KR20070026385A - 축합환 4-옥소피리미딘 유도체 - Google Patents

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쓰요시 나가세
나가아키 사토
아키오 가나타니
시게루 도키타
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 히스타민 H3 수용체 길항 작용 또는 히스타민 H3 수용체 역작동 작용을 갖고, 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006057688396-PCT00402
상기 화학식 I에서,
Ar은 벤젠 등으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹이고,
X1은 질소원자, 황원자 또는 산소원자이고,
R1은 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹 등이고,
A 환은 5 내지 6원의 헤테로아릴환 등이고,
R2 및 R3은 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹 등이고,
-X2는 화학식
Figure 112006057688396-PCT00403
(II)의 그룹(여기서, R4 및 R5는 저급 알킬 그룹 등이고, n은 2 내지 4의 정수이다) 등이다.
축합환 4-옥소피리미딘 유도체, 히스타민 H 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 역효능제, 대사계 질환, 순환기계 질환

Description

축합환 4-옥소피리미딘 유도체{Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative}
본 발명은 축합환 4-옥소피리미딘 유도체에 관한 것이다.
포유동물을 비롯한 생물에 있어서, 생리학적으로 활성의 내인성 인자인 히스타민은, 신경 전달 물질로서 기능하고, 광범위에 걸친 약리 활성을 갖는 것이 알려져 있다[참조: Life Science, vol.17, p.503(1975)].
면역 조직 화학적 연구에 의해 후시상 하부의 결절 유두핵에 히스타민 작동성(생산) 세포체가 존재하고, 또한, 히스타민 작동성 신경섬유가 뇌 내의 대단히 넓은 범위에 투사되어 있는 것이 밝혀졌으며, 히스타민의 다양한 약리 작용을 뒷받침하고 있다[참조: Journal of Comprehensive Neurology, vol.273, p.283].
후시상 하부의 결절 유두핵에 있어서의 히스타민 작동성 신경의 존재는, 뇌 기능에 있어서, 히스타민이 특히 시상 하부의 기능(수면, 각성 리듬, 내분비, 섭식·섭수행동, 성행동 등)에 관련하는 생리 기능의 제어에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 시사하고 있다[참조: Progress in Neurobiology, vol.63, p.637(2001)].
각성 상태의 유지에 관련하는 뇌의 영역(예를 들면 대뇌피질)에 히스타민 작동성 신경섬유가 투사되고 있는 것은, 각성 상태 또는 각성-수면의 사이클을 조절할 때에 히스타민이 하는 역할을 시사한다. 또한, 해마 또는 편도양복합체와 같은 많은 변연 구조에 히스타민 작동성 신경섬유가 투사되고 있는 것은, 자율 신경의 조절, 정서나 동기 부여된 행동의 제어, 및 학습·기억 과정에서의 히스타민의 역할을 시사한다.
히스타민은, 생산 세포로부터 방출되면, 세포막 표면상 또는 표적 세포내의 수용체라고 불리는 특정한 고분자와 작용함으로써 그 약리 작용을 발휘하여, 여러가지의 신체 기능의 조절을 실시한다. 지금까지 4종의 히스타민 수용체가 발견되어 있고, 특히, 히스타민의 중추 및 말초의 신경 기능에 관여하는 수용체로서 히스타민 H3 수용체가 존재하는 것이 여러 가지 약리학·생리학적 연구에 의해 개시되었다[참조: Trends in Pharmacological Science, vol.8, p.24(1986)]. 또한, 최근, 인간 및 장치류 히스타민 H3 수용체 유전자가 동정되고, 이의 존재가 분명해졌다[참조: Molecular Pharmacology, vol.55, p.1101(1999)].
히스타민 H3 수용체는, 중추 또는 말초 신경 세포의 시납스 전막에 존재하여 자기 수용체로서 기능하고, 히스타민의 방출뿐만 아니라, 다른 신경 전달 물질의 방출도 제어한다. 즉, 히스타민 H3 수용체 효능제(작동약), 길항제(길항약) 또는 역효능제(역작동약)는, 신경 종말로부터의 히스타민, 노르아드레날린, 세로토닌, 아세틸콜린, 도파민 등의 유리를 조절한다. 상기 신경 전달 물질의 방출은, (R)-(α)-메틸히스타민과 같은 히스타민 H3 수용체 효능제에 의해 억제되고, 또한, 티오페라미드(Thioperamide)와 같은 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제에 의 해 촉진된다[참조: Trends in Pharmacological Science, vol.19, p.177(1998)].
따라서, 본 발명은, 히스타민 H3 수용체 길항 작용(히스타민이 히스타민 H3 수용체에 결합하는 것을 저해하는 작용) 또는 역작동 작용(히스타민 H3 수용체가 갖는 항상적 활성을 억제하는 작용)을 갖는 신규 물질, 즉 생체내에서 히스타민 H3 수용체 효능제 또는 길항제로서 작용하는 신규 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 특정한 축합환 4-옥소피리미딘 유도체가 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 상기 목적을 달성하기 위해서, 하기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염을 제공한다.
(1) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure 112006057688396-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Ar은 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 티오펜으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹(당해 2가의 그룹은, 또한 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다)이고,
X1은 질소원자, 황원자 또는 산소원자이고,
R1은 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 환내에 1 내지 4개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹(당해 헤테로아릴알킬 그룹중의 헤테로아릴 그룹은 상기에서 정의한 바와 동일하다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은, 또한 하이드록시 그룹, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알릴옥시 그룹 또는 아르알킬옥시 그룹으로 치환될 수도 있다), 페닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹 또는 저급 알킬아미노 그룹이고,
A환은 질소원자 또는 황원자를 환내에 1 또는 2개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴환이거나, 또는 벤젠환이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 사이클로알킬 그룹(당해 저급 사이클로알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수도 있다), 저급 사이클로알콕 시 그룹(당해 저급 사이클로알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 헤테로아릴알킬옥시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아릴카르바모일 그룹, 헤테로아릴카르바모일 그룹, 아릴알킬카르바모일 그룹, 헤테로아릴알킬카르바모일 그룹, 모노 저급 알킬카르바모일 그룹, 디 저급 알킬카르바모일 그룹, 저급 알킬카르복사미드 그룹, 아릴카르복사미드 그룹, 헤테로아릴카르복사미드 그룹, 아릴알킬카르복사미드 그룹, 헤테로아릴알킬카르복사미드 그룹, 알카노일 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 아릴알킬카르보닐 그룹, 포르밀 그룹, 하이드록시 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐아미노 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 알킬아미노설포닐 그룹, 아릴아미노설포닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알카노일아미노 그룹 또는 알카노일알킬아미노 그룹이고,
Y는 CH 또는 질소원자이고,
-X2는 화학식
Figure 112006057688396-PCT00002
(II)의 그룹(여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다) 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또는 R4, R5 및 질소원자는 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자 또는 옥소 그룹을 치환기로서 갖고 있어도 양호하다) 또는 6 내지 8원의 바이사이클로환을 형성하고, n은 2 내지 4의 정수이고, -(CH2)n-는 또한 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다), 화학식
Figure 112006057688396-PCT00003
(III)의 그룹(여기서, m은 O 내지 4의 정수이고, R6은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이다), 또는 화학식
Figure 112006057688396-PCT00004
(IV)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)이고, 단 화학식 I의 화합물이, 3-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 및 3-[2-(2-디에틸아미노-에톡시)페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온인 경우를 제외한다.
(2) (1)에 있어서, A 환이 벤젠환, 피리딘환 또는 피리미딘환인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(3) (1)에 있어서, A 환이 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(5) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹, 아릴 그룹(당해 아릴 그룹은 또한 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다), 헤테로아릴 그룹, 저급 알킬카르복사미드 그룹, 아릴카르복사미드 그룹, 아릴알킬카르복사미드 그룹 또는 저급 알킬설포닐아미노 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(6) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다) 또는 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, Ar이 페닐 그룹 또는 피리미디닐 그룹으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹(당해 2가의 그룹은, 또한 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다)이고, n이 3 또는 4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, -X2이 화학식
Figure 112006057688396-PCT00005
(II) 의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(9) (8)에 있어서, n이 3 또는 4이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다)을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(10) (8)에 있어서, n이 3 또는 4이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(11) (8)에 있어서, n이 3이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다)을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(12) (8)에 있어서, n이 3이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(13) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, -X2이 화학식
Figure 112006057688396-PCT00006
(III)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(14) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, -X2이 화학식
Figure 112006057688396-PCT00007
(IV)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(15) (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 또는 페닐 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(16) (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(17) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리 논,
2-메틸-3-{4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(1-아제파닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(1-아조카닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(3-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{3-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{3-브로모-4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
2-이소프로필-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,8-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
5-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
5-하이드록시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
7-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6,7-디플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6,7-디메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
8-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
8-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘- 4(3H)-온,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2,5-디메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}- 4(3H)-퀴나졸리논,
7-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
7-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
6-[아세틸(메틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-(4-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-(3-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-6-(2-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(3-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(4-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-5-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(2-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-(1-부틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
7-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴 나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸 -4(3H)-퀴나졸리논,
5-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-메틸-2-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-1(2H)-이소퀴놀리논,
2-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논,
2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 또는
6-메톡시-2-메틸-3-{4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(18) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(19) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(20) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(21) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(22) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸린인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(23) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디 닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(24) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(25) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(26) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(27) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(28) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(29) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(30) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(31) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(32) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(33) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(34) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(35) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(36) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으 로 허용되는 염.
(37) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(38) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(39) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(40) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(41) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(42) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸린인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(43) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤 리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(44) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(45) (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 생체내에서 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용한다. 즉, 본 발명은 또한, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제를 제공한다.
히스타민 H3 수용체는, 최근의 연구에 의해, 수용체 발현 세포·조직 또는 발현 세포·조직 유래의 막 분획에 있어서, 또한 생체내에서 대단히 높은 항상적 활성(내인성 작동성 인자(예를 들면 히스타민)가 부재인 상태로 관찰되는 활성)을 갖는 것이 나타내져 있고[참조: Nature, vol.408, p.860], 이러한 항상적 활성은 역효능제에 의해 억제되는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, 티오페라미드 또는 시플록시판은, 히스타민 H3 수용체의 항상적인 자기수용체 활성을 억제하고, 그 결과, 신경 종말로부터의 신경 전달 물질(예를 들면 히스타민)의 방출·유리를 촉진시킨다.
래트에 있어서는, 히스타민 합성 효소(히스티딘디카르복실라제)의 고도한 선택적 저해제가 이의 각성을 저해하는 것으로부터, 히스타민이 행동적 각성의 조절에 관여하고 있다. 또한, 고양이에 있어서는, 히스타민 H3 수용체 효능제인 (R)-(α)-메틸히스타민의 투여는, 깊은 서파의 수면을 증가시킨다[참조: Brain Research, vol.523, p.325(1990)].
반대로, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드는 용량 의존적으로 각성 상태를 증가시키고, 티오페라미드는 서파 및 렘 수면을 감소시킨다[참조: Life Science, vol.48, p.2397(1991)]. 또한, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드 또는 GT-2331은 기면증형의 정동탈력발작(情動脫力發作) 및 수면을 감소시킨다[참조: Brain Research, vol.793, p.279(1998)].
이러한 지견은, H3 수용체가 각성-수면의 조절, 및 수면 장애를 수반하는 질환에 관여하고 있고, 선택적 히스타민 H3 효능제, 길항제 또는 역효능제가 수면 장애, 수면 장애를 수반하는 각종 질환(예를 들면 특발성 과면증, 반복성 과면증, 진성 과면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장애, 수면시 무호흡 증후군, 개일 리듬 장애(circadian rhythm hindrance), 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 비위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울증, 불안, 통합 실조증)의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용하는 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 수면 장애나 이를 수반하는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유효하다고 생각된다.
또한, 래트에 있어서, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드 또는 GT-2331은, 학습 장애(LD), 주의 결함·다동성 장애(ADHD)와 같은 증상을 개선시킨다[참조: Life Science, vol.69, p.469(2001)]. 또한, 래트에 있어서, 히스타민 H3 수용체 효능제인 (R)-(α)-메틸히스타민은, 대물 인식 테스트 및 수동 퇴피 테스트에 있어서의 대물 인식력·학습 효과를 저하시킨다.
한편, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드는, 스코폴라민 유발 건망증 시험에 있어서, 동약물에 의한 건망을 용량 의존적으로 경감시킨다[참조: Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol.68, p.735(2001)].
이러한 지견은, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제가 기억·학습 장애나 이를 수반하는 각종 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의 결함·다동성증)의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 이와 같은 기억·학습 장애나 이를 수반하는 각종 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
또한, 래트에 있어서는, 뇌실내에 히스타민을 투여함으로써 섭식 행동이 억제되는 것으로부터, 히스타민이 섭식 행동 조절에 관여하고 있다는 것이 시사되어 있다[참조: Journal of Physiology and Pharmacology, vol.49, p.191(1998)]. 실제, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드는 용량 의존적으로 섭식 행동을 억제하고, 한편, 뇌내 히스타민의 유리를 촉진시킨다[참조: Behavioral Brain Research, vol.104, p.147(1999)].
이러한 지견은, 히스타민 H3 수용체가 섭식 행동 조절에 관여하고 있고, 히 스타민 H3 길항제 또는 역효능제가 섭식 장애·비만·당뇨병·마름·고지혈증 등의 대사계(대사성) 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 이와 같은 대사계 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
또한, 래트에 있어서, 히스타민 H3 수용체 효능제인 (R)-(α)-메틸히스타민은, 기초 확장기 혈압을 용량 의존적으로 저하시킨다. 그리고, 이러한 작용은, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드에 의해 길항된다[참조: European Journal of Pharmacology, vol.234, p.129(1993)].
이러한 지견은, 히스타민 H3 수용체가, 혈압, 심박, 심장 혈관의 박출량의 조절에 관여하고 있고, 히스타민 H3 수용체 효능제, 길항제 또는 역효능제가 고혈압·각종 심질환 등의 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 이와 같은 순환기계 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
또한, 마우스에 있어서, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드는, 전격 자극에 의해 유도되는 경련 또는 펜틸렌테트라졸(PTZ)에 의해 유발되는 간질과 같은 발작을 용량 의존적으로 억제하는 것이 나타내져 있다[참조: European Journal of Pharmacology, vol.234, p.129(1993); Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol.68, p.735(2001)].
이러한 지견은, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제가 간질 또는 중추성 경련의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 시사한다. 따라서, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 이와 같은 간질 또는 중추성 경련의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
즉, 본 발명은 또한, 상기 (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다.
상기 대사계 질환으로서는, 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상을 들 수 있다.
상기 순환기계 질환으로서는, 협심증, 급성·울혈성 심부전, 심근경색, 환상동맥경화증, 고혈압, 신장병 및 전해질 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상을 들 수 있다.
상기 신경계 질환으로서는, 수면 장애, 수면 장애를 수반하는 질환, 과식증, 정동 장애, 간질, 섬망(delirium), 치매, 주의 결함·다동성 장애, 기억 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장애, 운동 장애, 감각 이상, 후각 장애, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증 및 진전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상을 들 수 있다.
상기 신경계 질환으로서는 또한, 특발성 과면증, 반복성 과면증, 진성 과면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장애, 수면시 무호흡 증후군, 개일 리듬 장애, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 비위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울증, 불안 및 통합 실조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상을 들 수 있다.
상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 염은, 병용 약물과 함께 사용할 수 있다. 즉, 본 발명은 또한, 상기 (1) 내지 (45)에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 병용 약물을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다. 여기에서, 병용 약물로서는, 당뇨병 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약을 들 수 있다. 이러한 병용 약물은 2종 이상을 조합하여 사용해도 양호하다.
이와 같은 예방 또는 치료제로서, 하기 (i), (ii) 및 (iii)을 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제가 또한 제공된다.
(i) 상기 (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
(ii) 하기 (a) 내지 (g)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상
(a) 성분(i) 이외의 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제
(b) 비그아나이드
(c) PPAR(퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor)) 효능제
(d) 인슐린
(e) 소마토스타틴
(f) α-글루코시다아제 저해제
(g) 인슐린 분비 촉진제
(iii) 약학적으로 허용되는 담체(약물 운반체)
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
우선, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미를 설명하고, 다음에, 본 발명에 따르는 화합물에 관해서 설명한다.
「아릴 그룹」으로서는, 예를 들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 비페닐 그룹, 안트릴 그룹 등의 탄소수 6 내지 14의 탄화수소환 아릴 그룹을 들 수 있다.
「저급 알킬 그룹」은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소아밀 그룹, 네오펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 2,3-디메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 그룹」으로서는, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 사이클로헵틸 그룹, 사이클로옥틸 그룹, 사이클로노닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알콕시 그룹」은 하이드록시 그룹의 수소원자가 상기 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹, 이소헥실옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐 그룹」은 상기 알킬 그룹과 설포닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 이소프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐아미노 그룹」은, 아미노 그룹의 수소원자의 1개가 상기 알킬설포닐 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸설포닐아미노 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐아미노 그룹, 이소프로필설포닐아미노 그룹, 부틸설포닐아미노 그룹, 2급-부틸설포닐아미노 그룹, 3급-부틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-메틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-에틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-프로필설포닐아미노 그룹, N-메틸-이소프로필설포닐아미노 그룹, N-메틸-부틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-2급-부틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-3급-부틸설포닐아미노 그룹, N-에틸-메틸설포닐아미노 그룹, N-에틸-에틸설포닐아미노 그룹, N-에틸-프로필설포닐아미노 그룹, N-에틸-이소프로필설포닐아미노 그룹, N-에틸-부틸설포닐아미노 그룹, N-에틸-2급-부틸설포닐아미노 그룹, N-에틸-3급-부틸설포닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「사이클로 저급 알킬설포닐 그룹」은, 상기 「탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 그룹」과 설포닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필설포닐 그룹, 사이클로부틸설포닐 그룹, 사이클로펜틸설포닐 그룹, 사이클로헥실설포닐 그룹, 사이클로헵틸설포닐 그룹, 사이클로옥틸설포닐 그룹, 사이클로노닐설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
「아르알킬 그룹」은, 상기 아릴 그룹을 갖는 상기 저급 알킬 그룹을 의미하고, 벤질 그룹, 1-페닐에틸 그룹, 2-페닐에틸 그룹, 1-나프틸메틸 그룹, 2-나프틸메틸 그룹 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴 그룹」은, 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 내지 3개 갖는 5 내지 7원의 단환을 의미하거나, 또는 당해 단환과 벤젠환 또는 피리딘환이 축합한 쌍환을 의미하고, 예를 들면, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 퀴나졸리닐 그룹, 퀴놀리디닐 그룹, 퀴녹살리닐 그룹, 신노리닐 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 이미다졸피리딜 그룹, 벤조푸라닐 그룹, 나프티리디닐 그룹, 1,2-벤조이소옥사졸릴 그룹, 벤즈옥사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹, 옥사졸로피리딜 그룹, 피리도티아졸릴 그룹, 이소티아졸로피리딜 그룹, 벤조티에닐 그룹 등을 들 수 있다.
「할로겐원자」는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
「알콕시카르보닐아미노 그룹」은, 수소원자의 1개가 상기 알콕시카르보닐 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메톡시카르보닐아미노 그룹, 에톡시카르보닐아미노 그룹, 프로폭시카르보닐아미노 그룹, 이소프로폭시카르보닐아미노 그룹, 부톡시카르보닐아미노 그룹, 2급-부톡시카르보닐아미노 그룹, 3급-부 톡시카르보닐아미노 그룹, 펜틸옥시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-메톡시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-에톡시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-프로폭시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-이소프로폭시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-부톡시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-2급-부톡시카르보닐아미노 그룹, N-메틸-3급-부톡시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-메톡시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-에톡시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-프로폭시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-이소프로폭시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-부톡시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-2급-부톡시카르보닐아미노 그룹, N-에틸-3급-부톡시카르보닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「하이드록시알킬 그룹」은, 수소원자의 1개가 하이드록시 그룹으로 치환된 상기 저급 알킬 그룹을 의미하고, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹, 1-하이드록시프로필 그룹, 1-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시-1-메틸-에틸 그룹 등을 들 수 있다.
「모노 저급 알킬카르바모일 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹으로 일치환된 카르바모일 그룹을 의미하고, 메틸카르바모일 그룹, 에틸카르바모일 그룹, 프로필카르바모일 그룹, 이소프로필카르바모일 그룹, 부틸카르바모일 그룹, 2급-부틸카르바모일 그룹, 3급-부틸카르바모일 그룹 등을 들 수 있다.
「디 저급 알킬카르바모일 그룹」은, 동일한, 또는 다른 상기 저급 알킬 그룹으로 이치환된 카르바모일 그룹을 의미하고, 디메틸카르바모일 그룹, 디에틸카르바모일 그룹, 에틸메틸카르바모일 그룹, 디프로필카르바모일 그룹, 메틸프로필카르바모일 그룹, 디이소프로필카르바모일 그룹 등을 들 수 있다.
또한, 「디 저급 알킬카르바모일 그룹」에는, 카르바모일 그룹을 구성하는 질소원자와, 당해 질소원자에 결합한 동일한, 또는 다른 저급 알킬 그룹이 함께 형성하는 5 내지 8원의 단환, 또는 당해 단환과 벤젠환 또는 피리딘환이 축합하여 형성되는 쌍환도 포함되고, 예를 들면, 하기 화학식의 그룹을 들 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00008
「알킬아미노 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹에 의해 모노치환된 아미노 그룹을 의미하고, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 2급-부틸아미노 그룹, 3급-부틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「디알킬아미노 그룹」은, 동일한, 또는 다른 상기 저급 알킬 그룹에 의해 이치환된 아미노 그룹을 의미하고, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 메틸프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「아미노알킬 그룹」은, 수소원자의 1개가 아미노 그룹으로 치환된 상기 알킬 그룹을 의미하고, 아미노메틸 그룹, 아미노에틸 그룹, 아미노프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「알카노일 그룹」은, 상기 알킬 그룹과 카르보닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메틸카르보닐 그룹, 에틸카르보닐 그룹, 프로필카르보닐 그룹, 이소프로필카르보닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알카노일아미노 그룹」은, 상기 알카노일 그룹과 아미노 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 예를 들면, 아세틸아미노 그룹, 프로파노일아미노 그룹, 부타노일아미노 그룹, 펜타노일아미노 그룹, N-메틸-아세틸아미노 그룹, N-메틸-프로파노일아미노 그룹, N-메틸-부타노일아미노 그룹, N-메틸-펜타노일아미노 그룹, N-에틸-아세틸아미노 그룹, N-에틸-프로파노일아미노 그룹, N-에틸-부타노일아미노 그룹, N-에틸-펜타노일아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「모노 저급 알킬아미노카르보닐옥시 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹으로 일치환된 카르보닐옥시 그룹을 의미하고, 메틸아미노카르보닐옥시 그룹, 에틸아미노카르보닐옥시 그룹, 프로필아미노카르보닐옥시 그룹, 이소프로필아미노카르보닐옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「디 저급 알킬아미노카르보닐옥시 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹으로 이치환된 카르보닐옥시 그룹을 의미하고, 디메틸아미노카르보닐옥시 그룹, 디에틸아미노카르보닐옥시 그룹, 디이소프로필아미노카르보닐옥시 그룹, 에틸메틸아미노카르보닐옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬티오 그룹」은, 상기 알킬 그룹과 황원자가 결합한 그룹을 의미하고, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹 등을 들 수 있다.
「사이클로알콕시 그룹」은, 수소원자가 상기 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 그룹으로 치환된 하이드록시 그룹을 의미하고, 사이클로프로폭시 그룹, 사이클로부톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 사이클로헵틸옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「아릴옥시 그룹」은, 상기 아릴 그룹에 산소원자가 결합한 그룹을 의미하고, 페녹시 그룹, 나프탈렌-1-일옥시 그룹, 나프탈렌-2-일옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴옥시 그룹」은, 상기 헤테로아릴 그룹과 옥시 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 예를 들면, 푸란-2-일옥시 그룹, 푸란-3-일옥시 그룹, 티오펜-2-일옥시 그룹, 티오펜-3-일옥시 그룹, 1H-피롤-2-일옥시 그룹, 1H-피롤-3-일옥시 그룹, 1H-이미다졸-2-일옥시 그룹, 1H-이미다졸-4-일옥시 그룹, 3H-이미다졸-4-일옥시 그룹, 4H-[1,3,4]트리아졸-3-일옥시 그룹, 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시 그룹, 티아졸-2-일옥시 그룹, 티아졸-4-일옥시 그룹, 티아졸-5-일옥시 그룹, 피리딘-2-일옥시 그룹, 피리딘-3-일옥시 그룹, 피리딘-4-일옥시 그룹, 피리미딘-2-일옥시 그룹, 피리미딘-4-일옥시 그룹, 피리미딘-5-일옥시 그룹, 피리다진-3-일옥시 그룹, 피리다진-4-일옥시 그룹, 2H-피라졸-3-일옥시 그룹, 1H-피라졸-4-일옥시 그룹, 1H-피라졸릴-3-옥시 그룹, 피라진-3-일옥시 그룹, 피라진-4-일옥시 그룹, 퀴놀린-2-일옥시 그룹, 퀴놀린-3-일옥시 그룹, 퀴놀린-4-일옥시 그룹, 이소퀴놀린-1-일옥시 그룹, 이소퀴놀린-3-일옥시 그룹, 이소퀴놀린-4-일옥시 그룹, 퀴나졸린-2-일옥시 그룹, 퀴나졸릴-3-일옥시 그룹, 퀴녹살린-2-일옥시 그룹, 퀴녹살린-3-일옥시 그룹, 신놀린-3-일옥시 그룹, 신놀린-4-일옥시 그룹, 1H-벤즈이미다졸-2-일옥시 그룹, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일옥시 그룹, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일옥시 그룹, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시 그룹, 벤조[d]이소옥사졸-4-일옥시 그룹, 벤조[d]이소옥사졸-5-일옥시 그룹, 벤조[d]이소옥사졸-6-일옥시 그룹, 벤즈옥사졸-4-일옥시 그룹, 벤즈옥사졸-5-일옥시 그룹, 벤즈옥사졸-6-일옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴알킬 그룹」은, 상기 헤테로아릴 그룹과 상기 알킬 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 예를 들면, 푸란-3-일-메틸 그룹, 푸란-2-일메틸 그룹, 푸란-3-일에틸 그룹, 푸란-2-일에틸 그룹, 푸란-3-일프로필 그룹, 푸란-2-일프로필 그룹, 티오펜-3-일메틸 그룹, 티오펜-2-일메틸 그룹, 티오펜-3-일에틸 그룹, 티오펜-2-일에틸 그룹, 티오펜-3-일프로필 그룹, 티오펜-2-일프로필 그룹, 1H-피롤-3-일메틸 그룹, 1H-피롤-2-일메틸 그룹, 1H-피롤-3-일에틸 그룹, 1H-피롤-2-일에틸 그룹, 1H-피롤-3-일프로필 그룹, 1H-피롤-2-일프로필 그룹, 1H-이미다졸-4-일메틸 그룹, 1H-이미다졸-2-일메틸 그룹, 1H-이미다졸-5-일메틸 그룹, 1H-이미다졸-4-일에틸 그룹, 1H-이미다졸-2-일에틸 그룹, 1H-이미다졸-5-일메틸 그룹, 1H-이미다졸-4-일프로필 그룹, 1H-이미다졸-2-일프로필 그룹, 1H-이미다졸-5-일프로필 그룹, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 그룹, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸 그룹, 1H-[1,2,3]트 리아졸-4-일에틸 그룹, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일에틸 그룹, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일프로필 그룹, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일프로필 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메틸 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일에틸 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일에틸 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일프로필 그룹, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일프로필 그룹, 티아졸-4-일메틸 그룹, 티아졸-3-일메틸 그룹, 티아졸-2-일메틸 그룹, 티아졸-4-일에틸 그룹, 티아졸-3-일에틸 그룹, 티아졸-2-일에틸 그룹, 티아졸-4-일프로필 그룹, 타아졸-3-일프로필 그룹, 티아졸-2-일프로필 그룹, [1,2,4]티아디아졸-3-일메틸 그룹, [1,2,4]티아디아졸-3-일에틸 그룹, [1,2,4]티아디아졸-3-일프로필 그룹, [1,2,4]티아디아졸-5-일메틸 그룹, [1,2,4]티아디아졸-5-일에틸 그룹, [1,2,4]티아디아졸-5-일프로필 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일메틸 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일에틸 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「모노아릴카르바모일 그룹」은, 상기 아릴 그룹으로 일치환된 카르바모일 그룹을 의미하고, 페닐카르바모일 그룹 등을 들 수 있다.
다음에, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 관해서 더욱 구체적으로 개시하기 위해서, 화학식 I에서 사용되는 기호에 관해서 설명한다.
화학식 I
Figure 112006057688396-PCT00009
상기 화학식 I에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Ar은, 페닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리딜 그룹, 티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹 또는 티에닐 그룹, 즉 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 티오펜으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹이지만, 이 중, 페닐 그룹 또는 피리미디닐 그룹, 즉 벤젠 또는 피리미딘으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹이 바람직하다.
Ar은, 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환되어 있어도 양호하다. 당해 할로겐원자로서는, 불소원자, 브롬원자, 염소원자 등을 들 수 있다. 당해 저급 알콕시 그룹으로서는, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 등을 들 수 있다. 이러한 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다. 당해 저급 알킬 그룹으로서는, 메틸 그룹, 에틸 그룹 등을 들 수 있다.
X1은 질소원자, 황원자 또는 산소원자이지만, 이 중, 산소원자가 바람직하다.
-X2는 화학식
Figure 112006057688396-PCT00010
(II)의 그룹, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00011
(III)의 그룹, 또는 화학식
Figure 112006057688396-PCT00012
(IV)의 그룹이다(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다).
-X2가 화학식
Figure 112006057688396-PCT00013
(II)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 경우에 관해서 설명한다.
n은 2 내지 4의 정수를 나타내지만, 이 중, 3 또는 4가 바람직하고, 3이 보다 바람직하다.
R4 및 R5이 나타내는「저급 알킬 그룹」으로서는, 상기 저급 알킬 그룹과 같은 그룹, 즉 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹 등을 들 수 있다. 당해 저급 알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있다.
R4 및 R5이 나타내는 「사이클로알킬 그룹」은 상기 사이클로알킬 그룹의 정의와 동일하고, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹 등을 들 수 있다.
또한, 상기 화학식 II 중의 R4, R5 및 질소원자는, 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 환중에, R4 및 R5와 서로 인접하는 질소원자 이외에, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 1개 갖고 있어도 양호하다)을 형성하고 있어도 양호하다. 당해 단환으로서는, 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 헵타메틸렌이민환, 피페리딘환, 모르폴린환, 호모모르 폴린환 등을 들 수 있다.
상기 화학식 II 중의 R4, R5 및 질소원자는, 함께 바이사이클로환을 형성하고 있어도 양호하다. 당해 바이사이클로환은 아자2환식환이고, 당해 환을 구성하는 유일한 헤테로원자로서, 상기 화학식 II의 R4 및 R5가 서로 인접하는 질소원자를 함유하는 비방향족환이다. 당해 바이사이클로환은, 6 내지 10의 환 구성 원자를 갖는 것이 바람직하고, 7 내지 9원의 환 구성 원자를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
당해 바이사이클로환으로서는, 예를 들면, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00014
(V)의 그룹을 들 수 있다.
상기 화학식 II 중의 CH2는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹으로 치환되어 있어도 양호하다. 당해 저급 알킬 그룹으로서는, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹을 들 수 있다.
-X2가 상기 화학식 II의 그룹인 경우, n이 3 또는 4이고, 또한, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다), 또는 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 것이 바람직하고, n이 3이고, 또한, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다), 또는 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 것이 더욱 바람직하다.
-X2가 화학식
Figure 112006057688396-PCT00015
(II)의 그룹(여기서, 각 기호는 정의한 바와 동일하다)인 경우에 관해서 설명한다.
m은 0 내지 4의 정수이지만, 이 중, 2 또는 3이 바람직하다.
R6은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이다.
R6이 나타내는 「저급 알킬 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹의 정의와 동일하다. 당해 저급 알킬 그룹으로서는, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 부틸 그룹, 펜틸 그룹 등을 들 수 있다.
R6이 나타내는 「사이클로알킬 그룹」은 상기 저급 알킬 그룹의 정의와 동일하고, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소아밀 그룹, 네오펜틸 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹 등을 들 수 있다.
-X2가 화학식 III의 그룹인 경우에는, -X2를 구성하는 탄소원자중의 다른 2개의 탄소원자는, -(CH2)m11-(여기서, m11은 1 내지 3의 정수이다)를 통해서 결합함 으로써, 바이사이클로환을 형성하고 있어도 양호하다. 당해 바이사이클로환으로서는, 예를 들면, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00016
(III-2)의 그룹을 들 수 있다.
-X2가 화학식
Figure 112006057688396-PCT00017
(IV)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 경우에 관해서 설명한다.
m은, 0 내지 4의 정수이지만, 이 중, 2 또는 3이 바람직하다.
R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하고, 바람직한 형태 및 더욱 바람직한 형태도 전술과 동일하다.
또한, -X2가 화학식 IV로 나타내지는 경우에는, -X2를 구성하는 탄소원자(R4 및 R5중의 탄소원자는 제외한다) 중의 다른 2개의 탄소원자는, 단일결합 또는 -(CH2) m11-(여기서, m11은 1 내지 3의 정수이다)를 통해서 결합함으로써, 바이사이클로환을 형성하고 있어도 양호하다. 당해 바이사이클로환으로서는, 예를 들면, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00018
(IV-2)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)을 들 수 있다.
또한, -X2가 상기 화학식 IV-2의 바이사이클로환인 경우, R4 및 R5의 바람직한 형태는 전술과 동일하다.
이상으로부터, X2로서는, 예를 들면, 2-디메틸아미노-에틸 그룹, 2-디에틸아미노에틸 그룹, 2-디-n-프로필아미노-에틸 그룹, 2-디이소프로필아미노에틸 그룹, 3-디메틸아미노-프로필 그룹, 3-디에틸아미노-프로필 그룹, 3-디-n-프로필아미노-프로필 그룹, 3-디이소프로필아미노-프로필 그룹, 4-디메틸아미노-부틸 그룹, 4-디에틸아미노-부틸 그룹, 4-디-n-프로필아미노-부틸 그룹, 4-디이소프로필아미노-부틸 그룹, 2-(에틸메틸아미노)에틸 그룹, 2-(에틸프로필아미노)에틸 그룹, 2-(에틸이소프로필아미노)에틸 그룹, 2-(메틸이소프로필아미노)에틸 그룹, 2-(에틸-n-프로필-아미노)에틸 그룹, 3-(에틸메틸아미노)프로필 그룹, 3-(에틸프로필아미노)프로필 그룹, 3-(에틸이소프로필아미노)프로필 그룹, 3-(메틸이소프로필아미노)프로필 그룹, 2-(에틸-n-프로필-아미노)프로필 그룹, 4-(에틸메틸아미노)부틸 그룹, 4-(에틸프로필아미노)부틸 그룹, 4-(에틸이소프로필아미노)부틸 그룹, 2-(에틸-n-프로필-아미노)부틸 그룹, 2-디사이클로프로필아미노-에틸 그룹, 2-디사이클로부틸아미노 -에틸 그룹, 2-디사이클로펜틸아미노-에틸 그룹, 2-디사이클로헥실아미노-에틸 그룹, 3-디사이클로프로필아미노-프로필 그룹, 3-디사이클로부틸아미노-프로필 그룹, 3-디사이클로펜틸아미노-프로필 그룹, 3-디사이클로헥실아미노-프로필 그룹, 4-디사이클로프로필아미노-부틸 그룹, 4-디사이클로부틸아미노-부틸 그룹, 4-디사이클로펜틸아미노-부틸 그룹, 4-디사이클로헥실아미노-부틸 그룹, 2-(사이클로부틸-사이클로프로필아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로부틸-사이클로펜틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로헥실-사이클로펜틸)에틸 그룹, 3-(사이클로부틸-사이클로프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로부틸-사이클로펜틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로헥실-사이클로펜틸-아미노)프로필 그룹, 4-(사이클로부틸-사이클로프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로부틸-사이클로펜틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로헥실-사이클로펜틸-아미노)부틸 그룹, 2-(사이클로프로필-메틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로프로필-에틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로프로필-n-프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로프로필-이소프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로부틸-메틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로부틸-에틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로부틸-n-프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로부틸-이소프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-메틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-에틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-n-프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-이소프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로헥실-메틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로헥실-에틸-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로헥실-n-프로필-아미노)에틸 그룹, 2-(사이클로헥실-이소프로필-아미노)에틸 그룹, 3-(사이클로프로필-메틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로프로필-에틸- 아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로프로필-n-프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로프로필-이소프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로부틸-메틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로부틸-에틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로부틸-n-프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로부틸-이소프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로펜틸-메틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로펜틸-에틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로펜틸-n-프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로펜틸-이소프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로헥실-메틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로헥실-에틸-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로헥실-n-프로필-아미노)프로필 그룹, 3-(사이클로헥실-이소프로필-아미노)프로필 그룹, 4-(사이클로프로필-메틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로프로필-에틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로프로필-n-프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로프로필-이소프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로부틸-메틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로부틸-에틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로부틸-n-프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로부틸-이소프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로펜틸-메틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로펜틸-에틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로펜틸-n-프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로펜틸-이소프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로헥실-메틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로헥실-에틸-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로헥실-n-프로필-아미노)부틸 그룹, 4-(사이클로헥실-이소프로필-아미노)부틸 그룹, 2-피롤리딘-1-일에틸 그룹, 2-피페리딘-1-일에틸 그룹, 2-호모피페리딘-1-일에틸 그룹, 2-헵타메틸렌이민-1-일에틸 그룹, 2-모르폴린-4-일에틸 그룹, 2-호모모르폴린-4-일에틸 그룹, 3-피롤리딘-1-일프로필 그룹, 3-피페리딘-1-일프로필 그룹, 3-호모피페리딘-1-일프로필 그룹, 3-헵타메틸렌이민-1-일프로필 그룹, 3-모르폴린-4-일프로필 그룹, 3-호모모르폴린-4-일프로필 그룹, 4-피롤리딘-1-일부틸 그룹, 4-피페리딘-1-일부틸 그룹, 4-호모피페리딘-1-일부틸 그룹, 4-헵타메틸렌이민-1-일부틸 그룹, 4-모르폴린-4-일부틸 그룹, 4-호모모르폴린-4-일부틸 그룹, 2-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일에틸 그룹, 2-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일에틸 그룹, 2-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일에틸 그룹, 2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일에틸 그룹, 2-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일에틸 그룹, 3-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일프로필 그룹, 3-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일프로필 그룹, 3-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일프로필 그룹, 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일프로필 그룹, 3-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일프로필 그룹, 4-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일부틸 그룹, 4-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일부틸 그룹, 4-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일부틸 그룹, 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일부틸 그룹, 4-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일부틸 그룹, 1-메틸아제티딘-3-일 그룹, 1-메틸아제티딘-2-일 그룹, 1-에틸아제티딘-3-일 그룹, 1-에틸아제티딘-2-일 그룹, 1-이소프로필아제티딘-3-일 그룹, 1-이소프로필아제티딘-2-일 그룹, 1-사이클로프로필아제티딘-3-일 그룹, 1-사이클로부틸아제티딘-2-일 그룹, 1-사이클로부틸아제티딘-3-일 그룹, 1-사이클로부틸아제티딘-2-일 그룹, 1-사이클로펜틸아제티딘-3-일 그룹, 1-사이클로펜틸아제티딘-2-일 그룹, 1-사이클로헥실아제티딘-3-일 그룹, 1-사이클로헥실아제티딘-2-일 그룹, 1-메틸피롤리딘-3-일 그룹, 1-메틸피롤리딘-2-일 그룹, 1-에틸피롤리딘-3-일 그룹, 1-에틸피롤리딘-3-일 그룹, 1-이소프로필피롤리딘-3-일 그룹, 1-이소프로필-피롤리딘-2-일 그룹, 1-사이클로프로필피롤리딘-3-일 그룹, 1-사이클로프로필피롤리딘-2-일 그룹, 1-사이클로부틸피롤리딘-3-일 그룹, 1-사이클로부틸피롤리딘-2-일 그룹, 1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일 그룹, 1-사이클로펜틸피롤리딘-2-일 그룹, 1-사이클로헥실피롤리딘-3-일 그룹, 1-사이클로헥실피롤리딘-2-일 그룹, 1-메틸피페리딘-4-일 그룹, 1-메틸피페리딘-3-일 그룹, 1-메틸피페리딘-2-일 그룹, 1-에틸피페리딘-4-일 그룹, 1-에틸피페리딘-3-일 그룹, 1-에틸피페리딘-2-일 그룹, 1-이소프로필피페리딘-4-일 그룹, 1-이소프로필피페리딘-3-일 그룹, 1-이소프로필피페리딘-2-일 그룹, 1-사이클로프로필피페리딘-4-일 그룹, 1-사이클로프로필피페리딘-3-일 그룹, 1-사이클로프로필피페리딘-2-일 그룹, 1-사이클로부틸피페리딘-4-일 그룹, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일 그룹, 1-사이클로부틸피페리딘-2-일 그룹, 1-사이클로펜틸피페리딘-4-일 그룹, 1-사이클로펜틸피페리딘-3-일 그룹, 1-사이클로펜틸피페리딘-2-일 그룹, 1-사이클로헥실피페리딘-4-일 그룹, 1-사이클로헥실피페리딘-3-일 그룹, 1-사이클로헥실피페리딘-2-일 그룹, 3-디메틸아미노사이클로부틸 그룹, 3-디에틸아미노사이클로부틸 그룹, 3-디이소프로필아미노사이클로부틸 그룹, 3-디사이클로프로필아미노부틸 그룹, 3-디사이클로부틸아미노부틸 그룹, 3-디사이클로펜틸아미노부틸 그룹, 3-디사이클로헥실아미노부틸 그룹, 2-디메틸아미노사이클로부틸 그룹, 2-디에틸아미노사이클로부틸 그룹, 2-디이소프로필아미노사이클로부틸 그룹, 2-디사이클로프로필아미노부틸 그룹, 2-디사이클로부틸아미노부틸 그룹, 2-디사이클로펜틸아미노부틸 그룹, 2-디사이클로헥 실아미노부틸 그룹, 3-(사이클로프로필-메틸아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로프로필-에틸아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로부틸-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로부틸-에틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로펜틸-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로펜틸-에틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 3-(사이클로헥실-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로프로필-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로프로필-에틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로부틸-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로부틸-에틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로펜틸-에틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 2-(사이클로헥실-메틸-아미노)사이클로부틸 그룹, 3-피롤리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 2-피롤리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 3-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 2-피롤리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-피롤리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-피페리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 2-피페리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 3-피페리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 2-피페리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 4-피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 2-피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-호모피페리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 2-호모피페리딘-1-일-사이클로부틸 그룹, 3-호모피페리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 2-호모피페리딘-1-일-사이클로펜틸 그룹, 4-호모피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-호모피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 2-호모피페리딘-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로부틸 그룹, 2-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로부틸 그룹, 3-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로펜틸 그룹, 2-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로펜틸 그룹, 4-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로헥실 그룹, 3-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로헥실 그룹, 2-헵타메틸렌이민-1-일-사이클로헥실 그룹, 2-모르폴린-4-일-사이클로부틸 그룹, 3-모르폴린-4-일-사이클로부틸 그룹, 2-모르폴린-4-일-사이클로펜틸 그룹, 3-모르폴린-4-일-사이클로펜틸 그룹, 2-모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 3-모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 4-모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 2-호모모르폴린-4-일-사이클로부틸 그룹, 3-호모모르폴린-4-일-사이클로부틸 그룹, 4-호모모르폴린-4-일-사이클로부틸 그룹, 2-호모모르폴린-4-일-사이클로펜틸 그룹, 3-호모모르폴린-4-일-사이클로펜틸 그룹, 4-호모모르폴린-4-일-사이클로펜틸 그룹, 2-호모모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 3-호모모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 4-호모모르폴린-4-일-사이클로헥실 그룹, 2-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로부틸 그룹, 2-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로부틸 그룹, 2-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일)사이클로부틸 그룹, 2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로부틸 그룹, 2-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로부틸 그룹, 3-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로부틸 그룹, 3-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로부틸 그룹, 3-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일)사이클로부틸 그룹, 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로부틸 그룹, 3-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로부틸 그룹, 2-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로펜틸 그룹, 2-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로펜틸 그룹, 2-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일) 사이클로펜틸 그룹, 2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로펜틸 그룹, 2-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로펜틸 그룹, 3-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로펜틸 그룹, 3-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로펜틸 그룹, 3-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일)사이클로펜틸 그룹, 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로펜틸 그룹, 3-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로펜틸 그룹, 2-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로헥실 그룹, 2-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로헥실 그룹, 2-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일)사이클로헥실 그룹, 2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로헥실 그룹, 2-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로헥실 그룹, 3-(5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)사이클로헥실 그룹, 3-(6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)사이클로헥실 그룹, 3-(7-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄-7-일)사이클로헥실 그룹, 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)사이클로헥실 그룹, 3-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)사이클로헥실 그룹, 3-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)프로필 그룹, 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필 그룹, 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필 그룹, 3-(3-플루오로피페리딘-1-일)프로필 그룹, 3-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필 그룹, 3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필 그룹, 3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로필 그룹, 3-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]프로필 그룹, 3-[(2R, 5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 3-[3-메틸피롤리딘-1-일프로필 그룹, 3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 3- [(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로필 그룹, 3-(아제판-1-일)프로필 그룹, 3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)]프로필 그룹 등을 들 수 있고, 이 중, 3-피페리딘-1-일프로필 그룹, 1-사이클로부틸피페리딘-4-일 그룹, 1-사이클로펜틸피페리딘-4-일 그룹, 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로필 그룹, 3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로필 그룹, 1-사이클로펜틸피페리딘-4-일 그룹, 3-(피롤리딘-1-일)프로필 그룹, 3-(피페리딘-1-일)프로필 그룹이 바람직하다.
R1은, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 환내에 1개 내지 4개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹(당해 헤테로아릴알킬 그룹중의 헤테로아릴 그룹은 상기의 정의와 동일하다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은, 또한 하이드록시 그룹, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알릴옥시 그룹 또는 아르알킬옥시 그룹으로 치환되어 있어도 양호하다), 페닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹 또는 저급 알킬아미노 그룹을 나타낸다.
R1이 나타내는 「질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 환내에 1개 내지 4개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹」이 당해 헤테로원자를 환내에 2 내지 4개 갖는 경우에는, 당해 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹으로서는, 예를 들면, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피라지닐 그룹 등을 들 수 있다.
R1이 나타내는 「헤테로아릴알킬 그룹」은, 상기 헤테로아릴알킬 그룹의 정의와 동일하다.
R1로서는, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다), 또는 페닐 그룹이 바람직하고, 이 중, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이 더욱 바람직하다.
R2 및 R3은, 동일하거나 상이해도 양호하고, 수소원자, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은, 또한 하이드록시 그룹 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다), 저급 사이클로알킬 그룹(당해 저급 사이클로알킬 그룹은, 또한 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다), 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은, 또한 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다), 저급 사이클로알콕시 그룹(당해 저급 사이클로알콕시 그룹은, 또한 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다), 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 모노 저급 알킬카르바모일 그룹, 디 저급 알킬카르바모일 그룹, 저급 알킬카르복사미드 그룹, 아릴카르복사미드 그룹, 헤테로아릴카르복사미드 그룹, 알카노일 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐아미노 그룹, 알킬 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 알킬아미노설포닐 그룹, 아릴아미노설포닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알카노일아미노 그룹 또는 알카노일알킬아미노 그룹을 의미한다.
R2 또는 R3이 나타내는 「저급 알킬설포닐 그룹」은, 상기 저급 알킬설포닐 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「저급 알킬 그룹」은, 상기 저급 알킬 그룹의 정의와 동일하다. 또한, 당해 저급 알킬 그룹은, 또한 하이드록시 그룹, 또는 염소원자, 불소원자 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「저급 알콕시 그룹」은, 상기 저급 알콕시 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「사이클로 저급 알킬 그룹」은, 상기 사이클로 저급 알킬 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「사이클로 저급 알콕시 그룹」은, 상기 사이클로 저급 알킬 그룹과 산소원자가 결합한 그룹을 의미한다. 당해 사이클로 저급 알콕시 그룹은, 또한 염소원자, 불소원자 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 양호하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아릴옥시 그룹」은, 상기 아릴옥시 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아르알킬옥시 그룹」은, 상기 아르알킬 그룹의 알킬 그룹과 산소원자가 결합한 그룹을 의미한다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아릴 그룹」은, 상기 아릴 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「헤테로아릴 그룹」은, 상기 헤테로아릴 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「모노 저급 알킬카르바모일 그룹」은, 상기 모노 저급 알킬카르바모일 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「디 저급 알킬카르바모일 그룹」은, 상기 디 저급알킬카르바모일 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「저급 알킬카르복사미드 그룹」은, 상기의 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄의 알킬 그룹과 카르복사미드 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메틸카르복사미드 그룹, 에틸카르복사미드 그룹, 이소프로필카르복사미드 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「알카노일 그룹」은, 상기 알킬 그룹과 카르보닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메틸카르보닐 그룹, 에틸카르보닐 그룹, 프로필카르보닐 그룹, 이소프로필카르보닐 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「알킬티오 그룹」은, 상기 알킬 그룹과 황원자가 결합한 그룹을 의미하고, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「알콕시카르복사미드 그룹」은, 상기 알콕시 그룹과 카르복사미드 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메톡시카르복사미드 그룹, 에톡시카르복사미드 그룹, 이소프로폭시카르복사미드 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아릴카르복사미드 그룹」은, 상기 아릴 그룹과 카르복사미드 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 페닐카르복사미드 그룹, 나프틸카르복사미드 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「헤테로아릴카르복사미드 그룹」은, 상기 헤테로아릴 그룹과 카르복사미드 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 푸릴카르복사미드 그룹, 티에닐카르복사미드 그룹, 피롤릴카르복사미드 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아릴설포닐아미노 그룹」은, 상기 아릴 그룹과 설포닐아미노 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 페닐설포닐아미노 그룹, 나프틸설포닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「알킬아미노설포닐 그룹」은, 상기 알킬 그룹과 아미노설포닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 메틸아미노설포닐 그룹, 에틸아미노설 포닐 그룹, 이소프로필아미노설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아릴아미노설포닐 그룹」은, 상기 아릴 그룹과 아미노설포닐 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 페닐아미노설포닐아미노 그룹, 나프틸아미노설포닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
R2 또는 R3이 나타내는 「아르알킬 그룹」은, 상기 아르알킬 그룹의 정의와 동일하다.
R2 또는 R3이 나타내는 「알카노일알킬아미노 그룹」은, 상기 알카노일 그룹과 상기 알킬아미노 그룹이 결합한 그룹을 의미하고, 아세틸메틸아미노 그룹, 아세틸에틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
A 환은, 질소원자 또는 황원자의 헤테로원자를 환내에 1개 또는 2개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴환을 나타내거나, 또는 벤젠환을 나타낸다. 당해 A 환으로서는, 예를 들면, 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 티오펜환, 피라진환 등이 바람직하고, 이 중, 벤젠환, 피리딘환 또는 피리미딘환이 더욱 바람직하고, 벤젠환 또는 피리딘환이 보다 더욱 바람직하다.
A 환이 나타내는 「당해 5 내지 6원의 헤테로아릴환」이 질소원자 또는 황원자를 2개 갖는 경우에는, 당해 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 A 환은, 상기 R2 또는 R3으로 나타내지는 치환기를 갖고 있어도 양호하다. R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
이상으로부터, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00019
(VI)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하며, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00020
(VI-0)는 결합위치를 나타낸다)으로서는 예를 들면, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00021
(VI-1)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)을 들 수 있고, 이에서, 화학식
Figure 112006057688396-PCT00022
(VI-2)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)이 바람직하고, 이 중에서도 화학식
Figure 112006057688396-PCT00023
(VI-3)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)이 보다 바람직하다.
이상에서 설명한 Ar, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m 및 A 환의 바람 직한 형태는, 어느 것을 조합해도 양호하다.
화학식 I
Figure 112006057688396-PCT00024
상기 화학식 I에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물로서는, 예를 들면, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(1-아제파닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(1-아조카닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-(4-{3-[(2R, 6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(3-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{3-[3-(1-피 페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{3-브로모-4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 2-이소프로필-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2,8-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-하이드록시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 7-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6,7-디플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페 닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6,7-디메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 8-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 8-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}벤조[g]-퀴나졸린-4(3H)-온, 2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)피페리디닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-{3-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2,5-디메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3,d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프 로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로 폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 7-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-[아세틸(메틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-(4-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-(3-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-6-(2-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(3-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(4-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-5-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(2-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-(1-부틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 7-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사 이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 5-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4- [(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-메틸-2-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-1(2H)-이소퀴놀리논, 2-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논, 2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논, 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리 도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4,d]피리미딘-4(3H)-온, 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 또는 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논이 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화학물 중, 화학식 I-1의 화합물은 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00025
상기 화학식 I-1에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Figure 112006057688396-PCT00026
여기서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 1)
본 발명은 아미노카르본산 유도체(1)와 산무수물(2)을 반응시킴으로써 화합물(3)을 제조하는 공정이다.
사용되는 산무수물(2)의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
반응 온도는, 실온 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 130℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들 면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이 중, 디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산이 바람직하다.
또한, 본 공정에서는, 상기 아미노카르복실산 유도체(1)와 산무수물(2)을 반응 용매를 사용하지 않고, 상기의 반응 조건하에 반응시킴으로써, 화합물(3)을 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 수득되는 화합물(3)은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
화합물(3)은, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00027
여기서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
공정 1)은, 염기의 존재하에, 화합물(1)과 산염화물(2-1)을 반응시킴으로써, 화학식 1-2의 아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
Figure 112006057688396-PCT00028
상기 화학식 1-2에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
사용되는 산염화물(2-1)로서는, 예를 들면, 페닐아세틸클로라이드, 1-나프토일클로라이드, 2-나프토일클로라이드, 사이클로프로판카르보닐클로라이드, 사이클로부탄카르보닐클로라이드, 사이클로펜탄카르보닐클로라이드, 사이클로헥산카보르닐클로라이드 등을 들 수 있다. 산염화물(2-1)의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
사용되는 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등을 들 수 있고, 이 중, 디이소프로필아민, 에틸아민 또는 피리딘이 바람직하다.
반응 온도는 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 3 내지 12시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 불활성 용매가 바람직하다. 당해 불활성 용매로서는, 피리딘, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이 중, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘이 바람직하다.
반응후, 생성된 아미드 화합물(1-2)은, 단리 정제하지 않고, 반응 용매를 증류 제거하여 잔사를 수득한 후에, 공정 2)의 반응에 사용한다.
공정 2)는, 상기 공정 1)에서 수득된 아미드 화합물(1-2)을 포함하는 잔사와 옥살릴클로라이드를 반응시킴으로써, 화합물(3)을 제조하는 공정이다.
사용되는 옥살릴클로라이드의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 시간은 통상 1 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 불활성 용매가 바람직하다. 당해 불활성 용매로서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이 중, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔이 바람직하다.
본 공정에서는, 반응계 중에 촉매량의 디메틸포름아미드를 공존시켜, 반응을 실시하여도 양호하다. 사용되는 디메틸포름아미드의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상 0.01 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2당량이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(3)은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 재침전, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)과 화합물(4)을 반응시킴으로써, 화합물(5)을 제조하는 공정이다.
사용되는 화합물(4)의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상 60 내지 160℃, 바람직하게는 80 내지 130℃이다. 반응 시간은 통상 2 내지 48시간, 바람직하게는 5 내지 10시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매가 바람직하다.
또한, 화합물(4)로서는, 예를 들면, 4-아미노페놀, 5-아미노-2-나프톨, 6-아미노-2-나프톨, 2-아미노-5-하이드록시-피리미딘, 2-아미노-5-하이드록시-피리딘, 3-아미노-6-하이드록시-피리딘, 5-아미노-3-하이드록시-1H-1,2,4-트리아졸, 2-아미노-4-하이드록시-티아졸, 3-아미노-6-하이드록시-피리다진, 2-아미노-4-하이드록시-옥사졸, 2-아미노-5-하이드록시-피라진, 5-아미노-3-하이드록시-이소티아졸, 2-아미노-5-하이드록시-1,3,4-티아디아졸, 3-아미노-5-하이드록시-1,2,4-티아디아졸, 5-아미노-3-하이드록시-1,3,4-티아디아졸, 5-아미노-3-하이드록시-이소옥사졸, 2-아미노-6-하이드록시-퀴놀린, 2-아미노-5-하이드록시-1H-벤즈이미다졸, 5-아미노-2-하이드록시-1H-벤즈이미다졸, 2-아미노-5-하이드록시-티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-아미노-5-하이드록시-벤조티아졸, 2-아미노-5-하이드록시-벤즈옥사졸, 3-아미노-6-하이드록시-벤즈옥사졸 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(5)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 2에서 수득된 화합물(5)과 할로겐 화합물(6)을 반응시킴으로써, 화합물(7)을 제조하는 공정이다.
사용되는 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있지만, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1.5 내지 5당량이다.
반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 5 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃이다.
사용되는 할로겐 화합물로서는, 1,3-브로모클로로프로판, 1,4-브로모클로로부탄 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(7)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 4)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 3에서 수득된 화합물(7)과 아미노 화합물(8)을 반응시켜, 본 발명에 따르는 화합물(I-1)을 제조하는 공정이다. 사용되는 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있고, 이 중, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 아미노 화합물(8)의 양은, 화합물(7) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
또한, 본 공정에서는, 화합물(7)의 반응성을 높이기 위해서, 반응계중에 예를 들면, 요오드화칼륨, 요오드화테트라-n-부틸암모늄 등을 공존시키는 것이 바람직하다. 사용되는 요오드화칼륨 등의 양은, 통상 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 불활성 용매가 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-1)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-1)은, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00029
여기서,
L1은 이탈 그룹이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 5)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 2에서 수득된 화합물(5)과 아미노 화합물(9)을 반응시킴으로써, 본 발명에 따르는 화합물(I-1)을 제조하는 공정이다.
아미노 화합물(9)은 분자내에 이탈 그룹을 갖고 있다. 당해 이탈 그룹은, 상기 화합물(5)과의 반응에 의해 이탈하여 화합물(I-1)을 생성하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 이탈 그룹으로서는, 할로겐원자(염소원자, 브롬원자 등), 토실 그룹, 메실 그룹 등을 들 수 있고, 이 중, 브롬원자 또는 토실 그룹이 바람직하다.
사용되는 아미노 화합물(9)의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있고, 이 중, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 통상 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 25 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 72시간이고, 바람직하게는 3 내지 12시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 불활성 용매가 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-1)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)을 사용하여, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00030
여기서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 6)
본 공정은, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)과 아미노 화합물(10)을 반응시킴으로써, 본 발명에 따르는 화합물(I-1)을 제조하는 공정이다.
사용되는 화합물(10)의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 130℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 72시간, 바람직하게는 3 내지 12시간이다.
반응 용매는, 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면, 어느 것이어도 좋지만, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세트산, 1,4-디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이 중, 디메틸포름아미드 또는 아세트산이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-1)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화합물(10)로서는, 유리체의 아민 뿐만 아니라, 산부가염을 사용해도 양호하다. 당해 산부가염으로서는, 염산염, 토실산염, 트리플루오로아세트산염 등을 들 수 있다.
화합물(10) 중 화학식 10-1의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00031
상기 화학식 10-1에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Figure 112006057688396-PCT00032
여기서,
T는 하이드록시 그룹 또는 불소원자이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 6-1)
본 공정은, 화합물(10A)과 화합물(10B)을 반응시켜, 화합물(10C)을 제조하는 공정이다.
상기 화학식(10A)에 있어서, T가 하이드록시 그룹인 경우(당해 화합물을 (10A-1)로 한다)에는, 화합물(10A-1)과 화합물(10B)을 광연 반응으로 처리함으로써 화합물(10C)을 제조할 수 있다. 당해 광연 반응은, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에, 문헌[참조: Mitsunobu. O, The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis, vol.1, p.1-28(1981)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다.
사용되는 알콜 화합물(10B)의 양은, 화합물(10A-1) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 포스핀 화합물로서는, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은, 통상 (10B) 1당량에 대하여, O.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 사용되는 아조 화합물의 양은, 화합물(10B) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 반응 용매의 비점 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 테트라하 이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
또한, 상기 화학식 (10A)에 있어서, T가 불소원자인 경우(당해 화합물을 (10A-2)로 한다)에는, 염기의 존재하에, 화합물(10A-2)과 화합물(10B)을 반응시킴으로써, 화합물(10C)을 제조할 수 있다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물(10B) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 화합물(10B)의 양은, 화합물(10A-2) 1당량에 대하여, 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
또한, 본 공정에서, 화합물(10A-2)의 반응성을 높이기 위해서, 반응계 중에 요오드화칼륨, 요오드화테트라-n-부틸암모늄 등을 공존시키는 것이 바람직하다. 사용되는 요오드화칼륨 등의 양은, 통상 O.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 불활성 용매가 바람직하다.
이와 같이 하여 수득되는 화합물(10C)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 화합물(10B)로서는, 예를 들면, 하기 화학식의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00033
(공정 6-2)
본 공정은, 상기 공정 6-1에서 수득된 화합물(10C)을 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 접촉 환원을 실시함으로써, 화합물(10-1)을 제조하는 공정이다.
사용되는 팔라듐-탄소의 양은, 화합물(10C) 1당량에 대하여, 통상 0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5당량이다.
반응 온도는 통상 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10-1)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
화합물(10)중, 화학식 10-2의 화합물은, 예를 들면, 하기의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00034
상기 화학식 10-2에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Figure 112006057688396-PCT00035
여기서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 6-3)
본 공정은, 4-아미노페놀(10D)과 화합물(10E)을 반응시킴으로써, 화합물(10F)을 제조하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 반응은 상기의 광연 반응이다.
사용되는 알콜 화합물(10E)의 양은, 화합물(10D) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다. 또한, 화합물(10E)중의 아미노 그룹의 보호기는, Boc 그룹에 한정되지 않고, 상기의 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd eddtion, John Wiley & Sons, 1991] 등에 기재된 아미노 그룹의 보호기이고, 공정 6-3에서 아미노 그룹의 보호기로서 작용하여, 공정 6-4에서 제거되는 것이면 양호하다.
본 공정에서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은, 통상(10E) 1당량에 대하여, 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 사용되는 아조 화합물의 양은, 화합물(10E) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
화합물(10E)로서는, 1-Boc-4-피페리디놀 등을 들 수 있다.
반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 24시간이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 반응 용매의 비점 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10F)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 6-4)
본 공정은, 상기 공정 6-3에서 수득된 화합물(10F)이 갖는 아미노 그룹의 보 호기를 제거하여, 화합물(10G)을 제조하는 공정이다.
당해 보호기의 제거는, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Syhthesis, T.W. Green, 2nd eddtion, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다. 아미노 그룹의 보호기가 Boc 그룹인 경우에는, 트리플루오로아세트산 등을 사용함으로써 탈보호할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10G)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 6-5)
본 공정은, 상기 공정 6-4에서 수득된 화합물(10G)과 화합물(10H)을 반응시킴으로써, 화합물(10I)을 제조하는 공정이다. 본 공정에서의 반응은 소위 환원적 아미노화이다.
사용되는 화합물(10H)의 양은, 화합물(10G) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 4당량이다.
사용되는 화합물(10H)로서는, 사이클로부타논, 사이클로펜타논 등을 들 수 있다.
사용되는 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 유기 금속 시약을 들 수 있다. 사용되는 환원제의 양으로서는, 통상, 화합물(10G) 1당량에 대하여, 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
또한, 반응계 중에 ZnCl2가 촉매량 포함되어 있어도 양호하다.
반응은 통상, 불활성 용매 중에서 실시되고, 당해 불활성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드나 이들의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 통상, 실온 내지 반응 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상, 30분간 내지 7일간, 바람직하게는 3시간 내지 2일간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10I)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
또한, 본 공정에서의 반응은, R6이 사이클로프로필 그룹인 경우에는, 화합물(10H) 대신에, (1-메톡시사이클로프로폭시)-트리메틸-실란을 사용함으로써, 화합물(10I)을 제조할 수 있다.
(공정 6-6)
본 공정은, 화합물(10I)을 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 접촉 환원을 실시함으로써, 화합물(10-2)을 제조하는 공정이다.
사용되는 팔라듐-탄소의 양은, 화합물(10I) 1당량에 대하여, 통상 0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5당량이다.
반응 온도는 통상 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10-2)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
화합물(10)로서는 또한, 예를 들면, 하기 화학식의 화합물 또는 산부가염 등을 들 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00036
A 환 위에 치환기를 갖는 경우에는, 미리 해당하는 치환기를 갖는 원료를 사용하여, 화학식 I에 포함되는 본 발명에 따르는 화합물을 제조할 수 있다. 치환기에 대한 보호기의 도입, 탈보호가 필요한 경우에는, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd eddtion, John Wiley & Sons(1991)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다.
또한, A 환 위에 존재하는 관능기를 변환하여, 필요에 따라서, 보호기의 도입 및 제거를 함으로써도, 본 발명에 따르는 화합물을 제조할 수 있다. 보호기의 도입 및 제거는, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd eddtion, John Wiley & Sons(1991)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다. 관능기의 변환은, 문헌[참조: Comprehensive 0rganic Synthesis, 6nd eddtion, Pergamon Press(1991), Comprehensive 0rganic Transformations, Richard L et. al., VCH Publishers(1988)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다.
A 환이 벤젠환이고, Ar이 페닐 그룹, 즉 벤젠으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹이고, 또한, A 환 위에 니트로 그룹이 있는 경우에는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해, A 환상의 치환기를 추가로 변환할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00037
여기서,
R7은 R1의 정의와 동일하고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 7)
본 공정은, 니트로 그룹을 치환기로서 갖는 본 발명에 따르는 화합물(I-4)을 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 접촉 환원을 실시함으로써, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 변환하는 공정이다.
사용되는 팔라듐-탄소의 양은, 화합물(I-4) 1당량에 대하여, 통상 0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5당량이다.
반응 온도는 통상 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-5)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 8)
본 공정은, 상기 공정 7에서 수득된 화합물(I-5)과, 카르복실산 화합물(11)을 반응시킴으로써, 화합물(I-6)을 제조하는 공정이다.
본 반응은 아미드 결합 형성 반응이고, 문헌[참조: 펩타이드합성의 기초와 실험, 이즈미야노부야 등, 마루젠(1983), Comprehensive 0rganic Synthesis, 6nd eddtion, Pergamon Press(1991)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통 상의 방법을 조합한 방법에 의해, 통상의 아미드 형성 반응을 실시하면 양호하다. 즉, 당업자에게 주지된 축합제를 사용하여 실시하거나, 또는 당업자에게 이용 가능한 에스테르 활성화방법, 혼합산 무수물법, 산클로라이드법, 카르보디이미드법 등에 의해 실시할 수 있다.
이러한 아미드 형성 시약으로서는, 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리듐요오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴클로라이드, 디페닐포스포릴아지드, N,N'-디석신이미딜카르보네이트, N,N'-디석신이미딜옥살레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 또는 벤조트리아조-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면, 염화티오닐, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아조-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등이 바람직하다.
또한, 아미드 형성 반응에 있어서는, 상기 아미드 형성 시약과 함께 염기 또는 축합 보조제를 사용해도 양호하다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN) 등의 제3급 지방족 아민, 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린이소퀴놀린 등의 방향족 아민을 들 수 있고, 이 중에 서도 제3급 지방족 아민이 바람직하고, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 특히 바람직하다.
사용되는 축합 보조제로서는, 예를 들면, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드, 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등을 들 수 있고, 이 중에서도 N-하이드록시벤조트리아졸이 바람직하다.
사용되는 화합물(I-5)의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 카르복실산 유도체(11) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 3당량이다.
사용되는 아미드 형성 시약의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상 카르복실산 화합물(11) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 축합 보조제의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 카르복실산 화합물(11) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 염기의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 불활성 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하고, 적합한 반응 온도를 확보하기 위해서, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
반응 온도는 통상 -78 내지 반응 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 30℃이다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 96시간, 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
본 공정에서 사용되는 염 그룹, 아미드 형성 시약 또는 축합 보조제는, 1종만을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-6)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 재침전, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, A 환상의 치환기가 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹인 경우에는, A 환 위에 할로겐원자를 갖는 본 발명에 따르는 화합물(I-7)을 사용하여, 하기의 방법에 의해 화합물(I-8)을 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00038
여기서,
X는 할로겐원자이고,
X4는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 9)
본 공정은, A 환 위에 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자를 갖는 본 발명에 따르는 화합물(I-7)을 추가로 유도체화하여, A 환상의 치환기로서 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 경우의 본 발명에 따르는 화합물(I-8)을 제조하는 공정이다.
화합물(I-7)을 화합물(I-8)로 변환하기 위해서는, 소위 스즈키 커플링을 실시하면 양호하다. 더욱 구체적으로는, 염기 및 팔라듐 촉매(또한, 필요에 따라서 포스핀 배위자)의 존재하에, 할로겐원자를 A 환 위에 갖는 화합물(I-7)과 X4-B(OH)2를 반응시킴으로써, 화합물(I-8)을 제조할 수 있다. 본 공정은, 문헌[참조: J. P. Wolfe, S. L. Buchwald et. al., Angew. Chem., Int. Ed. Eng.(1999), 38(16), pp.2413-2416]에 기재된 방법, 이것에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다.
사용되는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물(I-7) 1당량에 대하여, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)3, Pd3(dba)3, PdCl3(PPh3)3 등을 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 화합물(I-7) 1당량에 대하여, 통상 0.01 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.2당량이다.
사용되는 포스핀 배위자로서는, PPh3, P(o-tol)3, P(tBu)3, 2-[디(t-부틸)포스피노]-1,1'-비페닐, 2-[디(t-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐, 2-[디사이클로헥실포스피노]-1,1'-비페닐, 2-[디사이클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
보란 화합물로서는, 페닐붕산, 페닐붕산에스테르, 디알킬페닐보란 등의 시판하는 아릴붕소 유도체 또는 헤테로아릴붕소 유도체를 사용할 수 있다. 또한, 공지 방법, 이것에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 목적으로 하는 붕소 유도체를 제조해도 양호하다.
사용되는 붕소 화합물의 양은, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이다. 붕산 화합물 X4-B(OH)2(여기서, X4는 상기에서 정의한 바와 동일하다)의 양은, 통상 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-9)은, 하기의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00039
여기서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 공정에서의 반응은 소위 광연 반응이고, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에, 문헌[참조: Mitsunobu. O, The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis, vol.1, p.1-28(1981)]에 기재된 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 실시할 수 있다.
사용되는 알콜 화합물(12)의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 포스핀 화합물로서는, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 사용되는 아조 화합물의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 반응 용매의 비점 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-9)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화학식 I로 나타내지는 본 발명에 따르는 화합물은, 통상의 분리 정제 수단 에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들면, 용매 추출, 재결정, 재침전, 칼럼 크로마트그래피, 분취 박층 크로마트그래피 등을 들 수 있다.
이러한 화합물은, 통상의 방법에 의해 의약으로서 허용될 수 있는 염 또는 에스테르로 할 수 있고, 또한, 반대로 염 또는 에스테르로부터 유리 화합물로의 변환도 통상의 방법에 따라서 실시할 수 있다.
본 발명에 따르는 축합환 4-옥소피리미딘 유도체는, 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있고, 이러한 염은, 상기 화학식 I의 화합물을 사용하여, 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 당해 산부가염으로서는, 예를 들면, 할로겐화수소산염(염산염, 플루오르화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(아세트산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등), 저급 알킬설폰산염(메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염 등), 아릴설폰산염(벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등), 유기산염(푸말산염, 석신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등) 또는 아미노산염(글루탐산염, 아스파라긴산염 등)을 들 수 있다.
또한, 염기 부가염으로서는, 예를 들면, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 또는 유기 염기(구아니딘, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 등) 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 유리 화합물 또는 이의 염의 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재하여도 양호하다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 경구적으로, 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 사용할 때는, 이의 투여 형태에 맞추어, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 제제화하여도 양호하다. 이 때의 첨가제로서는, 제제 분야에서 통상 사용되는 각종의 첨가제가 사용 가능하고, 예를 들면, 젤라틴, 유당, 백당, 산화티타늄, 전분, 결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 옥수수전분, 미세결정성 왁스, 백색 바세린, 메타규산알루민산마그네슘, 무수인산칼슘, 시트르산, 시트르산3나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 소르비톨, 소르비탄지방산에스테르, 폴리소르베이트, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석, 식물유, 벤질알콜, 아라비아고무, 프로필렌글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기 첨가제의 혼합물은, 고형 제제(정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 좌제 등) 또는 액체 제제(시럽제, 에릭실제, 주사제 등)로서 사용할 수 있다. 이러한 제제는, 제제 분야에서의 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 액체 제제는, 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시키는 것이어도 양호하다. 또한, 특히 주사제의 경우, 필요에 따라서 생리식염수 또는 포도당액에 용해 또는 현탁시킬 수 있고, 또한 완충제나 보존제를 첨가하여도 양호하다. 이러한 제제는, 본 발명의 화합물을 1.0 내지 100중량%, 바람직하게는 1.0 내지 60중량%의 비율로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제제화는, 예를 들면, 하기의 제제예에 따라서 실시할 수 있다.
(제제예 1)
후술하는 실시예 1의 화합물 10부, 중질 산화마그네슘 15부 및 유당 75부를 균일하게 혼합하여, 350㎛ 이하의 분말상 또는 세립상의 산제로 한다. 당해 산제를 캡슐 용기에 넣어 캡슐제로 한다.
(제제예 2)
후술하는 실시예 1의 화합물 45부, 전분 15부, 유당 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴리비닐알콜 3부 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 후, 파쇄 조립하여 건조시키고, 이어서 체로 분리하여 직경 1410 내지 177㎛의 크기의 과립제로 한다.
(제제예 3)
제제예 2와 동일한 방법으로 과립제를 제작한 후, 당해 과립제 96부에 대하여, 스테아린산칼슘 3부를 첨가하여 압축 성형하여, 직경 10mm의 정제를 제조한다.
(제제예 4)
제제예 2의 방법으로 수득된 과립제 90부에 대하여, 결정성 셀룰로스 10부 및 스테아린산칼슘 3부를 첨가하여 압축 성형하여, 직경 8㎜의 정제로 한 후, 여기에 시럽젤라틴, 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 첨가하여 당의정을 제조한다.
이러한 제제는 또한, 이하에 설명하는 바와 같이 치료상 유효한 다른 약물을 포함하고 있어도 양호하다.
본 발명의 화합물은, 대사 장애 또는 섭식 장애의 처치(예방 또는 치료)에 유용한 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 이와 같은 조합에 있어서의 개개의 성분은, 처치 기간중, 각각이 다른 시기에 또는 동시에, 분할된 또는 단일한 제제로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물과 대사 장애 또는 섭식 장애의 처치에 유용한 다른 약물의 조합에는, 원칙적으로 대사 장애 또는 섭식 장애의 처치에 유용한 어떠한 약물의 조합도 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 고혈압, 비만에 관련하는 고혈압, 고혈압 관련 질병, 심장 비대, 좌심실 비대, 대사계 질환, 비만, 비만 관련 질병 등에 유효한 약물(이하,「병용 약물」이라고 함)과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 약물은, 상기 질병의 예방 또는 치료에 있어서, 본 발명의 화합물과 동시에, 개별적으로 또는 순차 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 1 또는 2 이상의 병용 약물과 동시에 사용하는 경우, 단일 투여 형태인 의약 조성물로 할 수 있다. 그러나, 콤비네이션 요법에 있어서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 병용 약물을, 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도, 개별적으로 또는 순차 투여해도 양호하다. 그 때, 조성물과 병용 약물은 개별적으로 포장되어 있어도 양호하다. 이들은 시간차를 두고 투여해도 양호하다.
병용 약물의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 투여량에 준하면 바람직하고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약물의 투여 형태는, 특별히 한정되지 않고, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 조합되어 있으면 양호하다. 이러한 투여 형태로서는, 예를 들면, 1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여 수득되는 단일한 제제의 투여, 2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여, 3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여, 4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 다른 투여 경로에서의 동시 투여, 5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 다른 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여(예를 들면, 본 발명의 화합물, 병용 약물의 순서로 실시하는 투여, 또는 그 반대의 순서로 실시하는 투여) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 병용 약물로서는, 당뇨병 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약 등을 들 수 있다. 이러한 병용 약물은, 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용해도 양호하다.
상기 당뇨병 치료약으로서는, 예를 들면,
1) 글리타존류(glitazones)(예를 들면, 시글리타존(ciglitazone), 다글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone)(MCC- 555), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD 등), GW-0207, LG-100641, LY-300512 등의 PPAR γ효능제,
2) 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 등의 비그아나이드,
3) 프로테인티로신포스파타제-1B 저해제,
4) 아세트헥사미드, 클로르푸로파미드, 디아비네스(diabinese), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 글리펜티드(glipentide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리솔라미드(glisolamide), 트라자미드, 톨루부타미드 등의 설포닐 요소제,
5) 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 등의 메글리티니드(meglitinides),
6) 아카르보스(acarbose), 아디포신(adiposine), 카미글리보스(camiglibose), 에미글리테이트(emiglitate), 미그리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 프라디미신-Q(pradimicin-Q), 살보스타틴(salbostatin), CKD-711, MDL-25,673, MDL-73,945, MOR14 등의 α-글루코시드하이드로라제 저해제,
7) 텐다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin), A13688 등의 α-아밀라제 저해제,
8) 리노글리리드(linogliride), A-4166 등의 인슐린 분비 촉진제,
9) 클로목시르(clomoxir), 에토목시르(etomoxir) 등의 지방산 산화 억제제,
10) 미다글리졸(midaglizole), 이사글리돌(isaglidole), 데리글리돌(deriglidole), 이다족산(idazoxan), 에아록산(earoxan), 플루파록산(fluparoxan) 등의 A2 길항제,
11) 비오타(biota), LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르(insulin detemir), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 글라긴(insulin glargine), 인슐린아연, Lys-Pro-인슐린, GLP-1(73-7), GLP1(7-36)-NH2 등의 인슐린 또는 인슐린 미메틱스,
12) JT-501, 파르글리타자르(farglitazar) 등의 비티아졸리딘디온,
13) CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 및 SB219994 등의 PPARα/γ 이중 효능제
14) 그 밖의 인슐린 증감제, 및
15) VPAC2 수용체 효능제를 들 수 있다.
상기 고지혈증 치료약으로서는, 예를 들면,
1) 콜레스테릴아민, 콜레세벨렘(colesevelem), 콜레스티폴(colestipol), 교차 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, Colestid(등록상표), LoCholest(등록상표), Questran(등록상표) 등의 담즙산 흡수 촉진제,
2) 아토르바스타틴(atorvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 리바스타틴(rivastatin), 로스바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), ZD-4522 등의 HMG-CoA 레덕타제 저해제,
3) HMG-CoA 신타제 저해제,
4) 스나톨에스테르, β-시토스테롤, 스테롤글리코시드, 에제티미베(ezetimibe) 등의 콜레스테롤 흡수 저해제,
5) 아바시미베(avasimibe), 에플루시미베(eflucimibe), KY-505, SMP-709 등의 ACAT(아실-CoA·콜레스테롤아실트랜스페라제) 저해제,
6) JTT705, 토르세트라피브(torcetrapib), CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795 등의 CETP 저해제,
7) 스쿠알렌신타제 저해제,
8) 프로브콜 등의 항산화제,
9) 베크로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 젠카벤(gemcabene), 젠피브로질(gemfibrozil), GW-7647, BM-170744, LY-518674, 피브르산 유도체(Atromid(등록상표), Lopid(등록상표), Tricor(등록상표) 등) 등의 PPARα 효능제,
10) GW-4064, SR-103912 등의 FXR 수용체 길항제,
11) GW3965, T9013137, XTCO-179628 등의 LXR 수용체 효능제,
12) 니아신 등의 리포프로테인 합성 저해제,
13) 레닌안지오텐신계 저해제,
14) PPARδ 부분 효능제
15) BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706 등의 담즙산 재흡수 저해 제,
16) GW501516, GW590735 등의 PPARδ 효능제,
17) 트리글리세리드 합성 저해제,
18) 인플리타피드(inplitapide), LAB687, CP346086 등의 MTTP(미크로좀성 트리글리세리드 수송) 저해제,
19) 전사 수식 인자
20) 스쿠알렌에폭시다제 저해제,
21) LDL(저밀도 리포 단백질) 수용체 유도제,
22) 혈소판 응집 저해제,
23) 5-LO(5-리폭시게나제)/FLAP(5-리폭시게나제 활성화 단백질) 저해제, 및
24) 니아신 수용체 효능제를 들 수 있다.
상기 고혈압 치료약으로서는, 예를 들면
1) 클로로티아리돈, 클로로티아지드, 디클로로페나미드, 하이드로플루오로티아지드인다파미드(indapamide), 하이드로클로로티아지드 등의 티아지드계, 부메타니드(bumetanide), 에타크린산(ethacrynic acid), 플로세미드, 톨루세미드 등의 루프계, 아밀리드, 트리암텔렌 등의 나트륨계, 스피로노락톤, 에피레논 등의 알도스테론길항제계 등의 이뇨제,
2) 아세부톨롤(acebutolol), 아테노롤, 베타졸롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 세리프롤롤(celiprolol), 에스몰 롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 메타프롤롤(metaprolol), 나돌롤(nadolol), 네비볼롤(nebivolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤 등의 β-아드레날린 차단제,
3) 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 아젤니디핀(azelnidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 베프리딜(bepridil), 시날디핀(cinaldipine), 클레비디핀(clevidipine), 딜티아젬(diltiazem), 에포니디핀(efonidipine), 페로디핀(felodipine), 갈로파밀(gallopamil), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레밀디핀(lemildipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모데핀(nimodepine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트레디핀(nitrendipine), 마니디핀(manidipine), 프라니디핀(pranidipine), 바르파밀(verapamil) 등의 칼슘 채널 차단제,
4) 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴, 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴, 로시노프릴, 모엑시프릴(moexipfil), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴랫(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 페린도프릴(perindopril), 페린드로프릴(perindropril), 콰니프릴(quanipril), 스피라프릴(spirapril), 테노카프릴(tenocapril), 토란톨라프릴(trandolapril), 조페노프릴(zofenopril) 등의 안지오텐신 변환 효소 저해제,
5) 오마파트릴랫(omapatrilat), 카독사트릴(cadoxatril), 에카도톨릴, 포시도트릴(fosidotril), 삼파트릴랫(sampatrilat), AVE7688, ER4030 등의 중성 엔도펩 티다제 저해제,
6) 테조센탄(tezosentan), A308165, YM62899 등의 엔도세린 길항제,
7) 히드라라진, 클로니딘, 미녹시딜, 니코티닐알콜 등의 혈관 확장제,
8) 칸데살탄, 에프로살탄, 일베살탄, 로살탄, 프라토살탄(pratosartan), 타소살탄(tasosartan), 텔미살탄(telmisartan), 발살탄, EXP-3137, FI6828K, RNH6270 등의 안지오텐신 II 수용체 길항제,
9) 니프라딜롤, 아로티놀롤, 아모술랄롤 등의 α/β아드레날린 차단제,
10) 테라조신, 우라피딜(urapidil), 푸라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP164, XENO10 등의 α1 차단제,
11) 로펙시딘(lofexidine), 티아메니딘(tiamenidine), 목소니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 구아노벤(guanobenz) 등의 α2 효능제, 및
12) 알토스테론 저해제를 들 수 있다.
상기 항비만약으로서는, 예를 들면
1) 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 펜플루라민(fenfluramine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 이미플라민 등의 5HT(세로토닌)트랜스포터 저해제,
2) GW320659, 데시플라민, 탈수프람(talsupram), 노미펜신 등의 NE(노르에피네푸린)트랜스포터 저해제,
3) 리모나반트(Sanofi Synthelabo), SR-147778(Sanofi Synthelabo), BAY-65- 2520(바이엘), SLV-319(솔베이), 기타 USP5,532,237, USP4,973,587, USP5,013,837, USP5,081,122, USP5,112,820, USP5,292,736, USP5,624,941, USP6,028,084, WO96/33159, WO98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO01/09120, WO01/96330, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO01/58869, WO02/076949, WO01/64632, WO01/64633, WO01/64634, WO03/006007, WO03/007887 및 EP-658546에 개시된 화합물 등의 CB-1(칸나비노이드 1수용체) 길항제/역효능제,
4) WO01/87355, WO02/08250 등에 개시된 화합물 등의 글레린 길항제,
5) 티오페라미드, 3-(1H 이미다졸-4-일)프로필 N-(펜테닐)카보네이트, 클로벤프로핏(clobenpropit), 요오도펜프로핏, 이모프록시펜, GT2395, A331440, WO02/15905에 개시된 화합물, O-[3-(1H-이미다조-4-일)프로판올]카르바메이트, 피페라딘 함유 H3 수용체 길항제[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32(2001)], 벤조페논 유도체[참조: Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52(2001)], 치환 N-페닐카르바메이트[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6(2000)], 프록시펜 유도체[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43(2000)] 등의 히스타민(H3) 길항제/역효능제,
6) T-226296(Takeda), SNP-7941(Synaptic), 기타 WO01/82925, WO01/87834, WO02/051809, WO02/06245, WO02/076929, WO02/076947, WO02/04433, WO02/51809, WO02/083134, WO02/094799, WO03/004027 및 일본 공개특허공보 2001-226269호에 개시된 화합물 등의 MCH-1R(멜라닌 응집 호르몬 수용체 1) 길항제,
7) MCH-2R(멜라닌 응집 호르몬 수용체 2) 효능제/길항제,
8) BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, G1-264879, 기타 USP6001836, WO96/14307, WO01/23387, WO99/51600, WO/01/85690, WO01/85098, WO01/85173 및 WO01/89528에 개시된 화합물 등의 NPYl(뉴로펩타이드 YY1) 길항제,
9) 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235,208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, G1-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409/22, 기타 USP6,140,354, USP6,191,160, USP6,258,837, USP6,313,298, USP6,337,332, USP6,329,395, USP340,683, USP6,326,375, USP6,329,395, USP6,337,332, USP6,335,345, EP-01010691, EP-01044970, WO97/19682, WO97/20820, WO97/20821, WO97/20822, WO97/20823, WO98/27063, WO00/107409, WO00/185714, WO00/185730, WO00/64880, WO00/68197, WO00/69849, WO01/09120, WO01/14376, WO01/85714, WO1/85730, WO01/07409, WO01/02379, WO01/02379, WO01/23388, WO01/23389, WO01/44201, WO01/62737, WO01/62738, WO01/09120, WO02/20488, WO02/22592, WO02/48152, WO02/49648, WO02/094789 및 문헌(Norman et al., J.Med.Chem., 43:4288-4312(2000))에 개시된 화합물 등의 NPY5(뉴로펩타이드Y Y5) 길항제,
10) 인간 재조합 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche), 재조합 메티오닐렙틴(암겐) 등의 렙틴,
11) USP5,552,524, USP5,552,523, USP5,552,522, USP5,521,283, WO96/23513, WO96/23514, WO96/23515, WO96/23516, WO96/23517, WO96/23518, WO96/23519 및 WO96/23520에 개시된 화합물 등의 렙틴 유도체,
12) 날메펜(Revex(등록상표)), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 날트랙손, WO00/21509의 개시된 화합물 등의 오피오이드길항제,
13) SB-334867A, 기타 WO01/96302, WO01/68609, WO02/51232, WO02/51838 및 WO03/023561에 개시된 화합물 등의 오렉신길항제,
14) BRS3(봄베신 수용체 서브 타입 3) 효능제,
15) AR-R15849, G1-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, 기타 USP-5739106에 개시된 화합물 등의 CCK-A(콜레시스토키닌A) 효능제,
16) G1-181771(Glaxo-SmithKline), SR146131(Sanofi Synthelabo), 부타빈다이드(butabindide), PD170,292, PD149164(화이자) 등의 CNTF(섬모 신경영양 인자(ciliary neurotrophic factors)),
17) 악소킨(Regeneron), 기타 WO94/09134, WO98/22128, WO99/43813에 개시된 화합물 등의 CNTF 유도체,
18) NN703, 헥사렐린(hexarelin), MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255, USP6358951, 미국특허청 출원번호 2002/049196, 동2002/022637, WO01/56592, WO02/32888에 개시된 화합물 등의 GHS(성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 효능제,
19) BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, 기타 USP3,914,250, WO02/36596, WO02/48124, WO02/10169, WO01/66548, WO02/44152, WO02/51844, WO02/40456 및 WO02/40457에 개시된 화합물 등의 5HT2c(세로토닌 수용 체2c) 효능제,
20) Mc3r(멜라노콜틴 3 수용체) 효능제,
21) CHIR86036(Chiron), ME-10142, ME-10145(Melacure), 기타 WO99/64002, WO00/74679, WO01/991752, WO01/74844, WO01/70708, WO01/70337, WO01/91752, WO02/059095, WO02/059107, WO02/059108, WO02/059117, WO02/12166, WO02/11715, WO02/12178, WO02/15909, WO02/068387, WO02/068388, WO02/067869, WO03/007949 및 WO03/009847에 개시된 화합물 등의 Mc4r(멜라노콜틴 4 수용체) 효능제,
22) 시부트라민(Meridia(등록상표)/Reductil(등록상표)) 및 이의 염, 기타 USP4,746,680, USP4,806,570, USP5,436,1272, 미국특허청 출원번호 2002/0006964, WO0l/27068 및 WO01/62341에 개시된 유도체 등의 모노아민 재흡수 저해제,
23) 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 플루오레틴(fluoxetine), 기타 USP6,365,633, WO01/27060 및 WO01/162341에 개시된 세로토닌 재흡수 저해제,
24) GLP1(글루카곤양펩티드 1) 효능제,
25) 토피라메이트(Topiramate)(Topimax(등록상표)),
26) 피토팜 화합물57(phytopharm)(예를 들면, CP644,673)
27) ACC2(아세틸-CoA 카르복실라제 2) 저해제,
28) AD9677/TAK677(다이닛폰세이야쿠/다케다야쿠힌), CL-316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, 트레카드린(Trecadrine), ZenecaD7114, SR59119A, 기타 USP5705515, USP5451677, WO01/74782 및 WO02/32897에 개시된 화합물 등의 β3(아드레날린 수용체 3) 효능 제,
29) DGAT1(디아실글리세롤아실트랜스페라제 1) 저해제
30) DGAT2(디아실글리세롤아실트랜스페라제 2) 저해제
31) 세룰레닌(Cerulenin), C75 등의 FAS(지방산신타제) 저해제,
32) 테오피린, 펜톡시필렌(pentoxifylline), 자프리나스트(zaprinast), 실데나필(sildenafil), 아미리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 시로스타미드(cilostamide), 롤리프람(rolipram), 및 실로미라스트(cilomilast) 등의 PDE(포스포리파제) 저해제,
33) KB-2611(KaroBioBMS), 기타 WO02/15845, 일본 공개특허공보 2000-256190에 개시된 화합물 등의 사이로이드호르몬 β 효능제,
34) 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프타레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 레티노인산(retinoic acid), 기타 WO99/00123에 개시된 화합물 등의 UCP(비결합 단백질(uncoupling protein))-1,2 또는 3 활성화제
35) 올레오일에스트론[참조: del Mar-Grasa, M. et al., 0besity Research, 9:202-9(2001)에 개시] 등의 아실에스트로겐,
36) 글루코코르티코이드 길항제,
37) BVT3498, BVT2733, 기타 WO0l/90091, WO01/90090, WO01/90092에 개시된 화합물 등의 11-β HSD1(11-β하이드록시스텔로이드 디하이드로게나제 1형) 저해제,
38) SCD1(스테아로일-CoA 데사튜라제 1) 저해제,
39) 이솔로이신 티아졸리디드(isoleucine thiazolidide), 발린 피롤리디드(valine pyrrolidide), NVP-DPP728, AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIP0177, SDZ274-444, 기타 WO03/004498, WO03/004496, EP1258476, WO02/083128, WO02/062764, WO03/000250, WO03/002530, WO03/002531, WO03/002553, WO03/002593, WO03/000180 및 WO03/000181에 개시된 화합물 등의 DP-IV(디펩티딜펩티다제IV) 저해제,
40) 테트라하이드로립타틴(orlistat/Xenical(등록상표)), TritonWR1339, RHC80267, 립스타틴, 티사포닌(tea saponin), 디에틸움벨리페릴 포스페트(diethylumbelliferyl phosphate), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤(valilactone), 에스테라신(esteracin), 에벨락톤A(ebelactoneA), 에벨락톤B(ebelactoneB), RHC80267, 기타 WO01/77094, USP4,598,089, USP4,452,813, USP5,512,565, USP5,391,571, USP5,602,151, USP4,405,644, USP4,189,438 및 USP4,242,453에 개시된 화합물 등의 리파제 저해제,
41) 지방산 트랜스포터 저해제,
42) 디카르복실레이트 트랜스포터 저해제,
43) 글루코오스 트랜스포터 저해제,
44) 포스페이트 트랜스포터 저해제
45) 멜라노탄II, 기타 WO99/64002 및 WO00/746799에 개시된 화합물 등의 멜라노코르틴 효능제,
46) 멜라닌 응집 호르몬 길항제,
47) 갈라닌 길항제,
48) CCK 효능제,
49) 코르티코트로핀 방출 호르몬, 및
50) PDE3(포스포디에스테라제 3B) 효능제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 상기 병용 약물의 1종 또는 2종 이상과 조합할 수 있다. 본 발명의 화합물과, 당뇨병 치료약 및 고지혈증 치료약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약물과의 병용은, 대사계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 그리고, 특히 고혈압 치료약 및 항비만약 이외에, 또한 당뇨병 치료약 또는 고지혈증 치료약을 본 발명의 화합물과 조합함으로써, 상승적으로 대사계 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖게 된다.
본 발명의 화합물을 임상에서 사용하는 경우, 이의 투여량 및 투여 회수는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도, 목적으로 하는 처치 효과의 종류·범위 등에 따라 다르다. 일반적으로 경구 투여의 경우, 성인 1일당 O.01 내지 10Omg/㎏, 바람직하게는 0.03 내지 1㎎/㎏를 1 내지 수회에 나누어 투여한다. 또한, 비경구 투여의 경우는, 0.001 내지 10mg/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 O.1mg/㎏를 1 내지 수회에 나누어 투여한다.
통상의 내과의, 수의사 또는 임상의는 병상진행을 저지하고, 억제하거나 또는 정지시키는 것에 필요한 유효 약물량을 용이하게 결정할 수 있다.
(실시예)
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서의 박층 크로마토그래피는, 플레이트로서 Silicagel 60F245[참조: Merck 제조]를, 검출기로서 UV 검출기를 사용하여 실시하였다. 칼럼용 실리카 겔로서 Wakogel TM C-300[참조: 와코준야쿠 제조]을, 역상 칼럼용 실리카 겔로서 LC-SORBTM SP-B-ODS[참조: Chemco 제조] 또는 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50[참조: 야마무라가가쿠켄큐쇼 제조]를 사용하였다. 매스 스펙트럼은, QuattroII[참조: 마이크로매스사 제조]를 사용하여 일렉트로 스프레이 이온화법(ESI)에 의해 측정하였다.
NMR 스펙트럼은, 중디메틸설폭사이드 용액으로 측정하는 경우에는 내부 표준으로서 디메틸설폭사이드를 사용하고, Gemini-200(200MHz; Varian), Gemini-300(300MHz; Varian), Mercury400(400MHz; Varian) 또는 Inova400(400MHz; Varian)형 스펙트로미터를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.
이하에 후술의 실시예에 있어서의 약어의 의미를 나타낸다.
i-Bu: 이소부틸 그룹
n-Bu: n-부틸 그룹
t-Bu: t-부틸 그룹
Me: 메틸 그룹
Et: 에틸 그룹
Ph: 페닐 그룹
i-Pr: 이소프로필 그룹
n-Pr: n-프로필 그룹
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
이하에 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서의 약어의 의미를 나타낸다.
s: 일중선
d: 이중선
dd: 이중·이중선
t: 삼중선
m: 다중선
br: 넓음
q: 사중선
J: 커플링 정수
Hz: 헤르츠
(실시예 1)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 2-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조:
안트라닐산(10g, 72.9mmol) 및 무수 프로피온산(20.9g, 160mmol)을 혼합하여, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축후, 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고, 유기상을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 증류수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 농축 건고시킴으로써, 목적 화합물(12.5g, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
(2) 2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논의 제조:
2-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(6.5g, 37.1mmol) 및 4-아미노페놀(4.05g, 37.1mmol)을 디메틸포름아미드(18mL)에 용해시키고, 140℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온까지 방랭후, 증류수(94mL)를 가하여, 석출된 고체를 여취하였다. 재결정(에탄올)에 의해 정제하고, 목적 화합물(6.52g, 66%)을 엷은 갈색 결정로서 수득하였다.
(3) 2-에틸-3-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)-퀴나졸리논(17.9g, 67.5mmol), 1,3-브로모클로로프로판(12.1g, 70.3mmol) 및 탄산칼륨(19.7g, 143mmol)을 디메틸포름아미드(180mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 증류수를 가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 증류수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 감압 증류 제거후, 수득된 고체를 에탄올로 세정하여, 목적 화합물(19.1g, 82%)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
(4) 2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(19g, 55.6mmol)과 피페리딘(23.7g, 278mmol)와 탄산칼륨(11.5g, 83.4mmol)과 요오드화칼륨(13.8g, 83.4mmol)을 디메틸포름아미드(400mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 유기상을 증류수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제후, 디에틸에테르/헵탄으로부터 재결정하여, 표제 화합물(10.1g, 47%)을 무색 결정로서 수득하였다.
실시예 2-16의 화합물은, 대응하는 안트라닐산, 산무수물, 아미노페놀, 1,3-브로모클로로알칸 및 아민을 원료로서 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006057688396-PCT00040
Figure 112006057688396-PCT00041
(실시예 2)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 피페 리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00042
(실시예 3)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 피롤리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00043
Figure 112006057688396-PCT00044
(실시예 4)
3-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 디에틸아민을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00045
(실시예 5)
2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 2-메틸피롤리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00046
Figure 112006057688396-PCT00047
(실시예 6)
3-{4-[3-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(시스체, 트랜스체 혼합물)
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 2,5-디메틸피롤리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00048
(실시예 7)
2-메틸-3-{4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,4-브로모클로로부탄 및 피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00049
(실시예 8)
3-{4-[3-(1-아제파닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 아제판을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00050
(실시예 9)
3-{4-[3-(1-아조카닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 아조칸을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00051
Figure 112006057688396-PCT00052
(실시예 10)
2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 2-메틸피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00053
(실시예 11)
2-메틸-3-{4-[3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 4-메틸피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수 득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00054
Figure 112006057688396-PCT00055
(실시예 12)
3-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00056
(실시예 13)
2-메틸-3-{4-[3-(3-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3-메틸피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00057
(실시예 14)
3-{4-[3-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3,5-디메틸피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00058
(실시예 15)
2-메틸-3-{3-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 3-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 피페리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00059
(실시예 16)
3-{3-브로모-4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 2-브로모-1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠의 제조:
4-아미노-2-브로모페놀(2.0g, 9.17mmol), 1,3-브로모클로로프로판(907μL, 9.17mmol) 및 탄산칼륨(1.90g, 13.8mmol)을 디메틸포름아미드(8mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 증류수로 순차 세정하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1 내지 7/3)로 정제하고, 목적물(1.3g, 48%)을 수득하였다. 4-아미노-2-브로모페놀은, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, vol.62, 1997, p.4504]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 3-브로모-4-(3-클로로프로폭시)아닐린의 제조:
2-브로모-1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠(1.3g), 염화암모늄(1.3g) 및 철(1.3g)을 메탄올(8mL) 및 증류수(4mL)의 혼합 용매 중에서 혼합하여, 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 증류수 및 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축, 건조시켜 목적물(0.92g)을 수득하였다.
(3) 3-[3-브로모-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
3-브로모-4-(3-클로로프로폭시)아닐린(0.92g, 4.92mmol) 및 2-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(0.87g, 4.92mmol)을 디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 및 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 잔사에 메탄올을 가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20 내지 75/25)에 의해 정제하여, 목적물(416mg, 20%)을 수득하였다.
(4) 3-{3-브로모-4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
3-[3-브로모-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논(70mg)을 피페리딘(1mL)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 진공 건조시켜 표제 화합물(80mg, 99%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00060
(실시예 17)
2-메틸-3-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논(100mg, 0.40mmol), 2-(1-피페리디닐)에탄올(89mg, 0.50mmol) 및 트리페닐포스핀(125mg, 0.50mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 0℃하에서, 디에틸아조디카르복실레이트(75μL, 0.50mmol)을 적가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 에테르를 가하여, 석출된 고체를 여별하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 표제 화합물(124mg, 86%)을 엷은 갈색 오일상물로서 수득하였다. 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준하여 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00061
(실시예 18)
2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘의 제조:
질소 기류하, 3-피페리딘-1-일프로판-1-올(3.66g, 25.6mmol), 4-니트로페놀(2.96g, 21.3mmol) 및 트리페닐포스핀(6.71g, 25.6mmol)을 건조 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(5.0mL, 25.6mmol)을 적가하고, 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 디에틸에테르를 가하여, 석출된 고체를 여별하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 95/5)로 정제하여, 목적물(3.49g, 62%)을 엷은 황색 오일상 잔사로서 수득하였다.
또한, 1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘은, 다음 방법으로도 제조하였다.
질소 기류하, 수소화나트륨(2.8g)을 디메틸포름아미드(20mL)중에 현탁시키고, 빙욕하, 3-피페리딘-1-일프로판-1-올(5.0g, 34.9mmol)을 천천히 가하였다. 실 온에서 1시간 동안 교반후, 1-플루오로-4-니트로벤젠(4.92g, 34.9mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 증류수 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/0 내지 9/1)로 정제하여, 목적물(7.56g, 82%)을 엷은 황색 오일상 잔사로서 수득하였다.
(2) 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린의 제조:
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘을 메탄올에 용해시키고, 수소 기류하, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다.
(3) 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
2,5-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(100mg, 0.57mmol) 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린(134mg, O.57mmol)를 아세트산(3mL)에 용해시키고, 130℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제후, 재결정(에테르/헵탄)에 의해, 표제 화합물(76mg, 34%)을 무색 결정로서 수득하였다. 2,5-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은, 2-아미노-6-메틸-벤조산 및 무수 아세트산을 원료로서 사용하여, 실시예 1-(1)의 방법에 준하여 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00062
또한, 본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린염산염의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00063
실시예 19-62의 화합물은, 대응하는 안트라닐산, 산무수물 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린, 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린 또는 5-아미노-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]피리미딘을 원료로서 사용하여, 실시예 18와 동일한 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(실시예 19)
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 부티르산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00064
(실시예 20)
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 트리플루오로아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00065
Figure 112006057688396-PCT00066
(실시예 21)
2-이소프로필-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 이소부틸산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00067
(실시예 22)
2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00068
(실시예 23)
7-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00069
(실시예 24)
2,8-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-3-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00070
(실시예 25)
2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00071
(실시예 26)
5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 141 내지 145℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00072
(실시예 27)
5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00073
(실시예 28)
5-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 3에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112006057688396-PCT00074
(실시예 29)
5-하이드록시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
실시예 28에서 제조한 5-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논에 3브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00075
(실시예 30)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리 논
2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00076
(실시예 31)
7-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00077
(실시예 32)
6-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00078
(실시예 33)
6,7-디플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4,5-디플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00079
(실시예 34)
6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-브로모벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00080
(실시예 35)
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00081
(실시예 36)
6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸린
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융정: 136 내지 138℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00082
(실시예 37)
6,7-디메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4,5-디메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭 시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00083
(실시예 38)
8-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-3-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00084
(실시예 39)
8-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-3-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00085
(실시예 40)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}벤조[g]-퀴나졸린-4(3H)-온
3-아미노-2-나프토에산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00086
(실시예 41)
2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린의 제조:
3-피롤리딘-1-일프로판-1-올과, 4-니트로페놀 또는 1-플루오로-4-니트로벤젠을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00087
또한, 본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00088
또한, 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린은, 2당량의 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써, 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린·2토실산염로서 수득할 수 있다. 당해 토실산염의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00089
(실시예 42)
2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00090
(실시예 43)
5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00091
(실시예 44)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 137 내지 140℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00092
(실시예 45)
5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00093
Figure 112006057688396-PCT00094
(실시예 46)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00095
(실시예 47)
2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 112 내지 113℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00096
Figure 112006057688396-PCT00097
(실시예 48)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00098
(실시예 49)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00099
Figure 112006057688396-PCT00100
(실시예 50)
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘- 4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 5-아미노-2-클로로이소니코틴산은, 문헌[참조: Journal of Chemical Society Perkin Trans action 1, 1996, p.2221]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00101
(실시예 51)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 63에서 제조한 6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세트산에틸중, 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00102
(실시예 52)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00103
(실시예 53)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00104
(실시예 54)
2-메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 5-니트로-2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)피리미딘의 제조:
2-클로로-5-니트로피리미딘(300mg, 1.88mmol), 3-피페리딘-1-일프로판-1-올(323mg, 2.26mmol) 및 탄산세슘(725mg, 3.76mmol)을 건조 디메틸포름아미드(5mL) 중에서 혼합하여, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)에 의해서 정제하여, 목적 화합물(110mg, 22%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 2-클로로-5-니트로피리미딘은, 문헌[참조: Heterocycles, 1984, vol.22, p.79]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 5-아미노-2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)피리미딘의 제조:
5-니트로-2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)피리미딘(100mg, O.38mmol)를 메탄올(2mL) 및 증류수(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아디티온산나트륨(Na2S204)(655mg)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 메탄올을 가하여 생성된 침전을 여별하였다. 여과액을 농축시켜, 목적 화합물(60mg, 68%)을 황색 오일상 잔사로서 수득하였다.
(3) 2-메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
안트라닐산, 무수 아세트산 및 5-아미노-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]피리 미딘을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00105
(실시예 55)
2,5-디메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 5-아미노-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]피리미딘을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00106
Figure 112006057688396-PCT00107
(실시예 56)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00108
(실시예 57)
6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00109
(실시예 58)
6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00110
(실시예 59)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 57에서 제조한 6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00111
(실시예 60)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 58에서 제조한 6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00112
(실시예 61)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
(실시예 62)
2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00114
(실시예 63)
6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
6-클로로-2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(52mg, 0.18mmol), 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염(78mg, 0.27mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.72mmol)을 디메틸포름아미드(1mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 증류수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 재결정(에탄올)하여 표제 화합물(45mg, 60%)를 무색 결정로서 수득하였다. 6-클로로-2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 5-아미노-4-카르복시-2-클 로로피리딘 및 무수 아세트산을 원료로서 실시예 1-(1) 및 (2)에 준하여 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00115
(실시예 64)
3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을, 실시예 63에 준하여 알킬화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 문헌[참조: Heterocycles, 1993, vol.35, p.775]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00116
(실시예 65)
6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
실시예 1에 준하여 제조한 2-메틸-6-니트로-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(110mg, 0.26mmol)을 메탄올(3mL)중에 용해시키고, 질소 치환하였다. 10% 팔라듐탄소(10Omg)를 가한 후, 수소 치환하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매을 여과 제거하고, 여과액을 농축 건고시켜 목적 화합물(91mg, 89%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
(2) 6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(228mg, 0.58mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(5mL) 및 건조 피리딘(1mL)의 혼합 용매중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 아세틸클로라이드(68mg, 0.87mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제하여, 디에틸에테르/헵탄으로부터 재결정함으로써, 표제 화합물(156mg, 62%)을 무색 결정로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00117
실시예 65의 방법에 준하여, 아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논에 대하여, 대응하는 산클로라이드 또는 카르복실산을 축합함으로써, 실시예 66 내지 79의 화합물을 수득하였다.
(실시예 66)
6-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화부타노일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00118
(실시예 67)
6-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화헥사노일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00119
Figure 112006057688396-PCT00120
(실시예 68)
6-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화벤조일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(실시예 69)
6-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화벤질오일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00122
(실시예 70)
6-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화 2-나프토일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00123
(실시예 71)
2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나 졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 메실클로라이드를 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00124
(실시예 72)
2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 6-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 메실클로라이드를 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00125
(실시예 73)
7-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화아세틸을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00126
(실시예 74)
7-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화부타노일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00127
(실시예 75)
7-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화헥사노일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00128
(실시예 76)
7-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화벤조일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00129
Figure 112006057688396-PCT00130
(실시예 77)
7-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화벤질오일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00131
(실시예 78)
7-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 65의 방법에 준하여, 7-아미노-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 염화-2-나프토일을 축합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00132
Figure 112006057688396-PCT00133
(실시예 79)
6-[아세틸(메틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나 졸리논
실시예 65에서 제조한 6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논을 디메틸포름아미드중, 수소화나트륨으로 처리후, 요오드화메틸에 의해 메틸화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00134
(실시예 80)
2-메틸-6-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(100mg, 0.25mmol) 및 페닐보론산(40mg, 0.32mmol)을 디메톡시에탄(1mL)에 용해시키고, 시스템내를 질소 치환하였다. 2M 탄산나트륨 수용액(0.3mL) 및 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀 착체(10mg, 0.012mmol)를 가하여, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제하여, 목적물(61mL, 61%)을 무색 고체로서 수득하였다. 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로 폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 34에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00135
(실시예 81)
2-메틸-6-(4-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 80의 방법에 준하여, 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 4-메틸페닐보론산을 스즈키 커플링함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00136
(실시예 82)
2-메틸-6-(3-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 80의 방법에 준하여, 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 3-메틸페닐보론산을 스즈키 커플링함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00137
(실시예 83)
2-메틸-6-(2-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 80의 방법에 준하여, 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 2-메틸페닐보론산을 스즈키 커플링함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00138
(실시예 84)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(3-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 80의 방법에 준하여, 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐-4(3H)-퀴나졸리논 및 3-피리딜보론산을 스즈키 커플링함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00139
(실시예 85)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(4-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 80의 방법에 준하여, 2-메틸-6-브로모-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸린 및 4-피리딜보론산을 스즈키 커플링함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00140
Figure 112006057688396-PCT00141
(실시예 86)
2-메틸-5-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(100mg, 0.24mmol), 페닐붕산(90mg, 0.73mmol) 및 탄산세슘(480mg, 1.45mmol)을 1,4-디옥산(1mL) 중에서 혼합하여, 질소 치환하였다. Pd2(dba)3(15mg, 0.012mmol) 및트리t-부틸포스핀(10mg, 0.036mmol)을 가하여, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 증류수를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 세정하였다. 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20mg, 18%)을 무색 고체로서 수득하였다. 5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 27에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00142
(실시예 87)
2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(2-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논
6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(1 00mg, 0.25mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘(90mg, 0.25mmol)을 톨루엔(1mL)에 용해시키고, 질소 치환하였다. 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀 착체(30mg, 0.025mmol)를 가하여, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 클로로포름을 가하여, 유기상을 증류수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제하여, 목적물(20mg, 20%)을 무색 고체로서 수득하였다. 6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 34에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00143
(실시예 88)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 3-{4-[(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
질소기류하, 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸린(1.0g, 3.96mmol), N-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디놀(956mg, 4.75mmol) 및 트리페닐포스핀(1.56g, 5.94mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 0℃하, 디에틸아조디카르복실레이트(1.17mL, 5.94mmol)을 적가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 에테르를 가하여, 석출된 고체를 여별하여, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하고, 목적물(1.1g, 64%)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준하여 제조하였다.
(2) 2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
3-{4-[(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(1.1g, 2.53mmol)을 클로로포름(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여과액을 농축·건조시켜, 목적물(0.83g, 98%)을 엷은 자색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00144
(3) 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(370mg, 1.10mmol) 및 사이클로부타논(155mg, 2.20mmol)을 0.5M 염화아연(II)·시아노수소화붕소나트륨의 메탄올 용액(6mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 증류수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 표제 화합물(165mg, 39%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00145
(실시예 89)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 88-(3)에 준하여, 2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논, N-Boc-4-피페리디놀 및 사이클로펜타논을 원료로서, 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00146
Figure 112006057688396-PCT00147
(실시예 90)
3-{4-[(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 88-(3)에 준하여, 2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, N-Boc-4-피페리디놀 및 사이클로헥사논을 원료로서, 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00148
(실시예 91)
3-{4-[(1-이소프로필-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 88-(3)에 준하여, 2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐}-4(3H)-퀴나 졸리논, N-Boc-4-피페리디놀 및 아세톤을 원료로서, 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00149
Figure 112006057688396-PCT00150
(실시예 92)
3-{4-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(50mg, 0.15mmol), 요오드화에틸(23mg, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(0.30mmol)을 디메틸포름아미드(1mL) 중에서 혼합하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 증류수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 표제 화합물(25mg, 46%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00151
(실시예 93)
3-{4-(1-부틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 92에 준하여, 2-메틸-3-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐}-4(3H)-퀴나졸리논 및 요오드화부틸을 사용하여 N-알킬화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00152
(실시예 94)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-(4-니트로페녹시)피페리딘의 제조:
N-Boc-4-피페리디놀(10g, 50mmol), 4-니트로페놀(7.0g, 50mmol) 및 트리페닐포스핀(15.7g, 60mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(150mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(11.8mL, 60mmol)을 천천히 가하여, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 디에틸에테르를 가하여, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=6/l)로 정제하였다. 수득된 잔사에 트리플루오로아세트산을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 증류 제거후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축, 건조시켜 목적물(6.75g, 61%)을 수득하였다.
(2) 1-사이클로펜틸-4-(4-니트로페녹시)피페리딘의 제조:
4-(4-니트로페녹시)피페리딘(1.03g, 4.65mmol) 및 사이클로펜타논(783mg, 9.31mmol)를 0.5M 염화아연(II)·시아노수소화붕소나트륨의 메탄올 용액(20mL)에 용해시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 증류수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 목적 화합물(1.31g, 96%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
(3) 4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린의 제조:
1-사이클로펜틸-4-(4-니트로페녹시)피페리딘(1.30g)을 메탄올에 용해시키고, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써 목적 화합물(1.0g, 86%)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
(4) 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(71mg, 0.31mmol) 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린(80mg, 0.31mmol)을 아세트산(0.5mL)에 용해시키고, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(88mg, 61%)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. 2-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온은, 2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조산 및 무수 아세트산을 원료로서 사용하여, 실시예 1-(1)에 준한 방법으로 제조하였다.
또한, 본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00154
실시예 95-115의 화합물은, 대응하는 안트라닐산, 산무수물, 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린 또는 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94와 동일한 방법, 이에 준한 방법, 또는 이들과 통상의 방법을 조합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(실시예 95)
3-{4-(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 94의 방법에 준하고, 2,5-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00155
(실시예 96)
7-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 94의 방법에 준하여, 7-클로로-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00156
(실시예 97)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 94의 방법에 준하여, 2,6-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00157
(실시예 98)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 94의 방법에 준하여, 6-클로로-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 고리화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00158
(실시예 99)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리 논
실시예 94의 방법에 준하여, 6-메톡시-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00159
(실시예 100)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 94의 방법에 준하여, 2-메틸-4H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00160
(실시예 101)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 94의 방법에 준하여, 2-메틸-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화하여, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 140 내지 143℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00161
(실시예 102)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 94의 방법에 준하고, 6-클로로-2-메틸-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 사용하여 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00162
Figure 112006057688396-PCT00163
(실시예 103)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 102에서 제조한 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00164
(실시예 104)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린의 제조:
4-(4-니트로페녹시)피페리딘 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해, 목적 화합물을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. 수득된 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을, 1당량의 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써, 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린·1토실산염을 제조할 수도 있다. 4-(4-니트로페녹시)피페리딘은, 실시예 94에서 제조한 것을 사용하였다.
(2) 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 142 내지 143℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00165
본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00166
4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린·1토실산염의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00167
Figure 112006057688396-PCT00168
(실시예 105)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 153 내지 156℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00169
(실시예 106)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 132 내지 134℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00170
(실시예 107)
5-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00171
(실시예 108)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘- 4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00172
Figure 112006057688396-PCT00173
(실시예 109)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 186 내지 189℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00174
(실시예 110)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00175
(실시예 111)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘- 4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 146 내지 148℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00176
(실시예 112)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00177
(실시예 113)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00178
(실시예 114)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 112에서 제조한 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세트산에틸중, 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 169 내지 171℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00179
(실시예 115)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 113에서 제조한 6-클로로-3-{4-[1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00180
(실시예 116)
2-페닐-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 2-페닐-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조:
안트라닐산(1.0g, 7.29mmol)을 피리딘(10mL)에 용해시키고, 빙욕하, 벤조일클로라이드(1.13g, 8.02mmol)를 천천히 가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 건조 염화메틸렌(20mL)에 용해시키고, 빙욕하에 옥살릴클로라이드(925mg, 7.29mmol) 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 디에틸에테르/헵탄으로 세정하고, 목적물(1.13g, 69%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
(2) 2-페닐-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
실시예 18-(2)에 준하여, 2-페닐-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)아닐린을 환화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00181
(실시예 117)
시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조:
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.0g, 6.40mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(242mg, 6.40mmol)을 천천히 가하여, 5분 동안 실온에서 교반 하였다. 빙욕에서 냉각시키고, 10% 염산 수용액 및 염화나트륨을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨 수용액으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 감압하 농축시켜 목적 화합물(614mg, 61%)을 엷은 황색 오일상물로서 수득하였다.
(2) 2-메틸-3-{4-[(4-옥소사이클로헥실)옥시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논(665mg, 2.63mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(500mg, 3.16mmol) 및 트리페닐포스핀(1.03g, 3.96mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. O℃하, 디이소프로필아조디카르복실레이트(777μL, 3.96mmol)을 적가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/8 내지 0/10)로 정제하여, 목적 화합물의 케탈 보호체를 수득하여, 이어지는 탈보호를 실시하였다. 잔사에 10% 염산 수용액을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 목적물(511mg, 49%)을 엷은 등색 고체로서 수득하였다. 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준하여 제조하였다.
(3) 시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-3-{4-[(4-옥소사이클로헥실)옥시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논(484mg, 1.39mmol) 및 피롤리딘(99mg, 1.39mmol)를 0.5M 염화아연(II)·시아노수소화붕소나트륨메탄올 수용액(1.7mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/2 내지 5/5)로 정제하여, 표제 화합물의 시스체(260mg) 및 트랜스체(180mg)를 각각 무색 고체로서 수득하였다.
시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
Figure 112006057688396-PCT00182
트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
Figure 112006057688396-PCT00183
Figure 112006057688396-PCT00184
(실시예 118)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
실시예 117-(1)에 준하여, 1-벤질-3-피롤리디논을 수소화붕소나트륨으로 환 원하여, 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 3-{4-[(1-벤질-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
실시예 117-(2)에 준하여, 1-벤질-3-피롤리디놀 및 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논을 광연 반응에 의해 에테르화하여, 목적 화합물을 수득하였다. 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준하여 제조하였다.
(3) 3-{4-[(3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
3-{4-[(1-벤질-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 메탄올중, 수산화팔라듐을 촉매로 하여 접촉 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다.
(4) 3-{4-[(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)의 제조. :
실시예 88-(3)에 준하여, 3-{4-[(3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 사이클로펜타논을 사용하여 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00185
(실시예 119)
3-{4-[(1-사이클로부틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
실시예 118의 방법에 준하여, 3-{4-[(3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 사이클로부타논을 사용하여 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00186
(실시예 120)
3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
(1) 3-{4-[(4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
실시예 117-(2)의 방법에 준하여, 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논 및 1-(t-부톡시카르보닐)-4-하이드록시아제판을 광연 반응에 의해 에테르화하여, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호함으로써, 목적 화합물을 수득하였다. 2-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-4(3H)퀴나졸리논은, 실시예 1-(2)와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)의 제조:
실시예 117-(3)에 준하여, 3-{4-[(4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 사이클로펜타논을 사용하여 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00187
(실시예 121)
3-{4-[(1-사이클로부틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
실시예 120에 준하여, 3-{4-[(4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 사이클로부타논을 사용하여 환원적 아미노화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00188
(실시예 122)
3-메틸-2-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-1(2H)-이소퀴놀리논
(1) 3-(1-하이드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온의 제조:
질소 기류하, 리튬디이소프로필아미드(26.9mmol)의 건조 테트라하이드로푸란용액(100mL)을 -78℃로 냉각시키고, 프탈리드(3.0g, 22.4mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(100mL)을 적가하였다. -78℃하에 30분 동안 교반후, 아세트알데히드(1.19g, 26.9mmol)를 천천히 가하고, -50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 승온후, 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 증류수 및 포화식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/6)로 정제하고, 목적 화합물(1.96g, 49%)을 황색 오일상 잔사로서 수득하였다.
(2) 3-메틸-1H-이소클로멘-1-온의 제조:
3-(1-하이드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온(1.3g, 7.30mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(3.46g, 18.2mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 4시간 동안 환류하 였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/0 내지 5/5)로 정제하고, 목적 화합물(0.64g, 55%)을 등색 고체로서 수득하였다.
(3) 2-(2-옥소프로필)벤조산의 제조:
3-메틸-1H-이소클로멘-1-온(320mg, 2.0mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(3mL)을 가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 증류 제거후, 8N 염산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축, 건조시키고, 목적 화합물(280mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(4) 2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논의 제조:
2-(2-옥소프로필)벤조산(100mg, 0.56mmol), 4-메톡시아닐린(76mg, 0.56mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(0.84mmol) 및 피리딘(0.5mL)을 클로로포름(5mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 클로로포름을 가하고, 유기상을 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/0 내지 3/7)로 정제하여, 목적 화합물(66mg, 44%)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
(5) 2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논의 제조:
2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논(56mg, 0.21mmol)를 건조 염화 메틸렌에 용해시키고, -10℃하, 3브롬화붕소의 1M 염화메틸렌 용액(0.63mL)을 천천히 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 염화메틸렌을 감압 증류 제거하였다. 8N 염산 수용액을 가하고, 석출된 고체를 여취, 건조시키고, 목적 화합물(48mg, 91%)을 무색 고체로서 수득하였다.
(6) 3-메틸-2-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-1(2H)-이소퀴놀리논의 제조
2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논(30mg, 0.12mmol), 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염(51mg, 0.18mmol) 및 탄산칼륨(49mg, 0.36mmol)을 디메틸포름아미드(3mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제 화합물(18mg, 40%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00189
(실시예 123)
2-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논
2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논, N-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디놀 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88의 방법에 준하여, 순차, 광연 반응, 환원적 아미노화 반응을 함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논은, 실시예 122-(5)에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00190
(실시예 124)
2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(트랜스체)
(1) 3-{4-[(3-하이드록시사이클로펜틸)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
질소기류하, 3-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(300mg, 1.19mmol), 1,3-사이클로펜탄디올(242mg, 2.37mmol) 및 트리페닐포스핀(468mg, 1.78mmol)을 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고, 0℃하, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.35mL, 1.78mmol)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=40/60 내지 0/10.0)로 정제하여, 목적 화합물(520mg)을 엷은 갈색 오일상 잔사로서 수득하였다.
(2) 3-[4-({3-[(메틸설포닐)옥시]사이클로펜틸}옥시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
질소기류하, 3-{4-[(3-하이드록시사이클로펜틸)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(520mg, 1.19mmol)과 트리에틸아민(0.33mL, 2.32mmol)을 염화메틸렌 중에서 혼합하여, 빙욕에서 냉각시켰다. 메실클로라이드(0.12mL, 1.55mmol)을 적가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 증류수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 잔사를 농축 건조시켜 목적 화합물(553mg)을 수득하였다.
(3) 2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(트랜스체)의 제조:
3-[4-({3-[(메틸설포닐)옥시]사이클로펜틸}옥시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(550mg, 1.33mmol), 피롤리딘(474mg, 6.7mmol) 및 탄산칼륨(277mg, 2.0mmol)을 디메틸포름아미드(10mL) 중에서 혼합하여, 80℃에서 밤새 교반하였다. 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제 화합물(143mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(트랜스체)
Figure 112006057688396-PCT00191
Figure 112006057688396-PCT00192
(실시예 125)
3-{4-[3-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄염산염은, 문헌[참조: Journal of American Chemical Society, 2003, vol.125, p.15191]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00193
(실시예 126)
3-{4-[3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄염산염의 제조:
트로판(1.0mL, 7.44mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 클로로탄산에틸(2.2mL, 23mmol)을 천천히 가하여 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일상 잔사를 농염산(10mL)에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압 증류 제거함으로써, 목적물(820mg, 72%)을 무색 고체로서 수득하였다.
(2) 3-{4-[3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 8-아 자바이사이클로[3.2.1]옥탄염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00194
(실시예 127)
3-{4-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00195
Figure 112006057688396-PCT00196
(실시예 128)
3-(4-{3-[(3R)-3-플로오로피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메 틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 (3R)-3-플로오로피롤리딘염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00197
(실시예 129)
3-{4-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 4,4-디플로오로피페리딘염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00198
(실시예 130)
3-{4-[3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 4-플루오로피페리딘염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00199
(실시예 131)
3-{4-[3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3,3-디플루오로피페리딘염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. ·
Figure 112006057688396-PCT00200
(실시예 132)
3-{4-[3-(3-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염(라세미체)
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3-플루오로피페리딘염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00201
(실시예 133)
2-메틸-3-(4-{3-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 (3R)-3-메틸피페리딘·(R)-(-)-만델산염을·원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. (3R)-3-메틸피페리딘·(R)-(-)-만델산염은, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1987, vol.52, p.5466]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00202
Figure 112006057688396-PCT00203
(실시예 134)
3-(4-{3-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 (2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00204
(실시예 135)
2-메틸-3-(4-{3-[3-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노페놀, 1,3-브로모클로로프로판 및 3-메틸피롤리딘을 원료로서 사용하여, 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-메틸피롤리딘은, 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol.43, p.4388]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00205
Figure 112006057688396-PCT00206
(실시예 136)
5-메톡시-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 부티르산 및 4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00207
(실시예 137)
5-메톡시-2-프로필-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 부티르산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00208
Figure 112006057688396-PCT00209
(실시예 138)
2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리 논
(1) 3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로판-1-올의 제조:
(2S)-2-메틸피롤리딘브롬화수소산염(2.70g, 16.3mmol), 3-브로모프로판올(2.49g, 17.9mmol) 및 탄산칼륨(6.75g, 48.9mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL) 중에서 혼합하여, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여별하고, 여과액을 농축시킨 후, 잔사를 감압 증류함으로써, 목적 화합물(1.88g, 80%)을 무색 오일상물로서 수득하였다. (2S)-2-메틸피롤리딘브롬화수소산염은, D-프롤리놀을 원료로서 사용하여, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1989, vol.54, p.209]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) (2S)-2-메틸-1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 제조:
3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로판올 및 4-니트로페놀을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(3) 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린의 제조:
(2S)-2-메틸-1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피롤리딘을 메탄올중, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다.
(4) 2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
안트라닐산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00210
또한, 본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00211
(실시예 139)
2,5-디메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00212
(실시예 140)
2,6-디메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00213
(실시예 141)
2-에틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112006057688396-PCT00214
(실시예 142)
6-클로로-2-에틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00215
Figure 112006057688396-PCT00216
(실시예 143)
6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00217
(실시예 144)
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 102 내지 106℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00218
Figure 112006057688396-PCT00219
(실시예 145)
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올의 제조:
(3S)-3-메틸피페리딘·(S)-(+)-만델산염(19.9g, 79.1mmol), 3-브로모-1-프로판올(10g, 71.9mmol) 및 탄산칼륨(14.9g, 108mmol)을 테트라하이드로푸란(200mL) 중에서 혼합하여, 30시간 동안 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 가하였다. 생성된 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축한 후, 감압증류에 의해 목적물(9.6g, 85%)을 무색 오일상물로서 수득하였다. (3S)-3-메틸피페리딘·(S)-(+)-만델산염은, 문헌참조: Journal of Organic Chemistry, 1987, vol.52, p.5466]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염의 제조:
4-니트로페놀 및 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해, 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 엷은 갈색 오일상물로서 수득하였다. 수득된 오일상물을 아세트산에틸에 용해시키고, 1당량의 p-톨루엔설폰산·1수화물의 메탄올 용액을 가하여, 생성된 고체를 여취함으로써, 목적 화합물을 엷은 분홍색 고체로서 수득하였다.
(3) 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
안트라닐산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00220
또한, 본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00221
(실시예 146)
5-브로모-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 2-아미노-6-브로모벤조산의 제조:
2-브로모-6-니트로벤조산을 메탄올염화암모늄 수용액의 혼합 용매 중에서 철을 사용하여 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다. 2-브로모-6-니트로벤조산은, 2-브로모-6-니트로톨루엔을 원료로서 사용하여, 문헌[참조: Journal of Chemical Society Perkin Trans action 1, 1991, p.1565]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 5-브로모-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-6-브로모벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00222
(실시예 147)
5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나 졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00223
Figure 112006057688396-PCT00224
(실시예 148)
2-에틸-5-플루오로-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00225
(실시예 149)
6-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 5-아미노-2-플루오로이소니코틴산은, 문헌[참조: Journal of Chemical Society Perkin Transaction 1, 1996, p.2221]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00226
(실시예 150)
2-에틸-6-플루오로-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00227
(실시예 151)
6-클로로-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00228
(실시예 152)
6-클로로-2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00229
(실시예 153)
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘- 4(3H)-온·1염산염
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 1당량의 염산(4N 아세트산에틸 용액)으로 처리한 후, 재결정(에탄올/아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 255 내지 262℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00230
(실시예 154)
2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온·1염산염
2-아미노니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 1당량의 염산(4N 아세트산에틸 용액)으로 처리한 후, 재결정(에탄올/아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 245 내지 252℃)로서 수득하였 다.
Figure 112006057688396-PCT00231
(실시예 155)
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온·1토실산염
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 1당량의 p-톨루엔설폰산으로 처리한 후, 재결정(에탄올/아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 185 내지 188℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00232
Figure 112006057688396-PCT00233
(실시예 156)
2-에틸-5-메톡시-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논염산염
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 프로피온산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00234
(실시예 157)
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 151에서 제조한 6-클로로-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐 탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00235
Figure 112006057688396-PCT00236
(실시예 158)
2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 152에서 제조한 6-클로로-2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00237
(실시예 159)
8-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논염산염
2-아미노-3-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00238
Figure 112006057688396-PCT00239
(실시예 160)
8-플루오로-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논염산염
2-아미노-3-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00240
(실시예 161)
6-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법에 의해 탈메틸화 및 알킬화를 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다. 6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 36에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00241
(실시예 162)
6-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 143에서 제조한 6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 탈메틸화 및 알킬화를 실시예 192에 준한 방법에 의해 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00242
(실시예 163)
5-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00243
(실시예 164)
5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 144 내지 146℃]로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00244
Figure 112006057688396-PCT00245
(실시예 165)
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 6-메톡시-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조:
2-아미노-5-메톡시벤조산 및 무수 아세트산을 원료로서 사용하여, 실시예 1-(1)에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
6-메톡시-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(80mg, 0.42mmol) 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염(176mg, 0.42mmol)을 아세트산(2mL)에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압 증류 제거하여, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제후, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물(110mg, 62%)을 무색 결정로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00246
Figure 112006057688396-PCT00247
(실시예 166)
6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 클로로디플루오로아세트산나트륨을 원료로서 사용하여, 실시예 253에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 165에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00248
(실시예 167)
5-(디플루오로메톡시)-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 클로로디플루오로아세트산나트륨을 원료로서 사용하여, 실시예 253 에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 164에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00249
(실시예 168)
7-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 2-아미노-4-메톡시벤조산은, 문헌[참조: Journal of Chemical Society Perkin Trans 1, 1997, p.3261]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00250
(실시예 169)
7-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)아닐린·1염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00251
(실시예 170)
7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 94 내지 96℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00252
Figure 112006057688396-PCT00253
(실시예 171)
5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염의 제조:
(2R)-2-메틸피롤리딘브롬화수소산염, 3-브로모프로판올 및 4-니트로페놀을 원료로서 사용하여, 실시예 138에 준한 방법에 의해, 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린을 엷은 갈색 오일상물로서 수득하였다. 수득된 오일상물을 아세트산에틸에 용해시키고, 1당량의 p-톨루엔설폰산·1수화물의 메탄올 용액을 가하고, 생성된 고체를 여취함으로써, 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (2R)-2-메틸피롤리딘브롬화수소산염은, L-프롤리놀을 원료로서 사용하여, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1989, vol.54, p.209]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00254
Figure 112006057688396-PCT00255
본 실시예에 따르는 화합물을 제조하는 데 사용한 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure 112006057688396-PCT00256
(실시예 172)
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1- 일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하고, 실시예 165에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 106 내지 108℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00257
Figure 112006057688396-PCT00258
(실시예 173)
7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00259
(실시예 174)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린의 제조:
아제판, 3-브로모프로판올 및 4-니트로페놀을 원료로서 사용하여, 실시예 138에 준하여 방법에 의해, 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00260
Figure 112006057688396-PCT00261
(실시예 175)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112006057688396-PCT00262
(실시예 176)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00263
Figure 112006057688396-PCT00264
(실시예 177)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였 다.
Figure 112006057688396-PCT00265
(실시예 178)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00266
(실시예 179)
2,7-디메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논·1염산염
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일] 프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하고, 실시예 165에 준한 방법에 의해 합성하여, 1당량의 4N 염산(아세트산에틸 용액)으로 처리하여, 재결정(에탄올/아세트산에틸)함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00267
(실시예 180)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[4,3,d]피리미딘-4-(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00268
Figure 112006057688396-PCT00269
(실시예 181)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00270
(실시예 182)
2,5-디메틸-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 4-아미노-3-메톡시페놀은, 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, p.2748]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00271
Figure 112006057688396-PCT00272
(실시예 183)
2,5-디메틸-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H}-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00273
(실시예 184)
6-클로로-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준 한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00274
Figure 112006057688396-PCT00275
(실시예 185)
6-클로로-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00276
(실시예 186)
6-플루오로-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피 리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. ·
Figure 112006057688396-PCT00277
(실시예 187)
6-플루오로-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00278
(실시예 188)
3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 184에서 제조한 6-클로로-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00279
(실시예 189)
3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 185에서 제조한 6-클로로-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00280
(실시예 190)
3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00281
(실시예 191)
3-[3-브로모-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 4-아미노-2-브로모페놀의 제조:
2-브로모-4-니트로페놀을 메탄올-염화암모늄 수용액의 혼합 용액 중에서 철을 사용하여 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다. 2-브로모-4-니트로페놀은, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, vol.62, 1997, p.4504]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 3-[3-브로모-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노-2-브로모페놀 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00282
Figure 112006057688396-PCT00283
(실시예 192)
6-클로로-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시))페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-(3H)-온
(1) 6-클로로-3-[2-하이드록시-4-(3-피페리딘-1-이소프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-(3H)-온의 제조:
실시예 184에서 제조한 6-클로로-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(143mg, 0.32mmol)을 염화메틸렌(3mL)에 용해시키고, 빙욕하, 3브롬화붕소(1M 염화메틸렌 용액, 3.2mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하고, 추가로 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화탄산수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 목적 화합물(49mg, 35%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00284
(2) 6-클로로-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
6-클로로-3-[2-하이드록시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(10mg), 2-플루오로에틸토실레이트(7.6mg) 및 탄산칼륨(16mg)을 디메틸포름아미드(2mL) 중에서 혼합하고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해서 정제하고, 표제 화합물(8.5mg, 77%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00285
(실시예 193)
2,5-디메틸-3-[2-하이드록시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 182에서 제조한 2,5-디메틸-3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논을, 실시예 192-(1)에 준한 방법을 사용하여 탈메틸화하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00286
Figure 112006057688396-PCT00287
(실시예 194)
2,5-디메틸-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-l-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
2,5-디메틸-3-[2-하이드록시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192-(2)에 준한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. 2,5-디메틸-3-[2-하이드록시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 193에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00288
(실시예 195)
3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 192에서 제조한 6-클로로-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00289
(실시예 196)
3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 190에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00290
Figure 112006057688396-PCT00291
(실시예 197)
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 6-클로로-3-(4-하이드록시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-아미노페놀을 원료로서 사용하여, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
질소기류하, 6-클로로-3-(4-하이드록시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(300mg, 1.04mmol)를 건조메탄올(15mL)에 용해시키고, 나트륨메톡사이드(7mmol)를 가하여, 20시간 동안 가열 환류하였다. 방랭후, 아세트산을 가한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 증류수를 가하고, 생성된 고체를 여취, 건조시켜 표제 화합물(259mg, 88%)을 엷은 자색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00292
(실시예 198)
2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 프로피온산, 4-아미노페놀 및 나트륨메톡사이드를 원료로서 사용하여, 실시예 197에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00293
(실시예 199)
6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 145 내지 147℃)로서 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00294
(실시예 200)
6-메톡시-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 123 내지 126℃)로서 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00295
(실시예 201)
2-에틸-6-메톡시-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 198에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00296
Figure 112006057688396-PCT00297
(실시예 202)
2-에틸-6-메톡시-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-옥시 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 2-에틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 198에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00298
(실시예 203)
6-메톡시-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 나트륨메톡사이드를 원료로서 사용하여, 실시예 197에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 6-메톡시-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00299
(실시예 204)
6-브로모-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 6-브로모-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-5-브로모벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀 및 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 6-브로모-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
6-브로모-3-[2-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00300
(실시예 205)
6-에톡시카르보닐-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
6-브로모-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(37mg), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(2mg), dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)(8.2mg) 및 트리에틸아민(22mg)을 에탄올(5mL) 중에서 혼합하여, 시스템내를 일산화탄소로 치환하였다. 일산화탄소 분위기하, 2일 동안 가열 환류하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여, 석출된 고체를 여별하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(23mg, 63%)을 엷은 회색 고체로서 수득하였다. 6-브로모-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 204에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00301
Figure 112006057688396-PCT00302
(실시예 206)
3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-6-메톡시카르보닐-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
실시예 205에서 제조한 6-에톡시카르보닐-3-[2-플루오로에톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 건조 메탄올중, 나트륨메톡사이드로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00303
(실시예 207)
3-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-2-플루오로페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00304
(실시예 208)
3-[2-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-플루오로페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00305
(실시예 209)
2-메틸-3-[3-메틸-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-2-메틸페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00306
(실시예 210)
2-메틸-3-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메틸페놀 및 1-(3-브로모프로필)피페리딘브롬화수소산염을 원료로서 사용하여, 실시예 63에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00307
(실시예 211)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00308
(실시예 212)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00309
Figure 112006057688396-PCT00310
(실시예 213)
3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로펜타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00311
(실시예 214)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00312
(실시예 215)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메톡시페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00313
(실시예 216)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-2-플루오로페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00314
(실시예 217)
3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸 리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-2-플루오로페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로펜타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00315
(실시예 218)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-플루오로페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00316
(실시예 219)
3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-플루오로페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로펜타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00317
Figure 112006057688396-PCT00318
(실시예 220)
2-메틸-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메틸페닐}-4(3H)-퀴나졸리논염산염
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메틸페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00319
(실시예 221)
2-메틸-3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메틸페닐}-4(3H)-퀴나졸리논
안트라닐산, 무수 아세트산, 4-아미노-3-메틸페놀, t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 사이클로펜타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00320
Figure 112006057688396-PCT00321
(실시예 222)
3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(2-플루오로에톡시)페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 221에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00322
(실시예 223)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로에톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
3-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 3-{4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논은, 실시예 105에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00323
(실시예 224)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(2-플루오로에톡시)페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192에 준한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-메톡시페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 220에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00324
Figure 112006057688396-PCT00325
(실시예 225)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(2-플루오로에톡시)페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 230에서 제조한 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(2-플루오로에톡시)페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00326
(실시예 226)
3-{2-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-5-일}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논
(1) t-부틸-4-[(5-니트로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-클로로-5-니트로피리미딘(80mg, 0.5mmol), t-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(100mg, 0.5mmol) 및 플루오르화세슘(114mg, 0.75mmol)을 디메틸포름아미드 중에서 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/0 내지 3/7)로 정제하여, 목적 화합물(61mg, 38%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
(2) t-부틸-4-[(5-아미노피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
질소기류하, t-부틸-4-[(5-니트로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.54mmol)를 메탄올(10mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 팔라듐탄소(10%, 200mg)를 가하였다. 시스템내를 수소 치환하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 농축, 건조시키고, 목적 화합물(439mg, 97%)을 수득하였다.
(3) 2-메틸-3-[2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일]-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(78mg, 0.34mmol)과 t-부틸-4-[(5-아미노피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(100mg, O.34mmol)를 아세트산(2mL)에 용해시키고, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 아 세트산을 감압 증류 제거후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 목적 화합물(112mg, 81%)을 갈색 비정질로서 수득하였다.
(4) 3-{2-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-5-일}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-메틸-3-[2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일]-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 88-(3)에 준한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00327
(실시예 227)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-메톡시-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 부티르산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00328
(실시예 228)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 171 내지 173℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00329
(실시예 229)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일}옥시]페닐}-2-에틸-6-플루오로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00330
(실시예 230)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 161 내지 163℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00331
(실시예 231)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 190 내지 192℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00332
Figure 112006057688396-PCT00333
(실시예 232)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸 리논
2-아미노-5-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 122 내지 125℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00334
(실시예 233)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 163 내지 166℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00335
Figure 112006057688396-PCT00336
(실시예 234)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6,7-디플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4,5-디플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00337
(실시예 235)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-5-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00338
(실시예 236)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-5-플루오로-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00340
(실시예 237)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-5-메톡시-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메톡시벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00341
Figure 112006057688396-PCT00342
(실시예 238)
5-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-클로로벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00343
(실시예 239)
3-{3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염의 제조:
2-브로모-4-니트로페놀, N-Boc-4-피페리디놀 및 사이클로부타논을 원료로서 사용하여, 실시예 94의 방법에 준한 방법에 의해 3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 수득하였다. 이것을 1당량의 p-톨루엔설폰산·1수화물로 처리함으로써, 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 2-브로모-4-니트로페놀은, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, vol.62, 1997, p.4504]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 3-{3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방 법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00344
(실시예 240)
3-{3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 3-브로모-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00345
Figure 112006057688396-PCT00346
(실시예 241)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)- 4(3H)-퀴나졸리논염산염
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00347
(실시예 242)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-3-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르), 표제 화합물을 엷은 갈색 고체(융점: 177 내지 179℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00348
Figure 112006057688396-PCT00349
(실시예 243)
2-[3-(벤질옥시)프로필]-3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 2-{[4-(벤질옥시)부타노일]아미노}니코틴산의 제조:
4-(벤질옥시)부티르산(154mg, 0.79mmol)을 클로로포름에 용해시키고, 염화티오닐(158mg)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉의 염화티오닐을 감압 증류 제거후, 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 트리에틸아민(0.46mL) 및 2-아미노니코틴산에틸에스테르(110mg, 0.66mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 수득된 잔사를 메탄올에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(0.66mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염산 수용액을 가하여 약산성으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 소량의 에탄올을 가하여, 생성된 고체를 여취하여, 목적 화합물(166mg, 80%)을 무색 고체로서 수득하였다.
(2) 2-[3-(벤질옥시)프로필]-4H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 제조:
질소기류하, 2-{[4-(벤질옥시)부타노일]아미노}니코틴산(100mg, 0.32mmol)을 클로로포름(4mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(50μL)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.2mL)을 가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜, 목적 화합물(42mg, 45%)을 갈색 오일상 잔사로서 수득하였다.
(3) 2-[3-(벤질옥시)프로필]-3-{4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
2-[3-(벤질옥시)프로필]-4H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00350
(실시예 244)
2-[2-(알릴옥시)에틸]-6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 2-[2-(알릴옥시)에틸]-6-클로로-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산에틸에스테르 및 3-(알릴옥시)프로피온산을 원료로서 사용하여, 실시예 243에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 2-[2-(알릴옥시)에틸]-6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
2-[2-(알릴옥시)에틸]-6-클로로-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00351
(실시예 245)
6-클로로-3-{4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 1-사이클로프로필-4-(4-니트로페녹시)피페리딘의 제조:
4-(4-니트로페녹시)피페리딘(1.92g, 8.63mmol) 및 [(1-에톡시사이클로프로필)옥시](트리메틸)실란(2.27g, 12.9mmol)을 아세트산(20mL) 및 메탄올(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨(1.08g, 17.3mmol)을 가하여, 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 증류수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 목적 화합물(1.94g, 86%)을 엷은 갈색 오일상물로서 수득하였다. 4-(4-니트로페녹시)피페리딘은, 실시예 94에서 제조한 것을 사용하였다.
(2) 4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]아닐린의 제조:
1-사이클로프로필-4-(4-니트로페녹시)피페리딘을 메탄올-아세트산에틸 혼합 용매 중에서 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 목적 화합물을 수득하였다.
(3) 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00352
(실시예 246)
3-{4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 251에서 제조한 6-클로로-3-{4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00353
(실시예 247)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
(1) 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-하이드록시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
실시예 234에서 제조한 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 실시예 192(1)에 준한 방법으로 탈메틸화하여 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논의 제조:
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-하이드록시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논(37mg), 클로로디플루오로아세트산나트륨(17mg) 및 탄산칼륨(25mg)을 디메틸포름 중에서 혼합하여, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물(19mg, 46%)을 엷은 황색 오일상 잔사로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00354
(실시예 248)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시벤조산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 94에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00355
(실시예 249)
6-클로로-3-(2-메톡시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 6-클로로-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-아미노-3-메톡시페놀을 원료로서 사용하여, 실시예 1-(1) 및 (2)에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 6-클로로-3-(2-메톡시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
질소기류하, 6-클로로-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(250mg, 0.79mmol), 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올(186mg, 1.2mmol) 및 트리페닐포스핀(310mg, 1.2mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.23mL, 1.2mmol)를 적가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 감압 농축후, 디에틸에테르를 가하고, 석출된 고체를 여별하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여, 표제 화합물(200mg, 56%)을 무색 결정로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00356
Figure 112006057688396-PCT00357
(실시예 250)
6-클로로-3-(2-하이드록시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 249에서 제조한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을, 실시예 192(1)에 준한 방법으로 탈메톡시화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00358
(실시예 251)
6-클로로-3-(2-(2-플루오로에톡시)-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
6-클로로-3-(2-하이드록시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-플루오로에틸토실레이트를 원료로서 사용하여, 실시예 192(1)에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 6-클로로-3-(2-하이드록시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 250에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00359
(실시예 252)
2-에틸-6-메톡시-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
2-에틸-6-메톡시-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 2-에틸-6-메톡시-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 198에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00360
(실시예 253)
2-에틸-6-메톡시-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온염산염
2-에틸-6-메톡시-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 2-에틸-6-메톡시-3-(4-하이드록시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 198에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00361
(실시예 254)
6-메톡시-3-(2-메톡시-4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
6-메톡시-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 6-메톡시-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 203(1)에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00362
(실시예 255)
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00363
(실시예 256)
6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 197에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00364
(실시예 257)
2,5-디메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00365
Figure 112006057688396-PCT00366
(실시예 258)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸 피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00367
(실시예 259)
5-클로로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-클로로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00368
Figure 112006057688396-PCT00369
(실시예 260)
5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르)함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(융점: 125 내지 127℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00370
(실시예 261)
6-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00371
Figure 112006057688396-PCT00372
(실시예 262)
7-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00373
(실시예 263)
8-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나 졸리논
2-아미노-3-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00374
Figure 112006057688396-PCT00375
(실시예 264)
2,6-디메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논
2-아미노-5-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00376
(실시예 265)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00377
Figure 112006057688396-PCT00378
(실시예 266)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
4-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 합성하고, 재결정(아세트산에틸/디에틸에테르/n-헵탄)함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(융점: 238 내지 250℃)로서 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00379
(실시예 267)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 6-클로로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수아세트산 및 4-{3-[(2R)- 2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
6-클로로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00380
(실시예 268)
2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 3-니트로피리딘-2-카르복실산의 제조:
2-클로로-3-니트로피리딘을 원료로서 사용하여, 문헌[참조: Tetrahedron, 1998, vol.54, p.6311; Journal of American Chemical Society, 1954, vol.76, p.3167]에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조하였다.
(2) 3-아미노피리딘-2-카르복실산의 제조:
3-니트로피리딘-2-카르복실산(2.72g, 16.2mmol) 및 탄산수소나트륨(1.34g, 16.2mmol)을 증류수(20mL)에 용해시키고, 시스템내를 질소 치환하였다. 10% 팔라듐탄소(1.72g)를 가한 후, 시스템내를 수소 분위기하에서, 실온에서 50시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액을 가하고, 반응액의 pH를 약산성에 조절하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사에 소량의 에탄올과 아세트산에틸을 가하여, 생성된 침전을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시켜 목적물(1.50g, 67%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
(3) 2-메틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 아세트산 및 4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)아닐린·1염산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00381
(실시예 269)
2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-아미노피리딘-2-카르복실산은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00382
Figure 112006057688396-PCT00383
(실시예 270)
2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-아미노피리딘-2-카르복실산은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00384
(실시예 271)
2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 아세트산 및 4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-아미노피리딘-2-카르복실산은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00385
(실시예 272)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 아세트산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-아미노피리딘-2-카르복실산은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00386
(실시예 273)
3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2-에틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노피리딘-2-카르복실산, 무수 프로피온산 및 4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]아닐린·1토실산염을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-아미노피리딘-2-카르복실산은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00387
(실시예 274)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(1) 3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-아미노-2-클로로이소니코틴산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
(2) 3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
3-[4-(3-아제판-l-일프로폭시)페닐]-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세트산에틸중, 트리에틸아민 존재하, 팔라듐탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00388
(실시예 275)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-(아제판-1-일)프로판-1-올을 원료로서 사용하여, 실시예 249에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 3-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온은, 실시예 268에서 제조한 것을 사용하였다.
Figure 112006057688396-PCT00389
(실시예 276)
3-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산, 무수 아세트산 및 4-(3-아제판-1-일프로폭시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 165에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00390
(실시예 277)
5-플루오로-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(라세미 체)
(1) 4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)아닐린(라세미체)의 제조:
3-피롤리딘-1-일부탄-1-올(라세미체) 및 4-니트로플루오로벤젠을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 목적 화합물을 수득하였다. 3-피롤리딘-1-일부탄-1-올(라세미체)는, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1949, vol.14, p.862]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006057688396-PCT00391
(2) 5-플루오로-2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)의 제조:
2-아미노-6-플루오로벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00392
(실시예 278)
2-메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00393
(실시예 279)
2,5-디메틸-3-[4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논(라세미체)
2-아미노-6-메틸벤조산, 무수 아세트산 및 4-(3-피롤리딘-1-일부톡시)아닐린을 원료로서 사용하여, 실시예 18에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006057688396-PCT00394
실시예 1의 화합물(2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논)을 피검 화합물로서 실시한 약리 시험예를 이하에 나타낸다.
(약리 시험예 1: 히스타민 유사체 결합 저해 시험)
인간 히스타민 H3 수용체를 코딩하는 cDNA 서열[참조: 국제특허출원 WO00/39164호 명세서]을, 발현 벡터 pCR2.1, pEF1x[참조: 인비트로젠사 제조] 및 pCI-neo[참조: 프로메가사 제조]에 클로닝하였다. 수득된 발현 벡터를 양이온성 지질법[참조: Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America, vol.84, p.7413(1987)]을 사용하여 숙주 세포, HEK293 및 CHO-K1[어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션]에 트랜스펙트하여, 히스타민 H3 수용체 발현 세포를 수득하였다.
히스타민 H3 수용체를 발현시킨 세포로부터 제조한 막 표품을 피검 화합물(실시예 1의 화합물) 및 20,000cpm의 [3H] N-α-메틸히스타민[NEN사 제조]과 함께, 분석 완충액(5 mM Tris 완충액, pH 7.4) 중에서 25℃, 2시간 동안 배양한 후, 글래스 필터 GF/C로 여과하였다. 50mM Tris 완충액(pH 7.4)으로 세정한 후, 글래스 필터상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합은 10μM 티오페라미드[SIGAM사 제조] 존재하에서 측정하여 특이적 N-α-메틸히스타민 결합에 대한 피검 화합물의 50% 저해 농도(IC5O값)를 구하였다[참조: Molecular Pharmacology, vol.55, p.1101(1999)]. 그 결과, 피검 화합물의 IC50값은 15nM 이었다.
상기한 대로, 실시예 1의 화합물은, 히스타민 H3 수용체에 대한 N-α-메틸히 스타민(히스타민 유사체)의 결합을 강력하게 저해하였다.
(약리 시험예 2: 히스타민 H3 수용체 선택적 효능제인 R-α-메틸히스타민에 의해서 유발되는 음수 행동에 대한 길항 시험)
케타민·크실라진 마취하(74 및 11mg/kg 복강내 단회 투여), 웅성 SD 래트(7 내지 10주령, 200 내지 300g)의 제3 뇌실에 뇌정위 고정 장치를 사용하여 만성 가이드 카뉼라(26게이지, 길이 11mm)를 삽입, 치과용 수지로 고정하였다. 가이드 카뉼라의 선단의 위치는 브레그마(bregma)보다 후방 2.2mm, 정중선상, 두개골 표면으로부터 깊이 8mm로 하였다. 약 1주간의 회복 기간후, R-α-메틸히스타민(0.3μ g/1μL/머리, 30% 프로필렌글리콜액)을 제3 뇌실내에 투여하였다. 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 현탁한 피검 화합물(실시예 1의 화합물)을 R-α-메틸히스타민 투여 2시간 전에 경구 투여하여, R-α-메틸히스타민 투여후 1시간 동안의 음수량을 측정하였다. 그 결과, 피검 화합물은 제3 뇌실내에 투여한 R-α-메틸히스타민에 의한 음수량의 증가를 10mg/kg로 유의적으로 억제하였다.
(약리 시험예 3: 체내 동태 시험)
밤새 절식한 SD계 웅성 래트(7 내지 10주령, 200 내지 400g)에 피검 화합물(실시예 1의 화합물)을 경구 또는 정맥내 투여하고, 소정의 시간에 헤파린 처리된 모세관을 사용하여, 꼬리 정맥으로부터 약 100μL을 채혈하였다. 혈액을 원심분리(4℃, 6000회전, 10분간)하여 혈장을 수득하였다. 혈장에 3배량의 에탄올(내부 표준 물질을 포함한다)을 첨가, 교반하고, -20℃에서 20분 동안 방치한 후, 원심분리(4℃, 10,000회전, 10분간)하였다. 상등액을 LC/MS/MS에서 분석하여, 상대 피검 량법에 의해 혈장중 농도를 정량하였다. 그 결과, 피검 화합물은 생물학적 이용율 60%, 혈중 반감기 6.3시간이었다.
(약리 시험예 4: 뇌/뇌척수액 이행성 시험)
SD계 웅성 래트(7 내지 10주령, 200 내지 400g)에 피검 화합물(실시예 1의 화합물)을 경구 또는 정맥내 투여하여, 소정의 시간에 에테르 마취하, 복부 대동맥으로부터 헤파린 처리 주사통을 사용하여 전채혈하였다. 그 후 두부 피부를 절개하여, 치과용 30G 바늘을 경추 사이에 찔러 넣고, 추가로 막 하강까지 삽입하였다. 치과용 30G 바늘에 접속된 튜브를 통과시켜 1mL 주사통에 50 내지 100μL의 뇌척수액을 채취한 후, 뇌를 적출하였다. 혈액 시료를 원심분리(4℃, 6000회전, 10분간)하여 수득한 혈장에 3배량의 에탄올(내부 표준 물질을 포함한다)을 가하고 교반하였다. 뇌 시료는 2mL의 물을 가하여 균질화하고, 이의 일부를 취하여 3배량의 에탄올(내부 표준 물질을 포함한다)을 가하고 교반하였다. 뇌척수액은 3배량의 에탄올(내부 표준 물질을 포함한다)을 가하고 교반하였다. 이상의 샘플을 -20℃에서 20분 동안 방치한 후, 원심분리(4℃, 12,000g, 10분간)하여, 상등액을 LC/MS/MS에서 분석하여, 상대검량선법에 의해 혈장중, 뇌내 및 뇌척수액내 농도를 정량하였다. 그 결과, 피검 화합물은 경구투여(10mg/kg)후 2시간에 뇌내 농도 3.16nmol/g, 뇌척수액내 농도 0.142μM, 혈장중 농도 2.32μM을 나타내었다.
본 발명에 의해, 히스타민 H3 수용체 길항 작용(히스타민이 히스타민 H3 수 용체에 결합하는 것을 저해하는 작용) 또는 역작동 작용(히스타민 H3 수용체가 갖는 항상적 활성을 억제하는 작용)을 갖는 신규 물질, 즉 생체내에서 히스타민 H3 수용체 효능제 또는 길항제로서 작용하는 신규 물질이 제공된다.
본 발명이 제공하는 화학식 I의 축합환 4-옥소피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 강력한 히스타민 H3 수용체 길항 작용 또는 역작동 작용을 갖고 있고, 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍, 지방간 등의 대사계 질환, 협심증, 급성·울혈성 심부전, 심근경색, 환상 동맥 경화증, 고혈압, 신장병, 전해질 이상 등의 순환기계 질환, 또는 수면 장애, 수면 장애를 동반하는 각종 질환(예를 들면, 특발성 과민증, 반응성 과민증, 진성 과민증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장애, 수면시 무호흡 증후군, 개일 리듬 장애, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 비위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울증, 불안, 통합 실조증), 과식증, 정동 장애, 간질, 섬망, 치매, 주의 결함·다동성 장애, 기억 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장애, 운동 장애, 감각 이상, 후각 장애, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증, 진전 등의 중추 및 말초 신경계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006057688396-PCT00395
    상기 화학식 I에서,
    Ar은 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 티오펜으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹(당해 2가의 그룹은, 또한 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다)이고,
    X1은 질소원자, 황원자 또는 산소원자이고,
    R1은 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 환내에 1 내지 4개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹(당해 헤테로아릴알킬 그룹중의 헤테로아릴 그룹은 상기에서 정의한 바와 동일하다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은, 또한 하이드록시 그룹, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알릴옥시 그룹 또는 아르알킬옥시 그룹으로 치환 될 수도 있다), 페닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹 또는 저급 알킬아미노 그룹이고,
    A환은 질소원자 또는 황원자를 환내에 1 또는 2개 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴환이거나, 또는 벤젠환이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 사이클로알킬 그룹(당해 저급 사이클로알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수도 있다), 저급 사이클로알콕시 그룹(당해 저급 사이클로알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 헤테로아릴알킬옥시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아릴카르바모일 그룹, 헤테로아릴카르바모일 그룹, 아릴알킬카르바모일 그룹, 헤테로아릴알킬카르바모일 그룹, 모노 저급 알킬카르바모일 그룹, 디 저급 알킬카르바모일 그룹, 저급 알킬카르복사미드 그룹, 아릴카르복사미드 그룹, 헤테로아릴카르복사미드 그룹, 아릴알킬카르복사미드 그룹, 헤테로아릴알킬카르복사미드 그룹, 알카노일 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 아릴알킬카르보닐 그룹, 포르밀 그룹, 하이드록시 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐아미노 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 알킬아미노설포닐 그룹, 아릴아미노설포닐 그룹, 아르알킬 그룹, 알카노일아미노 그룹 또는 알카노일알 킬아미노 그룹이고,
    Y는 CH 또는 질소원자이고,
    -X2는 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00396
    (II)의 그룹(여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다) 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또는 R4, R5 및 질소원자는 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자 또는 옥소 그룹을 치환기로서 갖고 있어도 양호하다) 또는 6 내지 8원의 바이사이클로환을 형성하고, n은 2 내지 4의 정수이고, -(CH2)n-는 또한 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다), 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00397
    (III)의 그룹(여기서, m은 O 내지 4의 정수이고, R6은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이다), 또는 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00398
    (IV)의 그룹(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)이고, 단 화학식 I의 화합물이, 3-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 3-[4-(3-디에틸아 미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 및 3-[2-(2-디에틸아미노-에톡시)페닐]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온인 경우를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, A 환이 벤젠환, 피리딘환 또는 피리미딘환인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A 환이 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹, 아릴 그룹(당해 아릴 그룹은 또한 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다), 헤테로아릴 그룹, 저급 알킬카르복사미드 그룹, 아릴카르복사미드 그룹, 아릴알킬카르복사미드 그룹 또는 저급 알킬설포닐아미노 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적 으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다) 또는 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ar이 벤젠 또는 피리미딘으로부터 2개의 수소원자를 제거하여 이루어진 2가의 그룹(당해 2가의 그룹은, 또한 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹(당해 저급 알콕시 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수도 있다)이고, n이 3 또는 4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, -X2이 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00399
    (II)의 그룹(여기서, R4, R5 및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, n이 3 또는 4이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다)을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, n이 3 또는 4이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서, n이 3이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 5 내지 8원의 단환(당해 단환은, 할로겐원자로 치환될 수도 있는 저급 알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 치환기로서 갖고 있어도 양호하다)을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서, n이 3이고, R4, R5 및 질소원자가 함께 6 내지 10원의 바이사이클로환을 형성하고 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, -X2이 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00400
    (III)(여기서, R6 및 m은 상기에서 정의한 바와 동일하다)의 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, -X2이 화학식
    Figure 112006057688396-PCT00401
    (IV)의 그룹(여기서, R4, R5 및 m은 상기에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹(당해 저급 알킬 그룹은 또한 할로겐원자로 치환될 수도 있다), 또는 페닐 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(1-아제파닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(1-아조카닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(3-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{3-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{3-브로모-4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-2-에틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-프로필-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-2-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-이소프로필-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,8-디메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-하이드록시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논·트리플루오로아세트산염,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리 논,
    6,7-디플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-브로모-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6,7-디메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    8-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    8-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,6-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-에틸-5-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘- 4(3H)-온,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2,5-디메틸-3-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-5-피리미디닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-에틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}- 4(3H)-퀴나졸리논,
    6-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-(아세틸아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-(부티릴아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-(헥사노일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-(벤조일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-(2-나프토일아미노)-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-[아세틸(메틸)아미노]-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}- 4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-(4-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-(3-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-6-(2-메틸페닐)-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(3-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(4-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-5-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-6-(2-피리딜)-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-(1-부틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐옥시)페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,6-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리 미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    5-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-클로로-3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[3, 4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-페닐-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논,
    시스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
    트랜스-2-메틸-3-(4-{[4-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]옥시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
    3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
    3-{4-[(1-사이클로부틸-4-아제파닐)옥시]페닐}-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-메틸-2-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-1(2H)-이소퀴놀리논,
    2-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-3-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논,
    2-메틸-3-[4-{[3-(1-피롤리디닐)사이클로펜틸]옥시}페닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
    3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온,
    5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
    7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
    2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 또는
    6-메톡시-2-메틸-3-{4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘 -1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸린인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일) 옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐) 옥시]페닐}-2-메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프 로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으 로 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸린인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논인 화합물, 또는 이의 약학적으 로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 히스타민 H3 수용체 길항제.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 히스타민 H3 수용체 역효능제.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제.
  49. 제48항에 있어서, 대사계 질환이 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 예방 또는 치료제.
  50. 제48항에 있어서, 순환기계 질환이, 협심증, 급성·울혈성 심부전, 심근경색, 환상 동맥 경화증, 고혈압, 신장병 및 전해질 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 예방 또는 치료제.
  51. 제48항에 있어서, 신경계 질환이 수면 장애, 수면 장애를 동반하는 질환, 과식증, 정동 장애, 간질, 섬망(delirium), 치매, 주의 결함·다동성 장애, 기억 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장애, 운동 장애, 감각 이상, 후각 장애, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증 및 진전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 예방 또는 치료제.
  52. 제48항에 있어서, 신경계 질환이, 특발성 과민증, 반복성 과민증, 진성 과민증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장애, 수면시 무호흡 증후군, 개일 리듬 장애(circadian rhythm hindrance), 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 비위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울증, 불안 및 통합 실조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 예방 또는 치료제.
  53. 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용 약물을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제.
  54. 제53항에 있어서, 병용 약물이 당뇨병 치료약인 예방 또는 치료제.
  55. 제53항에 있어서, 병용 약물이 고지혈증 치료약인 예방 또는 치료제.
  56. 제53항에 있어서, 병용 약물이 고혈압 치료약인 예방 또는 치료제.
  57. 제53항에 있어서, 병용 약물이 항비만약인 예방 또는 치료제.
  58. (i) 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (ii) (a) 성분(i) 이외의 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제, (b) 비그아나이드, (c) PPAR 효능제, (d) 인슐린, (e) 소마토스타틴, (f) α-글루코시다제 저해제 및 (g) 인슐린 분비 촉진제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상; 및
    (iii) 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제.
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