/C(0.8g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(3.3g、91.9%)を帯茶色の粘稠な油として得た。化合物4をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ1
圧力管に2(10.0g、0.072mol)、1(24.1g、0.145mol)、n−BuOH(100mL)およびDIPEA(13.9g、0.108mol)を入れ、内容物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、3(12.5g、64%)を黄色の固体として得た。化合物3をさらに精製することなく次のステップで使用した。
エタノール(30.0mL)中の3(1.5g、5.58mmol)および4(1.48g、5.58mmol)の溶液に氷酢酸(0.167g、2.79mmol)を加え、反応混合物を圧力管中90℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を10%重炭酸ナトリウム溶液(20.0mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗製5を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(中性Al2O3、MeOH/クロロホルム:0.5/99.5)、5(1.4g、50.3%)を茶色の固体として得た。
エタノール(50mL)中の5(1.4g、2.8mmol)の溶液に10%Pd/C(0.28g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(中性Al2O3、MeOH/クロロホルム:0.5/99.5)、固体を得、それをジクロロメタン/ヘキサン混合物で洗浄して、6(0.7g、53.4%)を淡茶色の固体として得た。
tert−ブチル3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメート。0℃のNMP(2.5mL)中の6(0.25g、0.533mmol)および炭酸カリウム(0.138g、1.02mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.060g、0.665mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下し、同温(0℃)で30分間撹拌した。白色の固体が析出し、ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノール/ジクロロメタン(50:50、10mL)の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(25mL)に懸濁させ、Et3Nを加え、それを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、I−183(0.255g、91.4%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.36 (s,9H),1.78 (五重線,J=6.4 Hz,2H),3.01−3.06 (m,2H),3.83 (t,J=6.12 Hz,2H),5.74 (dd,J=1.4 & 10.04 Hz,1H),6.24 (d,J=16.84 Hz,1H),6.41−6.48 (m,2H),6.88 (s,1H),7.03 (t,J=8.24 Hz,1H),7.23−7.31 (m,3H),7.41 (d,J=8.28
Hz,1H),7.56 (d,J=7.96 Hz,1H),7.90 (s,1H),8.11 (d,J=3.56 Hz,1H),9.11 (s,1H),9.43
(s,1H),10.10 (s,1H);LCMS:m/e523.1(M+1)。
tert−ブチル3−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−198の調製
ステップ−2の4の代わりにtert−ブチル3−(4アミノフェノキシ)プロピルカルバメートを使用して実施例63で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.37 (s,9H),1.78 (五重線,J=6.36 Hz,2H),3.05 (q,J=6.24 Hz,2H),3.86 (t,J=6.2 Hz,2H),5.75 (dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.92 &
16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.72 (d,J=9 Hz,2H),6.89 (t,J=5.4 Hz,1H),7.26 (t,J=8.08 Hz,1H),7.40 (d,J=8.12 Hz,1H),7.48−7.52 (m,3H),7.92 (s,1H),8.05 (d,J=3.72 Hz,1H),8.95 (s,1H),9.36 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e523.2(M+1)。
A)NaH、THF、室温、16時間;B)H2、Pd/C、EtOH、室温、16時間
ステップ−1
乾燥THF(40mL)中の1(1.7g、9.7mmol)の撹拌溶液に0℃のNaH(0.72g、18.0mmol、パラフィン油中60%分散液)を加え、反応混合物を室温で15分間窒素雰囲気下において撹拌した。それに2(2.0g、13.87mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(25mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、油状液体を得、それをヘキサンで研磨して、3(2.0g、69.5%)を黄色の結晶固体として得た。
エタノール(30mL)中の3(2.0g、6.749mmol)の溶液に10%Pd/C(0.4g、20重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(1.6g、89.3%)を帯ピンク色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
4−(3アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−ピリミジンI−134の調製
ステップ−2の4の代わりに3,4−ジメトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.50 (s,1H),7.80 (d,J=6.5 Hz,1H),7.70−7.66 (m,2H),7.20 (m,1H),7.0 (m,2H),6.41 (m,2H),5.92 (dd,J=8.0,2.0
Hz,1H),3.89 (s,6H).
(実施例66)
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)−ピリミジンI−133の調製
ステップ−2の4の代わりに3,4,5−トリメトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR
(200 MHz,CD3OD) δ 8.10 (s,1H),8.0 (d,J=6.0 Hz,1H),7.50 (m,2H),7.30 (m,1H),7.0 (m,2H),6.45 (m,2H),5.90 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90 (s,3H),3.89 (s,9H).
(実施例67)
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−ピリミジンI−145の調製
ステップ−2の4の代わりに3−ヒドロキシメチルアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 4.38 (d,J=5.6 Hz,2H),5.07 (t,J=5.68 Hz,1H),5.75 (d,J=10.84 Hz,1H),6.24 (dd,J=16.96 Hz,1H),6.44 (dt,J=10.04 & 17.0 Hz,1H),6.83 (d,J=7.4 Hz,1H),7.10 (t,J=7.72 Hz,1H),7.28 (t,J=8.16 Hz,1H),7.40 (d,J=8.08 Hz,1H),7.55−7.59 (m,3H),7.92 (s,1H),8.09 (d,J=3.6 Hz,1H),9.11 (s,1H),9.40 (s,1H),10.1 (s,1H);LCMS:m/e378.0(M+1)。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)−ピリミジンI−144の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.8−1.94 (m,4H),2.18 (q,J=8.08 Hz,2H),3.26−3.40 (m,4H),3.80 (t,J=6 Hz,2H),5.74 (d,J=10.72 Hz,1H),6.24 (d,J=15.64 Hz,1H),6.41−6.80 (m,2H),7.04 (t,J=8.16 Hz,1H),7.22−7.29 (m,2H),7.33 (s,1H),7.42 (d,J=8.08 Hz,1H),7.55 (d,J=7.52 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.11 (d,J=3.48 Hz,1H),9.13 (s,1H),9.43 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e491(M+1)。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)−ピリミジンI−138の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.05−2.15 (m,2H),3.0 (s,3H),3.22 (t,J=7.76 Hz,2H),3.93
(t,J=6.08 Hz,2H),5.74 (dd,J=1.88 & 10 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.8 & 16.88 Hz,1H),6.44
(dd,J=10.16 & 16.84 Hz,2H),7.05 (t,J=8.16 Hz,1H),7.24−7.30 (m,2H),7.35 (s,1H),7.42 (d,J=8.2 Hz,1H),7.55 (d,J=8 Hz,1H),7.90 (s,1H),8.11 (d,J=3.6 Hz,1H),9.14 (s,
1H),9.43 (s,1H),10.10 (s,1H);LCMS:m/e484(M+1)。
A)DEAD、Ph3P、Et3N、THF、室温、1時間;B)MCPBA、CH2Cl2、室温、30分間;C)TFA、CH2Cl2、室温、1時間
ステップ−1
THF(20mL)中の2(1.1g、10.3mmol)の撹拌溶液に1(2.18g、10.3mmol)、PPh3(2.98g、11.3mmol)およびEt3N(1.68g、15mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、それにDEAD(1.98g、11.3mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、1時間撹拌させた。それを水でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、8/2)、3(2g、60.6%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(25mL)中の3(2g、6.7mmol)の撹拌溶液に−10℃のm−CPBA(4.13g、26.7mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、30分間撹拌させた。それをNa2CO3溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール9/1)、4(1.05g、68.8%)を黄色の油として得た。
CH2Cl2(7.5mL)中の4(0.75g、2.2mmol)の撹拌溶液に0℃のTFA(3体積)を加えた。反応混合物を室温にし、それを1時間さらに撹拌させた。それを減圧濃縮し、NaHCO3溶液(5mL)で塩基性化し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2mL)およびブライン溶液(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、濾過および減圧濃縮して、5(500mg、96%)を茶色の固体として得た。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−105の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(2−ヒドロキシ)エトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.67 (dd,J=4.5 & 10
Hz,2H),3.85−3.87 (m,2H),4.83 (t,J=5.6 Hz,1H),5.75 (bd,J=10 Hz,1H),6.25 (d,J=15.6 Hz,1H),6.42−6.46 (m,2H),7.05 (t,J=8.4 Hz,1H),7.26 (d,J=8 Hz,1H),7.30 (d,J=8 Hz,1H),7.33 (s,1H),7.41 (d,J=8 Hz,1H),7.57
(d,J=8 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.11 (d,J=3.6
Hz,1H),9.11 (s,1H),9.42 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e409.9(M+1)。
A)K2CO3、DMF、70℃、12時間;B)Pd−C、H2、エタノール、室温、10時間;C)1M LAH溶液、THF、−15℃、45分間。
乾燥DMF(15mL)中の1(2.0g、14.37mmol)およびK2CO3(3.95g、28.6mmol)の撹拌溶液に2(2.88g、17.25mmol)を加え、反応を室温70℃で12時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈した。それを水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(2.5g、78%)を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
エタノール(20mL)中の3(2.0g、8.88mmol)の溶液にPd/C(0.2g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.0Kgの水素圧)下において室温で10時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(1.6g、94%)を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
乾燥THF(12mL)中の4(1.2g、6.14mmol)の撹拌溶液に−15℃の水素化リチウムアルミニウム(9.2mL、9.20mmol、THF中1.0M溶液)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にし、それを45分間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、減圧濃縮して、A(0.9g、95%)を暗茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−118の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、110℃、16時間;B)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、100℃、16時間;C)MeMgBr(エーテル中の3M溶液)、THF、−78℃、3時間;D)TFA、CH2Cl2、室温、3時間。E)K2CO3、NMP、室温、45分間。
化合物3を実施例20に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
脱気したトルエン(30mL)(トルエンはN2で30分間パージした)中の4(0.7g、3.5mmol)、3(1.45g、4.3mmol)、Pd(OAc)2(0.03g、0.14mmol)、BINAP(0.13g、0.21mmol)およびCs2CO3(2.8g、8.7mmol)の溶液を100℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)、5(700mg、40%)を白色の固体として得た。
THF(10mL)中の5(0.4g、0.8mmol)の撹拌溶液に−78℃の臭化メチルマグネシウム(エーテル中の3M溶液、1.6mL、4.8mmol)を加えた。反応混合物を−30℃まで3時間にわたって加温させ、−78℃まで再び冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチした。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、6を淡黄色の固体(300mg、78%)として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
CH2Cl2(7.5mL)中の6(0.2g、0.4mmol)の撹拌溶液に0℃のTFA(3体積)を加えた。反応混合物を室温にし、それを3時間さらに撹拌した。それ
を減圧濃縮し、NaHCO3溶液(5mL)で塩基性化し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2mL)およびブライン溶液(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)、7(130mg、86%)を白色の固体として得た。
0℃のNMP(1mL)中の7(0.08g、0.2mmol)および炭酸カリウム(0.11g、0.8mmol)の撹拌溶液に8(0.023g、0.22mmol)を加え、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下し、同温(0℃)で30分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール/ジクロロメタン(50:50、5mL)の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(10mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、5/5)、I−118(35mg、38%)を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 1.27
(s,6H),3.67 (s,2H),5.76 (dd,J=2.4 & 9.6
Hz,1H),6.34 (dd,J=2 & 16.8 Hz,1H),6.42 (dd,J=9.6 & 16.8 Hz,1H),6.54 (td,J=2 & 7.2 Hz,1H),7.07−7.12 (m,2H),7.27−7.31 (m,2H),7.40 (d,J=8 Hz,1H),7.45 (d,J=8 Hz,1H),7.92 (d,J=4 Hz,1H),8.07 (d,J=2 Hz,1H);LCMS:m/e436.2(M−1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−110の調製
ステップ−2の4の代わりに4−[(3−アミノフェノキシ)アセチル]−モルホリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.4−3.5 (bm,4H),3.5−3.6 (bm,4H),4.69 (s,2H),5.75 (dd,J=2 & 10 Hz,1H),6.25 (dd,J=2 & 17.2 Hz,1H),6.42−6.49 (m,2H),7.05 (t,J=8 Hz,1H),7.29 (t,J=8 Hz,3H),7.41 (d,J=8 Hz,1H),7.57 (d,J=8.8 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.12 (d,J=3.6 Hz,1H),9.15 (s,1H),9.45 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e491.0(M−2)。
A)LiOH、THF、MeOH、H2O、室温、4時間;B)SOCl2、85℃、モルホリン、0℃、30分間;C)Pd−C、H2、酢酸エチル、室温、2時間。
メタノール/THF/水:5mL/5mL/5mL中の1(1.0g、4.44mmol)の撹拌溶液にLiOH一水和物(0.75g、17.76mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、1.0N HCl(PH約5〜6)で酸性化し、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、2(0.8g、91.43%)をオフホワイト色の固体として得た。
塩化チオニル(2.0mL、27.56mmol)を2(0.2g、1.014mmol)に窒素雰囲気下で加えた。一滴のN,Nジメチルホルムアミドを混合物に加え、内容物を85℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧濃縮により除去した。残渣を0℃まで冷却し、モルホリン(0.5g、5.74mmol)をそれに少しずつ加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温にさせ、それを30分間撹拌し、冷却し、水(10mL)でクエンチした。内容物をエーテル(2×10mL)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(0.180g、66.67%)を黄色の固体として得た。
酢酸エチル(10mL)中の3(0.180g、0.676mmol)の溶液)にPd/C(0.036g、20重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.0Kgの水素圧)下において室温で2時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、A(0.14g、87.67%)をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−91の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.16 (s,6H),3.32−3.35 (m,2H),4.81 (t,J=5.74 Hz,1H),5.74 (dd,J=1.84 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.88 & 16.96 Hz,1H),6.44 (dd,J=1
0.12 & 16.96 Hz,1H),6.50 (dd,J=2.12 & 7.96 Hz,1H),7.02 (t,J=8.12 Hz,1H),7.26−7.30 (m,2H),7.41 (d,J=8.16 Hz,1H),7.48 (d,J=8.24 Hz,1H),7.57 (d,J=8.12 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.09 (d,J=3.6 Hz,1H),9.07 (s,1H),9.41 (s,1H),10.09 (s,1H);LCMS:m/e438.0(M+1)。
A)K2CO3、DMF、16時間、室温;B)Pd/C、エタノール、5時間、室温;C)LAH(THF溶液中の1M)、0℃から室温、2時間。
DMF中の1(0.5g、3.59mmol)および2(0.84g、4.316mmol)の溶液にK2CO3(0.99g、7.194mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、10%NaOH溶液(5mL)、水(5mL)およびブライン溶液(5mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、次いで減圧濃縮して、3を赤茶色の液体(0.5g、52%)として得た。
エタノール(5mL)中の3(0.45g、1.77mmol)の撹拌溶液にPd/C(45mg)を加え、反応混合物を5時間水素化した(ブラダー圧、約1.5Kg)。反応混合物をセライト(登録商標)床に通し、真空濃縮して、4(0.35g、88%)を無色の液体として得た。
THF(5mL)中の4(0.25g、1.15mmol)の撹拌溶液に0℃のLAH(3.45mL、3.35mmol、THF中の1M溶液)をN2下で を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを2時間撹拌させた。それを飽和Na2SO4溶液(2mL)で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)、5を明茶色の液体(0.15g、71%)として得た。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−164の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.89 (五重線,J=7.6 Hz,2H),2.21 (t,J=8 Hz,2H),3.40 (t,J=6.8 Hz,2H),3.50 (t,J=5.6 Hz,2H),3.93 (t,J=5.2 Hz,2H),5.75 (dd,J=2 & 10 Hz,1H),6.25 (dd,J=2 & 16.84 Hz,1H),6.42−6.49
(m,2H),7.05 (t,J=8.4 Hz,1H),7.28 (t,J=8
Hz,2H),7.33 (s,1H),7.43 (d,J=8 Hz,1H),7.57 (d,J=8 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.12 (d,J=3.6 Hz,1H),9.15 (s,1H),9.45 (s,1H),10.13
(s,1H);LCMS:m/e475(M−2)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−8
0の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.05−2.20 (m,2H),3.00 (s,3H),3.24 (t,J=7.46 Hz,2H),4.27 (t,J=6.32 Hz,2H),5.75 (dd,J=1.76 & 10 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.8 & 16.96 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.04 & 16.92 Hz,1H),6.65
(d,J=8.88 Hz,1H),7.27 (t,J=8.08 Hz,1H),7.39 (d,J=8.08 Hz,1H),7.49 (d,J=8 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.99 (dd,J=2.6 & 8.76 Hz,1H),8.07 (d,J=3.64 Hz,1H),8.31 (d,J=2.28 Hz,1H),9.10 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e486.9(M+1)。
N−(3−(2−(6−シクロブトキシピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−79の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−シクロブトキシピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.57−1.66 (m,1H),1.71−1.78 (m,1H),1.94−2.04 (m,2H),2.32−2.38 (m,2H),4.95−5.05 (m,1H),5.73−5.76 (m,1H),6.25 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.58 (d,J=8.84
Hz,1H),7.25 (t,J=8.04 Hz,1H),7.39 (d,J=7.84 Hz,1H),7.45−7.55 (m,1H),7.90 (s,1H),7.94 (dd,J=2.72 & 8.88 Hz,1H),8.06 (d,J
=3.68 Hz,1H),8.27 (d,J=2.6 Hz,1H),9.04 (s,1H),9.41 (s,1H),10.1 (s,1H);LCMS:m/e421.2(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−78の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.23−1.27 (m,3H),1.65−1.69 (m,2H),1.83 (t,J=11.72 Hz,2H),2.14 (s,3H),2.75 (d,J=11.24 Hz,2H),4.0 (d,J=6.2 Hz,2H),5.74 (dd,J=2 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.62 (d,J=8.88 Hz,1H),7.27 (t,J=8.08 Hz,1H),7.40 (d,J=8.88 Hz,1H),7.47 (d,J=7.6 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.97 (dd,J=2.76 & 8.92 Hz,1H),8.07 (d,J=3.72 Hz,1H),8.28 (d,J=2.64 Hz,1H),9.07 (s,1H),9.41 (s,1H),10.11
(s,1H);LCMS:m/e478.0(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−74の調製
ステップ−2の4の代わりに4−クロロ−3−メトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR
(DMSO−d6) δ ppm: 3.64 (s,3H),5.74 (dd,J
=2.12 & 9.96 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.84 & 17
Hz,1H),6.44 (dd,J=10 & 16.84 Hz,1H),7.13 (s,1H),7.28 (t,J=8.08 Hz,1H),7.36 (dd,J=2.12 & 8.68 Hz,1H),7.40 (d,J=7.64 Hz,1H),7.45 (d,J=2.04 Hz,1H),7.50 (d,J=8.12 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.13 (d,J=3.52 Hz,1H),9.28 (s,1H),9.48 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e414.0(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−73の調製
ステップ−2の4の代わりに4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (MeOD) δ ppm: 1.33 (s,6H),3.75 (s,2H),5.80 (dd,J=3.28 & 10.64 Hz,1H),6.39 (dd,J=2.24 & 16.96 Hz,1H),6.47 (dd,J=9.6 & 16.96 Hz,1H),6.84 (td,J=3.48 & 9.0 Hz,2H),7.30 (t,J=7.72 Hz,1H),7.41−7.50 (m,4H),7.89 (d,J=3.88 Hz,1H),8.09 (s,1H);LCMS:m/e438(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−72の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.00−3.15 (bm,4H),3.90−4.10 (bm,4H),5.76 (dd,J=1.64 & 10.04 Hz,1H),6.26 (dd,J=1.72 & 16.92 Hz,1H),6.46 (dd,J=10.04 & 16.88 Hz,1H),6.87 (d,J=9.04 Hz,1H),7.20 (t,J=8.04 Hz,1H),7.39 (d,J=8.24 Hz,1H),7.50 (d,J=7.68 Hz,1H),7.90−7.93 (m,2H),8.06 (d,J=3.6 Hz,1H),8.35 (d,J=2.4 Hz,1H),9.0 (s,1H),9.40 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e484(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−70の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.90 (五重線,J=7.6 Hz,2H),2.19 (t,J=8.04 Hz,2H),3.41 (t,J=6.88 Hz,2H),3.50 (t,J=5.36
Hz,2H),4.27 (t,J=5.48 Hz,2H),5.75 (d,J=10.92 Hz,1H),6.25 (d,J=17.04 Hz,1H),6.45
(dd,J=10.12 & 16.84 Hz,1H),6.63 (d,J=8.96 Hz,1H),7.27 (t,J=8.04 Hz,1H),7.39 (d,J=7.56 Hz,1H),7.47 (d,J=7.32 Hz,1H),7.92
(s,1H),7.98 (dd,J=2.36 & 8.84 Hz,1H),8.08 (d,J=3.3 Hz,1H),8.31 (d,J=2.24 Hz,1H),9.10 (s,1H),9.44 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e478.0(M+1)。
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−69の調製
ステップ−2の4の代わりに(R)−3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.91−1.99 (m,1H),2.14−2.23 (m,1H),3.70−3.77
(m,2H),3.81 (dd,J=7.90 & 15.48 Hz,1H),3.88 (dd,J=4.76 & 10.16 Hz,1H),5.38 (t,J=4.68 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.72 & 10.08 Hz,1H),6.24 (d,J=16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.16 & 16.88 Hz,1H),6.63 (d,J=8.84 Hz,1H),7.26 (d,J=7.64 Hz,1H),7.39 (d,J−= 7.92 Hz,1H),7.46 (d,J=7.64 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.97 (dd,J=2.6 & 8.83 Hz,1H),8.07 (d,J=3.6 Hz,1H),8.32 (d,J=2.48 Hz,1H),9.08 (s,1H),9.42 (s,1H),10.10 (s,1H);LCMS:m/e437.2(M+1)。
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−55の調製
ステップ−2の4の代わりに4−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.07−2.14 (m,2H),3.0 (s,3H),3.22 (t,J=7.72 Hz,2H),3.90 (t,J=6.08 Hz,2H),5.75 (dd,J=1.88
& 10.08 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.84 & 16.92 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.12 & 16.96 Hz,1H),7.15 (d,J=8.72 Hz,1H),7.30 (t,J=8.08 Hz,1H),7.35 (dd,J=2.2 & 8.8 Hz,1H),7.43 (d,J=8 Hz,1H),7.45−7.55 (m,2H),7.91 (s,1H),8
.14 (d,J=3.56 Hz,1H),9.31 (s,1H),9.49 (s,1H),10.14 (s,1H);LCMS:m/e520.0(M+1)。
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−96の調製
ステップ−2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO,400 MHz) δ 10.13 (s,1H),9.43 (s,1H),9.18 (s,1H),8.09 (d,1H,J=3.68 Hz),7.92 (s,1H),7.65 (dd,1H,J=2.3,14.2
Hz),7.47 (d,1H,J=8.24 Hz),7.41 (d,1H,J=8.28 Hz), 7.27 (t,2H,J=8.0 Hz),6.94 (t,1H,J=9.4 Hz),6.44 (dd,1H,J=16.96,10.1 Hz),6.23 (dd,1H,J =1.84,16.96 Hz),5.73 (dd,1H,J=1.4,10.1 Hz),4.04 (m,2H),3.61 (m,2H),3.29 (s,3H).MS m/z:442.0(M+H+)。
N−(3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−175の調製
ステップ−2の4の代わりに6−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:507.1(M+H+)。
N−(3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−174の調製
実施例84の生成物をジオキサン中の4N HClで室温において1時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。MS m/z:407.1(M+H+)。
N−(3−(2−(4−トリフルオロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−143の調製
実施例85の生成物を無水トリフルオロ酢酸で室温において1時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。MS m/z:503.1(M+H+)。
N−(3−(2−(4−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−140の調製
実施例85の生成物をCH2Cl2中のEt3N塩化メシルで0℃において30分間処理し、次いでNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。MS m/z:485.1(M+H+)。
N−(3−(2−(4−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−126の調製
ステップ−2の4の代わりに6−アミノ−4−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:421.1(M+H+)。
N−(3−(2−(4−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−112の調製
実施例85の生成物をCH2Cl2中の無水酢酸およびピリジンで室温において1時間処理し、次いで1N HCl、次いでNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。MS m/z:449.1(M+H+)。
N−(3−(2−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−151の調製
ステップ−2の4の代わりに5−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インダゾールを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:490.2(M+H+)。
N−(3−(2−(1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−156の調製
実施例90の生成物をジオキサン中の4N HClで室温において1時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。MS m/z:390.1(M+H+)。
N−(3−(2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−155の調製
ステップ−2の4の代わりに5−アミノ−1−メチル−1H−インダゾールを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:404.2(M+H+)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−スルファモイルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−160の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−ブタノール、120℃、2時間、圧力管;B)AcOH、エタノール、90℃、16時間;C)Pd−C、H2、エタノール、室温、3時間;D)塩化アクリロイル、K2CO3、NMP、0℃、60分間。
圧力管に2(10.0g、0.072mol)、1(24.1g、0.145mol)、n−BuOH(100mL)およびDIPEA(13.9g、0.108mol)を入れ、内容物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、3(12.5g、64%)を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
エタノール(2.5mL)中の3(0.25g、0.93mmol)および4(0.16g、0.93mmol)の溶液に氷酢酸(0.083g、1.39mmol)を加え、反応混合物を圧力管中90℃で16時間撹拌した。それを冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して、5(0.245g、65%)を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
5(0.1g、メタノール(4mL)中0.24mmol)の溶液に10%Pd/C(0.2g、20重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で3時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、6(0.076g、82%)を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
0℃のNMP(0.7mL)中の6(0.07g、0.18mmol)および炭酸カリウム(0.051g、0.37mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.021g、0.23mmol)を加え、反応混合物を0℃で60分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下し、同温(0℃)で30分間維持した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノ
ール/ジクロロメタン(50:50、5mL)の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(10mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(中性Al2O3、MeOH/クロロホルム:3/97)、I−160(0.028g、35%)を明茶色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 5.75 (dd,J=1.68 & 10.24 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.8 & 17 Hz,1H),6.43 (dd,J=10 & 16.92 Hz,1H),7.27−7.35 (m,5H),7.40 (d,J=8 Hz,1H),7.60 (d,J=8.16 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.95−8.05 (m,1H),8.07 (s,1H),8.14 (d,J=3.52 Hz,1H),9.50 (s,2H),10.12
(s,1H);LCMS:m/e428.9(M+1)。
N−(3−(5−シアノ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−109の調製
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
A)DMA、K2CO3、室温、10時間、圧力管;B)PTSA、ジオキサン、100℃、2時間;C)Zn(CN)2、Ph3P、DMF、120℃、12時間;D)4N HCl、ジオキサン、室温、1時間;次いで塩化アクリロイル、Et3N、DCM、−10℃、10分間。
DMA(3mL)中の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(0.45g、2.0mmol)およびtert−ブチル3−アミノフェニルカルバメート(0.44g、2.1mmol)の溶液にK2CO3(0.55g、4.0mmol)を加えた。懸濁液を10時間撹拌した。水(10mL)を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、0.8gの化合物3を得た。MS:m/e=399.1、401.2(M+1)。
ジオキサン8mL中の化合物3(400mg、1.0mmol)および4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(0.2g、1.2mmol)の溶液に4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.15g、0.8mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキサン:EtOAc=1:1)。0.40gの標題化合物5を得た:MS m/z:530.1、532.1(M+H+)。
3mlのDMF中のZn(CN)2(0.24g、2.0mmol)、Pd(PPh3)4(60mg、0.05mmol)の懸濁液に5(0.25g、0.5mmol)を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、120℃で12時間加熱した。水(10mL)を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、0.2gの化合物6を得た。MS:m/e=477.1(M+1)。
化合物6(0.10g、0.21mmol)をジオキサン中の4N HCl(2mL)に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒除去後、5mLのDCMを注ぎ入れ、次いで蒸発乾固した。DCMの添加、次いで蒸発のこのプロセスを3回繰り返して残渣固体を得、それを次のステップに直接使用した:MS m/z:377.0(M+H+)。
m/z:431.1(M+H+)。
N−(3−(5−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−173の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例94で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:388.2(M+H+)。
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−139の調製
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
A)カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Pd(OAc)2、キサントホス(Xanphos)、Cs2(CO3)、トルエン、100℃、12時間;B)PTSA、ジオキサン、100℃、2時間;C)Zn(CN)2、Ph3P、DMF、120℃、12時間;D)4N HCl、ジオキサン、室温、1時間;次いで塩化アクリロイル、Et3N、DCM、−10℃、10分間。
カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(0.4g、3.0mmol)、化合物1(1.0g、2.5mmol)、酢酸パラジウム(34mg、0.15mmol)、キサントホス(0.17g、0.3mmol)およびCs2CO3(2.4g、7.5mmol)をトルエン25mlおよび水5mlに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、100℃で12時間加熱した。酢酸エチル50mlを加え、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキサン:EtOAc=3:2)。0.54gの標題化合物2を得た:MS m/z:361.2(M+H+)。
実施例94のステップ−2で記載の手順に従って、化合物2および3から化合物4を調製した。MS m/z:492.2(M+H+)。
実施例94のステップ−4で記載の手順に従って、化合物4から標題化合物I−139を調製した。MS m/z:446.1(M+H+)。
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−167の調製
ステップ−2の3の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例96で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:403.2(M+H+)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−162の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIPEA、n−BuOH、110℃、16時間;B)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、100℃、16時間;C)TFA、CH2Cl2、室温、2時間;D)K2CO3、NMP、室温、45分間。
圧力管に2(2.0g、9.61mmol)、1(3.21g、19.23mmol)、n−BuOH(30mL)およびDIPEA(1.86g、14.42mmol)を入れ、内容物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。それをヘキサンで研磨して、3(2.5g、96%)を黄色の固体として得た。
トルエン(15mL)中の3(0.36g、1.1mmol)の溶液に3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシアニリン 4 (0.25g、1.1mmol)、次いでBINAP(0.031g、0.05mmol)、酢酸パラジウム(0.0022g、0.01mmol)、およびCs2CO3(0.82g、2.5mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、N2をそれに15分間バブリングした。それを100℃で8時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、3%メタノール/クロロホルム:3/97中で溶出した生成物)、5(0.3g、60%)を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(10mL)中の5(0.25g、0.46mmol)の撹拌溶液に0℃のTFA(1.0mL)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で2時間撹拌した。粗製反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(15mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、6(0.130g、65%)を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
0℃のNMP(1.2mL)中の6(0.08g、0.18mmol)および炭酸カリウム(0.124g、0.9mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.020g、0.22mmol)を加え、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下し、同温(0℃)で30分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール/ジクロロメタン(50:50、5mL)の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(10mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、I−162(0.050mg、56%)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.81−1.91 (m,4H),2.19 (t,J=7.84 Hz,2H),3.26−3.35 (m,4H),3.73 (t,J=6.04 Hz,2H),5.76 (dd,J=1.92
& 10.04 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.88 & 16.9 Hz,1H),6.38−6.45 (m,2H),6.93 (t,J=8.12 Hz,1H),7.02−7.04 (m,2H),7.11 (s,1H),7.43 (t,J=8.16 Hz,1H),7.55 (d,J=8.24 Hz,1H),7.68 (d,J=1.8 Hz,1H),8.56 (d,J=2.88 Hz,1H),9.56 (s,1H),10.34 (s,1H);LCMS:m/e490.0(M−2)。
A)NaH、DMF、室温、16時間;B)SnCl2、濃HCl、50℃、2時間。
DMF(10mL)中のNaH(1.0g、20.94mmol)の撹拌溶液に0℃の1(2.0g、13.96mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを30分間撹拌した。反応混合物に2(1.96g、13.96mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で16時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈した。それを水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、粗製3(2g、55.5%)を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
濃HCl(20mL)中の3(2g、7.57mmol)の撹拌溶液にSnCl2(7.5g、34.06mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、冷却し、NaHCO3で塩基性化した。それを酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過後、減圧濃縮して、4(1.65g、93%)を暗茶色の固体を得、それをそのまま次のステップで使用した。
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−146の調製
ステップ−1の2の代わりに(4−ヒドロキシベンジル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびステップ−2の4の代わりに3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.03 (五重線,J=7.4 Hz,2H),2.39 (t,J=8 Hz,2H),3.07 & 3.06 (s,全体で3H),3.57 (t,J=6.96
Hz,2H),3.66 (t,J=5.08 Hz,2H),4.03−4.04 (bd,J=4.96 Hz,2H),4.67 & 4.72 (s,全体で2H),5.70−5.85 (m,1H),6.43 (d,J=16.72 Hz,1H),6.50 (d,J=5.72 Hz,1H),6.60−6.75 (m,1H),6.89−6.96 (m,2H),7.06−7.08 (m,2H),7.18−7.30 (m,2H),7.37 (d,J=8.44 Hz,1H),8.21 (d,J=2.36 Hz,1H);LCMS:m/e506.2(M+1)。
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−136の調製
ステップ−1の2の代わりに(4−ヒドロキシベンジル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびステップ−2の4の代わりに3−(3−(3−メチルスルホニル)プロポキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25−2.40 (m,2H),2.97 (s,3H),3.07 (s,3H),3.20−3.30 (m,2H),3.98−4.05 (m,2H),4.67 (s
,1H),4.72 (s,1H),5.7−5.82 (m,1H),6.43 (dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.49−6.53 (m,1H),6.6−6.75 (m,1H),6.85−7.00 (m,2H),7.05−7.15 (m,2H),7.18−7.25 (m,2H),7.36 (d,J=8.36 Hz,1H),8.21 (bd,J=2.52 Hz,1H);LCMS:m/e515.0(M+1)。
N−(4−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−117の調製
ステップ−1の2の代わりに(4−ヒドロキシベンジル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびステップ−2の4の代わりに6−メトキシ−3−アミノピリジンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.92 & 3.07 (s,全体で3H),3.76 (s,3H),4.62 & 4.74 (s,全体で2H),5.69 & 5.75 (dd,J=1.6 & 10.4 Hz,全体で1H),6.20 (dd,J=1.2 & 16.4 Hz,1H),6.56 (d,J=8.8 Hz,1H),6.82−6.90 (m,1H),7.28−7.35 (m,4H),7.71 (bd,J=7.6 Hz,1H),8.14 (s,1H),8.44 (bd,J=2.8 Hz,1H),9.48 (s,1H);LCMS:m/e410(M+1)。
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−111の調製
ステップ−1の2の代わりに(4−ヒドロキシベンジル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびステップ−2の4の代わりに3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ
ppm: 1.80−2.6 (m,4H),2.20 (t,J=7.6 Hz,2H),2.92 & 3.06 (s,全体で3H),3.20−3.40 (m,4H),3.75−3.90 (m,2H),4.62 & 4.73 (s,全体で2H),5.65−5.77 (m,1H),6.20 (dd,J=2.4 & 16.8 Hz,1H),6.24 (bd,J=8 Hz,1H),6.86 (dd,J=10.4 & 16.8 Hz,1H),6.93 (t,J=8 Hz,1H),7.08
(t,J=8 Hz,2H),7.28−7.36 (m,4H),8.48 (d,J=2.8 Hz,1H),9.51 (s,1H);LCMS:m/e520.2(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−184の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A))K2CO3、DMF、室温、16時間;B)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、100℃、8時間;C)Pd−C、H2、メタノール、室温、16時間。D))塩化アクリロイル、K2CO3、NMP、0℃、30分間。
乾燥DMF(300mL)中の1(24g、143.7mmol)およびK2CO3(20g、143.6mmol)の撹拌溶液に2(10g、71.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、水(600mL)でクエンチした。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通す濾過によって単離し、真空乾燥して、3(13g、68%)を白色の固体として得た。
トルエン(30mL)中の3(0.9g、3.3mmol)の溶液に4(950mg、4.3mmol)、次いでBINAP(0.12g、0.19mmol)、酢酸パラジウム(0.02g、0.09mmol)、およびCs2CO3(2.7g、8.2mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、N2をそれに15分間バブリングした。次いでそれを100℃で8時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、メタノール/クロロホルム:8/92中で溶出した生成物)、5(0.50g、33%)を白色の固体として得た。
メタノール(50mL)中の5(0.5g、1.1mmol)の溶液に10%Pd/C(0.05g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、6(0.3g、65%)を無色の粘稠な液体として得た。
0℃のNMP(2.5mL)中の6(0.21g、0.5mmol)および炭酸カリウム(0.27g、2.0mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(0.053g、0.6mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下し、同温(0℃)で30分間撹拌した。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノー
ル/ジクロロメタン(50:50、10mL)の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(25mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、I−184(0.150g、65%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.89 (五重線,J=7.2 Hz,2H),2.21 (t,J=7.6 Hz,2H),3.39 (t,J=7.2 Hz,2H),3.49 (t,J=5.2 Hz,2H),3.87 (t,J=5.6 Hz,2H),5.77 (dd,J=1.6 & 10.4 Hz,1H),6.26 (dd,J=1.6 & 17.2 Hz,1H),6.39−6.46 (m,2H),6.95 (t,J=8.4 Hz,1H),7.03−7.12 (m,3H),7.44 (t,J=8.4 Hz,1H),7.56 (d,J=8.4 Hz,1H),7.70 (s,1H),8.51 (d,J=2.8 Hz,1H),9.56 (s,1H),10.35 (s,1H);LCMS:m/e478(M+1)。
A)NaH、THF、室温、16時間;B)Pd−C、H2、メタノール、室温、16時間。
乾燥THF(50mL)中のNaH(3.4g、141.6mmol、パラフィン油中60%分散液)の撹拌溶液に0℃の1(6g、46.0mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間窒素雰囲気下において撹拌した。それにTHF(10mL)中の2(5.0g、35.4mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを冷水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(35mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、メタノール/クロロホルム:10/90中で溶出した生成物)、3(2.5g、30%)を帯茶色の液体として得た。
メタノール(50mL)中の3(2.2g、8.8mmol)の溶液に10%Pd/C(0.22g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(1.7g、89%)を帯黄色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
N−(3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−186の調製
ステップ−1の1の代わりに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンおよびステップ−2の4の代わりに6−メトキシ−3−アミノピリジンを使用して実施例103で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.16 (s,3H),3.73 (s,3H),5.76 (dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.39−6.49 (m,2H),6.92 (dd,J=1.48 & 8 Hz,1H),7.40 (t,J=8.08 Hz,1H),7.49 (d,J=8.16 Hz,1H),7.64 (d,J=1.84 Hz,1H),7.77−7.79 (m,1H),8.17 (bs,1H),8.20 (s,1H),9.27 (s,1H),10.29 (s,1H);LCMS:m/e378(M+1)。
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−248の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)K2CO3、DMF、室温、24時間;A’)(Boc)2O、THF、60℃、2時間;B)アニリン、濃HCl、EtOH、80℃、1時間;C)TFA、CH2Cl2、0℃から室温、30分間;D)塩化アクリロイル、NMP、0℃、10分間。
乾燥DMF(5mL)中の2(100mg、0.48mmol)およびK2CO3(99.2mg、0.717mmol)の撹拌溶液に1(78mg、0.478mmol)を加え、室温で24時間窒素雰囲気下において反応を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈した。それを水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(120mg、75%)を白色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
圧力管に3(75mg、0.224mmol)、濃HCl(40mg、0.4mmol)、アニリン(83mg、0.89mmol)およびエタノール(2.0mL)を入れた。管をスクリューキャップし、内容物を80℃で60分間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を水(5.0mL)でクエンチした。それを10%NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、EtoAc/ヘキサン:50/50)、4(0.04g、45.9%)をオフホワイト色の固体として得た。
0℃のジクロロメタン(4.0mL)中の4(160mg、0.40mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.8mL)を加えた。撹拌を同温で30分間続け、その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(5.0mL)に溶解し、10%NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、5(110mg、93.2%)をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
0℃のNMP(0.8mL)中の5(75mg、0.256mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(34.8mg、0.38mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を水(4.0mL)でクエンチし、10%NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120メッシュ、CHCl3/MeOH:99/1)、I−248(0.035g、39.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.15 (s,3H),5.75 (dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.41 (dd,J=10.6
& 17 Hz,1H),6.78−6.8 (m,1H),6.94 (dd,J=1.44 & 8.04 Hz,1H),7.00 (t,J=7.52 Hz,2H),7.40−7.44 (m,3H),7.53 (d,J=8.24 Hz,1H),7.6 (t,J=2 Hz,1H),8.23 (d,J=1.04 Hz,1H),9.36 (s,1H),10.30 (s,1H);LCMS:m/e346.8(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンI−229の調製
ステップ−1の2の代わりに1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−アミノピペリジンおよびステップ−2の4の代わりにアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm:1.35−1.50 (m,2H),1.90−2.05 (m,2H),2.7−2.85 (m,1H),3.10−3.20 (m,1H),4.11−4.15 (m,2H),4.46 (bd,J=13.72 Hz,1H),5.67 (dd,J=2.44 & 10.4 Hz,1H),6.10 (dd,J=2.44 & 16.6 Hz,1H),6.82−6.88 (m,2H),7.22 (t,J=7.44 Hz,2H),7.35 (d,J=7.56 Hz,1H),7.70 (d,J=7.72 Hz,2H),7.87 (d,i = 3.76 Hz,1H),9.07 (s,1H);LCMS:m/e341.383(M+1)。
2−((3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−71の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、n−BuOH、120℃、12時間;B)濃HCl、エタノール、100℃、5時間;C)LiOH、MeOH/THF/H2O、室温、6時間;D)Me−NH−OMe.HCl、EDCI.HCl、HOBT、DIPEA、DMF、室温、8時間;E)LAH(THF中1.0M溶液)、−78℃、30分間;F)DABCO、1,4−ジオキサン/水、室温、48時間。
n−ブタノール(5.0mL)中の1(0.50g、2.99mmol)、2(0.45g、2.99mmol)およびDIPEA(0.57g、4.48mmol)の溶液を
圧力管中で加熱した(120℃、16時間)。それを冷却し、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(0.70g、83.3%)をオフホワイト色の固体として得た。
エタノール(2.5mL)中の3(0.5g、1.77mmol)および4(0.29g、1.77mmol)の溶液を圧力管に入れ、酢酸(0.1mL)をそれに加えた。管をきつく封止し、内容物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に入れた。それをNaHCO3溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。沈殿した固体を濾過によって単離した。それを真空乾燥して、5(0.6g、80%)を得た。
メタノール/THF/水:6mL/6mL/3mL中の5(0.6g、1.4mmol)の撹拌溶液にLiOH(0.298g、7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水(2mL)で希釈し、ジエチルエーテル(5mL)で抽出した。水層を分離し、1.5N HCl(pH約4〜5)で酸性化し、濃縮し、真空乾燥して、6(0.4g、70%)を白色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
DMF(3mL)中の6(0.4g、1mmol)の撹拌溶液にMeNH−OMe.HCl(0.102g、0.1mmol)、EDCI.HCl(0.003g、1.5mmol)、HOBT(71mg、0.5mmol)およびDIPEA(0.204g、1.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、7(0.4g、90.9%)を白色の固体として得た。
THF(10mL)中の7(0.4g、0.9mmol)の撹拌溶液に−78℃のLAH(1.8mL、1.8mmol)を加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌させ、その後、それをNa2SO4溶液(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。酢酸エチル層を分離し、水(2mL)、ブライン溶液(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル7/3)、8(200mg、58%)を黄色の固体として得た。
1,4−ジオキサン/H2O(1.4mL/0.6mL)中の8(200mg、0.523mmol)および9(69mg、1.3mmol)の撹拌溶液に室温でDABCO(50mg、0.2523mmol)を加えた。撹拌を室温で48時間続け、その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)、I−71を帯緑色のゴム状物質(0.05g、22.7%)として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.48 (s,3H),3.77 (t,J=4.4 Hz,2H),4.11−4.16
(m,2H),5.11 (s,1H),5.99 (s,1H),6.06 (s,1H),6.85 (s,1H),6.91 (d,J=8.84 Hz,2H),7.15 (d,J=7.44 Hz,1H),7.30−7.40 (m,LCMS:m/e(M+1)。
2−((4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−161の調製
ステップ−2の4の代わりにアニリンを使用して実施例107で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 5.32 (s,1H),6.07 (d,J=0.8 Hz,1H),6.15 (d,J=1.6 Hz,1H),6.84 (d,J=2.8 Hz,1H),7.03−7.06 (m,2H),7.29 (t,J=1.6 Hz,2H),7.38 (d,J=8.44 Hz,2H),7.52 (d,J=8.8 Hz,2H),7.67 (dd,J=1.6 & 6.4 Hz,2H),7.96 (d,J=3.2 Hz,1H);LCMS:m/e361.8(M+1)。
2−((4−(5−フルオロ−2−(3−トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−163の調製
ステップ−2の4の代わりに3−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例107で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 5.29 (d,J=3.8 Hz,1H),6.13 (s,1H),6.19 (s,1H),6.31 (dd,J=3.8 Hz,1H),6.83 (d,J=7.76 Hz,1H),7.11 (d,J=7.8 Hz,1H),7.30−7.37 (m,2H),7.61−7.63 (m,2H),7.81 (s,1H),7.90 (d,J=7.4 Hz,1H),8.16
(dd,J=1.44 & 3.56 Hz,1H),9.45 (s,1H),9.53 (s,1H);LCMS:m/e446(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−116の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(3−メチルスルホニル)プロポキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.02−2.15 (m,2H),3.01 (s,3H),3.22 (t,J=7.56 Hz,2H),3.88
(t,J=6.12 Hz,2H),5.77 (dd,J=1.84 & 10.12 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.72 & 16.88 Hz,1H),6.43 (d,J=9.96 & 16.76 Hz,2H),6.95 (t,J=8.12 Hz,1H),7.06 (t,J=7.48 Hz,2H),7.13 (s,1H),7.44 (t,J=8.12 Hz,1H),7.56 (d,J=8.44 Hz,1H),7.68 (s,1H),8.50 (d,J=2.84 Hz,1H),9.57 (s,1H),10.34 (s,1H);LCMS:m/e487.0(M+2)。
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−131の調製
標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
A)K2CO3、DMA、室温、5時間;B)PTSA、ジオキサン、100℃、2時間;C)カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Pd(OAc)2、キサントホス、Cs2CO3、トルエン、100℃、12時間;D)4N HCL、ジオキサン、室温、1時間;次いで塩化アクリロイル(acryoyl)、Et3N、DCM、−10℃、10分間
ステップ−1
DMA(4mL)中の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(0.68g、3.0mmol)およびtert−ブチル3−ヒドロキシフェニルカルバメート(0.65g、3.1mmol)の溶液にK2CO3(0.83g、6.0mmol)を加えた。懸濁液を5時間撹拌した。水(15mL)を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、1.2gの化合物3を得た。MS:m/e=400.2、402.2(M+1)。
ジオキサン5mL中の化合物3(200mg、0.5mmol)および4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(0.1g、0.6mmol)の溶液に4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.08g、0.4mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル20mlに溶解し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキサン:EtOAc=1:1)。0.10gの化合物5を得た:MS m/z:531.1、531.0(M+H+)。
カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(36mg、0.25mmol)、化合物5(0.10g、0.19mmol)、酢酸パラジウム(3.4mg、0.015mmol)、キサントホス(17.5mg、0.03mmol)およびCs2CO3(186mg、0.57mmol)をトルエン5mLおよび水1mLに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、100℃で12時間加熱した。酢酸エチル20mLを加え、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキサン:EtOAc=1:1)。50mgの化合物6を得た:MS m/z:493.2(M+H+)。
実施例96で記載の手順に従って、化合物6から標題化合物を調製した。MS m/z:447.1(M+H+)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オンI−207の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、DIPEA、n−BuOH、90℃、12時間;B)4、Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、16時間;C)LiOH、MeOH/THF/H2O、室温、6時間;D)MeNHOMe.HCl、EDCI.HCl、HOBT、DIPEA、DMF、室温、3時間;E)8、THF、0℃から室温、2時間。
n−ブタノール(40mL)中の1(4g、23.9mmol)、2(3.6g、23.7mmol)およびDIPEA(4.6g、35.58mmol)の溶液を圧力管中で加熱した(90℃、12時間)。それを冷却し、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(60mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、3(5.5g、82%)をオフホワイト色の固体として得た。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の4(0.319g、1.76mmol)、3(0.5g、1.76mmol)、Pd(OAc)2(0.039g、0.17mmol)、BINAP(0.055g、0.08mmol)およびCs2CO3(1.44g、4.42mmol)の溶液を16時間110℃でN2雰囲気下においてにおいて加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、4(0.63g、84%)を黄色の固体として得た。
メタノール/THF/水:1mL/1mL/0.5mL中の5(0.3g、0.70mmol)の撹拌溶液にLiOH(0.147g、3.52mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水(2mL)で希釈し、ジエチルエーテル(5mL)で抽出した。水層を分離し、1.5N HCl(pH約4〜5)で酸性化し、それをそのまま濃縮し、真空乾燥して、6(0.31g、粗製)を黄色のゴム状固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
DMF(3mL)中の6(0.29g、0.70mmol)の撹拌溶液にMeNH−OMe.HCl(0.068g、0.70mmol)、EDCI.HCl(0.202g、1.05mmol)、HOBT(0.047g、0.35mmol)およびDIPEA(0.136g、1.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、メタノール/クロロホルム:20/80)、7(0.061g、19%)をゴム状黄色の固体として得た。
0℃のTHF(1mL)中の7(100mg、0.22mmol)の撹拌溶液に8(17.6mL、8.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌させた。それを飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、20%メタノール/クロロホルム中で溶出した生成物)、I−207(9mg、9%)をゴム状黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ
ppm: 1.90 (s,3H),2.01 (s,3H),2.19 (s,6H),2.57 (t,J=5.64 Hz,2H),3.87 (t,J=5.84 Hz,2H),6.45 (dd,J=1.64 & 8.08 Hz,1H),6.82
(s,1H),7.04 (t,J=8.16 Hz,1H),7.18 (d,J=8.16 Hz,1H),7.33 (s,1H),7.47 (t,J=7.88 Hz,1H),7.62 (d,J=7.72 Hz,1H),8.13−8.16 (m,3H),9.24 (s,1H),9.56 (s,1H);LCMS:m/e450.1(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オンI−206の調製
ステップ−1の2の代わりにメチル4−アミノベンゾエートおよびステップ−2の4の代わりにアニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 1.98 (s,3H),2.12 (s,3H),6.90−7.00 (m,2H),7.20−7.30 (m,2H),7.65 (d,J=8.16 Hz,2H),7.90 (d,J=8.56 Hz,2H),7.98 (d,J=8.68 Hz,2H),8.18 (bs,1H),9.31 (s,1H),9.68 (s,1H);LCMS:m/e363.0(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(プロパ−2−イニルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−211の調製
ステップ−2の4の代わりに3−プロパ−2−イニルオキシアニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 2.0 (d,J=1 Hz,3H),2.21 (d,J=1.04 Hz,3H),2.94−2.96 (d,J=2.44 Hz,1H),4.59 (d,J=2.36 Hz,2H),6.79−6.81 (m,2H),7.03 (dd,J=3.12 & 8.04 Hz,1H),7.14 (t,J=2.2 Hz,1H),7.23 (t,J=8.12 Hz,1H),7.54 (t,J=7.92 Hz,1H),7.83 (d,J=7.96 Hz,1H),7.86 (dd,J=2.08 & 8.08 Hz,1H),8.03 (d,J=4.96 Hz,1H),8.21 (t,J=1.88 Hz,1H);LCMS
:m/e417.0(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−223の調製
ステップ−2の4の代わりに3−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.0 (d,J=1.08 Hz,3H),2.24 (d,J=1.04 Hz,3H),6.74 (t,J=1.24 Hz,1H),6.85 (dd,J=1.08 & 7.0 Hz,1H),6.90 (s,1H),7.08 (s,1H),7.24−7.28 (m,1H),7.35 (td,J=1.2 & 7.44 Hz,1H),7.49 (t,J=7.88 Hz,1H),7.63 (s,1H),7.72 (td,J=1.04 & 7.76 Hz,1H),7.90−7.92 (m,1H),8.00−8.05 (m,2H);LCMS:m/e447(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−199の調製
ステップ−2の4の代わりに3−トリフルオロメトキシアニリンおよびステップ−5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.97 (s,3H),5.6 (s,1H),6.0 (
d,J=0.96 Hz,1H),6.82 (d,J=8.08 Hz,1H),7.27 (t,J=8.2 Hz,1H),7.41 (dd,J=1.12 & 7.56 Hz,1H),7.48 (t,J=7.76 Hz,1H),7.60 (dd,J=1.28 & 7.88 Hz,1H),7.78 (s,1H),7.90 (d,J=1.64 Hz,1H),8.15 (d,J=8 Hz,1H),8.19 (d,J=3.64 Hz,1H),9.55 (s,1H),9.65 (s,1H);LCMS:m/e433(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−185の調製
ステップ−1の2の代わりにメチル4−アミノベンゾエート、ステップ−2の4の代わりにアニリンおよびステップ−5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.99 (s,3H),5.54 (s,1H),1.01 (s,1H),6.93 (t,J=7.36 Hz,1H),7.24 (t,J=7.52 Hz,2H),7.66−7.72 (m,4H),8.01 (d,J=8.72 Hz,2H),8.19 (d,J=3.6
Hz,1H),9.32 (s,1H),9.72 (s,1H);LCMS:m/e348.8(M+1)。
N−(3−(2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−233の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(2−ジメチルアミノエトキシ)アニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1
H NMR (CD3OD) δ ppm: 2.31 (s,6H),2.76 (t,J=5.6 Hz,2H),3.97 (t,J=5.2 Hz,2H),5.78 (dd,J=2 & 9.2 Hz,1H),6.38−6.42 (m,2H),6.52−6.55 (m,1H),7.1−7.11 (m 2H),7.30 (t,J=8.0 Hz,1H),7.36 (s,1H),7.42−7.48 (m,2H),7.94 (d,J=3.6 Hz,1H),8.05 (s,1H);LCMS:m/e437(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−4−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−130の調製
ステップ−1の1の代わりに5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジンを使用して実施例11に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H
NMR (DMSO−d6) δ ppm: 5.71 (dd,J=1.6 & 10 Hz,1H),6.22 (dd,J=1.6 & 16.8 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.4 & 17.2 Hz,1H),6.98−7.05 (m,3H),7.1−7.12 (m,2H),7.17 (t,J=7.2 Hz,1H),7.24 (t,J=7.6 Hz,2H),7.35−7.37 (m,2H),7.42 (t,J=8.4 Hz,2H),7.71 (s,1H),8.5 (s,1H),9.6 (s,1H),10.05 (s,1H);LCMS:m/e443.0(M+1)。
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−43の調製
ステップ−2の4の代わりに(S)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 10.10
(s,1H),9.35 (s,1H),8.95 (s,1H),8.05 (d,J=4.0 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.52 (d,J=9.0 Hz,2H),7.47 (d,J=7.5 Hz,1H),7.41 (d,J=8.5 Hz,1H),7.27 (t,J=8.0 Hz,1H),6.72 (d,J=9.0 Hz,2H),6.45 (dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),6.25
(dd,J=1.1,16.5 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.1,10.0 Hz,1H),4.93 − 4.84 (m,1H),3.88 − 3.72
(m,4H),2.20 − 2.10 (m,1H),1.97 − 1.90 (m,1H).MSm/e=436[M++1]
(実施例121)
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−46の調製
ステップ−2の4の代わりに(R)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 10.10 (s,1H),9.35 (s,1H),8.95 (s,1H),8.05 (d,J=4.0 Hz,1H),7.92 (s,1H),7.52 (d,J=9.0 Hz,2H),7.47 (d,J=7.5 Hz,1H),7.41 (d,J=8.5 Hz,1H),7.27 (t,J=8.0 Hz,1H),6.72 (d,J=9.0 Hz,2H),6.45 (dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),6.25
(dd,J=1.1,16.5 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.1,10.0 Hz,1H),4.93 − 4.84 (m,1H),3.88 − 3.72
(m,4H),2.22 − 2.14 (m,1H),1.97 − 1.90 (m,1H).MS:m/e=436[M++1]
(実施例122)
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−アクリルアミドI−76)の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 10.08 (s,1H),9.41 (s,1H),9.09 (s,1H),8.11 (d,J=3.5 Hz,1H),7.90 (s,1H),7.57 (d,J=8.0 Hz,1H),7.41 (d,J=8.0 Hz,1H),7.32 (s,1H),7.30 − 7.20 (m,2H),7.03 (t,J=8.0 Hz,1H),6.50 − 6.40 (m,2H),6.24 (dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),5.74 (dd,J=2.0,10.5 Hz,1H),3.75 − 3.65 (m,2H),2.73 (d,J=10 Hz,1H),2.60 (d,J=10.5 Hz,1H),2.13 (s,3H),1.98 − 1.83 (m,2H),1.75 − 1.58 (m,3H),1.55 − 1.45 (m,1H),1.05 − 0.95 (m,1H).MS:m/e=477(M++1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−アクリルアミドI−82の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (CDCl3+DMSO−D6,500 MHz): δ 9.04 (bs,1H),8.30 (s,1H),7.96 (s,1H),7.75
(s,1H),7.63 (s,1H),7.59 (d,J=7.0 Hz,1H),7.38 − 7.33 (m,2H),7.27 (t,J=8.5 Hz,1H)
,7.16 (t,J=8 Hz,1H),7.09 (d,J=8.5 Hz,1H),6.52 (d,J=7.0 Hz,1H),6.51 − 6.38 (m,2H),5.73 (dd,J=2.0,9.0 Hz,1H),3.77 (d,J=6.0
Hz,2H),2.90 − 2.84 (m,2H),2.28 (s,3H),1.95 (t,J=10.0 Hz,1H),1.85 − 1.74 (m,2H),1.45 − 1.32 (m,2H),1.28 − 1.25 (m,2H).MS:m/e=477(M++1)。
N−(3−(2−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−83の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ピペラジン−1−イルアニリンを使用し、ステップ−5の通りDCM中のTFAでTBSエーテルを脱保護して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 8.99 (s,1H),8.85 (s,1H),8.04 (d,J=4.0 Hz,1H),7.28 − 7.19 (m,2H),7.08 − 7.00 (m,2H),6.94 (t,J=3.5 Hz,2H),6.48 (dd,J=2.0,8.0
Hz,1H),6.35 − 6.31 (m,1H),4.94 (s,2H),3.71 (t,J=6.0 Hz,2H),3.02 (t,J=4.5 Hz,4H),2.57 − 2.50 (m,4H),2.46 (t,J=6.0 Hz,2H),0.87 (s,9H),0.05 (s,6H).MS:m/e=538(M++1)。
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−113の調製
ステップ−1の2の代わりに4−(N−メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)メチルアニリンおよびステップ−2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (DMSO−d6,200 MHz): δ 9.36 (bs,1H),9.16 (bs,1H),8.10 (d,J=3.4 Hz,1H),7.83 − 7.70 (m,2H),7.34 (bs,1H),7.26 − 7.01
(m,4H),6.86 − 6.73 (m,1H),6.48 (d,J=8.0
Hz,1H),6.21 (dd,J=16.4,2.2 Hz,1H),5.76−
5.64 (m,1H),4.64 − 4.53 (sが2本,2H),3.65 (s,3H),3.00 − 2.88 (sが2本,3H).MS:m/e=408.2[M++1]。
N−(4−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−114の調製
ステップ−1の2の代わりに4−(N−メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)メチルアニリンおよびステップ−2の4の代わりに6−メトキシ−3−アミノピリジンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (DMSO−D6,200 MHz): δ 9.36
(bs,1H),9.09 (bs,1H),8.32 (bs,1H),8.06 (dd,J=3.8 Hz,1H),7.97− 7.92 (m,1H),7.76−
7.68 (m,2H),7.20 − 7.08 (m,2H),6.87 − 6.75 (m,1H),6.72 (d,J=8.4 Hz,1H),6.22 (dd,J=19.4,2.6 Hz,1H),5.74 − 5.65 (m,1H),4.64 − 4.53 (sが2本,2H),3.78 (s,3H),3.00 − 2.88 (sが2本,3H).MS:m/e=409(M++1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ(methyoxy)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−115の調製
ステップ−1の2の代わりに3−(N−メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)メチルアニリンおよびステップ−2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (DMSO−d6,200 MHz): δ 9.50 − 9.30 (m,1H),9.15 − 8.96 (m,1H),8.15 (bs,1H),7.82 − 7.59 (m,2H),7.45 − 7.00 (m,4H),6.97 − 6.65 (m,2H),6.55 − 6.45 (m,1H),6.26 − 6.12 (m,1H),5.78 − 5.60 (m,1H),4.68 (s,1H),4.55 & 3.75 (sが2本,3H),2.90 & 3.00
(sが2本,3H).MS:m/e=408.2[M++1]。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−84の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ピペラジン−1−イルアニリンを使用し、ステップ−5の通りDCM中のTFAでTBSエーテルを脱保護して実施例98で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (DMSO−D6,500 MHz): δ 8.19 (s,1H),7.75 − 7.70 (m,2H),7.42 − 7.35
(m,2H),7.12 − 7.05 (m,2H),6.97 (dd,J=2.0,10.5 Hz,1H),6.93 (s,1H),6.72 (d,J=6.5 Hz,1H),6.57 − 6.54 (m,1H),6.44 (d,J=17.0
Hz,1H),6.29 − 6. 20 (m,1H),5.78 (d,J=10.0 Hz,1H),3.68 (t,J=5.5 Hz,2H),3.00 − 2.94 (m,4H),2.63 − 2.56 (m,6H).MS:m/e=479(M++1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−81の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシアニリンを使用して実施例98で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ 8.19 (d,J=2.5 Hz,1H),7.82 − 7.75 (m,2H),7.42 − 7.36 (m,2H),7.08 − 7.02 (m,3H),6.99 (d,J=7.0 Hz,1H),6.91 (s,1H),6.79 (d,J=7.5 Hz,1H),6.48 − 6.44 (m,1H),6.42 (s,1H),6.29 −
6.23 (m,1H),5.77 (d,J=10 Hz,1H),3.67 − 3.62 (m,2H),2.95 − 2.91 (m,1H),2.82 − 2.76 (m,1H),2.28 (s,3H),2.11 − 2.05 (m,1H),1.98 − 1.92 (m,1H),1.79 − 1.70 (m,3H),1.11 − 1.04 (m,1H).MS:m/e=478(M++1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−アクリルアミドI−75の調製
ステップ−2の4の代わりに3−(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシアニリンを使用して実施例98で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (DMSO−D6,500 MHz): δ 10.31(s,1H),9.50 (s,1H),8.50 (s,1H),7.67 (s,1H),7.55 (d,J=8.0 Hz,1H),7.42 (t,J=8.0 Hz,1H),7.10 (s,1H),7.04 (d,J=7.0 Hz,2H ),6.94 (t,J=8.0 Hz,1H ),6.45 − 6.39 (m,2H),6.27 (d,J=15.0 Hz,1H ),5.78 (dd,J=2.0,10.5
Hz,1H),3.64 (d,J=6.0 Hz,2H),2.75 (d,J=6.5 Hz,2H),2.14 (s,3H),1.83 (t,J=10.5 Hz,2H),1.66 − 1.64 (m,3H),1.25 − 1.23 (m,2H).MS:m/e=478(M++1)。
N−(3−(5−シアノ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−157の調製
ステップ2の4の代わりに2,4−ジクロロ−5−シアノピリミジンを使用して実施例94で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS379.1(M+Na)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−244の調製
ステップ2の4の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS434.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−234の調製
ステップ2の4の代わりに3−アミノピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS351.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−247の調製
ステップ2の4の代わりに4−フルオロアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS368.1(M+1)
(実施例135)
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−モルホリノプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−208の調製
ステップ2の4の代わりに3−(3−モルホリノプロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS515.3(M+Na)。
N−(3−(2−(3−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−204の調製
ステップ2の4の代わりに3−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS474.3(M+Na)。
N−(3−(2−(1−アセチルピペリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−238の調製
ステップ2の4の代わりに1−(3−アミノピペリジン−1−イル)エタノンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS421.1(M+Na)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−228の調製
ステップ2の4の代わりにアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS351.3(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−243の調製
ステップ2の4の代わりに6−メトキシピリジン−3−アミンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS381.1
(M+1)。
N−(3−(5−メトキシ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−158の調製
ステップ1の1の代わりに5−メトキシ−2,4−ジクロロピリミジンおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例1で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS392.3(M+1)。
N−(3−(5−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−192の調製
ステップ1の1の代わりに5−メトキシ−2,4−ジクロロピリミジンおよびステップ2の4の代わりに5−アミノ−2−メトキシピリジンを使用して実施例1で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS393.3(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−222の調製
ステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS382.3(M+1)。
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−tert−ブチル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−216の調製
ステップ−1の2の代わりにtert−ブチルアミンを使用し、ステップ−6を省いて実施例37で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS484.3(M+Na)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−202の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS395.3(M+Na)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−195の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS394.3(M+Na)。
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−197の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS373.3(M+1)。
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−196の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS372.3(M+1)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−180の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS374.3(M+1)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−190の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS395.3(M+Na)。
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−193の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS396.3(M+Na)。
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−179の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS395.3(M+Na)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−203の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS381.3(M+Na)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−201の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS358.3(M+1)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルチオ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−137の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−メルカプトピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS411.1(M+Na)。
(R)−1−(3−(2−(3−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−147の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−クロロアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS376.1(M+1)。
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−135の調製
ステップ1の2の代わりに(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートおよびステップ2の4の代わりに3−(2−モルホリノエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS471.3(M+1)。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−125の調製
ステップ4の7の代わりに(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例139で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS460.1(M+Na)。
2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−98の調製
ステップ3の6の代わりに2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アクリロイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS466.1(M+Na)。
(E)−4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−123の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS455.1(M+Na)。
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミドI−102の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS485.3(M+Na)。
(E)−4−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−101の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS496.1(M+Na)。
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドI−120の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS487.3(M+Na)。
(S,E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−99の調製
ステップ3の6の代わりに(S,E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS485.3(M+Na)
(実施例164)
(R,E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−104の調製
ステップ3の6の代わりに(R,E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイルを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS485.3(M+Na)。
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−100の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS466.1(M+Na)。
(R,E)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−89の調製
ステップ4の7の代わりに(R,E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS545.3(M+Na)。
(S,E)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−88の調製
ステップ4の7の代わりに(S,E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS545.3(M+Na)。
2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−85の調製
ステップ4の7の代わりに2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アクリロイルクロリドを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS526.1(M+Na)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−28の調製
ステップ2の4の代わりにアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS372.1(M+Na)。
(E)−4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブト−2−エンアミドI−119の調製
ステップ3の6の代わりに(E)−4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例4で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS512.3(M+Na)。
1−(3−(5−メチル−2−(3−アミノスルホニルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−224の調製
ステップ−1の1の代わりに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(pyrimine)およびステップ−2の4の代わりに3−アミノベンゼンスルホンアミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.97 (s,3H),2.14
(s,6H),6.88 (s,1H),7.25−7.30 (m,4H),7.47
(t,J=7.92 Hz,1H),7.62 (d,J=7.72 Hz. 1H),7.96 (s,1H),8.0−8.07 (m,3H),8.20 (t,J=7.36 Hz,1H),8.55 (s,1H),9.37 (s,1H);LCMS:m/e438(M+1)。
N−(3−アクリルアミドフェニル)−N−(5−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アクリルアミドI−171の調製
ステップ−4で過剰の塩化アクロイルを使用して実施例95で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS m/z:442.1(M+H+)。
N−3−(N−メチル−N−(5−フルオロ−2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノフェニルアクリルアミドI−127の調製
過剰のホルムアルデヒドおよびアセトニトリルおよび酢酸(4:1)中のNaBH3CN(2当量)で実施例88の生成物を処理することにより標題化合物を調製した。MS m/z:435.1(M+H+)。
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−205の調製
1の代わりに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンおよびステップ−1の2の代わりに3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチルアニリンおよびステップ−2の4の代わりにアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ 7.91 (s,1H),7.77 (s,1H),7.57 (d,J=9.0 Hz,2H),7.41 (d,J=8.0 Hz,1H),7.36 − 7.26 (m,2H),7.13 − 6.96 (m,4H),6.36 − 6.25 (m,2H),5.97 (dd,J=10.5,17.0 Hz,1H),5.78 (bs,1H),5.63 (d,J=10.5 Hz,1H),4.51 (d,J=6.0 Hz,2H),2.12 (s,3H).MS:m/e=360(M++1)。
(E)−3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジルブト−2−エノエートI−246の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、キサントホス、Pd2(dba)3、Cs2CO3、CH3CN、90℃、12時間;B)4、t−BuOH、90℃、4時間;C)6、TEA、DCM、−30℃、5分間
ステップ−1
アセトニトリル(5mL)中の1(0.34g、2.08mmol)の撹拌溶液にCs2CO3(1.09g、3.35mmol)、キサントホス(0.024g、0.041mmol)、Pd2(dba)3(38mg、0.04mmol)および2(0.5g、2.1mmol)を室温でN2雰囲気下において加えた。アルゴンガスを反応混合物に1時間パージし、90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3(0.56g、29.16%)を明黄色の液体として得た。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ 8.0 (s,1H),7.55 (s,1H),7.51 (d,J=8.0 Hz,1H),(t,J=7.5 Hz,1H),(d,J=7.5 Hz,1H),6.48 (s,1H),4.76 (s,2H),2.18 (s,3H),0.95 (s,9H),0.10
(s,6H).MS:m/e=364[M++1]。
t−BuOH(1.5mL)中の3(0.07g、0.19mmol)の撹拌溶液に室温のアニリン(4)(0.018g、0.19mmol)を加えた。反応混合物を90℃まで加熱し、4時間同温で撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発材料完了後、揮発性物質を減圧除去して、5(0.033g、55.9%)を明黄色の固体として得た。1H−NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 10.45 (s,1H),9.82 (s,1H),7.91 (s,1H),7.58−7.01 (m,9H),4.50 (s,2H),2.16 (s,3H).MS:m/e=307[M++1]。
DCM(5mL)中の5(0.5g、1.63mmol)の撹拌溶液に6(0.18g、1.72mmol)、次いでTEA(0.66mL、4.78mmol)を−30℃でN2雰囲気下において加えた。反応混合物を5分間−30℃で撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。反応完了後、水でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の異性体混合物50mgを得た。DCM(2mL)中のこの混合物を室温のDBU(0.02g、0.127mmol)で処理した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、水でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、I−246(0.05g、10%)を明黄色の固体として得た。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ 7.87 (s,1H),7.65 (s,1H),7.58−7.51 (m,3H),7.34 (t,J=7.5 Hz,1H),7.30−7.23 (m,3H),7.13 (d,J=7.5 Hz,1H),7.08−6.96 (m,2H),6.40 (s,1H),5.87 (dd,J=1.5,15.5 Hz,1H),5.16 (s,2H),2.13 (s,3H),1.87 (dd,J=2.0,7.0 Hz,3H). 13C−NMR (CDCl3,125 MHz): δ 166.3,159.1,158.4,155.4,145.3,139.9,138.9,137.0,128.9,128.7,123.2,122.4,121.9,121.2,121.0,119.3,105.2,65.7,17.9,13.2.MS:m/e=375[M++1]。
(E)−4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジルブタ−2−エノエートI−60の調製
ステップ−1の2の代わりに4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)アニリンを使用して実施例175で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ 8.19
(bs,1H),7.81 (s,1H),7.56 (d,J=8.5 Hz,2H),7.53 (d,J=7.5 Hz,2H),7.42−7.36 (m,3H),7.28−7.22 (m,1H),7.08−6.98 (m,2H),6.54 (s,1H),5.89 (dd,J=12.5,14.0 Hz,1H),5.17 (s,2H),2.15 (s,3H),1.89 (dd,J=1.5,7.0 Hz,3H).MS:m/e=375[M++1]。
N−メチル−N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−220の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、キサントホス、Pd2(dba)3、Cs2CO3、CH3CN、100℃、12時間;B)4、t−BuOH、90℃、4時間;C)10N HCl、DCM、室温、30分間:D)7、TEA、DCM、−10℃、10分間。
アセトニトリル(26.7mL)中の1(2.6g、15.7mmol)の撹拌溶液に2(2.67g、11.3mmol)、Pd2(dba)3(0.31g、0.33mmol)、キサントホス(0.52g、0.89mmol)およびCs2CO3(6.6g、20.0mmol)を加えた。次いでアルゴンを1時間パージすることにより反応混合物を脱気し、100℃に12時間さらに加熱した。反応完了後(TLCでモニターした)、セライト床に通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して(60〜120メッシュシリカゲル;20%酢酸エチル/ヘキサン)、3(2.32g、56.71%)を明茶色の固体として得た。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): 8.01 (s,1H),7.56 (d,J=7.5 Hz,1H),7.43 (s,1H),7.35 (t,J=7.0 Hz,1H),7.05 (s,1H),6.80 (bs,1H),4.45 (s,2
H),2.87 (s,3H),2.30 (s,3H),1.48 (s,9H).
ステップ−2
t−BuOH(11.6mL)中の3(2.32g、6.0mmol)の撹拌溶液に室温の4(0.65g、6.9mmol)を加え、反応混合物を48時間さらに加熱還流させた。反応の進行をTLCでモニターした。反応完了後、t−BuOHを減圧濃縮乾固して、5(2.3g、85.82%)を明黄色の固体として得た。1H−NMR (DMSO−d6,500 MHz): δ 10.32 (s,1H),9.78 (s,1H),7.91 (s,1H),7.50 (d,J=8.0 Hz,1H),7.45 − 7.30 (m,4H),7.24 (t,J=7.0 Hz,2H),7.15 − 7.06 (m,2H),4.36 (s,2H),2.72 (s,3H),2.17 (s,3H),1.41,1.34 (sが2本,9H).MS:m/e=420(M++1)。
DCM(5mL)中の5(0.05mg、0.11mmol)の撹拌溶液に37%HCl(1.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応完了後(TLCでモニターした)、揮発性物質を減圧除去した。水層を0℃まで冷却し、10%NaOH溶液でpH約8〜9まで塩基性化し、DCM(50mL)で抽出した。有機部分を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて、6(0.015g、48.36%)を明黄色の固体として得た。1H−NMR (CDCl3,500 MHz): δ
7.95 − 7.85 (m,2H),7.68 −7.60 (m,3H),7.42 (d,J=8.0 Hz,1H),7.32 − 7.20 (m,4H),7.05 (d,J=7.5 Hz,1H),7.00 − 6.95 (m,1H),6.40 (s,1H),3.84 (s,2H),2.48 (s,3H),2.06 (s,3H).MS:m/e=320(M++1)。
DCM(12mL)中の6(0.3g、0.94mmol)の撹拌溶液にTEA(0.10g、0.99mmol)および7(0.08g、0.88mmol)を5分間−10℃で不活性雰囲気下において滴下した。次いで反応混合物を−10℃で5〜10分間撹拌した。反応完了後(TLCでモニターした)、反応混合物をでクエンチし、冷水(5mL)およびDCM(2×50mL)で抽出した。DCM層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して(60〜120メッシュシリカゲル;30%酢酸エチル/ヘキサン)、I−220(0.15g、42.85%)をオフホワイト色の固体として得た。1H−NMR (DMSO−d6,500 MHz,80℃): δ 8.48 (bs,1H),8.07 (s,1H),7.88 (s,1H),7.69 − 7.58 (m,4H),7.28 (t,J=8.0 Hz,1H),7.16 (t,J=8.0 Hz,2H),6.91 − 6.85 (m,2H),6.75 (dd,J=2.5,15.3 Hz,1H),6.13 (d,J=15.0 Hz,1H),5.66 (d,J=7.5 Hz,1H),4.60 (s,2H),2.95 (s,3H),2.12 (s,3H).MS:m/e=374(M++1)。
N−メチル−N−(4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−219の調製
ステップ−1の2の代わりにtert−ブチル−4−アミノベンジル(メチル)−カルバメートを使用して実施例177で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6,500 MHz 80℃): δ
8.55 (s,1H),8.03 (s,1H),7.86 (s,1H),7.65 (d,J=8.0 Hz,2H),7.62 (d,J=8.0 Hz,2H),7.20 − 7.13 (m,4H),6.86 − 6.75 (m,2H),6.14 (dd,J=2.5,17.0 Hz,1H),5.67 (d,J=15.0 Hz,1H),4.58 (s,2H),2.96 (s,3H),2.10 (s,3H).MS:m/e=374(M++1)。
N−(5−(5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミドI−142の調製
ステップ−5の9の代わりに5−アミノ−2(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピリジンを使用して実施例42で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z542.2(ES+)、540.2.2(ES−)。
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)インドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−94の調製
ステップ−1の2の代わりにN−Boc−6−アミノインドリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC−MS:m/z450.1(ES+)、448.1(ES−)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−103の調製
ステップ−2の4の代わりに3−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3 + DMSO−d6痕跡量) δ ppm: 3.44 (s,3H),3.75 (t,J=4.4 Hz,2H),4.43 (t,J=4.4 Hz,2H),5.81 (dd,J=1.8 & 9.6 Hz,1H),6.45 (m,1H),6.80 (m,3H),7.17 (m,1H),7.29 (m,1H),7.43 (m,1H),7.49 (m,1H),7.60 (m,1H),7.80 (dd,J=2.8 & 9.2 Hz,1H),7.94 (d,J=3.1 Hz,1H),8.14 (s,1H),8.32 (d,J=2.9 Hz,1H);LCMS:m/e425.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル)アミノピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−97の調製
ステップ−2の4の代わりに4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)アニリンを使用して実施例20に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってTFA塩として標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3 + DMSO−d6痕跡量) δ ppm: 1.95 (m,2H),2.67 (s,3H),2.98 (m,5H),3.74 (t, J=6.0 Hz,2H),5.45 (dd,J=4.1 & 7.3 Hz,1H),6.07 (m,2H),6.48 (d,J=8.2 Hz,1H),6.77 (m,4H),7.09 (d,J=7.4 Hz,1H),7.51 (d,J=4.1 Hz,1H),7.70 (br,1H);LCMS:m/e486.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(トリジュウテリオ(deutereo)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−95の調製
ステップ−2の4の代わりに6−(トリジュウテリオ(deuterio)メトキシ)ピリジン−3−アミンを使用して実施例20に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってTFA塩として標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3 + DMSO−d6痕跡量) δ ppm: 5.78 (dd,J=3.7 & 7.8 Hz,1H),6.40 (m,2H),6.71 (d,J=8.7 Hz,1H),7.3
(m,3H),7.75 (dd,J=2.7 & 8.7 Hz,1H),7.82
(d,J=4.6 Hz,1H),7.95 (s,1H),8.33 (d,J=2.3 Hz,1H);LCMS:m/e384.1(M+1)。
A)NaH、CD3OD、室温;BH3・NMe3、Pd(OH)2
ステップ1
0℃の5mLのCD3OD中のNaH(60%、0.30g)に2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にBH3・NMe3(550mg)およびPd(OH)2(100mg)を加えた。得られた混合物を2時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の6−(トリデューテロ(deuterated)メトキシ)ピリジン−3−アミン(130mg)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 3.30 (br,2H),6.60 (d,J=8.7 Hz,1H),7.03 (dd,J=3.2 & 8.7 Hz,1H),7.66 (d,J=3.2 Hz,1H).
(実施例184)
N−(3−(5−フルオロ−2(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−148の調製
ステップ−2の4の代わりに3,4,5−トリメトキシアニリンを使用して実施例98で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS:m/e441[M+1]。
3−メチル−1−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オンI−232の調製
ステップ−1の1の代わりに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンおよびステップ−2の4の代わりにアニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 1.97 (s,3H),2.15 (s,3H),2.22 (s,3H),6.47
(s,1H),6.71 (s,1H),6.97 (t,J=9.8 Hz,1H),7.17 (s,1H),7.24 (t,J=10.36 Hz,1H),7.27
(s,1H),7.44 (t,J=10.64 Hz,1H),7.53 (d,J=10.48 Hz,2H),7.68 (d,J=10.28 Hz,1H),7.94 (d,J=10 Hz,1H),7.98 (s,1H);LCMS:m/e359(M+1)。
1−(3−(5−メチル−2−フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ(ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−オンI−27の調製
ステップ−1の1の代わりに1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンを使用して実施例1で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.30−1.50 (m,1H),1.55−1.75 (m,1H),1.75−1.90 (m,1H),1.92 (s,3H),1.95−2.05 (m,1H),2.75−3.31 (m,2H),3.99−4.09 (m,2H),4.10−4.15 & 4.40−4.47 (m,1H),5.49 & 5.70 (各々d,J=10.8 Hz & d,J=9.2 Hz,全体で1H),6.02 & 6.13 (各々d,J=17.6 Hz & d,J=16.8 Hz,全体で1H),6.25−6.40 (m,1H),6.63 & 6.80−6.90 (各々dd,J=10.8,16.8 Hz
& m,全体で1H),6.75−6.85 (m,1H),7.15 (t,J=8
Hz,2H),7.69 (bs,3H),8.81 (s,1H);LCMS:m/e337.8(M+1)。
3−(4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−40の調製
ステップ−1の1の代わりに6−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例1で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.10 (s,3H),2.80−2.83 (m,2H),3.75−3.90 (m,2H),4.66 (s,1H),4.76 (s,1H),5.71−5.74 (m,1H),6.16 (dd,J=2.32 & 16.76 Hz,1H),6.87−6.91 (m,1H),7.13−7.18 (m,1H),7.25−7.31 (m,4H),7.53−7.57 (m,2H),7.90 (s,1H),8.05 (s,2H),8.28 (s,1H),9.31 (s,1H);LC
MS:m/e464.8(M+1)。
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−54の調製
ステップ−2の4の代わりに(S)−3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS:m/e=437[M+1]。
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−245の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)2、ZnCl2、DCE、t−BuOH(1:1)、0℃、30分間;B)4、DMF、DIEPA、70℃、16時間;C)TFA、DCM、室温、1時間;D)7、TEA、DCM。
tBuOH/DCEの1:1混合物80mL中の1(2g、9.2mmol)の冷(0℃)溶液に塩化亜鉛(エーテル中の1M溶液11mL、1.2当量)を加えた。1時間後、2(0.858g、9.2mmol)を加え、次いで10mLのDCE/t−BuOH中のトリエチルアミン(1.03g;1.1当量)を滴下した。30分間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:9)からの結晶化後、所望の生成物3を白色の固体として得た(2g、80%)。
DMF(10mL)中の3(0.5g、1.82mmol)および4(0.38g、1.83mmol)の溶液にDIPEA(0.283g、2.192mmol)を加え、混合物を60℃にアルゴン雰囲気下で16時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(溶離液:EtOAc/ヘキサン1:1)、5を白色の固体(0.48g、60%)として得た。
CH2Cl2(10mL)中の6(0.25g、0.63mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、10%NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミンを白色の固体として得た。
アルゴン雰囲気下で−40℃に冷却されたDCM(20mL)中の6(0.2g)の撹拌溶液にトリエチルアミンを加え、次いで7(0.069g、0.686mmol)を滴下した。得られた混合物を−40℃で10分間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として(MeOH−EtOAc5:95)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、目標の化合物I−24
5を得た。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.25 (s,1H),7.80 (s,1H),7.60−7.05 (m,7H),6.90 (m,1H),6.35 (m,2H),5.75 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H).
(実施例190)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−242の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200
MHz,CD3OD) δ 8.31 (s,1H),7.84 (s,1H),7.59 (m,1H),7.37−7.09 (m,5H) 6.53 (m,1H),6.41 (m,2H),5.79 (dd,J=8.0,2.0,Hz,1H),3.66 (s,3H).
(実施例191)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−236の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに4−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.27 (s,1H),7.70 (d,J=6.0Hz) 1H),7.46 (d,J=6.0Hz,1H),7.09 (brs,1H),7.07 (m,2H) 6.51 (m,1H),6.44 (m,2H),5.80 (dd,J=8.0,2.0 Hz, 1H),3.56 (s,3H).
(実施例192)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチルアクリルアミドI−235の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに4−アミノフェニルメチル−N−tert−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.30 (s,1H),7.49 (d,J=8.0 Hz,1H),7.37 (d,J=8.0 Hz,1H),7.10
(m,3H),6.60 (m,1H) 6.34 (m,2H),5.75 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),4.51(s,2H),3.68 (s,3H).
(実施例193)
N−(4−クロロ−3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−227の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりにN−tert−ブトキシカルボニル(carbony)−3−アミノ−6−クロロアニリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.33 (s,1H),δ 8.08 (s,1H),7.45 (m,2H),7.21−7.07 (m,3H),6.60−6.36 (m,3H),5.84 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.71 (s,3H).
(実施例194)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチルアクリルアミドI−226の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに3−アミノフェニルメチル−N−tert−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.31 (s,1H),7.71−7.33 (m,3H),7.21−7.08 (m,4H),6.57 (m,1H),6.26 (d,J=4Hz,2H),5.69 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),4.47 (s,2H),3.67 (s,3H).
(実施例195)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−218の調製
ステップ−1の2の代わりに3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CD3OD) δ 8.21 (s,1H),7.90−7.78 (m,3H),7.48 (m,2H),7.30 (m,2H),6.40 (m,2H),5.75 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.81 (s,3H).
(実施例196)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−214の調製
ステップ−1の2の代わりに3−アミノ−5−メトキシピリジンおよびステップ−2の4の代わりに4−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MS:m/e=431[M+1]。
1−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンI−225の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに1−(3−アミノフェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CDCl3) δ 8.33 (s,1H),δ 8.38 (s,1H),7.99−7.77 (m,4H),7.50 (m,2H),7.20−7.01 (m,4H),6.68−6.60(m,2H),3.68 (s,3H),2.25 (s,3H),1.99 (s,3H).
1−(3−アミノフェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
A)Boc2O、NEt3、DMAP、DCM;B)NHMe(OMe)−HCl、TBTU、DCM、0℃から室温;C)4、THF、0℃から室温;D)TFA、DCM。
Et3N(3.4mL、24mmol、1.2当量)およびDMAP(122mg、1.0mmol、5mol%)を含有するCH2Cl2(100mL)中の1(2.70g、20mmol)の溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(6.54g、30mmol、1.5当量)を加えた。混合物をCaCl2乾燥管下で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(50mL)および水(50mL)の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、次いで1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥した。濃縮して粗製生成物を得、それをEtOAc/ヘキサンから再結晶化して、2(2.92g、62%)を得た。
0℃のDCM(30mL)中の2(1.5g、6.33mmol)、N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(614mg、6.33mmol)、およびTBTU(2.05g、6.33mmol)の混合物にNEt3(2.7mL、19mmol、3当量)を加えた。混合物を30分間0℃で、次いで室温で2時間撹拌し、このときHPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を150mLの冷水に注ぎ、白色の固体として沈殿した生成物を集め、冷水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、3(1.34g、75%)を白色の固体として得た。
0℃でAr下のTHF(3mL)中の3(546mg、1.95mmol)の溶液に4(THF中の0.5M、9.75mL、4.9mmol、2.5当量)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、5%クエン酸溶液でクエンチした。水(10mL)で希釈後、水相をエーテル(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥した。濃縮して5(82%)を黄色の固体として得、それは次のステップで直接使用するのに十分に純粋であった。
400mgの5の試料を5mLの1:3CH2Cl2:トリフルオロ酢酸で処理し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解し、3回再蒸発させた。残渣をCH2Cl2に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。CH2Cl2層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、6を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。
1−(3−(2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンI−213の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに(d,l)−cis−1−(3−アミノ−シクロヘキシル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz,CDCl3) δ 8.07
(s,1H),7.33 (s,1H),7.19−7.0 (m,3H),6.54
(d,J=2.7 Hz,1H),6.02 (s,1H),4.04 (m,1H),3.75 (s,3H),2.50 (m,1H),2.10 (m,1H),1.89−1.15 (m,14H).
(D,L)−cis−1−(3−アミノ−シクロヘキシル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
A)Boc2O、Na2CO3、アセトン、H2O;B)NHMe(OMe)−HCl、TBTU、DCM、0℃から室温;C)4、THF、0℃から室温;D)TFA、DCM。
Na2CO3(3.0g、28.2mmol)およびアセトン(100mL)を含有する水(150mL)中の(±)−1(4.05g、28.2mmol)の撹拌溶液にBOC2O(7.4g、33.8mmol、1.2当量)を加え、混合物を25℃で終夜撹拌した。アセトンをストリッピングし、水層をエーテル(2×)で抽出した。水層をpH3まで酸性化し、沈殿した生成物を集め、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、2(5.90g、85%)を白色の固体として得た。
0℃のCH2Cl2(40mL)中の2(2.45g、10.1mmol)、TBTU
(3.44g、10.6mmol、1.05当量)およびN−メチル−N−メトキシアミン塩酸塩(1.03g、10.6mmol、1.05当量)の撹拌溶液にトリエチルアミン(4.25mL、30.3mmol、3当量)を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、浴を除去し、撹拌を3時間25℃で続けた。水でクエンチ後、CH2Cl2をストリッピングし、残渣をエーテルおよび水の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、3(2.37g、82%)を白色の固体として得た。
0℃のアルゴン下のTHF(20mL)中の3(1.23g、4.32mmol)の溶液に4(27mL、THF中の0.5M、10.8mmol、2.5当量)を滴下した。添加完了後、混合物を0℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで5%クエン酸溶液(5mL)でクエンチした。水で希釈後、混合物をエーテル(2×)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥した。蒸発させるとオレンジ色の残渣が残り、それをヘキサン中の20%EtOAcで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、5(600mg、56%)を明黄色の固体として得た。
500mgの5の試料を6mLの1:3CH2Cl2:トリフルオロ酢酸で処理し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解し、3回再蒸発させた。残渣をCH2Cl2に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。CH2Cl2層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、6を白色の固体として得、それを精製することなく直接使用した。
1−(5−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)2−プロペン−1−オンI−132の調製
ステップ−1の2の代わりに3−メトキシアニリンおよびステップ−2の4の代わりに2−(N−tert−ブトキシカルボニル)−5−アミノイソインドリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。MSm/e=456[M+1]。
3−(2−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルI−106の調製
1の代わりに5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジンおよびステップ−1の2の代わりに3−アミノベンゾニトリルおよびステップ−2の4の代わりに2−(tert−ブトキシカルボニル−5−アミノイソインドリンを使用して実施例2で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.82/(M+H))401.1
(実施例201)
N−(3−(5−フルオロ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−53の調製
1の代わりに5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジンおよびステップ−1の2の代
わりに3−アミノメチル−6−トリフルオロメチルピリジンを使用して実施例2で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.805/(M+H))433.0
(実施例202)
N−(3−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−6の調製
1の代わりに5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジンおよびステップ−1の2の代わりに3−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾフランを使用して実施例2で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.815/(M+H))406.2
(実施例203)
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−241の調製
ステップ−2の4の代わりに4−メトキシベンジルアミンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.801/(M+H))394.2
(実施例204)
N1−(3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピル)−N5−(15−オキソ−19−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミドI−215の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)TFA、DCM;B)N−ビオチニル−NH−(PEG)2−COOH−DIPEA、HOBt、EDC、NMM、DMF。
I−45(97mg、0.19mmol;実施例62で得たI−45の合成)をDCM(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(200μL)を加え、室温で24時間撹拌させた。溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色−茶色の泡状物(130mg)を得、それを次の反応で精製することなく使用した。LC/MS(RT=2.63/(MH+)419.2)
ステップ−2
1(80mg、0.15mmol)をDMF(2mL)に溶解した。混合物にN−ビオチニル−NH−(PEG)2−COOH−DIPEA(114mg、0.16mmol)およびHOBt(25mg、0.16mmol(89%))を加え、混合物を氷−水浴中で冷却した。EDC(32mg、0.16mmoL)、次いでN−メチルモルホリン(50μL、0.45mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌を続けさせた。DCM中のMeOHの10%勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、40mgのI−215を黄色の膜として得た。LC/MS(RT=2.654/(MH+)961.3)。
N−(3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミドI−237の調製
ステップ−2のN−ビオチニル−NH−(PEG)2−COOH−DIPEAの代わりにD−(+)−ビオチンを使用して実施例204で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.686/(M+H))645.2
(実施例206)
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−316の調製
ステップ2の4の代わりに(R)−3−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.85−2.00 (m,1H),2.20 (m,1H),3.70−3.90 (m,4H),4.90 (s,1H),5.73 (dd,J=1.56 & 10.04 Hz,1H),6.23 (dd,J=1.76 & 17.00 Hz,1H),6.44
(dd,J=10.08 & 16.88 Hz,1H),7.28 (t,J=8.04 Hz,1H),7.40−7.47 (m,2H),7.67−7.71 (m,2H),7.68 (dd,J=1.96 & 14.08 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.1 (d,J=3.64 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.44 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e452.0(M−1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェ
ニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オンI−325の調製
ステップ1の2の代わりにメチル4−アミノベンゾエートおよびステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm:2.01(s,3H),2.15(d,J=0.72 Hz,3H),3.31 (s,3H),3.66 (dd,J=3.64 & 4.56 Hz,2H),4.11 (dd,J=4.44 & 6.12 Hz,2H),6.93 (s,1H),7.08(t,J=9.44 Hz,1H),7.27 (d,J=8.88 Hz,1H),7.74(dd,J=2.44&14.24 Hz,1H),7.93 (d,J=8.96Hz,2H),7.98 (d,J=8.92 Hz,2H),8.20(d,J=3.64Hz,1H),9.35 (s,1H),9.73(s,1H);LCMS:m/e455(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−323の調製
ステップ2の4の代わりに2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.95 (s,3H),2.14 (s,3H),3.31 (s,3H),3.63 (t,J=4.64
Hz,2H),4.06 (t,J=4.36 Hz,2H),6.85 (bs,1H),6.97 (t,J=9.52 Hz,1H),7.26 (bd,J=8.32
Hz,1H),7.48 (t,J=7.92 Hz,1H),7.62−7.67
(m,2H),8.08 (bd,J=7.04 Hz,1H),8.15−8.16 (m,2H),9.29 (s,1H),9.58 (s,1H);LCMS:m/e455(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−324の調製
ステップ1の2の代わりにメチル4−アミノベンゾエート、ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンおよびステップ5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ
ppm: 2.0 (s,3H),3.32 (s,3H),3.66 (t,J=4.36 Hz,2H),4.11 (t,J=4.44 Hz,2H),5.55 (s,1H),5.94 (s,1H),7.07 (t,J=9.32 Hz,1H),7.26 (t,J=9.4 Hz,1H),7.72−7.76 (m,3H),7.99 (d,J=8.44 Hz,2H),8.21 (d,J=3.56 Hz,1H),9.38 (s,1H),9.75 (s,1H);LCMS:m/e441.2(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−3−エン−2−オンI−329の調製
ステップ1の2の代わりにエチル4−アミノフェニルアセテート、ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンおよびステップ5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6
) δ ppm: 1.79 (s,3H),3.30 (s,3H),3.62−3.65 (m,2H),4.06 (s,2H),4.08−4.10 (m,2H),5.95 (d,J=1 Hz,1H),6.27 (s,1H),7.01 (t,J=9.44 Hz,1H),7.15 (d,J=8.52 Hz,2H),7.28 (d,J=8.88 Hz,1H),7.64−7.70 (m,3H),8.08 (d,J=3.72 Hz,1H),9.19 (s,1H),9.33 (s,1H);LCMS:m/e455.3(M+1)。
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタ−3−エン−2−オンI−331の調製
ステップ1の2の代わりにエチル4−アミノフェニルアセテート、ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.84 (d,J=1 Hz,3H),2.05
(d,J=0.92 Hz,3H),3.30 (s,3H),3.62−3.64 (m,2H),3.68 (s,2H),4.07−4.09 (m,2H),6.21
(t,J=1.2 Hz,1H),7.01 (t,J=8.68 Hz,1H),7.16 (d,J=8.48 Hz,2H),7.26 (d,J=8.96 Hz,1H),7.65−7.72 (m,3H),8.08 (d,J=3.72 Hz,1H),9.20 (s,1H),9.34 (s,1H);LCMS:m/e469.3(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−322の調製
ステップ2の4の代わりに1,3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンおよびステップ5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.96 (s,3H),3.30 (s,3H),3.63 (t,J=4.6 Hz,2H),4.07 (t,J=4.36
Hz,2H),5.62 (s,1H),6.00 (s,1H),6.99 (t,J=9.24 Hz,1H),7.26 (d,J=8.92 Hz,1H),7.39
(d,J=7.56 Hz,1H),7.46 (t,J=7.72 Hz,1H),7.62 (bd,J=14.4 Hz,1H),7.93 (s,1H),8.12−8.14 (m,2H),9.25 (s,1H),9.58 (s,1H);LCMS:m/e441.2(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−3−エン−2−オンI−328の調製
ステップ1の2の代わりにエチル3−アミノフェニルアセテート、ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンおよびステップ5の8の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.8 (s,3H),3.31 (s,3H),3.64 (t,J=4.56 Hz,2H),4.06 (s,2H),4.09 (t,J=4.37
Hz,2H),5.95 (s,1H),6.23 (s,1H),6.92 (d,J=7.52 Hz,1H),7.02 (t,J=9.4 Hz,1H),7.27 (t,J=7.8 Hz,2H),7.50 (s,1H),7.66−7.72 (m
,2H),8.10 (d,J=3.56 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.36 (s,1H);LCMS:m/e455.1(M+1)。
2−((3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−326の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用する実施例107で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.30 (s,3H),3.62−3.65 (m,2H),4.09 (t,J=4.6 Hz,2H),5.29 (d,J=3.84 Hz,1H),6.13 (s,1H),6.19 (s,1H),6.31 (d,J=4.04 Hz,1H),7.03 (t,J=9.24 Hz,1H),7.10 (d,J=7.44 Hz,1H),7.28 (d,J=8.72 Hz,1H),7.36 (t,J=7.8 Hz,1H),7.62 (s,1H),7.66 (dd,J=2.32 & 14.44 Hz,1H),7.89 (d,J=8.2 Hz,1H),8.10 (d,J=3.68 Hz,1H),9.14 (s,1H),9.45 (s,1H);LCMS:m/e454(M+1)。
2−((4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−327の調製
ステップ1の2の代わりにメチル4−アミノベンゾエートおよびステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用する実施例107で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.30 (s,3H),3.64 (dd,J=2.96 & 4.56 Hz,2H),4.08 (t,J=4.48 Hz,2H),5.29 (d,J=3.8 Hz,1H),6.11 (s,1H),6.21 (s,1H),6.24 (d,J=4.12 Hz,1H),7.01 (t,J=9.4
Hz,1H),7.29−7.34 (m,3H),7.68 (dd,J=2.2 & 14.16 Hz,1H),7.77 (d,J=8.52 Hz,2H),8.11 (d,J=3.68 Hz,1H),9.23 (s,1H),9.42 (s,1H);LCMS:m/e454.0(M+1)。
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−249の調製
ステップ2の4の代わりに4−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.20 (s,6H),3.61 (s,2H),4.61 (s,1H),5.75 (d,J=11.4 Hz,1H),6.24 (d,J=18.36 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.32 & 17.08 Hz,1H),7.13 (d,J=8.64
Hz,1H),7.28 (t,J=8 Hz,1H),7.37−7.44 (m,3H),7.55 (d,J=7.08 Hz,1H),7.93 (s,1H),8.12 (d,J=3.44 Hz,1H),9.23 (s,1H),9.47 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e472.0(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−315の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキ
シ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.19 (s,6H),3.67 (s,2H),4.62 (s,1H),5.75 (d,J=10.4 Hz,1H),6.25 (d,J=17.2 Hz,1H),6.45 (dd,J=10 & 16.8 Hz,1H),6.94 (t,J=9.2 Hz,1H),7.29 (t,J=8 Hz,2H),7.43 (d,J=8.4 Hz,1H),7.49 (d,J=7.6 Hz,1H),7.67 (d,J=13.6 Hz,1H),7.94 (s,1H),8.11 (d,J=3.6 Hz,1H),9.19 (s,1H),9.45 (s,1H),10.14 (s,1H);LCMS:m/e456(M−1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−333の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.16 (d,J=6.12 Hz,3H),3.40−3.46 (m,1H),3.50−3.56 (m,1H),4.22 (六重線,J=5.6 Hz,1H),4.84 (t,J=5.68 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.96 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.46
(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.98 (t,J=9.32 Hz,1H),7.26−7.31 (m,2H),7.43 (d,J=8.76 Hz,1H),7.49 (d,J=8 Hz,1H),7.68 (dd,J=2.44 & 14.28 Hz,1H),7.95 (s,1H),8.11 (d,J=3.68 Hz,1H),9.23 (s,1H),9.46 (s,1H),10.17 (s,1H);LCMS:m/e442.2(M+1)。
N−(3−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−334の調製
ステップ2の4の代わりに4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロアニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.42 (t,J=5.6 Hz,2H),3.7−3.8 (m,1H),3.8−3.9 (m,1H),3.94 (dd,J=4.36 & 9.92 Hz,1H),4.65 (t,J=5.64 Hz,1H),4.93(d,J=5.08 Hz,1H),5.7−5.8 (m,1H),6.24 (dd,J=1.64 & 16.84 Hz,1H),6.44 (dd,J=10 & 16.96 Hz,1H),6.94 (t,J=9.32 Hz,1H),7.28 (t,J=7.96 Hz,2H),7.40 (d,J=8.28 Hz,1H),7.49 (d,J=7.44 Hz,1H),7.66 (d,J=14.24 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.09 (d,J=3.6 Hz,1H),9.17 (s,1H),9.45 (s,1H),10.15 (s,1H);LCMS:m/e456(M−1)。
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−336の調製
ステップ2の4の代わりに4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.22 (s,6H),3.47 (d,J=5.88 Hz,2H),4.88 (t,J=5.84 Hz,1H),5.75 (dd,J=3.24 & 10 Hz,1H),6.25 (dd,J=2 & 16.92 Hz,1H),6.46 (dd,J=10.12 & 17.08 Hz,1H),7.15 (d,J=8.8 Hz,1H),7.31 (t,J=8.2 Hz,1H),7.40−7.45 (m,1H),7.51−7.60 (m,3H),7.93 (s,1H),8.13 (d,J=3.56 Hz,1H),9.24 (s,1H),9.47 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e472.2(M+1)。
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−337の調製
ステップ2の4の代わりに4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.18 (d,J=6.12 Hz,3H),3.40−3.47 (m,1H),3.50−3.56 (m,1H),4.20−4.30 (m,1H),4.82 (t,J=5.6
Hz,1H),5.75 (dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.12 (d,J=8.76 Hz,1H),7.29 (t,J=8.08 Hz,1H),7.40−7.44 (m,3H),7.52 (d,J=8.44 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.12 (d,J=3.64 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.45 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e458.0(M+1)。
N−(3−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−335の調製
ステップ2の4の代わりに4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.43 (dd,J=0.64 & 6.84 Hz,2H),3.70−3.80 (m,2H),3.85−3.95 (m,1H),4.62 (t,J=5.6 Hz,1H),4.88 (d,J=4.76 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.76 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.72 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.88 Hz,1H),6.74 (d,J=9
Hz,2H),7.27 (t,J=8.08 Hz,1H),7.39 (d,J=
8.04 Hz,1H),7.38−7.53 (m,3H),7.93 (s,1H),8.05 (d,J=3.68 Hz,1H),8.93 (s,1H),9.35 (s,1H),10.11 (s,1H);LCMS:m/e440.3(M+1)。
(R)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−341の調製
ステップ2の4の代わりに(R)−4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.85−1.95 (m,1H),2.0−2.15 (m,1H),3.60−3.70 (m,1H),3.73−3.83 (m,3H),4.68 (s,1H),5.74 (dt,J=1.92 & 10.0 Hz,1H),6.23 (dd,J=1.88
& 16.92 Hz,1H),6.43 (dd,J=10.12 & 16.96
Hz,1H),7.14 (d,J=8.72 Hz,1H),7.29 (t,J=8.08 Hz,1H),7.33 (dd,J=4.16 & 8.76 Hz,1H),7.41−7.47 (m,3H),7.90 (s,1H),8.13 (d,J=3.56 Hz,1H),9.28 (s,1H),9.47 (s,1H),10.13 (s,1H);LCMS:m/e469.8(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−332の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm:
1.13 (s,6H),3.36 (d,J=5.84 Hz,2H),4.86
(t,J=5.84 Hz,1H),5.73 (dd,J=1.96 & 10.04
Hz,1H),6.24 (dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.95 (t,J=9.16 Hz,1H),7.23 (dd,J=1.64 & 8.96 Hz,1H),7.28 (t,J=8.12 Hz,1H),7.43 (d,J=8.8 Hz,1H),7.48 (d,J=7.92 Hz,1H),7.70 (dd,J=2.48 & 13.84 Hz,1H),7.92 (s,1H),8.11 (d,J=3.68 Hz,1H),9.25 (s,1H),9.45 (s,1H),10.10 (s,1H);LCMS:m/e456.2(M+1)。
N−(3−(2−(3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−339の調製
ステップ2の4の代わりに3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (MeOD) δ ppm: 3.59−3.69 (m,2H),3.88−3.98 (m,3H),5.78 (dd,J=2.16 & 9.6 Hz,1H),6.36 (dd,J=2.24 & 17.04 Hz,1H),6.44 (dd,J=9.56 & 16.96 Hz,1H),6.54−6.57 (m,1H),7.08−7.12 (m,2H),7.32 (t,J=7.92 Hz,2H),7.44 (dd,J=7.88 & 13.4 Hz,2H),7.94 (d,J=3.8 Hz,1H),8.09 (s,1H);LCMS:m/e440.1(M+1)。
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−351の調製
ステップ1の2の代わりにtert−ブトキシカルボニルアミノ−4−アミノアニリンおよびステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.30 (s,3H),3.63 (t,J=4.6 Hz,2H),4.08 (t,J=4.48 Hz,2H),5.74 (dd,J=2 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.44 (dd,J=10.04 &
16.96 Hz,1H),7.02 (t,J=9.48 Hz,1H),7.23
(bd,J=7.44 Hz,1H),7.64 (d,J=9 Hz,2H),7.70−7.74 (m,3H),8.07 (d,J=3.72 Hz,1H),9.19 (s,1H),9.34 (s,1H),10.13 (s,1H);LCMS:m/e442.0(M+1)。
2−((3−(5−フルオロ−2−(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−312の調製
ステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジンを使用する実施例107で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.18 (s,6H),3.98 (s,2H),4.61 (s,1H),5.31 (d,J=3.88 Hz,1H),6.13 (s,1H),6.19 (s,1H),6.32
(d,J=4 Hz,1H),6.75 (d,J=8.88 Hz,1H),7.10 (d,J=7.72 Hz,1H),7.33 (t,J=7.84 Hz,1H),7.68 (s,1H),7.84 (d,J=7.52 Hz,1H),7.96 (dd,J=2.72 & 8.88 Hz,1H),8.08 (d,J=3.64 Hz,1H),8.33 (d,J=1.76 Hz,1H),9.06 (s,1H),9.44 (s,1H);LCMS:m/e451(M+1)。
4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)−N−メチルピコリンアミドI−342の調製
ステップ2の4の代わりに4−(4−アミノフェノキシ)−N−メチルピコリンアミドを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)500.2
(実施例229)
(R)−1−(3−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−344の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンおよびステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)434.1。
(R)−1−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−345の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピ
ペリジンおよびステップ2の4の代わりに4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)416.2
(実施例231)
4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)ピリジンI−346の調製
ステップ2の4の代わりに4−(4−アミノフェノキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(RT=2.802/(M+H))500.2
(実施例232)
1−((R)−3−(5−フルオロ−2−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−347の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンおよびステップ2の4の代わりに4−(S)−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)428.3。
1−((R)−3−(5−フルオロ−2−(4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−348の調製
ステップ1の2の代わりに(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンおよびステップ2の4の代わりに4−(R)−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)428.3。
N−(3−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−349の調製
ステップ2の4の代わりに6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]1,4]ジオキサンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)408。
1−(6−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−343の調製
ステップ1の2の代わりに3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリンを使用して実施例35で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)533.1。
N−(3−(5−シアノ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−350の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例94で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)449.1
(実施例237)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−352の調製
ステップ1の2の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例189で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LC/MS(M+H)492.1
(実施例238)
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−321の調製
ステップ2の4の代わりに4−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.30 (s,3H),3.60 (t,J=4.56 Hz,2H),3.88 (t,J=3.48 Hz,2H),5.74 (dd,J=4.36 & 10.0 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.8 & 16.88 Hz,1H),6.44 (dd,J=4.36 & 10.0 Hz,1H),7.13 (d,J=8.72 Hz,1H),7.28 (t,J=8.04 Hz,1H),7.33 (dd,J=2.16 & 8.8 Hz,1H),7.41 (d,J=7.96 Hz,1H),7.47−7.49 (m,2H),7.84 (s,1H),8.13 (d,J=3.6 Hz,1H),9.27
(s,1H),9.47 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e458.0(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−313の調製
ステップ2の4の代わりに3−アミノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.16 (s,6H),3.93 (s,2H),4.57 (s,1H),5.74 (dd,J=1.68 & 10.04 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.84 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.04 & 16.88 Hz,1H),6.65 (d,J=8.88 Hz,1H),7.26 (t,J=8.04 Hz,1H),7.39 (d,J=8 Hz,1H),7.48 (d,J=7.8 Hz,1H),7.91 (s,1H),7.99 (dd,J=2.72 & 8.92 Hz,1H),8.07 (d,J=3.68 Hz,1H),8.27 (d,J=2.52 Hz,1H),9.06 (s,1H),9.41 (s,1H),10.1 (s,1H);LCMS:m/e439.0(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−318の調製
ステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.05−2.15 (m,2H),3.01 (s,3H),3.24 (t,J=7.56 Hz,2H),4.05 (t,J=6.12 Hz,2H),5.74 (dd,J=1.84 & 9.72 Hz,1H),6.24 (dd,J=1.72 & 16.96 Hz,1H),6.44 (dd,J=10 & 16.84 Hz,1H),6.96
(t,J=9.36 Hz,1H),7.28 (t,J=8.04 Hz,2H),7.40 (d,J=7.8 Hz,1H),7.48 (d,J=8.32 Hz,1H),7.69 (dd,J=2.2 & 14.4 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.10 (d,J=3.64 Hz,1H),9.20 (s,1H),9.44 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e504.2(M+1)。
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタ−3−エン−2−オンI−330の調製
ステップ1の2の代わりにエチル4−アミノメチルベンゾエートおよびステップ2の4の代わりに3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用して実施例112で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.83 (s,3H),2.05 (s,3H),3.31 (s,3H),3.64 (t,J=4.56 Hz,2H),3.69 (s,2H),4.08 (t,J=4.4 Hz,2H),6.18 (s,1H),6.92 (d,J=7.44 Hz,1H),7.01 (t,J=9.36 Hz,1H),7.27 (t,J=7.84 Hz,2H),7.51 (s,1H),7.64−7.71 (m,2H),8.09 (d,J=3.64 Hz,1H),9.19 (s,1H),9.34 (s,1H);LCMS:m/e469.1(M+1)。
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−353の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃16時間;B)TFA、CH2Cl2、室温、2時間;C)塩化アクリロイル、K2CO3、NMP、室温、45分間。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の2(200mg、0.77mmol)、1(262mg、0.77mmol)、Pd(OAc)2(17.3mg、0.07mmol)、BINAP(24mg、0.038mmol)およびCs2CO3(630mg、1.9mmol)の溶液を16時間100℃でN2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水(5mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3(0.3g、69%)を黄色の固体として得た。
0℃の乾燥CH2Cl2(6mL)中の3(300mg、0.5mmol)の撹拌溶液にCF3COOH(3mL)を加え、反応混合物をこの温度で30分間維持した。反応を室温にさせ、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(5mL)でクエンチし、NaCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、4(200mg、88%)を黄色の固体として得た。
0℃のNMP(1.5mL)中の4(240mg、0.5mmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(780mg、5.7mmol)および塩化アクリロイル(57mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で30分間さらに撹拌し、10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下してクエンチし、0℃で30分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水で洗浄し、EtOAc(20mL)に溶解し、トリエチルアミンを使用して塩基性化し、水(2mL)、ブライン(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製して、標題化合物(45mg、15.5%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.43−3.50 (m,2H),3.78−3.85 (m,2H),3.89−3.92 (m,1H),4.65
(t,J=5.6 Hz,1H),4.93 (d,J=4.8 Hz,1H),5.76 (dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.26 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.46 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.14 (d,J=8.72 Hz,1H),7.30 (t,J=8.08 Hz,1H),7.39−7.43 (m,2H),7.46 (dd,J=2.2 & 8.72 Hz,1H),7.56 (d,J=8.04 Hz,1H),7.94 (s,1H),8.14 (d,J=3.6 Hz,1H),9.24 (s,1H),9.48 (s,1H),10.13 (s,1H);LCMS:m/e473.8(M+)。
A)DIAD、PPh3、Et3N、乾燥THF、室温、1時間;B)H2、Ra Ni、メタノール、2時間。
THF(20mL)中の2’(0.640g、3.7mmol)の撹拌溶液に1’(0.5g、3.7mmol)、PPh3(1.09g、4.1mmol)およびEt3N(0.73g、5.6mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、DIAD(0.84g、4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、1時間撹拌させた。反応を水でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、9/1)、3’(0.6g、60%)を白色の固体として得た。
メタノール中の3’(0.3g、1.04mmol)の溶液にラネーNi(60mg、20重量%)をN2下で加え、反応混合物をH2雰囲気(ブラダー圧)下で16時間維持した。反応混合物をセライト(登録商標)の床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を1.5N HCl(2mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)で洗浄して、有機不純物を除去した。水層をNaHCO3溶液(5mL)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過後
、減圧濃縮して、2(0.2g、76.9%)を茶色の液体として得た。
(S)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−354の調製
ステップ2の4の代わりに(S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)アニリンを使用して実施例20で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。LCMS:m/e469.8(M+1)。
(N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−355の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、6時間;B)TFA、CH2Cl2、室温、1時間;C)(Boc)2O、30分間次いで塩化アクリロイル、K2CO3、NMP、0℃、90分間;D)HF(49%水溶液)、CH3CN、室温、2時間;E)TFA、DCM、室温、2時間。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の2(0.50g、1.13mmol)、1(0.30g、1.13mmol)、Pd(OAc)2(0.0025g、0.1mmol)、BINAP(0.0035g、0.05mmol)およびCs2CO3(0.92g、2.8mmol)の溶液を110℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、3(0.3g、42.8%)を黄色の固体として得た。
メタノール(5mL)中の3(0.3g、0.44mmol)の溶液にPd/C(0.030g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(バルーン)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(0.19g、67.6%)を黄色の固体として得た。
室温のNMP(1.0mL)中の4(0.1g、0.15mmol)の撹拌溶液にBoc無水物(0.046g、0.212mmol)を加え、反応混合物を室温で60分間撹拌した。次いでそれを0℃まで冷却し、それにK2CO3(0.107g、0.77mmol)、塩化アクリロイル(0.016g、0.18mmol)を加え、反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、0℃でさらに30分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール:ジクロロメタン(50:50、10mL)に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(5mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、メタノール/クロロホルム:4/96)、5(0.075g、71.4%)を黄色の固体として得た。
アセトニトリル中の5(15mg、0.02mmol)の溶液に0℃のHF(49%水溶液、0.0048mL、0.024mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した反応混合物を酢酸エチル(2mL)で抽出し、水(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣はLCMSにより純度60%を示し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
CH2Cl2(0.024mL)中の6(0.008g、0.013mmol)の撹拌溶液に0℃のTFA(0.016mL)を加えた。反応混合物を室温にさせ、さらに2時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、冷10%NaHCO3(1.0mL)と共に撹拌した。それをEtOAc(2×2mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をブライン(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製し(SiO2、メタノール/クロロホルム:2/98)、次いで分取TLCで精製して、標題化合物(2mg、HPLCにより純度81%、LCMSにより純度79%)を白色の固体として得た。LCMS:m/e483(M+)。
A)MeOH、SOCl2、還流、5時間;B)(Boc)2O、Et3N、CH2Cl2、室温、5時間;C)TBDMS−Cl、イミダゾール、DMF、室温、16時間;D
)LAH溶液(THF中1M)、−20℃、20分間;E)DIAD、PPh3、Et3N、THF、16時間;F)H2、Pd/C、メタノール、室温、16時間。
1’(2g、15.26mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(2mL)をメタノール(20mL)に加えることにより調製した溶液を加えた。反応混合物を5時間加熱還流させた。反応完了後、メタノールを減圧除去して、2’を無色の塩(3.0g)として得、それをそのまま次の反応で使用した。
DCM(30mL)中の2’(3.0g、12.24mmol)の撹拌溶液にEt3N(1.85g、18.31mmol)およびBoc無水物(2.92g、13.46mmol)を加えた。撹拌を室温で5時間続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、100%酢酸エチル)、3’(3.2g、64%)を白色の固体として得た。
DMF(30mL)中の3’(3g、12.24mmol)の撹拌溶液にイミダゾール(1.2g、18.36mmol)、次いでTBDMSクロリド(1.84g、12.24g)を加えた。撹拌を16時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、酢酸エチル層を分離した。それを水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル:6/4)、4’(3.2g、80%)を無色の液体として得た。
THF(5mL)中の4’(0.5g、1.39mmol)の撹拌溶液に−20℃のLAH(1.39mL、1M溶液、1.39mmol)を加えた。反応を同温で15分間続けた後、それをNa2SO4溶液でクエンチした。反応塊をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、5’(0.3g、65%)を無色の液体として得た。
THF(6mL)中の5’(0.1g、0.3mmol)の撹拌溶液に6’(0.047g、0.3mmol)、PPh3(0.16g、0.64mmol)およびEt3N(0.048g、0.48mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、それにDIAD(0.094g、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、9/1)、7’(0.120g、85%)を黄色の固体として得た。
メタノール(5mL)中の7’(0.1g、0.21mmol)の溶液にPd/C(0.010g、10重量%)を加え、応混合物をH2雰囲気(ブラダー)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、2(0.085g、91%)を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。
tert−ブチル2−(2−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェノキシ)エトキシ)エチルカルバメートI−356の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、6時間;B)TFA、CH2Cl2、室温1時間;C)(Boc)2O、30分間次いで塩化アクリロイル、K2CO3、NMP、0℃、90分間。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の2(0.050g、0.159mmol)、1(0.053g、0.159mmol)、Pd(OAc)2(0.0035g、0.01590mmol)、BINAP(0.0049g、0.0079mmol)およびCs2CO3(0.129g、0.3975mmol)の溶液を110℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、3(0.049g、50%)を茶色の固体として得た。
0℃の乾燥CH2Cl2(3mL)中の3(0.047g、0.0762mmol)の撹拌溶液にCF3COOH(1.0mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をNaHCO3溶液(3mL)でクエンチした。内容物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、次いで10%クエン酸溶液(3×10mL)で洗浄した。合わせたクエン酸抽出物を10%NaOH溶液で塩基性化し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。EtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、4(0.028g、88%)を明黄色の固体として得た。
室温のNMP(1.0mL)中の4(0.028g、0.06731mmol)の撹拌溶液に(Boc)2O(0.016g、0.07404mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。それを0℃まで冷却し、それにK2CO3(0.051g、0.372mmol)および塩化アクリロイル(0.0067g、0.07404mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、0℃でさらに30分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール:ジクロロメタン(50:50、5mL)に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(3mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(0.016g、42%)を灰色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.37 (s,9H),3.09
(d,J=5.5 Hz,2H),3.43 (d,J=5.84 Hz,2H),3.69 (s,2H),4.05 (s,2H),5.75 (d,J=11.12 Hz,1H),6.25 (d,J=16.76 Hz,1H),6.46 (dd,J=10.12 & 16.84 Hz,1H),6.81 (s,1H),6.96 (t,J=9.12 Hz,1H),7.24−7.31 (m,2H),7.43 (d,J=7.96 Hz,1H),7.49 (d,J=7.56 Hz,1H),7.68
(d,J=14 Hz,1H),7.94 (s,1H),8.11 (d,J=3.24 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.46 (s,1H),10.15 (s,1H);LCMS:m/e571.1(M+1)。
A)(Boc)2O、NaOH水溶液、室温、16時間;B)DIAD、PPh3、Et3N、乾燥THF、室温、1時間;C)H2、Pd/C、エタノール、室温、16時間。
室温の水(9.6mL)中のNaOH(0.76g、0.019mmol)の溶液に1’(2.0g、19.022mmol)を加え、反応を30分間撹拌した。THF(12.0mL)中のBoc−無水物(4.561g、20.92mmol)の溶液をそれに5分間滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを減圧濃縮し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(4x50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、2’(3.2g、82%)を粘稠な油として得た。
THF(6mL)中の2’(0.38g、1.851mmol)の撹拌溶液に3’(0.29g、1.851mmol)、PPh3(0.534g、2.0361mmol)およびEt3N(0.280g、2.776mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、それにDIAD(0.411g、2.0361mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、9/1)、4’(0.360g、粗製)を黄色の固体として得た。
エタノール(10mL)中の4’(0.360g、1.0456mmol)の溶液にPd/C(0.072g、20重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、2(0.28g、85%)を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
N1−(2−(2−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェノキシ)エトキシ)エチル)−N5−(15−オキソ−18−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザオクタデシル)グルタルアミドI−362の調製
ステップ1のI−45の代わりにtert−ブチル2−(2−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェノキシ)エトキシ)エチルカルバメート(I−356、実施例245で記載)を使
用して実施例204で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 10.1 (s,1H),9.87 (s,1H),9.52 (s,1H),8.09 (d,J=4.1 Hz,1H),7.86 (s,1H),7.78 (t,J=5.5 Hz,1H),7.66 (m,3H),7.48 (dd,J=2.3 & 13.8 Hz,1H),7.33 (m,2H),7.21 (t,J=7.8 Hz,1H),7.11 (d,J=9.2 Hz,1H),6.90 (t,J=9.2 Hz,1H),6.34 (m,2H),6.14 (dd,J=2.3 & 17.0 Hz,1H),5.66 (dd,J=2.3 & 17.0 Hz,1H),4.20 (dd,J=5.0 & 7.3 Hz,1H),3.99 (m,3H),3.61 (m,2H),3.12 (q,J=6.0 Hz,2H),2.97 (m,9H),2.72 (m,2H),2.46 (m,2H),1.95 (m,9H),1.1−1.6 (m,18H);LCMS:m/e1013.(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−359の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)DIAD、PPh3、Et3N、乾燥THF、室温、1時間;B)H2、Pd/C、メタノール、室温、16時間;C)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、6時間;D)TFA、CH2Cl2、室温、1時間;E)(BOC)2O、30分間、次いでK2CO3、NMP、0℃、15分間。
THF(10mL)中の1(0.5g、3.18mmol)の撹拌溶液に2(0.38g、3.18mmol)、PPh3(0.91g、3.498mmol)およびEt3N(0.48g、4.776mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、それにDIAD(0.707g、3.5mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、7/3)、3(0.61g、65%)を白色の固体として得た。
エタノール(20mL)中の3(0.6g、2.31mmol)の溶液にPd/C(0.060g、10重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(ブラダー圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(0.375g、70.7%)を帯茶色の粘稠な油として得た。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の実施例20のステップ−1に従って調製した4(0.275g、1.19mmol)、5(0.403g、1.19mmol)、Pd(OAc)2(0.0026g、0.11mmol)、BINAP
(0.0037g、0.059mmol)およびCs2CO3(0.969g、2.95mmol)の溶液を110℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル5/5)、6(0.350g、55%)を黄色の固体として得た。
0℃の乾燥CH2Cl2(3mL)中の6(0.3g、0.56mmol)の撹拌溶液にCF3COOH(1.0mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をNaHCO3溶液(3mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、7(0.15g、62.5%)を明茶色の粘稠な液体として得た。
約0℃のNMP(1.0mL)中の7(0.1g、0.23mmol)の冷却溶液にK2CO3(0.15g、1.1mmol)、塩化アクリロイル(0.0022g、0.25mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに30分間0℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール:ジクロロメタン(50:50、25mL)に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(3mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(0.055g、50%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.24 (s,3H),3.44 (t,J=4.88 Hz,2H),3.57 (t,J=4.04 Hz,2H),3.69 (t,J=4.24 Hz,2H),4.04 (t,J=4.04 Hz,2H),5.73 (d,J=10.12 Hz,1H),6.23 (d
,J=16.8 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.12 & 16.92 Hz,1H),6.95 (t,J=9.4 Hz,1H),7.28−7.30 (m,2H),7.42 (d,J=8.04 Hz,1H),7.48 (d,J=7.48 Hz,1H),7.67 (d,J=14.36 Hz,1H),7.93 (s,1H),8.10 (d,J=3.44 Hz,1H),9.20 (s,1H),9.44 (s,1H),10.14 (s,1H);LCMS:m/e486.1(M+1)。
(S)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−357の調製
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
A)TBDMSCl、イミダゾール、CH2Cl2、0℃、2時間;B)DIAD、PPh3、Et3N、乾燥THF、室温、1時間;C)H2、ラネーNi、MeOH、2時間;D)Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3、トルエン、110℃、6時間;E
)TFA、CH2Cl2、室温、1時間;F)(BOC)2O、30分間、次いでK2CO3、NMP、0℃、15分間。
DCM中の1(1g、13.1mmol)の撹拌溶液に0℃で、イミダゾール(0.875g、13.1mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.98g、13.1mmol)を加えた。同温を2時間維持し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(中性アルミナ、石油エーテル/酢酸エチル7/3)、2(1.4g、56%)を無色の液体として得た。
THF(15mL)中の2(1.5g、7.89mmol)の撹拌溶液に3(1.36g、7.89mmol)、PPh3(2.27g、8.6mmol)およびEt3N(1.19g、11.1mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、それにDIAD(1.75g、8.6mmol)を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した(各5mL)。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル、7/3)、4(2.1g、76.9%)を黄色の油として得た。
メタノール(20mL)中の4(2g、5.7mmol)の溶液にラネーNi(3g)を加えた。反応混合物をH2雰囲気(ブラダー圧)下において室温で2時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(中性アルミナ、石油エーテル/酢酸エチル、8/2)、5(1.4g、77%)を帯茶色の粘稠な油として得た。
脱気したトルエン(トルエンはN2で30分間パージした)中の実施例20のステップ−1に従って調製した6(0.2g、0.63mmol)、1(0.213.g、0.63mmol)、Pd(OAc)2(0.014g、0.063mmol)、BINAP(0.0019g、0.031mmol)およびCs2CO3(0.511g、1.5mmol)の溶液を110℃で16時間N2雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィーを使用してそれをさらに精製して(SiO2、60〜120、石油エーテル/酢酸エチル7/3)、7(0.15g、38.4%)を黄色の固体として得た。
0℃の乾燥CH2Cl2(5mL)中の7(0.15g、0.24mmol)の撹拌溶液にCF3COOH(1.5mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを1時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をNaHCO3溶液(3mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、8(0.085g、86.7%)を白色の固体として得た。
NMP(2.0mL)中の8(0.085g、0.21mmol)の撹拌溶液を0℃ま
で冷却し、それにK2CO3(0.29g、2.1mmol)および塩化アクリロイル(THF中の1M溶液、0.21mL、0.21mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに30分間0℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール:ジクロロメタン(50:50、25mL)に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水(3mL)に懸濁させ、Et3Nをそれに加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(65mg、67%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6)
δ ppm: 1.18 (d,J=6.12 Hz,3H),3.40−3.47 (m,1H),3.50−3.56 (m,1H),4.20−4.30 (m,1H),4.82 (t,J=5.6 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.12
(d,J=8.76 Hz,1H),7.29 (t,J=8.08 Hz,1H),7.40−7.44 (m,3H),7.52 (d,J=8.44 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.12 (d,J=3.64 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.45 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e458.0(M+1)。
(R)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−358の調製
ステップ−1の1の代わりに(R)−プロパン−1,2−ジオールを使用して実施例248で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.18 (d,J=6.12 Hz,3H),3.40−3.47 (m,1H),3.50−3.56 (m,1H),4.20−4.30 (m,1H),4.82 (t,J=5.6 Hz,1H),5.75 (dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25 (dd,J=1.92
& 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92
Hz,1H),7.12 (d,J=8.76 Hz,1H),7.29 (t,J=8.08 Hz,1H),7.40−7.44 (m,3H),7.52 (d,J=8.44 Hz,1H),7.91 (s,1H),8.12 (d,J=3.64 Hz,1H),9.21 (s,1H),9.45 (s,1H),10.12 (s,1H);LCMS:m/e458.0(M+1)。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−360の調製
ステップ−3の塩化アクリロイル代わりに(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドを使用して実施例3で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 7.91 (s,1H),7.85 (s,1H),7.52 (d,J=6.4 Hz,1H),7.45 (d,J=7.8 Hz,1H),7.34 (s,1H),7.31−7.26 (m,1H),7.21 (dd,J=8.2,8.0 Hz,1H),7.01−6.92 (m,4H); 6.27 (s,1H),6.06 (d,J=15.1
Hz,1H),3.14 (d,J=5.5 Hz,2H),2.37 (s,3H),2.31 (s,6H),2.13 (s,3H);LCMS m/z417(M+1)。
BTK、TEC、ITK、BMX、ErbB1(EGFR)、ErbB2、ErbB4およびJAK3の阻害剤として提供化合物の生物学的活性を測定するために用いるアッセイを以下で説明する。
BTKに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
EGFR−WTおよびEGFR−T790M/L858Rを用いたプロトコルを以下に説明し、次いでプロトコルBTK最適試薬条件(optimized reagent condition)を説明する。
www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338またはwww.invitrogen.com/site/us/en/home/Products−and−Services/Applications/Drug−Discovery/Target−and−Lead−Identification−and−Validation/kinaseBiology/KB−Misc/Biochemical−assays/Omnia−kinase−assays.htmlのウェブサイトに詳しく説明されている。
ning、NY)中、27℃で30分間、0.5μLの容積の50%DMSOでプレインキュベートし、調製した化合物を50%DMSOに連続的に希釈した。45μLのATP/Tyr−Soxペプチド基質ミックスを加えてキナーゼ反応を開始させ、BioTek(Winooski、VT)からのSynergy4プレートリーダーを用いてλex360/λem485で60分間30〜90秒毎にモニターした。各アッセイの終わりに、各ウェルからのプログレス曲線を線形反応速度論的に試験し、統計的に当てはめた(R2、95%信頼区間、平方の絶対和(absolute sum of squares)。各反応の初速度(0分〜約30分)を、相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判定し、次いで阻害剤濃度に対してプロットし、GraphPad Software(San Diego、CA)からのGraphPad Prismのlog[阻害剤]対応答、可変勾配モデルからIC50を推定した。
[BTK]=5nM、[ATP]=40mM、[Y5−Sox]=10mM(ATP KMapp約36mM)。
表6に、BTK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
(実施例253)
BTKRamos細胞アッセイ
化合物I−2、I−4およびI−7をRamosヒトバーキットリンパ腫細胞でアッセイした。Ramos細胞を、T225フラスコの懸濁液中で成長させ、遠心沈降させ、50ml無血清培地中に再懸濁し、1時間インキュベートした。化合物を無血清培地中のRamos細胞に加えて1、0.1、0.01または0.001μMの最終濃度にした。Ramos細胞を化合物で1時間インキュベートし、再度洗浄し、100ul無血清培地中
に再懸濁させた。次いで細胞を1μgのヤギF(ab’)2抗ヒトIgMで刺激させ、氷上で10分間インキュベートしてB細胞受容体シグナル経路を活性化させた。10分後、細胞をPBSで1回洗浄し、次いで、氷上でInvitrogen細胞抽出緩衝液で溶解させた。溶解物からの16μgの全タンパク質をゲルにロードし、BTK基質PLCγ2のリン酸化についてのブロットをプローブした。Ramos細胞におけるBTKシグナル伝達の用量応答阻害を図1、2、3、4および5に示す。
(実施例254)
Ramos細胞を用いたウォッシュアウト実験
Ramos細胞を、RPMI培地+1%グルタミン中、37℃で1時間血清飢餓させた。飢餓させた後、Ramos細胞を無血清RPMI培地中に希釈した100nM化合物で1時間処理した。化合物処理後、培地を取り除き、細胞を、化合物非含有培地で洗浄した。続いて、Ramos細胞を2時間毎に洗浄し、新鮮な化合物非含有培地中で再懸濁した。所定の時間に細胞を採取し、1μg抗ヒトIgM(Southern Biotechカタログ番号2022−01)で10分間氷上で処理し、BCRシグナル伝達を誘発させ、次いでPBS中で洗浄した。次いで、Ramos細胞を、Roche完全プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche 11697498001)およびホスファターゼ阻害剤(Roche 04 906 837 001)を含む細胞抽出緩衝液(Invitrogen
FNN0011)中に溶解させ、18μg全タンパク質溶解物を各レーンにロードした。BTKキナーゼ活性の阻害を、Cell Signaling Technologiesカタログ番号3871からのホスホ特異性抗体を用いてウエスタンブロット法によりその基質(PLCγ2)リン酸化を測定してアッセイした。化合物I−2、I−4およびI−7を用いたこの実験の結果を図1、2および3に示す。
(実施例255)
BTKの質量分析
インタクトBTKを、タンパク質に対して10倍過剰のI−7で1時間インキュベート
した。一定分量(2μl)の試料を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル20:80中に10mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。図15を参照されたい。上のパネルは、インタクトBTKタンパク質の質量スペクトルトレース(m/z81,032Da)を示す。下のパネルは、BTKをI−7(mw=345.4)でインキュベートした場合の質量スペクトルトレースを示す。中心質量(centroid mass)(m/z=81,403Da)は約371.1Daの正シフトを示し、これはI−7によるBTKの完全な改変を表している。BTKを完全に改変する他の化合物は、I−96、I−71、I−149、I−161、I−163、I−182、I−195、I−207、I−219、およびI−244を含む。
ヒト初代B細胞増殖アッセイ
ヒトナイーブB細胞を、陰性選択によってCD19+、IgD+細胞を単離するように設計されたMACS精製キットを用いて、100mL全血から精製した。精製したナイーブB細胞をRPMIコンプリート中に再懸濁し、5μg/ml α−IgMで72時間刺激させた。3H−チミジンを最後の16時間、培地中に含ませ、細胞を収集し、3Hの取込みを測定した。B細胞増殖の阻害は、α−IgM刺激後のBTK基質リン酸化の阻害と相関がある。I−7と同じ足場を有するが、BTKに対して生物化学的に不活性な分子IR−7は、ナイーブB細胞増殖アッセイでは活性でないということは重要である。
(実施例257)
B細胞リンパ腫増殖アッセイ
表10に示すように、提供された化合物は、種々のB細胞リンパ腫細胞系の増殖を阻害する。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はEC50<0.1μMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はEC500.1〜1μMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は1〜10μMのEC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は>10μMのEC50を示す。
(実施例258)
インビボでの胸腺非依存性(TI−2)B細胞活性化
C57/B6マウスに、100mg/kgの適切な化合物を0日目から5日目まで毎日投与した。1日目に25μg TNP−Ficollでマウスを免疫化し、6日目に血清を採取し、ELISA法により、循環α−TNP IgM(1:1600血清希釈率)およびIgG3(1:200血清希釈率)抗体の産生を分析した。結果を処置グループ当たり10匹のマウスの平均で表し、表11にTI−2非依存性B細胞活性化の阻害率%として示す。
(実施例259)
コラーゲン抗体誘発関節炎モデル
0日目にベースライン足蹠測定を行い、動物を、グループ間に有意の差がないグループが得られるように複数の実験グループに分配した。次いで各動物に、2mgのArthritomabモノクローナル抗体カクテルを静脈内に接種した。試験薬剤を用いた処理はこの時点で開始された。6日目に各動物に、200μlの殺菌PBS中の50μg LPSを腹腔内に注射した。足蹠測定および臨床スコアリングを、6、7、8、9、10、11、12、14、18および21日目に実施した。表12にその結果を示す。
(実施例260)
PG−PS関節炎モデル
0日目に、雌性ルイスラットに、15μg/gラット体重の量のペプチドグリカン−ポリサッカリド(PG−PS)を腹腔内(IP)にボーラス投与した。ベースライン対照ラットにはPBSをIPボーラス投与した。PG−PS投与の直前に、媒体および処置グループに経口で強制投与した。媒体および化合物による処置を22日目まで毎日続行した。両方の後足の最大側部足首幅(maximal lateral ankle width)の測定値を、試験を通してカリパスで収集した。23日目に試験を終了し、足首の膨らみの最終的変化を算出し、媒体対照と比較した。表13に2つの化合物についての結果を示す(n=実験回数)。
(実施例261)
TECキナーゼ(化合物I−2)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−2)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−2)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5ulの分量(7.5pmol)を15ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
6)とI−2標識化(1294.72)の両方をPSD(MS/MS)分析にかけた。Mascot MS/MS Ion Searchプログラムを用いて、NCBI nrヒト(Homo sapien)データベースのデータベースサーチを行った後、最もマッチしたもの(top match)は、どちらの場合も期待ペプチドであった。
分析機器(Instrumental):
トリプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン(Curved field Reflectron)用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
TECキナーゼ(化合物I−4)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−4)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−4)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5μlの分量(7.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
トリプシン消化のために、装置を1800のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
TECキナーゼ(化合物I−7)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−7)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−7)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5μlの分量(7.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
リプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
活性形態のITKキナーゼに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実施例では、改変ITK最適試薬条件が:
[ITK]=10nM、[ATP]=25μM、[Y6−Sox]=10μM(ATP KMapp=33μM)
であること以外は上記の実施例251と同様にして、活性形態のITK酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
表14に、ITK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
(実施例266)
活性形態のBMXキナーゼに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実施例では、改変BMX最適試薬条件が:
[BMX]=2.5nM、[ATP]=100μM、[Y5−Sox]=7.5μM(ATP KMapp=107μM)。
であること以外は上記の実施例251と同様にして、活性形態のBMX酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
表15に、BMX阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
(実施例268)
Baculovirusおよび昆虫細胞を用いたEGFR−WTおよびEGFRC797S変異体のクローニング、発現および精製
(i)EGFR−WTおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
EGFR−WTキナーゼドメイン(NM_005228、NP_005219.2)の696〜1022番目のアミノ酸をpFastHTaベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)のNcoIおよびHindIII部位にサブクローン化した。EGFR変異体タンパク質を作るために、Stratagene QuikChangeキット(Stratagene、Cedar Creek、TX)を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、位置797のシステインをセリンに変えた。
Blue Sky Biotechの懸濁トランスフェクションプロトコル(Worcester、MA)によってSF9細胞中でP1 Baculovirusストック液を作製した。発現分析を、100mlの細胞懸濁液当たり0.1mlのウイルスのウイルス量を用いて、SF21昆虫細胞の125ml培地中{10mg/Lゲンタマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA、カタログ番号15710−064)で補充されたSF900I SFM(Invitrogenカタログ番号10902−088)中で成長させたもの}で実施した。発現を、Blue Sky Biotechの感染動態モニタリングシステム(Infection Kinetics Monitoring system)(Worcester、MA)を用いて最適化した。
感染した昆虫細胞をペレット化した。細胞ペレットを、Blue Sky Biotechの溶解緩衝液(Worcester、MA、1X WX;ロイペプチン、ペプスタチ
ン、PMSF、アプロチニンおよびEDTAのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む可溶化緩衝液)中に湿潤細胞ペースト1g当たり10mlの割合で再懸濁させた。細胞を超音波処理で溶解させ、溶解物を、GSAローターを用いて9,000RPMで30分間遠心分離にかけて清澄化した。500μlの吸着床(bed)体積のNiNTA樹脂(Qiagen、Valencia、CA)を上澄みに加え、バッチを一定の撹拌をしながら2時間保持した。内容物を2mlの空カラムに自重で移した。カラムを2mlの洗浄用緩衝液(Blue Sky Biotech、Worcester、MA、1X WX、25mMイミダゾール)で洗浄した。濃度を:溶離1:75mMイミダゾール(2画分、1カラム容積);溶離2:150mMイミダゾール(2画分、1カラム容積);溶離3:300mMイミダゾール(2画分、1カラム容積)と変えながら、タンパク質を1X WX+イミダゾールで溶出させた。すべての溶離画分を、SDS page法、続いて抗−penta−his抗体(Qiagen、Valencia、CA)を用いたクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。AcTEVプロテアーゼキット(Invitrogen、Carlsbad、CA、カタログ番号12575−015)を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、カルボキシ末端6−ヒスチジン「タグ」を、精製したタンパク質から取り出した。すべての試料(プレおよびポストTevカット)を、上記したようにSDS法、続いてクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。
EGFRの質量分析
EGFR野生型およびEGFR(変異体C797S)を、10倍過剰の試験化合物で1時間〜3時間インキュベートする。1μlの分量の試料(全体積5〜8μl)を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA中に10mg/ml:アセトニトリル50:50)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。インタクト質量測定によれば、野生型は約37557の見掛けの質量を有し、変異体は37500と若干低い質量を有していることがわかる。反応性は、410Daの質量を有する試験化合物での単一部位共有結合改変と一致する質量で現れる新たなピーク有する野生型EGFRについてのみ観察される。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
EGFRに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコルを、EGFR−WT−およびEGFR T790M/L858R改変最適試薬条件が:
[EGFR−WT]=5nM、[ATP]=15mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp約12mM);および[EGFR−T790M/L858R]=3nM、[ATP]=50mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp約45mM)
であること以外は上記の実施例251と同様にして実施する。
表16および表17に、EGFR阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。表16は野生型EGFRデータを示し;表17は、2つのEGFR変異体についてのデータを示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
(実施例272)
EGFR活性についての細胞アッセイ
Fryら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、95巻、12022〜12027頁、1998年に記載されているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をA431ヒト表皮癌細胞でアッセイした。具体的には、A431ヒト表皮癌細胞を、6−ウェルプレート中で90%コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で18時間インキュベートした。2通りの細胞セットを、1μMの指定化合物で2、5、10、30または60分間処理した。細胞を加温した無血清培地でその化合物がなくなるまで洗浄し、2時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いで100ng/ml EGFで5分間刺激した。抽出物を、Fryらが記載しているようにして作製した。
EGFR活性についてのウォッシュアウト実験
A431ヒト表皮癌細胞を、6−ウェルプレート中で90%コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で18時間インキュベートした。2通りの細胞セットを1μMの指定化合物で1時間処理した。次いで一方の細胞セットを100ng/ml EGFで5分間刺激し、抽出物を上記したようにして作製した。他方の細胞セットを、加温した化合物非含有培地で化合物I−7がなくなるまで、洗浄し、2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄
し、さらに2時間インキュベートし、次いでEGFで刺激した。化合物I−7を用いたこの実験の結果を図10に示す。
EGFR欠失変異体HCC827を含むHCC827細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞(ATCC、Manassas、VA)を、6ウェル組織培養プレート中の10%FBS、10μM HEPES、2mMのl−グルタミン、1mMピルビン酸Naおよびpen/strep(Invitrogen、Carlsbad、CA)で補充された成長培地(RPMI1640)に、ウェル当たり2.5×105細胞数の密度で蒔いた。24時間後、細胞をPBSで2X洗浄し、基礎培地(Growth Media without FBS)中で終夜血清飢餓させた。
ERBB4の質量分析
Erbb4キナーゼドメイン(Upstate)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−4およびI−11で、化合物で60分間インキュベートした。1μl分量の試料(4.24μlの全体積)を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。インタクトタンパク質の質量測定については、装置(Shimadzu Axima TOF2)を校正するのに使用されるミオグロビン標準品について16,952のパルス型引き出し設定を用いて、装置を線形モードにセットした。
ErbB1、ErbB2および/またはErbB4キナーゼ阻害
本発明の化合物を、Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation、1600 Faraday Avenue、Carlsbad、California、CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)に記載されているのとほぼ同じ方法で、Z’−LYTE(商標)生化学的アッセイ手順または同様の生化学的アッセイを用いて、ErbB1、ErbB2および/またはErbB4の1つまたは複数の阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学的アッセイは蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、タンパク分解的切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差をもとにしている。このアッセイを用いて、化合物I−56は、ERBB1を2,233nMのIC50で阻害することが分かった。このアッセイを用いて、化合物I−56は、ERBB4(HER4)を2,165nMのIC50で阻害することが分かった。
Janus−3キナーゼ(JAK3)の質量分析
JAK3キナーゼ(33pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−7)(327pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。トリプシン消化のために、5μlの分量(5.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
トリプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
活性形態のJAK3に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル:
JAK3に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコルを、改変されたJAK3最適試薬条件が:
[JAK3]=5nM、[ATP]=5μM、[Y12−Sox]=5μM(ATP KMapp約5μM)
であること以外は上記の実施例251で説明したのとほぼ同様の仕方で実施した。
表18は、JAK3阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
(実施例280)
CTLL2細胞におけるJAK3細胞アッセイプロトコル
化合物I−2、I−4およびI−7を以下のプロトコルで試験した。
CTLL2:マウスリンパ腫細胞系ATCC:TIB−214。5×106細胞/試料を、RPMI−1640培地中で2時間IL−2飢餓状態にした。次いで指定試料を化合物で90分間処理した。次にDMSO対照以外の試料を100nM IL−2で10分間刺激した。試料を溶解させ、ウエスタン分析にかけた。結果を図12、図13および図14に示す。
ストレプトアビジンビーズを用いた、Ramos細胞におけるI−7およびI−215でのBTK占有率
Ramos細胞を、無血清培地中、0.1、0.05、0.01または0.001μM
I−7で37℃で1時間インキュベートした。遠心分離により細胞をペレット化し、氷
上で細胞抽出緩衝液(Invitrogen)中に10分間溶解し、遠心分離にかけ(14,000rpmで10分間)、上澄みを収集した。細胞溶解物を1μM I−215で、室温で1時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズ(ThermoFisher)で4℃で終夜インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で3回洗浄し、結合したタンパク質を、4X LDS試料緩衝液中、95℃で5分間煮沸してビーズから取り除いた。プローブI−215と会合したBTKの量をBTKウエスタンブロット法で評価した。すべての値を、100%に設定したDMSO処理試料に対して正規化した。図16はウエスタンブロットを示し;図17は図16を定量化したものを示す。これは、細胞が低濃度(10nM、1nM)のI−7に曝露された場合、占有されていないBTKタンパク質はプローブI−215に利用できるが、より高濃度のI−7ではBTKタンパク質が完全に占有されており、I−215と相互作用することはできない。
I−7およびプローブ化合物I−215でのウォッシュアウト実験
Ramos細胞を、無血清培地中、37℃で1時間0.1μM I−7または可逆性BTK阻害剤対照化合物でインキュベートした。次いで細胞を化合物非含有培地中で洗浄し、化合物を除去した後、0、4、6または8時間溶解させた。細胞溶解物を1μM I−215で室温で1時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズで4℃で終夜インキュベートした。煮沸してビーズからタンパク質を取り除き、BTK会合体をウエスタンブロット法で評価した。図18はウエスタンブロットを示し;図19は図18を定量化したものを示し、これは、すべてのBTKタンパク質が、8時間にわたってI−7で占有されたまま保持されていることを示している。これは、Ramos細胞における検出可能なBTKタンパク質の再合成のための時間枠が8時間を超えることを示唆している。これに対して、可逆的阻害剤対照では、0時間で、BTKタンパク質の45%が結合しておらずプローブに利用することができ、4時間で、BTKタンパク質の100%が結合しておらずプローブと結合するのに利用することができる。すべての試料を、0時間で収集したDMSO処理細胞に対して正規化した。
ELISA法によるインビトロの試料によるBTK占有率の測定
細胞または組織溶解物中の遊離BTKの量を測定するために、遊離の非占有BTKだけと結合するビオチン化プローブ化合物を使用するELISAプロトコルを用いた。複合化ビオチンを、ストレプトアビジンコーティングしたELISAプレート上で捕獲し、マウス抗−BTK抗体(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ、USA)および二次ヤギ抗−マウスHRP抗体(Zymed、South San Francisco、CA、USA)で検出した。
位に達するまでモニターした。次いでH2SO4を加えて反応を停止させた。Gen5ソフトウェアを用いてプレートを分析し、4パラメーターロジスティック曲線を用いて試料を定量化した。標準曲線のために組み換え型BTK(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を使用した。
(実施例284)
インビトロでのヒト初代B細胞共有結合プローブ占有率
ヒト初代B細胞を実施例256と同様にして単離し、次いでRPMI培地(10%血清)中に再懸濁した。分析する化合物を1:1000希釈で培地に加えた。細胞を、組織培養インキュベーター中、37℃で1時間、化合物でインキュベートした。インキュベーションした後、細胞をペレット化し、1X PBSで洗浄し、氷上で時々撹拌しながら45分間溶解した。試料を冷却した微小遠心管中で、14,000rpmで30分間遠心分離にかけ、上澄みを単離した。上澄みを、I−215を用いて実施例283と同様にして分析した。I−96およびI−182は、10nMを超える濃度で、BTKの少なくとも50%を占有した。
インビトロでのイヌ初代B細胞共有結合プローブ占有率
イヌ全血(30mL)を1X PBSで合計50mLとなるように希釈し、Histopaque−1077(Sigma Aldrich)の頂部に層状に置いた。全血Histopaqueを、ブレーキを備えていないBeckman遠心分離機中、400×gで30分間遠心分離にかけた。末梢血単核細胞(PBMC)を収集し、400×gで15分間ペレット化した。赤血球(RBC)を2.5mL RBC溶解緩衝液(Boston
Bioproducts)で溶解し、残りのPBMCを1X PBSを用いて250×gで3回洗浄した。PBMCを1:1000希釈の化合物で37℃、1時間処理し、PBSで洗浄し、氷上で45分間溶解させた。溶解物を14,000×gで30分間遠心分離機にかけ、上澄みを収集した。上澄みを、I−215を用いて実施例283と同様にして分析した。I−96は、10nMを超える濃度で、BTKの少なくとも50%を占有した。
ELISA法によるインビボの試料によるBTK占有率の測定
ラットに30mg/kgの化合物を経口投与し、化合物処理後2時間かまたは24時間で脾臓を収集した。ラットの脾臓を、2つのすりガラスでコーティングした顕微鏡スライドグラス間でバラバラにして単一の細胞懸濁液を回収した。赤血球を、RBC溶解緩衝液(Boston BioProducts)で室温で2分間インキュベートして溶解させ、次いで細胞をRPMI完全培地中に再懸濁させ、遠心分離によりペレット化させた、ラットB細胞をB220+抗体−電磁ビーズ複合体を用いて正の選択により単離し、MAC
Sカラムで精製し、1000万個の細胞/100μlの濃度でBio−Rad溶解緩衝液中に溶解させた。実施例278で詳細に説明したようにしてELISAプロトコルで、ビオチン化プローブ化合物I−215を用いて溶解物を分析した。表20にその結果を示す。
(実施例286)
プロテオミクス分析
細胞溶解物中でI−215と共有結合しているタンパク質を、質量分析を用いて特定する。細胞溶解物を1μM I−215で、室温で1時間インキュベートし、続いてストレプトアビジン結合アガロースビーズを加えた。質量分析を用いてBTK以外のタンパク質を特定する。これらは潜在的な「オフターゲット(off−target)」相互作用である。
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- 明細書中に記載のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物など。
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