JP2008156358A - 縮環4−オキソ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(2,5−ジメチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[4−(1−ピペリジニル)ブトキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(1−アゼパニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(1−アゾカニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(4−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−(4−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(3−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{3−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{3−ブロモ−4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−エチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−プロピル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、
2−イソプロピル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,6−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,8−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−エチル−5−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
5−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
5−ヒドロキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、
7−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−ブロモ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6,7−ジメトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
8−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
8−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,6−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−エチル−5−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、
5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−{2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]−5−ピリミジニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2,5−ジメチル−3−{2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]−5−ピリミジニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−(ブチリルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−(ヘキサノイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−(2−ナフトイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−[(メチルスルフォニル)アミノ]−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−[(メチルスルフォニル)アミノ]−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−(ブチリルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−(ヘキサノイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
7−(2−ナフトイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
6−[アセチル(メチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−(4−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−(3−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−6−(2−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(3−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−5−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(2−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−(1−イソプロピル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−(1−エチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−(1−ブチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−(1−シクロペンチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、
7−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,6−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、
5−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
シス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、
トランス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−メチル−2−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−1(2H)−イソキノリノン、
2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン、
2−メチル−3−[4−{[3−(1−ピロリジニル)シクロペンチル]オキシ}フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、
7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、又は
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンである(1)記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(i)上記(1)〜(45)のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
(ii)下記(a)〜(g)からなる群より選ばれる少なくとも一つ
(a)(i)以外のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト
(b)ビグアナイド
(c)PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)アゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼインヒビター
(g)インスリン分泌促進薬
(iii)薬学的に許容されるキャリアー(運搬体)
また、−X2が上記式(IV−2)で表されるビシクロ環である場合、R4及びR5の好ましい態様は前述と同様である。
−シクロブチル基、2−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロブチル基、3−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロペンチル基、2−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロペンチル基、4−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロヘキシル基、3−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロヘキシル基、2−ヘプタメチレンイミン−1−イル−シクロヘキシル基、2−モルホリン−4−イル−シクロブチル基、3−モルホリン−4−イル−シクロブチル基、2−モルホリン−4−イル−シクロペンチル基、3−モルホリン−4−イル−シクロペンチル基、2−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、3−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、2−ホモモルホリン−4−イル−シクロブチル基、3−ホモモルホリン−4−イル−シクロブチル基、4−ホモモルホリン−4−イル−シクロブチル基、2−ホモモルホリン−4−イル−シクロペンチル基、3−ホモモルホリン−4−イル−シクロペンチル基、4−ホモモルホリン―4−イル−シクロペンチル基、2−ホモモルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、3−ホモモルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、4−ホモモルホリン−4−イル−シクロヘキシル基、2−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロブチル基、2−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロブチル基、2−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロブチル基、2−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロブチル基、2−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロブチル基、3−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロブチル基、3−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロブチル基、3−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロブチル基、3−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロブチル基、3−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロブチル基、2−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロペンチル基、2−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロペンチル基、2−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロペンチル基、2−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロペンチル基、2−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロペンチル基、3−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロペンチル基、3−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロペンチル基、3−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロペンチル基、3−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロペンチル基、3−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロペンチル基、2−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロヘキシル基、2−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロヘキシル基、2−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロヘキシル基、2−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロヘキシル基、2−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロヘキシル基、3−(5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−5−イル)シクロヘキシル基、3−(6−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)シクロヘキシル基、3−(7−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘプタン−7−イル)シクロヘキシル基、3−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)シクロヘキシル基、3−(9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)シクロヘキシル基、3−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)プロピル基、3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル基、3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル基、3−(3−フルオロピペリジン−1−イル)プロピル基、3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロピル基、3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル基、3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロピル基、3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル基、3−[(3R)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロピル基、3−[(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル]プロピル基、3−[3−メチルピロリジン−1−イルプロピル基、3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロピル基、3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロピル基、3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロピル基、3−(アゼパン−1−イル)プロピル基、3−[(2−オキソピロリジン−1−イル)]プロピル基等が挙げられ、これらのうち、3−ピペリジン−1−イルプロピル基、1−シクロブチルピペリジン−4−イル基、1−シクロペンチルピペリジン−4−イル基、3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロピル基、3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロピル基、3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロピル基、1−シクロペンチルピペリジン−4−イル基、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル基、3−(ピペリジン−1−イル)プロピル基が好ましい。
1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−(1−イソプロピル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−(1−エチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−(1−ブチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−(1−シクロペンチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、7−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,6−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、5−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、シス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及びトランス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−メチル−2−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−1(2H)-イソキノリノン、2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン、2−メチル−3−[4−{[3−(1−ピロリジニル)シクロペンチル]オキシ}フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、又は6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンが好ましい。
(工程1)
本工程は、アミノカルボン酸誘導体(1)と酸無水物(2)とを反応させることにより、化合物(3)を製造する工程である。
工程1)は、塩基の存在下、化合物(1)と酸塩化物(2−1)とを反応させることにより、式(1−2):
(工程2)
本工程は、前記工程1で得られた化合物(3)と化合物(4)とを反応させることにより、化合物(5)を製造する工程である。
(工程3)
本工程は、塩基の存在下、前記工程2で得られた化合物(5)とハロゲン化合物(6)とを反応させることにより、化合物(7)を製造する工程である。
(工程4)
本工程は、塩基の存在下、前記工程3で得られた化合物(7)とアミノ化合物(8)とを反応させて、本発明に係る化合物(I−1)を製造する工程である。
(工程5)
本工程は、塩基の存在下、前記工程2で得られた化合物(5)とアミノ化合物(9)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−1)を製造する工程である。
(工程6)
本工程は、前記工程1で得られた化合物(3)とアミノ化合物(10)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−1)を製造する工程である。
(工程6−1)
本工程は、化合物(10A)と化合物(10B)とを反応させて、化合物(10C)を製造する工程である。
本工程は、前記工程6−1で得られた化合物(10C)をパラジウム−炭素を触媒として接触還元を行うことにより、化合物(10−1)を製造する工程である。
(工程6−3)
本工程は、4−アミノフェノール(10D)と化合物(10E)とを反応させることにより、化合物(10F)を製造する工程である。本工程において用いられる反応は、前記の光延反応である。
(工程6−4)
本工程は、前記工程6−3で得られた化合物(10F)の有するアミノ基の保護基を除去して、化合物(10G)を製造する工程である。
(工程6−5)
本工程は、前記工程6−4で得られた化合物(10G)と化合物(10H)とを反応させることにより、化合物(10I)を製造する工程である。本工程における反応はいわゆる還元的アミノ化である。
(工程6−6)
本工程は、化合物(10I)をパラジウム−炭素を触媒として接触還元を行うことにより、化合物(10−2)を製造する工程である。
(工程7)
本工程は、ニトロ基を置換基として有する本発明に係る化合物(I−4)をパラジウム−炭素を触媒として接触還元を行うことにより、ニトロ基をアミノ基に変換する工程である。
(工程8)
本工程は、前記工程7で得られた化合物(I−5)と、カルボン酸化合物(11)とを反応させることにより、化合物(I−6)を製造する工程である。
(工程9)
本工程は、A環上に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を有する本発明に係る化合物(I−7)を更に誘導体化して、A環上の置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有する場合の本発明に係る化合物(I−8)を製造する工程である。
本工程における反応はいわゆる光延反応であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献(例えば、光延(Mitsunobu.O)著、「ユース・オブ・ジエチル・アゾジカルボキシレート・アンド・トリフェニルホスフィン・イン・シンセシス・アンド・トランスフォーメーション・オブ・ナチュラル・プロダクツ(The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products)」、シンセシス(Synthesis)、第1巻、1981年、1−28頁))に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行うことができる。
(製剤例1)
後述の実施例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
(製剤例2)
後述の実施例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とする。
(製剤例3)
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対して、ステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径10mmの錠剤を作製する。
(製剤例4)
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して、結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
1)グリダゾン類(glitazones)(例えば、シグリダゾン(ciglitazone)、ダルグリダゾン(darglitazone)、エングリダゾン(englitazone)、イサグリダゾン(isaglitazone)(MCC−555)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリダゾン(rosiglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、BRL49653、CLX−0921、5−BTZD等)、GW−0207、LG−100641、LY−300512等のPPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)γアゴニスト、
2)メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)、フェンホルミン(phenformin)等のビグアナイド、
3)プロテインチロシンホスファターゼ−1B阻害剤、
4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス(diabinese)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)、グリブリド(glyburide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリペンジド(glipentide)、グリキドン(gliquidone)、グリソラミド(glisolamide)、トラザミド、トルブタミド等のスルホニル尿素剤、
5)レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)等のメグリチニド(meglitinides)、
6)アカルボース(acarbose)、アジポシン(adiposine)、カミグリボース(camiglibose)、エミグリテート(emiglitate)、ミグリトール(miglitol)、ボグリボース(voglibose)、プラジミシン−Q(pradimicin−Q)、サルボスタチン(salbostatin)、CKD−711、MDL−25,673、MDL−73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、
7)テンダミスタット(tendamistat)、トレスタチン(trestatin)、Al3688等のα−アミラーゼ阻害剤、
8)リノグリリド(linogliride)、A−4166等のインスリン分泌促進剤、
9)クロモキシル(clomoxir)、エトモキシル(etomoxir)等の脂肪酸酸化抑制剤、
10)ミダグリゾール(midaglizole)、イサグリドール(isaglidole)、デリグリドール(deriglidole)、イダゾキサン(idazoxan)、エラロキサン(earoxan)、フルパロキサン(fluparoxan)等のA2アンタゴニスト、
11)ビオタ(biota)、LP−100、ノバラピド、insulin detemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Lys−Pro−インスリン、GLP−1(73−7)、GLP1(7−36)−NH2等のインスリン又はインスリンミメティックス、
12)JT−501、ファルグリタゾール(farglitazar)等の非チアゾリジンジオン、
13)CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90及びSB219994等のPPARα/γデュアルアゴニスト
14)その他のインスリン増感剤、及び
15)VPAC2受容体アゴニスト、が挙げられる。
1)コレステリルアミン、コレセヴェレム(colesevelem)、コレスチポール(colestipol)、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid(登録商標)、LoCholest(登録商標)、Questran(登録商標)等の胆汁酸吸収促進剤、
2)アトルバスタチン(atorvastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、リバスタチン(rivastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、ZD−4522等のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
3)HMG−CoAシンターゼ阻害剤、
4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ(ezetimibe)等のコレステロール吸収阻害剤、
5)アバシミベ(avasimibe)、エフルシミベ(eflucimibe)、KY−505、SMP−709等のACAT(アシル−CoA・コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、
6)JTT705、トルセトラピブ(torcetrapib)、CP532632、BAY−63−2149、SC−591、SC−795等のCETP阻害剤、
7)スクワレンシンテターゼ阻害剤、
8)プロブコール等の抗酸化剤、
9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン(gemcabene)、ジェンフィブロジル(gemfibrozil)、GW−7647、BM−170744、LY−518674、フィブリック酸誘導体(Atromid(登録商標)、Lopid(登録商標)、Tricor(登録商標)等)等のPPARαアゴニスト、
10)GW−4064、SR−103912等のFXR受容体アンタゴニスト、
11)GW3965、T9013137、XTCO−179628等のLXR受容体アゴニスト、
12)ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤、
13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤、
14)PPARδ部分アゴニスト
15)BARA1453、SC435、PHA384640、S−435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤、
16)GW501516、GW590735等のPPARδアゴニスト、
17)トリグリセリド合成阻害剤、
18)inplitapide、LAB687、CP346086等のMTTP(ミクロゾーム性トリグリセリド輸送)阻害剤、
19)転写修飾因子
20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、
21)LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導剤、
22)血小板凝集阻害剤、
23)5−LO(5−リポキシゲナーゼ)/FLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤、及び
24)ナイアシン受容体アゴニスト、が挙げられる。
1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジドインダパミド(indapamide)、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系、ブメタニド(bumetanide)、エサクリニック酸(ethacrynic acid)、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤、
2)アセブトロール(acebutolol)、アテノロール、ベタゾロール(betaxolol)、ベバントロール(bevantolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、ボピンドロール(bopindolol)、カルテオロール(carteolol)、カルベジロール(carvedilol)、セリプロロール(celiprolol)、エスモロール(esmolol)、インデノロール(indenolol)、メタプロロール(metaprolol)、ナドロール(nadolol)、ネビボロール(nebivolol)、ペンブトロール(penbutolol)、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール(tertatolol)、チリソロール(tilisolol)、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー、
3)アムロジピン(amlodipine)、アラニジピン(aranidipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、バルニジピン(barnidipine)、ベニジピン(benidipine)、ベプリジル(bepridil)、シナルジピン(cinaldipine)、クレビジピン(clevidipine)、ジルチアゼム(diltiazem)、エホニジピン(efonidipine)、フェロジピン(felodipine)、ガロパミル(gallopamil)、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、レミルジピン(lemildipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ジフェニピン(nifedipine)、ニルヴァジピン(nilvadipine)、ニモデピン(nimodepine)、シソルジピン(nisoldipine)、ニトレジピン(nitrendipine)、マニジピン(manidipine)、プラニジピン(pranidipine)、バラパミル(verapamil)等のカルシウムチャネルブロッカー、
4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル(moexipril)、キナプリル(quinapril)、キナプリラット(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドロプリル(perindropri)、カニプリル(quanipril)、スピラプリル(spirapril)、テノカプリル(tenocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、ゾフェノプリル(zofenopril)等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、
5)オマパトリラット(omapatrilat)、カドキサトリル(cadoxatril)、エカドトリル、フォシドトリル(fosidotril)、サンパトリラット(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
6)テゾセンタン(tezosentan)、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト、
7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤、
8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン(pratosartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)、バルサルタン、EXP−3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、
9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα/βアドレナリンブロッカー、
10)テラゾシン、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα1ブロッカー、
11)ロフェキシジン(lofexidine)、チアメニジン(tiamenidine)、モキソニジン(moxonidine)、リレメニジン(rilmenidine)、グアノベン(guanobenz)等のα2アゴニスト、及び
12)アルドステロン阻害剤、が挙げられる。
1)パロセチン(paroxetine)、フルオキセチン(fluoxetine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、セルトラリン(sertraline)、イミプラミン等の5HT(セロトニン)トランスポーター阻害剤、
2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム(talsupram)、ノミフェンシン等のNE(ノルエピネフリン)トランスポーター阻害剤、
3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR−147778(Sanofi Synthelabo)、BAY−65−2520(バイエル)、SLV−319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP−658546に開示の化合物等のCB−1(カンナビノイド1受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、
4)WO01/87355、WO02/08250等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト、
5)チオペラミド、3−(1Hイミダゾール−4−イル)プロピル N−(ペンテニル)カーボネート、クロベンプロピット(clobenpropit)、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示の化合物、O−[3−(1H−イミダゾ−4−イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有H3受容体アンタゴニスト(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001))、ベンゾフェノン誘導体(Sasse,A.et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45−52(2001))、置換N−フェニルカーバメート(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie, 55:83−6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem.,43:3335−43(2000))等のヒスタミン(H3)アンタゴニスト/インバースゴニスト、
6)T−226296(Takeda)、SNP−7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001−226269号に開示の化合物等のMCH−1R(メラニン凝集ホルモン受容体1)アンタゴニスト、
7)MCH−2R(メラニン凝集ホルモン受容体2)アゴニスト/アンタゴニスト、
8)BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示の化合物等のNPY1(ニューロペプチドY Y1)アンタゴニスト、
9)152804、GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、JCF−104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP−01010691、EP−01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びノーマンら(Norman et al.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)43:4288−4312(2000)に開示の化合物等のNPY5(ニューロペプチドY Y5)アンタゴニスト、
10)ヒト組換えレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン、
11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示の化合物等のレプチン誘導体、
12)ナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト、
13)SB−334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示の化合物等のオレキシンアンタゴニスト、
14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、
15)AR−R15849、GI−181771、JMV−180、A−71378、A−71623、SR−146131、その他USP−5739106に開示の化合物等のCCK−A(コレシストキニンA)アゴニスト、
16)GI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド(butabindide)、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)、
17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体、
18)NN703、ヘキサレリン(hexarelin)、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429、L−163,255、USP6358951、アメリカ特許庁出願番号2002/049196、同2002/022637、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等のGHS(成長ホルモン分泌促進剤受容体)アゴニスト、
19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R−1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等の5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、
20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト、
21)CHIR86036(Chiron)、ME−10142、ME−10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のMc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、
22)シブトラミン(Meridia(登録商標)/Reductil(登録商標))及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、アメリカ特許庁出願番号2002/0006964、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再取込み阻害剤、
23)デキシフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フルオレチン(fluoxetine)、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取込み阻害剤、
24)GLP1(グルカゴン様ペプチド1)アゴニスト、
25)トピラメート(Topiramate)(Topimax(登録商標))、
26)フィトファーム化合物57(phytopharm)(例えば、CP644,673)、
27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ2)阻害剤、
28)AD9677/TAK677(大日本製薬/武田薬品)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、W427353、トレカドリン(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示の化合物等のβ3(アドレナリン受容体3)アゴニスト、
29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、
30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤、
31)カルレニン(Cerulenin)、C75等のFAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、
32)テオフィリン、ペントキシフィレン(pentoxifylline)、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル(sildenafil)、アミリノン(amrinone)、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド(cilostamide)、ロピプラム(rolipram)、及びシロミラスト(cilomilast)等のPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、
33)KB−2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000−256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト、
34)フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸(retinoic acid)、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)−1、2又は3アクチベーター
35)オレオイルエストロン(del Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9 (2001)に開示)等のアシルエストロゲン、
36)グルココルチコイドアンタゴニスト、
37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示の化合物等の11−β HSD1(11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、
38)SCD1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ1)阻害剤、
39)イソロイシンチアゾリジド(isoleucine thiazolidide)、バリンピロリジド(valine pyrrolidide)、NVP−DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のDP−
IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、
40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical(登録商標))、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン(tea saponin)、ジエチルウンベリフェリルホスフェート(diethylumbelliferyl phosphate)、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン(valilactone)、エステラシン(esteracin)、エベラクトンA(ebelactone A)、エベラクトンB(ebelactoneB)、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤、
41)脂肪酸トランスポーター阻害剤、
42)ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、
43)グルコーストランスポーター阻害剤、
44)ホスフェートトランスポーター阻害剤
45)メラノタンII、その他WO99/64002及びWO00/746799に開示の化合物等のメラノコルチンアゴニスト
46)メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト
47)ガラニンアンタゴニスト
48)CCKアゴニスト
49)コルチコトロピン放出ホルモン
50)PDE3(ホスホジエステラーゼ3B)アゴニスト
が、挙げられる。
(実施例)
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
i−Bu:イソブチル基
n−Bu:n−ブチル基
t−Bu:t−ブチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
i−Pr:イソプロピル基
n−Pr:n−プロピル基
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
dd:ダブルダブレット
t :トリプレット
m :マルチプレット
br:ブロード
q :カルテット
J :カップリング定数
Hz:ヘルツ
(実施例1)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
(1)2−エチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オンの製造:
アントラニル酸(10g、72.9mmol)及び無水プロピオン酸(20.9g、160mmol)を混合し、130度で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、濃縮乾固することにより、目的化合物(12.5g、98%)を無色固体として得た。
(2)2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンの製造:
2−エチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(6.5g、37.1mmol)及び4−アミノフェノール(4.05g、37.1mmol)をジメチルホルムアミド(18mL)に溶解し、140度で10時間撹拌した。室温まで放冷後、蒸留水(94mL)を加え、析出した固体を濾取した。再結晶(エタノール)により精製し、目的化合物(6.52g、66%)を薄茶色結晶として得た。
(3)2−エチル−3−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)−キナゾリノン(17.9g、67.5mmol)、1,3−ブロモクロロプロパン(12.1g、70.3mmol)及び炭酸カリウム(19.7g、143mmol)をジメチルホルムアミド(180mL)中で混合し、80度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び蒸留水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去して、減圧留去後、得られた固体をエタノールで洗浄し、目的化合物(19.1g、82%)を薄茶色固体として得た。
(4)2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(19g、55.6mmol)とピペリジン(23.7g、278mmol)と炭酸カリウム(11.5g、83.4mmol)とヨウ化カリウム(13.8g、83.4mmol)をジメチルホルムアミド(400mL)中で混合し、80度で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を蒸留水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製後、ジエチルエーテル/ヘプタンから再結晶することで、表題化合物(10.1g、47%)を無色結晶として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.41−1.47(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.05(2H,m),2.36−2.58(8H,m),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.67−7.78(2H,m),8.25(1H,d,J=8.4Hz)
実施例2−16の化合物は、対応するアントラニル酸、酸無水物、アミノフェノール、1,3−ブロモクロロアルカン及びアミンを原料として用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により製造することができる。
(実施例2)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.55(2H,m),1.50−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.25(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.8Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例3)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びピロリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.58−1.66(4H,m),2.25(3H,s),2.48−2.58(4H,brs),2.81(2H,t,J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=5.6Hz),7.03(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=7.2Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例4)
3−{4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びジエチルアミンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.04(6H,t,J=7.2Hz),1.91−2.00(2H,m),2.25(3H,s),2.55(4H,q,J=6.8Hz),2.63(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例5)
2−メチル−3−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び2−メチルピロリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.37−1.46(1H,m),1.65−1.72(2H,m),1.86−1.97(1H,m),1.99−2.17(3H,m),2.17−2.24(1H,m),2.25(3H,s),2.26−2.33(1H,m),2.96−3.03(1H,m),3.16−3.23(1H,m),4.05−4.10(2H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例6)
3−{4−[3−(2,5−ジメチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(シス体、トランス体混合物)
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び2,5−ジメチルピロリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(6H,d,J=6.0Hz),1.35−1.40(2H,m),1.80−1.86(2H,m),1.94−2.00(2H,m),2.57−2.66(2H,m),2.76(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=7.2Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.4Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例7)
2−メチル−3−{4−[4−(1−ピペリジニル)ブトキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,4−ブロモクロロブタン及びピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.53(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.66−1.75(2H,m),1.97−2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.36−2.50(6H,m),4.03(2H,t,J=6.4Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例8)
3−{4−[3−(1−アゼパニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びアゼパンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.70(8H,m),2.25(3H,s),2.73(4H,brs),4.08(2H,t,J=6.2Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例9)
3−{4−[3−(1−アゾカニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びアゾカンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.57−1.63(8H,m),2.26(3H,s),2.56(4H,brs),4.08(2H,t,J=6.2Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例10)
2−メチル−3−{4−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び2−メチルピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.14(3H,d,J=5.5Hz),1.36(1H,brs),1.36(1H,brs),2.03(1H,brs),2.26(3H,s),2.42(1H,brs),2.60(1H,brs),2.93(1H,brs),4.08(2H,t,J=6.2Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例11)
2−メチル−3−{4−[3−(4−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び4−メチルピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.93(3H,d,J=6.6Hz),1.25−1.30(1H,m),1.36(1H,brs),1.62−1.65(1H,m),1.92−2.03(1H,m),2.25(3H,s),2.49−2.51(1H,m),2.90−2.93(1H,m),4.06(2H,t,J=6.2Hz),7.02(2H,d,J=6.6Hz),7.12(2H,d,J=6.6Hz),7.46(1H,t,J=6.5Hz),7.65(1H,d,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=8.4Hz),8.26(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例12)
3−(4−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]プロポキシ}フェニル)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.18(6H,d,J=6.6Hz),1.36(2H,brs),1.58−1.68(2H,m),1.943(1H,brs),2.25(3H,s),2.54(2H,brs),3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=5.8Hz),7.00(2H,d,J=5.9Hz),7.12(2H,d,J=5.9Hz),7.43(1H,t,J=6.6Hz),7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,t,J=8.4Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例13)
2−メチル−3−{4−[3−(3−メチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3−メチルピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.87(3H,d,J=6.6Hz),1.57−1.72(2H,m),1.88(1H,td,J=11.0,2.9Hz),1.98−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.52(2H,t,J=7.3Hz),2.85−2.92(2H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=7.3Hz),7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),8.23(1H,d,J=8.6Hz)
(実施例14)
3−{4−[3−(3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3,5−ジメチルピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.49(2H,t,J=10.8),1.70−1.72(2H,m),2.24(3H,s),2.53(2H,t,J=7.2Hz),2.88−2.90(2H,m),4.04(2H,t,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,t,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=7.2Hz),7.72(1H,t,J=8.0Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例15)
2−メチル−3−{3−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、3−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及びピペリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.39−1.47(2H,m),1.54−1.62(4H,m),1.94−2.02(2H,m),2.28(3H,s),2.36−2.43(4H,brs),2.46(2H,t,J=7.2Hz),3.98−4.06(2H,m),6.77(1H,s),6.81(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.39−7.47(2H,m),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例16)
3−{3−ブロモ−4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]−2−エチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)2−ブロモ−1−(3−クロロプロポキシ)−4−ニトロベンゼンの製造:
4−アミノ−2−ブロモフェノール(2.0g、9.17mmol)、1,3−ブロモクロロプロパン(907μL、9.17mmol)及び炭酸カリウム(1.90g、13.8mmol)をジメチルホルムアミド(8mL)中で混合し、80℃で17時間撹拌した。酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜7/3)で精製し、目的物(1.3g、48%)を得た。4−アミノ−2−ブロモフェノールは、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、第62巻、1997年、4504頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)アニリンの製造:
2−ブロモ−1−(3−クロロプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(1.3g)、塩化アンモニウム(1.3g)及び鉄(1.3g)をメタノール(8mL)及び蒸留水(4mL)の混合溶媒中で混合し、2時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、乾燥して目的物(0.92g)を得た。
(3)3−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−2−エチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)アニリン(0.92g、4.92mmol)及び2−エチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(0.87g、4.92mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、140℃で5時間撹拌した。酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣にメタノールを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜75/25)により精製して、目的物(416mg、20%)を得た。
(4)3−{3−ブロモ−4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−エチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
3−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−2−エチル−4(3H)−キナゾリノン(70mg)をピペリジン(1mL)に溶解し、80℃で5時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、真空乾燥して表題化合物(80mg、99%)を薄黄色個体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.43−1.53(2H,m),1.54−1.66(4H,m),2.03−2.12(2H,m),2.39−2.52(6H,m),2.54−2.60(2H,m),4.13−4.18(2H,m),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),7.44−7.48(2H,m),7.71(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,t,J=7.2Hz),8.26(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例17)
2−メチル−3−{4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノン(100mg、0.40mmol)、2−(1−ピペリジニル)エタノール(89mg、0.50mmol)及びトリフェニルホスフィン(125mg、0.50mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、氷浴で冷却した。0度下、ジエチルアゾジカルボキシレート(75uL、0.50mmol)を滴下し、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加え、析出した固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、表題化合物(124mg、86%)を薄茶色油状物として得た。2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、実施例1−(1)及び(2)に準じて製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.83(4H,m),2.01−2.08(2H,m),2.25(3H,s),2.51−2.59(4H,m),2.64(2H,t,J=7.2Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=6.8Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例18)
2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
(1)1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジンの製造:
窒素気流下、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(3.66g、25.6mmol)、4−ニトロフェノール(2.96g、21.3mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.71g、25.6mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.0mL、25.6mmol)を滴下し、室温で40時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)で精製し、目的物(3.49g、62%)を薄黄色油状残渣として得た。
(2)4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンの製造:
1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジンをメタノールに溶解し、水素気流下、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、目的化合物を得た。
(3)2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造
2,5−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(100mg、0.57mmol)及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリン(134mg、0.57mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、130℃で10時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製後、再結晶(エーテル/ヘプタン)により、表題化合物(76mg、34%)を無色結晶として得た。2,5−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オンは、2−アミノ−6−メチル−安息香酸及び無水酢酸を原料として用いて、実施例1−(1)の方法に準じて製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.22(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),2.81(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=9.2Hz),7.19(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz)
また、本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリン塩酸塩のNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=5/1,δppm):1.40−1.49(1H,m),1.86−1.95(3H,m),2.14−2.24(2H,m),2.32−2.38(2H,m),2.68−2.75(2H,m),3.17−3.21(2H,m),3.62−3.57(2H,m),4.01(2H,t,J=5.6Hz),6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz)
実施例19−62の化合物は、対応するアントラニル酸、酸無水物、及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリン、4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリン又は5−アミノ−2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリミジンを原料として用いて、実施例18と同様の方法、これに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により製造することができる。
(実施例19)
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−プロピル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酪酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.41−1.52(2H,m),1.55−1.62(4H,m),1.65−1.78(2H,m),1.97−2.06(2H,m),2.37−2.46(6H,m),2.50(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.8Hz),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),8.24(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例20)
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水トリフルオロ酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.53(2H,m),1.59−1.64(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.38−2.49(4H,brs),2.52(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.60−7.65(1H,m),7.84−7.89(2H,m),8.31(1H,d,J=7.2Hz)
(実施例21)
2−イソプロピル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水イソブチル酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.21(6H,d,J=6.4Hz),1.41−1.53(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.06(2H,m),2.38−2.49(4H,brs),2.51(2H,t,J=7.2Hz),2.72−2.79(1H,m),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.67−7.75(2H,m),8.23(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例22)
2,6−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.53(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.06(2H,m),2.23(3H,s),2.38−2.49(4H,brs),2.48(3H,s),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,s),8.03(1H,s)
(実施例23)
7−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.53(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.97−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.48(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例24)
2,8−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−3−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.51(2H,m),1.56−1.65(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.26(3H,s),2.37−2.48(4H,brs),2.49(2H,t,J=6.8Hz),2.63(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=7.2Hz),8.09(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例25)
2−エチル−5−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.41−1.51(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.38−2.53(8H,m),2.81(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=6.4Hz),7.50−7.60(2H,m)
(実施例26)
5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を白色固体(融点:141−145℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.51(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.48(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.05−7.13(1H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=8.4Hz),7.63−7.69(1H,m)
(実施例27)
5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.23(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.48(2H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,t,J=6.4Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.53−7.60(2H,m)
(実施例28)
5−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例3に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.21(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),3.94(3H,s),4.04(2H,t,J=6.4Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例29)
5−ヒドロキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
実施例28で製造した5−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンに三臭化ホウ素を用いて脱メチル化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.90−2.04(6H,m),2.33(3H,s),2.85−3.00(4H,m),3.22−3.30(2H,m),3.71−3.79(2H,m),4.13(2H,t,J=6.0Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例30)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−トリフルオロメチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.26(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.48(2H,t,J=7.2Hz),4.04(2H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,t,J=8.0Hz),7.83−7.87(2H,m)
(実施例31)
7−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.96−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,9.6Hz),8.25(1H,dd,J=6.0,8.8Hz)
(実施例32)
6−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.56−1.65(4H,m),1.96−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.42−7.48(1H,m),7.65(1H,dd,J=4.8,9.2Hz),7.87(1H,dd,J=2.8,8.4Hz)
(実施例33)
6,7−ジフルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.57−1.63(4H,m),1.96−2.05(2H,m),2.23(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,dd,J=7.2,11.2Hz),7.99(1H,dd,J=8.4,10Hz)
(実施例34)
6−ブロモ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45(2H,brs),1.57−1.65(4H,m),1.98−2.03(2H,m),2.23(3H,s),2.41−2.51(6H,m),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.36(1H,s)
(実施例35)
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.56−1.63(4H,m),1.97−2.05(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.49(2H,t,J=6.8Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,d,J=9.2Hz),7.66(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例36)
6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を白色固体(融点:136−138℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.56−1.63(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.22(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.6Hz),3.89(3H,s),4.06(2H,t,J=6.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=3.2Hz)
(実施例37)
6,7−ジメトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.22(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.6Hz),3.97(3H,s),4.00(3H,s),4.06(2H,t,J=6.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,s),7.56(1H,s)
(実施例38)
8−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−3−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.48(2H,m),1.57−1.63(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.32(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.6Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=7.6Hz),7.81(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),8.17(1H,dd,J=1.2,8.0Hz)
(実施例39)
8−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−3−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.48(2H,m),1.57−1.63(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.31(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.03(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,8.0Hz)
(実施例40)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ベンゾ[g]−キナゾリン−4(3H)−オン
3−アミノ−2−ナフトエ酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.52(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.28(3H,s),2.38−2.46(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.97(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,s),8.86(1H,s)
(実施例41)
2,6−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンの製造:
3−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オールと、4−ニトロフェノール又は1−フルオロ−4−ニトロベンゼンとを原料として用いて、実施例18に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)2,6−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.76−1.84(4H,m),2.00−2.09(2H,m),2.23(3H,s),2.47(3H,s),2.50−2.58(4H,m),2.64(2H,t,J=7.2Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,s),8.03(1H,s)
また、本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンのNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.80(4H,m),1.93−2.00(2H,m),2.49−2.54(4H,m),2.60(2H,t,J=7.6Hz),3.41(2H,brs),3.95(2H,t,J=6.6Hz),6.63(2H,d,J=8.8Hz),6.74(2H,d,J=9.3Hz)
また、4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンは、2当量のp−トルエンスルホン酸で処理することにより、4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリン・二トシル酸塩として得ることもできる。該トシル酸塩のNMRデータを以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.81−1.90(2H,m),1.96−2.05(2H,m),2.06−2.13(2H,m),2.29(6H,s),3.02−3.04(2H,m),3.28−3.30(2H,m),3.57−3.59(2H,m),4.05(2H,t,J=6.1Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(4H,d,J=7.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.49(4H,d,J=7.8Hz),9.49(1H,brs),9.73(2H,brs)
(実施例42)
2−エチル−5−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.76−1.85(4H,m),2.00−2.09(2H,m),2.43(2H,q,J=7.6Hz),2.50−2.59(4H,m),2.65(2H,t,J=7.2Hz),2.81(3H,s),4.07(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=6.8Hz),7.51−7.59(2H,m)
(実施例43)
5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.83(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.23(3H,s),2.51−2.56(4H,m),2.64(2H,t,J=7.2Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.02−7.11(1H,m),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.63−7.68(1H,m)
(実施例44)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−トリフルオロメチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を白色固体(融点:137−140℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.83(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.51−2.57(4H,m),2.63(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,t,J=7.6Hz),7.82−7.88(2H,m)
(実施例45)
5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.84(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.22(3H,s),2.51−2.56(4H,m),2.64(2H,t,J=6.8Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),7.44−7.60(2H,m)
(実施例46)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.77−1.84(4H,m),2.01−2.09(2H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),2.51−2.58(4H,m),2.65(2H,t,J=6.8Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.67−7.76(2H,m),8.24(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例47)
2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:112−113℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.77−1.84(4H,m),2.01−2.09(2H,m),2.22(3H,s),2.51−2.58(4H,m),2.63(2H,t,J=7.2Hz),2.81(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例48)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3:CD3OD=6:1,δppm):1.42−1.53(2H,m),1.59−1.67(4H,m),2.00−2.07(2H,m),2.33(3H,s),2.41−2.48(4H,brs),2.53(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=4.4,7.6Hz),8.58(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),8.95(1H,dd,J=2.0,4.8Hz)
(実施例49)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.76−1.84(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.34(3H,s),2.50−2.59(4H,m),2.65(2H,t,J=6.8Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=4.8,8.8Hz),8.56(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.96(1H,dd,J=2.4,4.4Hz)
(実施例50)
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸は、文献(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキントランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)、1996年、2221頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):2.08−2.16(4H,brs),2.24−2.32(5H,m),3.37−3.48(6H,m),4.21(2H,t,J=5.6Hz),7.16(2H,d,J=9.2Hz),7.31(2H,d,J=9.2Hz),8.03(1H,s),8.83(1H,s)
(実施例51)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例63で製造した6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンを酢酸エチル中、トリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.39−2.45(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=5.2Hz),8.65(1H,d,J=5.2Hz),9.10(1H,s)
(実施例52)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):2.23−2.33(4H,m),2.23−2.33(5H,m),3.36−3.49(6H,brt,J=8.0Hz),4.20(2H,t,J=6.0Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=0.8,6.0Hz),8.78(1H,d,J=5.6Hz),9.28(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例53)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.53−1.66(4H,m),1.97−2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.35−2.45(4H,brs),2.50(2H,t,J=6.8Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.82(1H,d,J=5.6Hz),9.45(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例54)
2−メチル−3−{2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]−5−ピリミジニル}−4(3H)−キナゾリノン
(1)5−ニトロ−2−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリミジンの製造:
2−クロロ−5−ニトロピリミジン(300mg、1.88mmol)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(323mg、2.26mmol)及び炭酸セシウム(725mg、3.76mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中で混合し、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)によって精製し、目的化合物(110mg、22%)を茶色固体として得た。2−クロロ−5−ニトロピリミジンは、文献(ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、1984年、第22巻、79頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)5−アミノ−2−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリミジンの製造:
5−ニトロ−2−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリミジン(100mg、0.38mmol)をメタノール(2mL)及び蒸留水(2mL)の混合溶媒に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4)(655mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノールを加え、生じた沈殿をろ別した。ろ液を濃縮し、目的化合物(60mg、68%)を黄色油状残渣として得た。
(3)2−メチル−3−{2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]−5−ピリミジニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
アントラニル酸、無水酢酸及び5−アミノ−2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリミジンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.47(2H,m),1.57−1.64(4H,m),2.02−2.10(2H,m),2.30(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.53(2H,t,J=7.2Hz),4.49(2H,t,J=6.4Hz),7.49(1H,dt,J=0.8,7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,dt,J=1.6,7.6Hz),8.24(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),8.43(2H,s)
(実施例55)
2,5−ジメチル−3−{2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]−5−ピリミジニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び5−アミノ−2−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリミジンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.48(2H,m),1.57−1.64(4H,m),2.02−2.10(2H,m),2.27(3H,s),2.37−2.47(4H,brs),2.49(3H,s),2.53(2H,t,J=7.2Hz),4.48(2H,t,J=6.4Hz),7.55−7.62(2H,m),8.02(1H,s),8.42(2H,s)
(実施例56)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,CD3OD,δppm):1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.42−1.52(2H,brs),1.59−1.67(4H,m),1.97−2.07(2H,m),2.47−2.58(8H,m),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),8.57(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),8.96(1H,dd,J=2.4,4.8Hz)
(実施例57)
6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.39−2.53(8H,m),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,s),8.94(1H,s)
(実施例58)
6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.79−1.86(4H,m),2.01−2.11(2H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),2.50−2.62(4H,brs),2.67(2H,t,J=6.8Hz)4.09(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.91(1H,s)
(実施例59)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例57で製造した6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.41−1.49(2H,m),1.57−1.65(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.39−2.56(8H,m),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=0.8,4.8Hz),8.64(1H,dd,J=4.8Hz),9.13(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例60)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例58で製造した6−クロロ−2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.81−1.86(4H,m),2.05−2.13(2H,m),2.48(2H,q,J=7.2Hz),2.59−2.67(4H,brs),2.72(2H,t,J=7.2Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.64(1H,dd,J=4.8Hz),9.13(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例61)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.42−1.51(2H,m),1.59−1.67(4H,m),2.00−2.09(2H,m),2.42−2.58(8H,m),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=6.0Hz),8.84(1H,d,J=5.6Hz),9.47(1H,s)
(実施例62)
2−エチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.99−2.07(4H,m),2.25−2.35(2H,m),2.48(2H,q,J=7.6Hz),2.96−3.07(4H,brs),4.14(2H,t,J=6.0Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=5.6Hz),8.84(1H,d,J=5.6Hz),9.47(1H,s)
(実施例63)
6−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
6−クロロ−2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(52mg、0.18mmol)、1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩(78mg、0.27mmol)及び炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)中で混合し、80度で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸留水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、再結晶(エタノール)することで表題化合物(45mg、60%)を無色結晶として得た。6−クロロ−2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、5−アミノ−4−カルボキシ−2−クロロピリジン及び無水酢酸を原料として実施例1−(1)及び(2)に準じて製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.57−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.28(3H,s),2.39−2.46(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,s),8.88(1H,s)
(実施例64)
3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノン及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を、実施例63に準じてアルキル化することにより、表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、文献(ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、1993年、第35巻、775頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.56−1.63(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.38−2.45(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.72−7.80(2H,m),8.09(1H,s),8.34(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例65)
6−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
(1)6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
実施例1に準じて製造した2−メチル−6−ニトロ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(110mg、0.26mmol)をメタノール(3mL)中に溶解し、窒素置換した。10%パラジウム炭素(100mg)を加えた後、水素置換し、室温で一時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固して、目的化合物(91mg、89%)を薄黄色固体として得た。
(2)6−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(228mg、0.58mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)及び乾燥ピリジン(1mL)の混合溶媒中に溶解し、氷浴で冷却した。アセチルクロリド(68mg、0.87mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、ジエチルエーテル/ヘプタンから再結晶することにより、表題化合物(156mg、62%)を無色結晶として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.52−1.65(4H,m),1.97−2.07(2H,m),2.02(3H,s),2.23(3H,s),2.38−2.46(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.86−7.92(1H,brs),7.99(1H,d,J=2.8Hz),8.40(1H,dd,J=2.0,8.8Hz)
実施例65の方法に準じて、アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンに対して、対応する酸クロリド又はカルボン酸を縮合することにより、実施例66−79の化合物を得た。
(実施例66)
6−(ブチリルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ブタノイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.42−1.50(2H,m),1.56−1.66(4H,m),1.68−1.78(2H,m),1.98−2.07(2H,m),2.23(3H,s),2.25(2H,t,J=7.6Hz),2.38−2.46(2H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.97(1H,d,J=2.4Hz),8.38(1H,d,J=9.2Hz)
(実施例67)
6−(ヘキサノイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ヘキサノイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=6.8Hz),1.29−1.40(4H,m),1.41−1.49(2H,m),1.58−1.65(4H,m),1.66−1.78(2H,m),1.97−2.06(2H,m),2.23(3H,s),2.28(2H,t,J=7.6Hz),2.38−2.46(4H,brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,s),7.97(1H,d,J=2.8Hz),8.38(1H,dd,J=2.4,8.4Hz)
(実施例68)
6−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ベンゾイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.55−1.65(4H,m),1.95−2.05(2H,m),2.24(3H,s),2.37−2.46(4H,brs),2.48(2H,t,J=7.2Hz),4.02(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.48(2H,t,J=7.6Hz),7.52−7.57(1H,m),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,J=2.4Hz),8.15(1H,brs),8.48(1H,dd,J=2.8,8.8Hz)
(実施例69)
6−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ベンジロイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,brs),1.50−1.65(4H,m),1.93−2.05(2H,m),2.21(3H,s),2.37−2.45(4H,brs),2.48(2H,t,J=7.2Hz),3.60(2H,s),3.97(2H,brt),6.97(2H,d,J=8.0Hz),7.10(2H,d,J=8.0Hz),7.20−7.41(5H,m),7.61(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,s),7.89(1H,s),8.33(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例70)
6−(2−ナフトイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化2−ナフトイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.55−1.65(4H,m),1.92−2.00(2H,m),2.23(3H,s),2.37−2.50(6H,m),3.93(2H,t,J=6.0Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.53−7.62(2H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.86−7.95(4H,m),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,s),8.44(1H,s),8.55(1H,dd,J=2.4,9.2Hz)
(実施例71)
2−メチル−6−[(メチルスルフォニル)アミノ]−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及びメシルクロリドを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.49−1.60(2H,m),1.71−1.80(4H,m),2.12−2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.62−2.70(4H,brs),2.73(2H,t,J=7.6Hz),2.97(3H,s),4.07(2H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.02(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例72)
2−メチル−6−[(メチルスルフォニル)アミノ]−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、6−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及びメシルクロリドを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.01−2.09(4H,m),2.24(3H,s),2.25−2.34(2H,m),3.01(3H,s),3.05−3.18(6H,m),4.13(2H,t,J=6.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.91(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例73)
7−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化アセチルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.53−1.40(2H,m),1.69−1.59(4H,m),2.10−2.00(2H,m),2.21(3H,s),2.22(3H,s),2.55−2.46(4H,m),2.58(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,m),7.82(1H,brs),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例74)
7−(ブチリルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ブタノイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.52−1.40(2H,m),1.66−1.58(4H,m),1.77(2H,m),2.00(2H,t,J=10.0Hz),2.21(3H,s),2.38(2H,t,J=6.6Hz),2.52(2H,brs),2.55(2H,t,J=12.2Hz),4.03(2H,t,J=6.2Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,s),7.61(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.79(1H,d,J=2.2Hz),1.01(3H,t,J=7.3Hz),8.15(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例75)
7−(ヘキサノイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ヘキサノイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.0Hz)1.41−1.29(4H,m),1.53−1.41(2H,m),1.68−1.57(4H,m),1.81−1.68(2H,m),2.08−1.97(2H,m),2.22(3H,s),2.39(2H,t,J=10.0Hz),2.47(4H,m),2.56(2H,t,J=10.0Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,brs),7.80(1H,brs),8.15(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例76)
7−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ベンゾイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.57−1.47(2H,m),1.72−1.63(4H,m),2.12−2.02(2H,m),2.24(3H,s),2.63−2.54(2H,m),2.66(2H,t,J=10.8Hz),3.32−3.28(8H,m),4.11(2H,t,J=5.9Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,t,J=7.3Hz),7.60(1H,t,J=7.3Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.96(2H,d,J=7.3Hz),8.14(1H,d,J=8.8Hz),8.27(1H,d,J=2.2Hz)
(実施例77)
7−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化ベンジロイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.62−1.47(2H,m),1.78−1.63(4H,m),2.16−2.02(2H,m),2.21(3H,s),2.67−2.56(4H,m),2.70(2H,t,J=10.0Hz),3.74(2H,s),4.11(2H,t,J=5.9Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.42−7.20(8H,m),7.63(1H,d,J=8.8Hz),8.09(2H,d,J=8.1Hz)
(実施例78)
7−(2−ナフトイルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65の方法に準じて、7−アミノ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び塩化−2−ナフトイルを縮合することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.74−1.61(2H,m),1.90−1.77(4H,m),2.26(3H,s),3.24−3.05(4H,m),3.34−3.27(2H,m),4.19(2H,t,J=5.5Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.68−7.57(2H,m),7.88−7.84(2H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.08−8.00(3H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=2.2Hz),8.56(1H,s)
(実施例79)
6−[アセチル(メチル)アミノ]−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例65で製造した6−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンをジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムで処理後、ヨウ化メチルによりメチル化して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.50(2H,m),1.58−1.66(4H,m),1.98−2.08(2H,m),2.27(3H,s),2.40−2.50(4H,brs),2.53(2H,t,J=7.6Hz),3.31(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,s)
(実施例80)
2−メチル−6−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(100mg、0.25mmol)及びフェニルボロン酸(40mg、0.32mmol)をジメトキシエタン(1mL)に溶解し、系内を窒素置換した。2M炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン錯体(10mg、0.012mmol)を加えて、80度で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、目的物(61mg、61%)を無色固体として得た。2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンは、実施例34で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45(2H,brs),1.58−1.63(4H,m),2.00−2.04(2H,m),2.27(3H,s),2.42(4H,brs),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.46(2H,t,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=7.2Hz),7.72(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,s)
(実施例81)
2−メチル−6−(4−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例80の方法に準じて、2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び4−メチルフェニルボロン酸を鈴木カップリングすることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.46(2H,brs),1.59−1.63(4H,m),2.01−2.04(2H,m),2.28(3H,s),2.41(7H,brs),2.49−2.53(2H,m),4.08(2H,t,J=6.0Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.97−8.00(1H,m),8.46(1H,s)
(実施例82)
2−メチル−6−(3−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例80の方法に準じて、2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び3−メチルフェニルボロン酸を鈴木カップリングすることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.47(2H,brs),1.59−1.64(4H,m),2.02−2.06(2H,m),2.28(3H,s),2.44(7H,m),2.52(2H,t,J=7.2Hz),4.08(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=7.2Hz),7.15−7.20(3H,m),7.35(1H,t,J=7.2Hz),7.47−7.50(2H,m),7.72(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.98−8.01(1H,m),8.46(1H,s)
(実施例83)
2−メチル−6−(2−メチルフェニル)−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
実施例80の方法に準じて、2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び2−メチルフェニルボロン酸を鈴木カップリングすることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.46(2H,brs),1.59−1.64(4H,m),2.01−2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.43(4H,brs),2.51(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.24−7.30(4H,m),7.71(2H,brs),8.21(1H,brs)
(実施例84)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(3−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン
実施例80の方法に準じて、2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル−4(3H)−キナゾリノン及び3−ピリジルボロン酸を鈴木カップリングすることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.51−1.53(2H,m),1.63−1.67(4H,m),2.04−2.08(2H,m),2.28(3H,s),2.59(4H,brs),2.61−2.63(2H,m),4.11(2H,t,J=6.4Hz),7.11(2H,d,J=9.2Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.53−7.757(1H,m),7.79(1H,d,J=8.4Hz),8.14−8.21(4H,m),8.45(1H,d,J=2.4Hz),8.55(1H,dd,J=1.8,5.0Hz),8.89(1H,dd,J=0.6,2.2Hz)
(実施例85)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン
実施例80の方法に準じて、2−メチル−6−ブロモ−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及び4−ピリジルボロン酸を鈴木カップリングすることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.51−1.52(2H,m),1.63−1.68(4H,m),2.04−2.08(2H,m),2.28(3H,s),2.54(4H,brs),2.58−2.62(2H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.78−7.81(3H,m),8.23(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.54(1H,s),8.61(2H,d,J=6.4Hz)
(実施例86)
2−メチル−5−フェニル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン
5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(100mg、0.24mmol)、フェニルホウ酸(90mg、0.73mmol)及び炭酸セシウム(480mg、1.45mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)中で混合し、窒素置換した。Pd2(dba)3(15mg、0.012mmol)及びトリt−ブチルホスフィン(10mg、0.036mmol)を加えて、100度で12時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム及び蒸留水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで洗浄した。薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(20mg、18%)を無色固体として得た。5−クロロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンは、実施例27で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.44(2H,brs),1.56−1.62(4H,m),1.95−1.99(2H,m),2.23(3H,s),2.40(4H,brs),2.46(2H,t,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.23−7.33(6H,m),7.66−7.73(2H,m)
(実施例87)
2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−6−(2−ピリジル)−4(3H)−キナゾリノン
6−ブロモ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(100mg、0.25mmol)及び2−(トリブチルスタニル)ピリジン(90mg、0.25mmol)をトルエン(1mL)に溶解し、窒素置換した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン錯体(30mg、0.025mmol)を加えて、120度で12時間撹拌した。セライトろ過により不溶物をろ去し、ろ液にクロロホルムを加え、有機相を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)により精製し、目的物(20mg、20%)を無色固体として得た。6−ブロモ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンは、実施例34で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.50−1.51(2H,m),1.62−1.67(4H,m),2.03−2.08(2H,m),2.28(3H,s),2.51(4H,brs),2.56−2.60(2H,m),4.11(2H,t,J=5.6Hz),7.11(2H,d,J=9.2Hz),7.28(2H,d,J=9.2Hz),7.37−7.40(1H,m),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.89−7.98(4H,m),8.45(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.63−8.65(2H,m)
(実施例88)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)3−{4−[(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
窒素気流下、2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノン(1.0g、3.96mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノール(956mg、4.75mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.56g、5.94mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、氷浴で冷却した。0度下、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.17mL、5.94mmol)を滴下し、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加え、析出した固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、目的物(1.1g、64%)を薄茶色固体として得た。2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、実施例1−(1)及び(2)に準じて製造した。
(2)2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの製造:
3−{4−[(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(1.1g、2.53mmol)をクロロホルム(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、ろ液を濃縮・乾燥して、目的物(0.83g、98%)を薄紫色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.67−1.81(2H,m),2.01−2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.72−2.80(2H,m),3.13−3.20(2H,m),4.40−4.47(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,t,J=7.6Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(3)3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(370mg、1.10mmol)及びシクロブタノン(155mg、2.20mmol)を0.5M塩化亜鉛(II)・シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液(6mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、表題化合物(165mg、39%)を無色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.76(2H,m),1.84−1.95(4H,m),1.99−2.10(4H,m),2.14−2.23(2H,m),2.26(3H,s),2.59−2.67(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.33−4.41(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,t,J=7.6Hz),8.24(1H,d,J=7.6Hz)
(実施例89)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例88−(3)に準じて、2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、N−Boc−4−ピペリジノール及びシクロペンタノンを原料として、還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.25−1.48(2H,m),1.52−1.61(2H,m),1.66−1.73(2H,m),1.83−1.93(4H,m),2.01−2.12(2H,m),2.25(3H,s),2.32−2.40(2H,m),2.49−2.58(1H,m),2.79−2.95(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=7.2Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,t,J=7.2Hz),8.25(1H,d,J=7.6Hz)
(実施例90)
3−{4−[(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例88−(3)に準じて、2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、N−Boc−4−ピペリジノール及びシクロヘキサノンを原料として、還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.18−1.30(6H,m),1.78−1.90(6H,m),2.01−2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.27−2.36(1H,m),2.42−2.51(2H,m),2.81−2.89(2H,m),4.30−4.38(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例91)
3−{4−[(1−イソプロピル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例88−(3)に準じて、2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、N−Boc−4−ピペリジノール及びアセトンを原料として、還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.07(6H,d,J=6.4Hz),1.82−1.92(2H,m),2.02−2.11(2H,m),2.26(3H,s),2.37−2.46(2H,m),2.72−2.84(3H,m),4.31−4.40(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例92)
3−{4−(1−エチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(50mg、0.15mmol)、ヨウ化エチル(23mg、0.15mmol)及び炭酸カリウム(0.30mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)中で混合し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸留水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、表題化合物(25mg、46%)を無色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(3H,t,J=6.8Hz),1.83−1.95(2H,m),2.02−2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.26−2.39(2H,m),2.45(2H,q,J=7.2Hz),2.72−2.81(2H,m),4.35−4.43(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例93)
3−{4−(1−ブチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例92に準じて、2−メチル−3−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−4(3H)−キナゾリノン及びヨウ化ブチルを用いてN−アルキル化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.28−1.39(2H,m),1.46−1.54(2H,m),1.83−1.93(2H,m),2.01−2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.26−2.39(4H,m),2.72−2.81(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例94)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンの製造:
N−Boc−4−ピペリジノール(10g、50mmol)、4−ニトロフェノール(7.0g、50mmol)及びトリフェニルホスフィン(15.7g、60mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、氷浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(11.8mL、60mmol)をゆっくりと加え、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸を加え、室温で1時間撹拌した。減圧留去後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、乾燥して目的物(6.75g、61%)を得た。
(2)1−シクロペンチルー4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンの製造:
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(1.03g、4.65mmol)及びシクロペンタノン(783mg、9.31mmol)を0.5M塩化亜鉛(II)・シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液(20mL)に溶解し、室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、目的化合物(1.31g、96%)を茶色固体として得た。
(3)4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンの製造:
1−シクロペンチルー4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(1.30g)をメタノールに溶解し、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより目的化合物(1.0g、86%)を薄茶色固体として得た。
(4)3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(71mg、0.31mmol)及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリン(80mg、0.31mmol)を酢酸(0.5mL)に溶解し、130度で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製することにより、表題化合物(88mg、61%)を薄茶色固体として得た。2−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オンは、2−アミノ−6−トリフルオロメチル安息香酸及び無水酢酸を原料として用いて、実施例1−(1)に準じた方法で製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.49(2H,m),1.51−1.62(2H,m),1.65−1.76(2H,m),1.82−1.94(4H,m),2.00−2.09(2H,m),2.26(3H,s),2.32−2.42(2H,m),2.48−2.58(1H,m),2.76−2.86(2H,m),4.32−4.40(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,t,J=8.0Hz),7.83−7.88(2H,m)
また、本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンのNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.36−1.45(2H,m),1.49−1.58(2H,m),1.64−1.99(10H,m),2.24−2.31(2H,m),2.45−2.54(1H,m),2.80(2H,brs),3.43(2H,brs),4.12(1H,s),6.63(2H,d,J=8.8Hz),6.76(2H,d,J=8.8Hz)
実施例95−115の化合物は、対応するアントラニル酸、酸無水物、及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリン又は4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94と同様の方法、これに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により製造することができる。
(実施例95)
3−{4−(1−シクロペンチル−4−ピペリジニルオキシ)フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例94の方法に準じて、2,5−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.50(2H,m),1.54−1.61(2H,m),1.64−1.78(4H,m),1.82−1.96(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.22(3H,s),2.32−2.42(2H,m),2.49−2.59(1H,m),2.81(3H,s),4.32−4.41(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=7.2Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例96)
7−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例94の方法に準じて、7−クロロ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.49(2H,m),1.50−1.63(2H,m),1.65−1.76(2H,m),1.82−1.94(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.25(3H,s),2.30−2.41(2H,m),2.48−2.58(1H,m),2.77−2.87(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例97)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,6−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例94の方法に準じて、2,6−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.49(2H,m),1.50−1.63(2H,m),1.65−1.76(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.00−2.11(2H,m),2.23(3H,s),2.31−2.42(2H,m),2.48(3H,s),2.48−2.58(1H,m),2.78−2.86(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,s),8.02(1H,s)
(実施例98)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例94の方法に準じて、6−クロロ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.48(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.65−1.77(2H,m),1.84−1.94(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.24(3H,s),2.30−2.41(2H,m),2.48−2.59(1H,m),2.78−2.87(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz)
(実施例99)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例94の方法に準じて、6−メトキシ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.48(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.65−1.77(2H,m),1.84−1.94(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.23(3H,s),2.30−2.41(2H,m),2.49−2.58(1H,m),2.78−2.87(2H,m),3.89(3H,s),4.33−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=3.2Hz)
(実施例100)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例94の方法に準じて、2−メチル−4H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.48(2H,m),1.49−1.63(2H,m),1.64−1.74(2H,m),1.83−1.93(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.34(3H,s),2.29−2.40(2H,m),2.49−2.58(1H,m),2.78−2.88(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=4.0,7.6Hz),8.56(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),8.96(1H,dd,J=2.4,4.8Hz)
(実施例101)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例94の方法に準じて、2−メチル−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化して、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:140−143℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.39−1.49(2H,m),1.49−1.63(2H,m),1.64−1.78(2H,m),1.83−1.95(4H,m),2.00−2.12(2H,m),2.29(3H,s),2.32−2.45(2H,m),2.50−2.61(1H,m),2.78−2.88(2H,m),4.34−4.41(1H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=5.6Hz),8.82(1H,d,J=5.6Hz),9.45(1H,s)
(実施例102)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例94の方法に準じて、6−クロロ−2−メチル−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを用いて環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−1.48(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.65−1.76(2H,m),1.83−1.94(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.32−2.42(2H,m),2.48−2.58(1H,m),2.78−2.87(2H,m),4.33−4.41(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.88(1H,s)
(実施例103)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例102で製造した6−クロロ−3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.64(4H,m),1.65−1.79(2H,m),1.84−1.99(4H,m),2.01−2.10(2H,m),2.29(3H,s),2.37−2.45(2H,m),2.49−2.64(1H,m),2.78−2.87(2H,m),4.33−4.47(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=5.2Hz),8.65(1H,d,J=5.2Hz),9.10(1H,s)
(実施例104)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンの製造:
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により、目的化合物を薄茶色固体として得た。得られた4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを、1当量のp−トルエンスルホン酸で処理することにより、4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を調製することもできる。4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンは、実施例94で製造したものを用いた。
(2)3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:142−143℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.75(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.99−2.10(4H,m),2.13−2.22(2H,m),2.22(3H,s),2.58−2.67(2H,m),2.69−2.79(1H,m),2.81(3H,s),4.33−4.40(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz)
本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンのNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−2.10(12H,m),2.58−2.65(2H,m),2.67−2.76(1H,m),3.43(1H,brs),4.15−4.10(1H,m),6.62(2H,d,J=8.8Hz),6.76(2H,d,J=8.8Hz)
4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩のNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=4/1,δppm):1.68−1.79(1H,m),1.81−1.90(1H,m),2.09−2.15(2H,m),2.19−2.27(2H,m),2.34−2.43(5H,m),2.52−2.61(2H,m),2.86−2.93(2H,m),3.34−3.44(3H,m),4.52(1H,brs),6.70−6.75(4H,m),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.79(2H,d,J=7.8Hz)
(実施例105)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:153−156℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.98−2.09(4H,m),2.12−2.23(2H,m),2.21(3H,s),2.58−2.67(2H,m),2.69−2.79(1H,m),3.94(3H,s),4.33−4.40(1H,m),6.85(1H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例106)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−トリフルオロメチル安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:132−134℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.98−2.09(4H,m),2.13−2.23(2H,m),2.26(3H,s),2.58−2.66(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.33−4.40(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.82−7.88(2H,m)
(実施例107)
5−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.99−2.09(4H,m),2.13−2.23(2H,m),2.23(3H,s),2.58−2.66(2H,m),2.69−2.79(1H,m),4.33−4.40(1H,m),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=1.6,7.2Hz),7.52−7.61(2H,m)
(実施例108)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.99−2.11(4H,m),2.14−2.24(2H,m),2.29(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.33−4.41(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=5.2Hz),8.82(1H,d,J=5.2Hz),9.45(1H,s)
(実施例109)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:186−189℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.64−1.78(2H,m),1.83−1.97(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.14−2.23(2H,m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.36−4.42(1H,m),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=6.0Hz),8.84(1H,d,J=6.0Hz),9.47(1H,s)
(実施例110)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.95(4H,m),1.99−2.11(4H,m),2.15−2.23(2H,m),2.34(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.33−4.41(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=4.4,8.0Hz),8.56(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),8.96(1H,dd,J=2.4,4.8Hz)
(実施例111)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:146−148℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.65−1.75(2H,m),1.82−1.95(4H,m),1.99−2.11(4H,m),2.14−2.23(2H,m),2.51(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.34−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),8.57(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.96(1H,dd,J=2.4,4.8Hz)
(実施例112)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.96(4H,m),1.99−2.11(4H,m),2.14−2.22(2H,m),2.28(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.33−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.87(1H,s)
(実施例113)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.62−1.75(2H,m),1.82−1.95(4H,m),1.99−2.10(4H,m),2.10−2.24(2H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.34−4.41(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.91(1H,s)
(実施例114)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例112で製造した6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンを酢酸エチル中、トリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:169−171℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.77(2H,m),1.82−1.95(4H,m),1.99−2.11(4H,m),2.15−2.23(2H,m),2.29(3H,s),2.60−2.69(2H,m),2.73−2.83(1H,m),4.36−4.43(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=0.8,5.6Hz),8.65(1H,d,J=5.2Hz),9.09(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例115)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例113で製造した6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.65−1.75(2H,m),1.82−1.96(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.14−2.23(2H,m),2.48(2H,q,J=7.6Hz),2.60−2.68(2H,m),2.70−2.79(1H,m),4.33−4.42(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.64(1H,d,J=5.2Hz),9.13(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例116)
2−フェニル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
(1)2−フェニル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オンの製造:
アントラニル酸(1.0g、7.29mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、氷浴下、ベンゾイルクロリド(1.13g、8.02mmol)をゆっくりと加え、50度で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を乾燥塩化メチレン(20mL)に溶解し、氷浴下、オキサリルクロリド(925mg、7.29mmol)及び触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテル/ヘプタンで洗浄して、目的物(1.13g、69%)を薄黄色固体として得た。
(2)2−フェニル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの製造:
実施例18−(2)に準じて、2−フェニル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン及び4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを環化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.50(2H,m),1.54−1.62(4H,m),1.90−1.99(2H,m),2.34−2.42(4H,brs),2.44(2H,t,J=7.2Hz),3.94(2H,t,J=6.4Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.19−7.25(3H,m),7.30−7.34(2H,m),7.48−7.53(1H,m),7.77−7.80(2H,m),8.33(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例117)
シス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及びトランス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オールの製造:
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(1.0g、6.40mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(242mg、6.40mmol)をゆっくりと加えて、5分間室温で撹拌した。氷浴で冷却し、10%塩酸水溶液及び塩化ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、減圧下濃縮して、目的化合物(614mg、61%)を薄黄色油状物として得た。
(2)2−メチル−3−{4−[(4−オキソシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノン(665mg、2.63mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(500mg、3.16mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.03g、3.96mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷浴で冷却した。0度下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(777uL、3.96mmol)を滴下し、室温で48時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/8〜0/10)で精製し、目的化合物のケタール保護体を得て、続く脱保護を行った。残渣に10%塩酸水溶液を加えて、室温で3時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、目的物(511mg、49%)を薄橙色固体として得た。2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、実施例1−(1)及び(2)に準じて製造した。
(3)シス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及びトランス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−3−{4−[(4−オキソシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(484mg、1.39mmol)及びピロリジン(99mg、1.39mmol)を0.5M塩化亜鉛(II)・シアノ水素化ホウ素ナトリウム メタノール水溶液(1.7mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8/2〜5/5)で精製し、表題化合物のシス体(260mg)及びトランス体(180mg)をそれぞれ無色固体として得た。
シス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.58−1.66(2H,m),1.73−1.81(8H,m),2.10−2.13(2H,m),2.26(3H,s),2.61(4H,brs),4.53(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,t,J=8.1Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz)
トランス−2−メチル−3−(4−{[4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.07−1.66(4H,m),1.77−1.81(4H,m),2.16−2.06(4H,m),2.25(3H,s),2.61(4H,brs),4.19−4.26(1H,m),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,t,J=8.1Hz),8.25(1H,d,J=8.1Hz)
(実施例118)
3−{4−[(1−シクロペンチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
実施例117−(1)に準じて、1−ベンジル−3−ピロリジノンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、目的化合物を得た。
(2)3−{4−[(1−ベンジル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
実施例117−(2)に準じて、1−ベンジル−3−ピロリジノール及び2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンを光延反応によりエーテル化して、目的化合物を得た。2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、実施例1−(1)及び(2)に準じて製造した。
(3)3−{4−[(3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
3−{4−[(1−ベンジル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンをメタノール中、水酸化パラジウムを触媒として接触還元することにより、目的化合物を得た。
(4)3−{4−[(1−シクロペンチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)の製造:
実施例88−(3)に準じて、3−{4−[(3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及びシクロペンタノンを用いて還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45−1.57(2H,m),1.70−1.73(4H,m),1.72−1.85(2H,m),1.83−2.04(1H,m),2.25(3H,s),2.31−2.36(1H,m),2.46−2.52(1H,m),2.52−2.61(1H,m),2.79−2.84(2H,m)3.00−2.97(1H,m),4.82−4.87(1H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,t,J=8.1Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz)
(実施例119)
3−{4−[(1−シクロブチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
実施例118の方法に準じて、3−{4−[(3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及びシクロブタノンを用いて還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.68−1.78(2H,m),1.94−2.07(5H,m),2.25(3H,s),2.30−2.35(1H,m),2.46−2.52(1H,m),2.71−2.76(2H,m),2.86−2.91(1H,m),2.93−3.00(1H,m),4.83−4.87(1H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,t,J=8.1Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz)
(実施例120)
3−{4−[(1−シクロペンチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
(1)3−{4−[(4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
実施例117−(2)の方法に準じて、2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノン及び1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシアゼパンを光延反応によりエーテル化し、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護することにより、目的化合物を得た。2−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4(3H)キナゾリノンは、実施例1−(2)と同様の方法により製造した。
(2)3−{4−[(1−シクロペンチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)の製造:
実施例117−(3)に準じて、3−{4−[(4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及びシクロペンタノンを用いて還元的アミノ化することによって、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.47−1.1.59(4H,m),1.63−1.75(2H,m),1.83−1.97(4H,m),2.02−2.16(2H,m),2.17−2.28(5H,m),2.73−2.87(2H,m),2.88−2.97(2H,m),2.98−3.07(1H,m),4.57−4.64(1H,m),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=7.2Hz),7.73(1H,t,J=7.2Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例121)
3−{4−[(1−シクロブチル−4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
実施例120に準じて、3−{4−[(4−アゼパニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及びシクロブタノンを用いて還元的アミノ化することによって、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.56−1.69(4H,m),1.80−1.89(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.08−2.19(2H,m),2.24(3H,s),2.39−2.50(2H,m),2.53−2.62(2H,m),2.85−2.95(1H,m),4.54−4.61(1H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=7.2Hz),7.72(1H,t,J=7.2Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例122)
3−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1(2H)−イソキノリノン
(1)3−(1−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの製造:
窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミド(26.9mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(100mL)を−78度に冷却し、フタリド(3.0g、22.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下した。−78度下、30分撹拌後、アセトアルデヒド(1.19g、26.9mmol)をゆっくり加え、−50度で4時間撹拌した。室温まで昇温後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、目的化合物(1.96g、49%)を黄色油状残渣として得た。
(2)3−メチル−1H−イソクロメン−1−オンの製造:
3−(1−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.3g、7.30mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(3.46g、18.2mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、4時間環流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/0〜5/5)で精製し、目的化合物(0.64g、55%)を橙色固体として得た。
(3)2−(2−オキソプロピル)安息香酸の製造:
3−メチル−1H−イソクロメン−1−オン(320mg、2.0mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えて、80度で5時間撹拌した。エタノールを減圧留去後、8N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、乾燥して、目的化合物(280mg、79%)を黄色固体として得た。
(4)2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノンの製造:
2−(2−オキソプロピル)安息香酸(100mg、0.56mmol)、4−メトキシアニリン(76mg、0.56mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.84mmol)及びピリジン(0.5mL)をクロロホルム(5mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。クロロホルムを加え、有機相をクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/0〜3/7)で精製し、目的化合物(66mg、44%)を薄茶色固体として得た。
(5)2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノンの製造:
2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン(56mg、0.21mmol)を乾燥塩化メチレンに溶解し、−10度下、三臭化ホウ素の1M塩化メチレン溶液(0.63mL)をゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンを減圧留去した。8N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取、乾燥して、目的化合物(48mg、91%)を無色固体として得た。
(6)3−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1(2H)−イソキノリノンの製造:
2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン(30mg、0.12mmol)、1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩(51mg、0.18mmol)及び炭酸カリウム(49mg、0.36mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)中で混合し、80度で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、表題化合物(18mg、40%)を無色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.56−1.63(4H,m),1.97−2.04(5H,m),2.38−2.48(4H,brs),2.51(2H,t,J=7.0Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.42(1H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.39−7.47(2H,m),7.63(1H,t,J=8.0Hz),8.37(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例123)
2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン
2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノン、N−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノール及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88の方法に準じて、順次、光延反応、還元的アミノ化反応をすることにより、表題化合物を無色固体として得た。2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1(2H)−イソキノリノンは、実施例122−(5)で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.77(2H,m),1.82−1.98(4H,m),2.02(3H,s),2.02−2.10(4H,m),2.16−2.26(2H,m),2.60−2.69(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.35−4.42(1H,m),6.42(1H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.40−7.44(2H,m),7.63(1H,t,J=8.0Hz),8.37(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例124)
2−メチル−3−[4−{[3−(1−ピロリジニル)シクロペンチル]オキシ}フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(トランス体)
(1)3−{4−[(3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
窒素気流下、3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(300mg、1.19mmol)、1,3−シクロペンタンジオール(242mg、2.37mmol)及びトリフェニルホスフィン(468mg、1.78mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、0度下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.35mL、1.78mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60〜0/100)で精製し、目的化合物(520mg)を薄茶色油状残渣として得た。
(2)3−[4−({3−[(メチルスルフォニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
窒素気流下、3−{4−[(3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(520mg、1.19mmol)とトリエチルアミン(0.33mL、2.32mmol)を塩化メチレン中で混合し、氷浴で冷却した。メシルクロリド(0.12mL、1.55mmol)を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を濃縮乾燥して、目的化合物(553mg)を得た。
(3)2−メチル−3−[4−{[3−(1−ピロリジニル)シクロペンチル]オキシ}フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(トランス体)の製造:
3−[4−({3−[(メチルスルフォニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(550mg、1.33mmol)、ピロリジン(474mg、6.7mmol)及び炭酸カリウム(277mg、2.0mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)中で混合し、80度で一晩撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製して、表題化合物(143mg)を無色固体として得た。
2−メチル−3−[4−{[3−(1−ピロリジニル)シクロペンチル]オキシ}フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(トランス体)
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.57−1.67(1H,m),1.78−1.81(4H,m),1.85−1.92(2H,m),2.03−2.08(1H,m),2.14−2.19(1H,m),2.22−2.23(1H,m),2.24(3H,s),2.76−2.83(1H,m),4.81−4.86(1H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,t,J=8.1Hz),8.23(1H,d,J=8.1Hz)
(実施例125)
3−{4−[3−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩は、文献(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、2003年、第125巻、15191頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.34−1.35(4H,m),1.76−1.84(4H,m),2.02−2.09(2H,m),2.28(3H,s),2.59−2.63(2H,m),3.37(2H,brs),4.12(2H,t,J=6.2Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.46−7.50(1H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.76−7.80(1H,m),8.28(1H,dd,J=8.6,1.6Hz)
(実施例126)
3−{4−[3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の製造:
トロパン(1.0mL、7.44mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、クロロ炭酸エチル(2.2mL、23mmol)をゆっくりと加え、80℃で24時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状残渣を濃塩酸(10mL)に溶解し、100℃で2時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加え、減圧留去することにより、目的物(820mg、72%)を無色固体として得た。
(2)3−{4−[3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.37−2.06(12H,m),2.60(2H,t,J=7.2Hz),3.29(2H,brs),4.13(2H,t,J=6.2Hz),7.07(2H,d,J=6.1Hz),7.17(2H,d,J=6.1Hz),7.46−7.50(1H,m),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.76−7.80(1H,m),8.29(1H,dd,J=7.8,1.2Hz)
(実施例127)
3−{4−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.27(3H,s),2.29(2H,m),2.70(2H,m),3.58(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),3.81(2H,brs),4.02(2H,m),4.23(2H,t,J=5.6Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.95(3H,m)
(実施例128)
3−(4−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び(3R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.20−2.80(2H,m),2.28(3H,s),2.31(2H,m),3.20−3.60(2H,m),3.53(2H,m),3.80−4.20(2H,m),4.22(2H,t,J=5.6Hz),5.49(1H,d,J=60Hz),7.17(2H,d,J=9.2Hz),7.32(2H,d,J=9.2Hz),7.95(3H,m)
(実施例129)
3−{4−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.20−2.60(6H,m),2.27(3H,s),3.20−3.50(2H,m),3.49(2H,t,J=8.0Hz),3.78(2H,m),4.23(2H,t,J=5.6Hz),7.17(2H,d,J=6.6Hz),7.32(2H,d,J=6.6Hz),7.95(3H,m)
(実施例130)
3−{4−[3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び4−フルオロピペリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.18−2.43(9H,m),3.11(2H,m),3.29(2H,t,J=7.8Hz),3.60(2H,m),4.13(2H,t,J=5.6Hz),5.02(1H,m),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.19(2H,d,J=9.0Hz),7.82−7.83(1H,m),7.89−7.90(2H,m)
(実施例131)
3−{4−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):2.15−2.18(5H,m),3.32−3.34(2H,m),3.74−3.76(8H,m),4.14(2H,t,J=5.9Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),7.92−7.99(3H,m)
(実施例132)
3−{4−[3−(3−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン・トリフルオロ酢酸塩(ラセミ体)
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3−フルオロピぺリジン塩酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.66−2.01(4H,m),2.15−2.17(5H,m),3.15−3.38(4H,m),3.83−4.09(4H,m),5.17(1H,m),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),7.94−7.98(3H,m)
(実施例133)
2−メチル−3−(4−{3−[(3R)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び(3R)−3−メチルピぺリジン・(R)−(−)−マンデル酸塩を原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。(3R)−3−メチルピぺリジン・(R)−(−)−マンデル酸塩は、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1987年、第52巻、5466頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.87(4H,m),1.50−1.95(6H,m),2.00(2H,m),2.26(3H,s),2.50(2H,t,J=6.8Hz),2.87(2H,m),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,t,J=8.4Hz),8.27(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例134)
3−(4−{3−[(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00(6H,d,J=6.0Hz),1.40(2H,m),2.05(4H,m),2.26(3H,s),2.60(1H,m),2.80(1H,m),3.10(2H,m),4.10(2H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=8.0Hz)
(実施例135)
2−メチル−3−(4−{3−[3−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノフェノール、1,3−ブロモクロロプロパン及び3−メチルピロリジンを原料として用いて、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。3−メチルピロリジンは、文献(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、2000年、第43巻、4388頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.38−1.42(1H,m),2.02−2.09(4H,m),2.26(3H,s),2.28−2.30(1H,m),2.54−2.56(1H,m),2.63−2.72(2H,m),2.78−2.80(1H,m),2.92(1H,t,J=8.3Hz),4.09(2H,t,J=6.3Hz),7.04(2H,td,J=6.0,3.6Hz),7.15(2H,td,J=6.0,3.6Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.74−7.78(1H,m),8.27(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
(実施例136)
5−メトキシ−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−プロピル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酪酸及び4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.41−1.50(2H,m),1.52−1.63(4H,m),1.66−1.73(2H,m),1.97−2.04(2H,m),2.36−2.46(6H,m),2.51(2H,t,J=7.6Hz),3.94(3H,s),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.86(1H,d,J=7.6Hz),7.01(2H,d,J=9.2Hz),7.09(2H,d,J=9.2Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,t,J=8.4Hz)
(実施例137)
5−メトキシ−2−プロピル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酪酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.64−1.84(2H,m),1.78−1.82(4H,m),2.02−2.08(2H,m),2.37(2H,t,J=8.0Hz),2.52−2.56(4H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.94(3H,s),4.08(2H,t,J=6.4Hz),6.86(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),7.02(2H,d,J=9.2Hz),7.10(2H,d,J=9.2Hz),7.25(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),7.64(1H,t,J=8.4Hz)
(実施例138)
2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オールの製造:
(2S)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩(2.70g、16.3mmol)、3−ブロモプロパノール(2.49g、17.9mmol)及び炭酸カリウム(6.75g、48.9mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中で混合し、60℃で18時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した後、残渣を減圧蒸留することにより、目的化合物(1.88g、80%)を無色油状物として得た。(2S)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩は、D−プロリノールを原料として用いて、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1989年、第54巻、209頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)(2S)−2−メチル−1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピロリジンの製造:
3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロパノール及び4−ニトロフェノールを原料として用いて、実施例18に準じた方法により目的化合物を得た。
(3)4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンの製造:
(2S)−2−メチル−1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピロリジンをメタノール中、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、目的化合物を得た。
(4)2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
アントラニル酸、無水酢酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.40−1.50(1H,m),1.60−2.37(11H,m),2.97−3.03(1H,m),3.18−3.23(1H,m),4.07−4.11(2H,m),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.15(2H,d,J=9.2Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=7.6Hz)
また、本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンのNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.60(3H,d,J=6.4Hz),1.93−2.12(2H,m),2.18−2.30(3H,m),2.41−2.49(1H,m),2.95−3.34(5H,m),3.46−3.53(1H,m),3.86−3.92(1H,m),4.07(2H,t,J=6.4Hz),6.89(2H,d,J=9.2Hz),7.31(2H,d,J=9.2Hz)
(実施例139)
2,5−ジメチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.38−1.48(1H,m),1.59−2.33(11H,m),2.82(3H,s),2.97−3.03(1H,m),3.17−3.22(1H,m),4.06−4.10(2H,m),7.04(2H,d,J=9.2Hz),7.15(2H,d,J=9.2Hz),7.21(1H,d,J=7.2Hz),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.59(1H,t,J=7.2Hz)
(実施例140)
2,6−ジメチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.38−1.48(1H,m),1.59−2.37(11H,m),2.48(3H,s),2.97−3.03(1H,m),3.17−3.23(1H,m),4.07−4.11(2H,m),7.04(2H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,d,J=9.2Hz),7.57−7.58(2H,m),8.05(1H,s)
(実施例141)
2−エチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.40−1.50(1H,m),1.60−2.37(8H,m),2.47(2H,q,J=7.2Hz),2.97−3.04(1H,m),3.18−3.23(1H,m),4.07−4.11(2H,m),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.15(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=7.6Hz)
(実施例142)
6−クロロ−2−エチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.40−1.50(1H,m),1.60−2.37(8H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),2.97−3.04(1H,m),3.18−3.23(1H,m),4.08−4.11(2H,m),7.06(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,d,J=0.8Hz),8.94(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例143)
6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.79−1.83(4H,m),2.03−2.09(2H,m),2.23(3H,s),2.52−2.58(4H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),3.91(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,d,J=9.2Hz),7.36(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz)
(実施例144)
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:102−106℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.38−1.48(1H,m),1.59−2.37(11H,m),2.97−3.03(1H,m),3.17−3.23(1H,m),3.91(3H,s),4.08−4.11(2H,m),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.15(2H,d,J=9.2Hz),7.35(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.61(1H,d,J=9.2Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz)
(実施例145)
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オールの製造:
(3S)−3−メチルピぺリジン・(S)−(+)−マンデル酸塩(19.9g、79.1mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(10g、71.9mmol)及び炭酸カリウム(14.9g、108mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)中で混合し、30時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えた。生じた不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、減圧蒸留により目的物(9.6g、85%)を無色油状物として得た。(3S)−3−メチルピぺリジン・(S)−(+)−マンデル酸塩は、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1987年、第52巻、5466頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩の製造:
4−ニトロフェノール及び3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例18に準じた方法により、4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを薄茶色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、1当量のp−トルエンスルホン酸・一水和物のメタノール溶液を加え、生じた固体をろ取することにより、目的化合物を薄桃色固体として得た。
(3)2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
アントラニル酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.87−0.89(4H,m),1.56−1.76(5H,m),1.84−1.91(1H,m),2.02−2.06(2H,m),2.26(3H,s),2.53(2H,t,J=7.2Hz),2.85−2.93(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.15(2H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=7.6Hz)
また、本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩のNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):0.95−1.10(4H,m),1.87−1.92(2H,m),2.02−2.32(7H,m),2.36(3H,s),2.51−2.58(1H,m),3.22−3.26(2H,m),3.52−3.56(1H,m),3.66−3.69(1H,m),3.95(2H,t,J=5.6Hz),6.64−6.70(4H,m),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz)
(実施例146)
5−ブロモ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
(1)2−アミノ−6−ブロモ安息香酸の製造:
2−ブロモ−6−ニトロ安息香酸をメタノール−塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒中で鉄を用いて還元することにより、目的化合物を得た。2−ブロモ−6−ニトロ安息香酸は、2−ブロモ−6−ニトロトルエンを原料として用いて、文献(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキントランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)、1991年、1565頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)5−ブロモ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−6−ブロモ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.84(4H,m),2.03−2.09(2H,m),2.23(3H,s),2.60−2.56(4H,m),2.68(2H,t,J=7.6Hz),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.04(2H,d,J=9.3Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.70(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
(実施例147)
5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.91(4H,m),1.54−1.73(5H,m),1.83−1.89(1H,m),1.98−2.05(2H,m),2.24(3H,s),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.83−2.90(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.04(2H,d,J=9.3Hz),7.07−7.12(1H,m),7.13(2H,d,J=9.3Hz),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.70−7.65(1H,m)
(実施例148)
2−エチル−5−フルオロ−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.85−0.90(4H,m),1.21(3H,t,J=7.3Hz),1.54−1.73(5H,m),1.83−1.90(1H,m),1.99−2.05(2H,m),2.44(2H,q,J=7.5Hz),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.83−2.91(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.02−7.14(5H,m),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.70−7.64(1H,m)
(実施例149)
6−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸は、文献(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキントランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)、1996年、2221頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.93(4H,m),1.61−1.75(5H,m),1.86−1.92(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.28(3H,s),2.53(2H,t,J=7.3Hz),2.94−2.85(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=9.3Hz),7.14(2H,d,J=9.3Hz),7.65(1H,d,J=3.9Hz),8.77(1H,s)
(実施例150)
2−エチル−6−フルオロ−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.92(4H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.56−1.74(5H,m),1.84−1.90(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.44−2.53(4H,m),2.83−2.91(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=9.3Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=3.9Hz),8.80(1H,s)
(実施例151)
6−クロロ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.92(4H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.74(5H,m),1.84−1.90(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.44−2.53(4H,m),2.91−2.84(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=9.3Hz),7.13(2H,d,J=9.3Hz),7.65(1H,d,J=3.9Hz),8.80(1H,s)
(実施例152)
6−クロロ−2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.93(4H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.74(5H,m),1.86−1.92(1H,m),2.01−2.07(2H,m),2.47(2H,q,J=7.3Hz),2.52(2H,t,J=7.6Hz),2.92−2.85(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,d,J=1.0Hz),8.94(1H,d,J=1.0Hz)
(実施例153)
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン・一塩酸塩
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、1当量の塩酸(4N酢酸エチル溶液)で処理した後、再結晶(エタノール/酢酸エチル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:255−262℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm)1.01(3H,d,J=6.3Hz),1.05−1.15(1H,m),1.90−1.99(2H,m),2.25−2.51(8H,m),2.57−2.64(1H,m),3.21−3.25(2H,m),3.51−3.54(1H,m),3.63−3.67(1H,m),4.18(2H,t,J=5.6Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),8.66(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),9.03(1H,dd,J=4.9,2.0Hz)
(実施例154)
2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン・一塩酸塩
2−アミノニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、1当量の塩酸(4N酢酸エチル溶液)で処理した後、再結晶(エタノール/酢酸エチル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:245−252℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):0.99(3H,d,J=6.3Hz),1.07−1.14(1H,m),1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.88−1.99(2H,m),2.22−2.30(1H,m),2.38−2.58(7H,m),3.16−3.22(2H,m),3.47−3.52(1H,m),3.60−3.64(1H,m),4.17(2H,t,J=5.4Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=7.8,4.1Hz),8.60(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),9.00(1H,dd,J=4.1,2.0Hz)
(実施例155)
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン・一トシル酸塩
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、1当量のp−トルエンスルホン酸で処理した後、再結晶(エタノール/酢酸エチル)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:185−188℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.04−1.12(1H,m),1.90−1.94(2H,m),2.06−2.21(2H,m),2.28−2.44(10H,m),3.27−3.32(2H,m),3.56−3.60(1H,m),3.70−3.74(1H,m),4.15(2H,t,J=5.6Hz),7.04−7.07(2H,m),7.15−7.18(2H,m),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=5.9Hz),7.77(2H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,d,J=5.9Hz),9.45(1H,s)
(実施例156)
2−エチル−5−メトキシ−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水プロピオン酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.04−1.15(1H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.88−1.98(2H,m),2.22−2.31(1H,m),2.34−2.43(1H,m),2.47−2.61(4H,m),2.98−3.05(2H,m),3.16−3.22(2H,m),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.63(1H,d,J=11.2Hz),3.99(3H,s),4.19(2H,t,J=5.1Hz),7.04−7.07(3H,m),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,t,J=8.3Hz),7.98(1H,d,J=8.3Hz)
(実施例157)
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例151で製造した6−クロロ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.85−0.93(4H,m),1.58−1.75(5H,m),1.86−1.93(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.30(3H,s),2.53(2H,t,J=7.6Hz),2.93−2.86(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,d,J=5.4Hz),9.12(1H,s)
(実施例158)
2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例152で製造した6−クロロ−2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.92(4H,m),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.56−1.76(5H,m),1.85−1.92(1H,m),2.01−2.07(2H,m),2.46−2.54(4H,m),2.85−2.92(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,d,J=9.3Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,d,J=4.9Hz),8.67(1H,d,J=4.9Hz),9.16(1H,s)
(実施例159)
8−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.05−1.14(1H,m),1.88−1.98(2H,m),2.17−2.31(3H,m),2.39(3H,s),2.45−2.61(3H,m),3.17−3.22(2H,m),3.50(1H,d,J=11.7Hz),3.63(1H,d,J=10.7Hz),4.17(2H,t,J=5.4Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.41−7.46(1H,m),7.50−7.55(1H,m),8.05(1H,d,J=7.8Hz)
(実施例160)
8−フルオロ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):2.09−2.18(2H,m),2.21−2.29(2H,m),2.39−2.47(5H,m),2.86−2.95(2H,m),3.37−3.32(2H,m),3.83−3.89(2H,m),4.18(2H,t,J=5.4Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.46−7.52(1H,m),7.57(1H,t,J=9.0Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz)
(実施例161)
6−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法により脱メチル化及びアルキル化を行い、表題化合物を得た。6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンは、実施例36で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.63(4H,m),2.00−2.05(2H,m),2.23(3H,s),2.39−2.45(4H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),4.27−4.29(1H,m),4.34−4.36(1H,m),4.73−4.75(1H,m),4.84−4.87(1H,m),7.04(2H,d,J=9.2Hz),7.15(2H,d,J=9.2Hz),7.41(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.61−7.64(2H,m)
(実施例162)
6−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
実施例143で製造した6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの脱メチル化及びアルキル化を実施例192に準じた方法により行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.81−1.84(4H,m),2.03−2.12(2H,m),2.23(3H,s),2.57−2.63(4H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),4.10(2H,t,J=6.4Hz),4.27−4.29(1H,m),4.34−4.36(1H,m),4.73−4.75(1H,m),4.85−4.87(1H,m),7.04(2H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,d,J=9.2Hz),7.41(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.61−7.64(2H,m)
(実施例163)
5−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.85(4H,m),2.03−2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.55−2.61(4H,m),2.66−2.70(2H,m),3.95(3H,s),4.08(2H,t,J=6.1Hz),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,t,J=8.3Hz)
5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例18に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を白色固体(融点:144−146℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.85−0.90(4H,m),1.58−1.74(5H,m),1.83−1.91(1H,m),1.98−2.06(2H,m),2.21(3H,s),2.49−2.54(2H,m),2.84−2.92(3H,m),3.95(3H,s),4.06(2H,t,J=7.0Hz),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,t,J=8.3Hz)
(実施例165)
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)6−メトキシ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オンの製造:
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸及び無水酢酸を原料として用いて、実施例1−(1)に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンの製造:
6−メトキシ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(80mg、0.42mmol)及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩(176mg、0.42mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、室温で20時間撹拌した。酢酸を減圧留去し、酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製後、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物(110mg、62%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.84−0.91(4H,m),1.57−1.75(5H,m),1.85−1.93(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.23(3H,s),2.51−2.56(2H,m),2.85−2.94(2H,m),3.91(3H,s),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=2.9Hz)
(実施例166)
6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを原料として用いて、実施例253に準じた方法により表題化合物を得た。6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンは、実施例165で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.84−0.92(4H,m),1.54−1.74(5H,m),1.84−1.90(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.51(2H,t,J=7.3Hz),2.92−2.84(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.61(1H,t,J=73.4Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例167)
5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを原料として用いて、実施例253に準じた方法により表題化合物を得た。5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンは、実施例164で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.92(4H,m),1.54−1.73(5H,m),1.83−1.90(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.50(2H,t,J=7.6Hz),2.84−2.91(2H,m),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.67(1H,t,J=75.9Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=9.3Hz),7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.71(1H,t,J=8.3Hz)
(実施例168)
7−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。2−アミノ−4−メトキシ安息香酸は、文献(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキントランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)、1997年、3261頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.79−1.82(4H,m),2.01−2.08(2H,m),2.24(3H,s),2.53−2.56(4H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.93(3H,s),4.09(2H,t,J=6.3Hz),7.06−7.01(4H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例169)
7−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)アニリン・一塩酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.48(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.24(3H,s),2.39−2.46(4H,m),2.51(2H,t,J=7.6Hz),3.93(3H,s),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.07−7.01(4H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例170)
7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:94−96℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.92(4H,m),1.54−1.73(5H,m),1.83−1.89(1H,m),1.98−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.50(2H,t,J=7.6Hz),2.83−2.91(2H,m),3.93(3H,s),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.06−7.01(4H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例171)
5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩の製造:
(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩、3−ブロモプロパノール及び4−ニトロフェノールを原料として用いて、実施例138に準じた方法により、4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリンを薄茶色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、1当量のp−トルエンスルホン酸・一水和物のメタノール溶液を加え、生じた固体をろ取することにより、目的化合物を無色固体として得た。(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩は、L−プロリノールを原料として用いて、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1989年、第54巻、209頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=5.9Hz),1.38−1.48(1H,m),1.59−1.82(2H,m),1.89−2.33(9H,m),2.97−3.03(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.95(3H,s),4.05−4.10(2H,m),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=9.3Hz),7.11(2H,d,J=9.3Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,t,J=8.0Hz)
本実施例に係る化合物を製造するのに用いた4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩のNMRデータを以下に示す。
1HNMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=5/1,δppm):1.54(3H,d,J=5.4Hz),1.89−2.06(2H,m),2.18−2.43(6H,m),2.61(4H,brs),2.90−3.08(1H,m),3.21−3.26(1H,m),3.44−3.52(1H,m),3.91−4.02(3H,m),6.67−6.72(4H,m),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz)
(実施例172)
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:106−108℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=5.9Hz),1.39−1.48(1H,m),1.59−1.83(2H,m),1.89−2.07(3H,m),2.10−2.34(6H,m),2.97−3.04(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.91(3H,s),4.07−4.12(2H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=2.9Hz)
(実施例173)
7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=6.3Hz),1.39−1.48(1H,m),1.58−1.83(2H,m),1.89−2.07(3H,m),2.10−2.51(6H,m),2.97−3.04(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.93(3H,s),4.10−4.06(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.15(2H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例174)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2,6−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンの製造:
アゼパン、3−ブロモプロパノール及び4−ニトロフェノールを原料として用いて、実施例138に準じ方法により、目的化合物を得た。
(2)3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2,6−ジメチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.64(8H,m),1.96−2.02(2H,m),2.24(3H,t,J=11.7Hz),2.48(3H,t,J=11.7Hz),2.68(6H,t,J=7.3Hz),4.07−4.09(2H,m),7.04(2H,dt,J=6.0,3.6Hz),7.14(2H,dt,J=12.2,6.1Hz),7.57(2H,d,J=1.0Hz),8.05(1H,s)
(実施例175)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.61−1.63(8H,m),1.95−2.02(2H,m),2.22(3H,t,J=10.0Hz),2.67−2.68(6H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.03−7.15(5H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,td,J=8.3,5.4Hz)
(実施例176)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.65(8H,m),1.95−2.02(2H,m),2.23(3H,t,J=14.6Hz),2.67−2.68(6H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),7.04−7.06(2H,m),7.12−7.20(3H,m),7.31(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),8.28(1H,dd,J=8.8,5.9Hz)
(実施例177)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.66(8H,m),1.96−2.03(2H,m),2.20(3H,s),2.68(6H,d,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.08(2H,t,J=6.3Hz),6.88(1H,d,J=7.8Hz),7.01−7.04(2H,m),7.10−7.13(2H,m),7.24(1H,d,J=4.1Hz),7.65(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例178)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.66(8H,m),1.96−2.03(2H,m),2.20(3H,s),2.68−2.70(6H,m),3.91(3H,s),4.09(2H,t,J=6.3Hz),7.05(2H,td,J=6.0,3.6Hz),7.13−7.16(2H,m),7.36(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.60(1H,s),7.63(1H,t,J=3.4Hz)
(実施例179)
2,7−ジメチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン・一塩酸塩
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により合成し,1当量の4N塩酸(酢酸エチル溶液)で処理して、再結晶(エタノール/酢酸エチル)することにより表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=10/1,δppm):1.01(3H,d,J=6.3Hz),1.07−1.12(1H,m),1.90−1.99(2H,m),2.25−2.52(11H,m),2.56−2.63(1H,m),3.20−3.24(2H,m),3.51−3.54(1H,m),3.63−3.67(1H,m),4.15−4.18(2H,m),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.60−7.64(2H,m),8.04(1H,s)
(実施例180)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63(4H,brs),1.72(4H,brs),2.06−2.08(2H,m),2.30(3H,s),2.76(6H,brs),4.10(2H,t,J=6.3Hz),7.05−7.08(2H,m),7.13−7.16(2H,m),7.49(1H,d,J=2.9Hz),8.85(1H,d,J=5.9Hz),9.47(1H,s)
(実施例181)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.14(3H,d,J=5.9Hz),1.43−1.55(1H,m),1.69−1.85(2H,m),1.93−2.54(9H,m),2.99−3.07(1H,m),3.21−3.26(1H,m),4.06−4.11(2H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.78−7.74(1H,m),8.27(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)
(実施例182)
2,5−ジメチル−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。4−アミノ−3−メトキシフェノールは、文献(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1995年、第38巻、2748頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.19(3H,s),2.39−2.44(4H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz),2.82(3H,s),3.77(3H,s),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.59−6.62(2H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例183)
2,5−ジメチル−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.83(4H,m),2.01−2.07(2H,m),2.19(3H,s),2.54−2.58(4H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),2.82(3H,s),3.77(3H,s),4.08(2H,t,J=6.4Hz),6.59−6.62(2H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例184)
6−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.64(4H,m),2.00−2.05(2H,m),2.25(3H,s),2.40−2.45(4H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,d,J=0.8Hz),8.90(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例185)
6−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.84(4H,m),2.02−2.09(2H,m),2.25(3H,s),2.55−2.60(4H,m),2.68(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.06(1H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,d,J=0.8Hz),8.89(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例186)
6−フルオロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.51(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.40−2.45(4H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.64−7.65(1H,m),8.76(1H,s)
(実施例187)
6−フルオロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.84(4H,m),2.02−2.09(2H,m),2.24(3H,s),2.55−2.60(4H,m),2.67(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.64−7.66(1H,m),8.76(1H,s)
(実施例188)
3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例184で製造した6−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.63(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.27(3H,s),2.40−2.45(4H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),8.03(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.66(1H,d,J=5.2Hz),9.12(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例189)
3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例185で製造した6−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.82−1.86(4H,m),2.04−2.11(2H,m),2.27(3H,s),2.59−2.63(4H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),8.03(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.66(1H,d,J=5.2Hz),9.12(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例190)
3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.63(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.26(3H,s),2.40−2.45(4H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),6.61−6.64(2H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=0.8,5.6Hz),8.83(1H,d,J=5.6Hz),9.47(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例191)
3−[3−ブロモ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)4−アミノ−2−ブロモフェノールの製造:
2−ブロモ−4−ニトロフェノールをメタノール−塩化アンモニウム水溶液の混合溶液中で鉄を用いて還元することにより、目的化合物を得た。2−ブロモ−4−ニトロフェノールは、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、第62巻、1997年、4504頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)3−[3−ブロモ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸、4−アミノ−2−ブロモフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.81(4H,m),2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.57(4H,m),2.70(2H,m),4.13(2H,m),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.88(2H,d,J=8.0Hz)
(実施例192)
6−クロロ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)6−クロロ−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
実施例184で製造した6−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(143mg、0.32mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷浴下、三臭化ホウ素(1M塩化メチレン溶液、3.2mmol)を加え、室温で15時間撹拌し、更に40℃で3時間撹拌した。飽和炭酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製して、目的化合物(49mg、35%)を薄黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.43(2H,m),1.52−1.59(4H,m),2.01−2.07(2H,m),2.32(3H,s),2.51−2.57(4H,m),2.64−2.80(2H,m),3.99(2H,t,J=6.4Hz),6.41−6.45(2H,m),6.99(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,d,J=0.8Hz),8.90(1H,d,J=0.8Hz)
(2)6−クロロ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
6−クロロ−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(10mg)、2−フルオロエチルトシレート(7.6mg)及び炭酸カリウム(16mg)をジメチルホルムアミド(2mL)中で混合し、80℃で10時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)によって精製し、表題化合物(8.5mg、77%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.48(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.28(3H,s),2.40−2.45(4H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),4.10−4.36(2H,m),4.49−4.52(1H,m),4.61−4.64(1H,m),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,s),8.90(1H,s)
(実施例193)
2,5−ジメチル−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
実施例182で製造した2,5−ジメチル−3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンを、実施例192−(1)に準じた方法を用いて脱メチル化し、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.38−1.45(2H,m),1.55−1.61(4H,m),1.97−2.04(2H,m),2.27(3H,s),2.43−2.52(4H,m),2.55−2.64(2H,m),2.80(3H,s),3.92−3.98(2H,m),6.44−6.48(2H,m),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例194)
2,5−ジメチル−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
2,5−ジメチル−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192−(2)に準じた方法を用いて、表題化合物を得た。2,5−ジメチル−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノンは、実施例193で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.59−1.65(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.22(3H,s),2.40−2.49(4H,m),2.52(2H,t,J=7.2Hz),2.82(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),4.10−4.33(2H,m),4.50−4.54(1H,m),4.62−4.66(1H,m),6.62(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例195)
3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例192で製造した6−クロロ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.98−2.06(2H,m),2.29(3H,s),2.40−2.47(4H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),4.10−4.36(2H,m),4.49−4.52(1H,m),4.61−4.64(1H,m),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.66(1H,d,J=5.2Hz),9.12(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例196)
3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法により表題化合物を得た。3−[2−メトキシ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例190で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.58−1.64(4H,m),2.01−2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.41−2.47(4H,m),2.52(2H,t,J=7.2Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),4.10−4.38(2H,m),4.50−4.53(1H,m),4.62−4.64(1H,m),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,dd,J=0.8,5.6Hz),8.84(1H,d,J=5.6Hz),9.46(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例197)
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)6−クロロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−アミノフェノールを原料として用いて、実施例1−(1)及び(2)に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
窒素気流下、6−クロロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(300mg、1.04mmol)を乾燥メタノール(15mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(7mmol)を加え、20時間加熱還流した。放冷後、酢酸を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に蒸留水を加え、生じた固体をろ取、乾燥して、表題化合物(259mg、88%)を薄紫色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=5/1,δppm):2.21(3H,s),3.99(3H,s),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,s),8.71(1H,s)
(実施例198)
2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水プロピオン酸、4−アミノフェノール及びナトリウムメトキシドを原料として用いて、実施例197に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=5/1,δppm):1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.47(2H,q,J=7.6Hz),4.03(3H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,s),8.79(1H,s)
(実施例199)
6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:145−147℃)として得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.49(2H,m),1.58−1.64(4H,m),2.00−2.06(2H,m),2.24(3H,s),2.40−2.47(4H,m),2.52(2H,t,J=7.2Hz),4.03(3H,s),4.07(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,d,J=0.8Hz),8.75(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例200)
6−メトキシ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:123−126℃)として得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.84(4H,m),2.02−2.08(2H,m),2.23(3H,s),2.55−2.61(4H,m),2.68(2H,t,J=7.2Hz),4.03(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,d,J=0.8Hz),8.75(1H,d,J=0.8Hz)
(実施例201)
2−エチル−6−メトキシ−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例198で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.21(3H,t,J=7.6Hz),1.43−1.49(2H,m),1.58−1.64(4H,m),2.00−2.06(2H,m),2.40−2.58(8H,m),4.01−4.08(5H,m),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,s),8.77(1H,s)
(実施例202)
2−エチル−6−メトキシ−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。2−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例198で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.22(3H,t,J=7.6Hz),1.82−1.86(4H,m),2.04−2.11(2H,m),2.44(2H,q,J=7.2Hz),2.58−2.63(4H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),4.04(3H,s),4.10(2H,t,J=6.4Hz),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,s),8.79(1H,s)
(実施例203)
6−メトキシ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及びナトリウムメトキシドを原料として用いて、実施例197に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)6−メトキシ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80−1.84(4H,m),2.02−2.07(2H,m),2.20(3H,s),2.55−2.60(4H,m),2.68(2H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.02(3H,s),4.09(2H,t,J=6.4Hz),6.60−6.63(2H,m),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),8.75(1H,s)
(実施例204)
6−ブロモ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)6−ブロモ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)6−ブロモ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
6−ブロモ−3−[2−メトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法を用いて表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.82−1.86(4H,m),2.05−2.12(2H,m),2.23(3H,s),2.62−2.66(4H,m),2.72(2H,t,J=7.2Hz),4.10(2H,t,J=6.4Hz),4.12−4.34(2H,m),4.50(1H,t,J=4.0Hz),4.62(1H,t,J=4.0Hz),6.64−6.68(2H,m),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例205)
6−エトキシカルボニル−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
6−ブロモ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(37mg)、酢酸パラジウム(II)(2mg)、dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)(8.2mg)及びトリエチルアミン(22mg)をエタノール(5mL)中で混合し、系内を一酸化炭素で置換した。一酸化炭素雰囲気下、2日間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製して、表題化合物(23mg、63%)を薄灰色固体として得た。6−ブロモ−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンは、実施例204で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.60−1.81(4H,m),2.17−2.21(4H,m),2.27(3H,s),2.43−2.50(2H,m),3.23−3.32(2H,m),4.13−4.38(4H,m),4.41(2H,q,J=7.2Hz),4.50−4.53(1H,m),4.62−4.64(1H,m),6.65(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.70(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.93(1H,d,J=2.4Hz)
(実施例206)
3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−メトキシカルボニル−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
実施例205で製造した6−エトキシカルボニル−3−[2−フルオロエトキシ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンを乾燥メタノール中、ナトリウムメトキシドで処理し、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.82−1.88(4H,m),2.05−2.12(2H,m),2.27(3H,s),2.62−2.66(4H,m),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,t,J=6.3Hz),4.17−4.34(2H,m),4.50(1H,t,J=4.1Hz),4.62(1H,t,J=4.1Hz),6.65−6.68(2H,m),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,d,J=8.3Hz),8.37(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz)
(実施例207)
3−[3−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−2−フルオロフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.48(2H,m),1.57−1.63(4H,m),2.02−2.09(2H,m),2.28(3H,s),2.39−2.45(4H,m),2.52(2H,t,J=7.1Hz),4.16(2H,t,J=6.3Hz),6.96−7.06(2H,m),7.13(1H,t,J=8.8Hz),7.49−7.45(1H,m),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.75−7.79(1H,m),8.27(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
(実施例208)
3−[2−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−フルオロフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.42−1.49(2H,m),1.58−1.63(4H,m),1.98−2.04(2H,m),2.29(3H,s),2.38−2.44(4H,m),2.49(2H,t,J=7.3Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.82−6.86(2H,m),7.17(1H,t,J=8.5Hz),7.45−7.49(1H,m),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.75−7.79(1H,m),8.27(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)
(実施例209)
2−メチル−3−[3−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−2−メチルフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.49(2H,m),1.59−1.64(4H,m),2.01−2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.27(3H,s),2.40−2.46(4H,m),2.51−2.55(2H,m),4.03−4.11(2H,m),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.00−7.03(2H,m),7.45(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.67(1H,d,J=7.3Hz),7.73−7.78(1H,m),8.27(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)
(実施例210)
2−メチル−3−[2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メチルフェノール及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を原料として用いて、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.48(2H,m),1.58−1.64(4H,m),1.98−2.05(2H,m),2.08(3H,s),2.20(3H,s),2.39−2.46(4H,m),2.50(2H,t,J=7.4Hz),4.05(2H,t,J=6.3Hz),6.92−6.86(2H,m),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.45−7.49(1H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.75−7.79(1H,m),8.28(1H,dd,J=8.0,1.7Hz)
(実施例211)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.77(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.25(5H,m),2.59−2.68(2H,m),2.73−2.81(1H,m),2.83(3H,s),3.77(3H,s),4.33−4.41(1H,m),6.58−6.63(2H,m),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,t,J=8.4Hz)
(実施例212)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.77(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.24(2H,m),2.25(3H,s),2.61−2.69(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.04(3H,s),4.37−4.43(1H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,s),8.77(1H,s)
(実施例213)
3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロペンタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.52−1.62(2H,m),1.67−1.75(2H,m),1.85−1.95(4H,m),2.03−2.13(2H,m),2.24(3H,s),2.34−2.42(2H,m),2.53−2.58(1H,m),2.80−2.86(2H,m),4.03(3H,s),4.36−4.41(1H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),8.75(1H,s)
(実施例214)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.64−1.77(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.25(5H,m),2.59−2.68(2H,m),2.73−2.82(1H,m),3.77(3H,s),4.36−4.42(1H,m),6.58−6.63(2H,m),7.07(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,s),8.90(1H,s)
(実施例215)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メトキシフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.74(2H,m),1.82−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.24(2H,m),2.26(3H,s),2.62−2.69(2H,m),2.73−2.80(1H,m),3.77(3H,s),4.36−4.41(1H,m),6.59−6.63(2H,m),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,d,J=5.6Hz),8.83(1H,d,J=5.6Hz),9.46(1H,s)
(実施例216)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−2−フルオロフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.64−1.75(2H,m),1.85−1.96(4H,m),1.99−2.10(4H,m),2.16−2.26(2H,m),2.28(3H,s),2.59−2.70(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.37−4.45(1H,m),6.95−6.98(1H,m),7.03(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),7.12(1H,t,J=8.8Hz),7.46−7.50(1H,m),7.67(1H,d,J=7.3Hz),7.78(1H,td,J=7.7,1.6Hz),8.26(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
(実施例217)
3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−2−フルオロフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロペンタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.39−1.49(2H,m),1.53−1.61(2H,m),1.68−1.74(2H,m),1.86−1.98(4H,m),2.03−2.11(2H,m),2.28(3H,s),2.35−2.46(2H,m),2.52−2.59(1H,m),2.87−2.79(2H,m),4.39−4.44(1H,m),6.95−6.98(1H,m),7.03(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),7.13(1H,t,J=8.5Hz),7.48(1H,t,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.76−7.80(1H,m),8.27(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
(実施例218)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−フルオロフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.75(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.27(2H,m),2.29(3H,s),2.59−2.67(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.39−4.34(1H,m),6.80−6.85(2H,m),7.17(1H,t,J=8.8Hz),7.46−7.49(1H,m),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.75−7.79(1H,m),8.27(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)
(実施例219)
3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−フルオロフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロペンタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41−1.49(2H,m),1.53−1.60(2H,m),1.68−1.75(2H,m),1.86−1.94(4H,m),2.03−2.11(2H,m),2.29(3H,s),2.37−2.45(2H,m),2.53−2.60(1H,m),2.79−2.85(2H,m),4.40−4.34(1H,m),6.80−6.85(2H,m),7.17(1H,t,J=8.8Hz),7.45−7.49(1H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.75−7.79(1H,m),8.27(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)
(実施例220)
2−メチル−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メチルフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.73−1.85(2H,m),2.12(3H,s),2.17−2.30(4H,m),2.69−2.90(7H,m),3.34−3.45(4H,m),4.78−4.83(1H,m),6.93−7.00(2H,m),7.23−7.15(1H,m),7.70(1H,t,J=7.6Hz),7.95(1H,t,J=7.3Hz),8.32(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=7.3Hz)
(実施例221)
2−メチル−3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4(3H)−キナゾリノン
アントラニル酸、無水酢酸、4−アミノ−3−メチルフェノール、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート及びシクロペンタノンを原料として用いて、実施例88に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40−1.49(2H,m),1.53−1.59(2H,m),1.67−1.74(2H,m),1.85−1.93(4H,m),2.02−2.09(5H,m),2.20(3H,s),2.35−2.43(2H,m),2.51−2.58(1H,m),2.79−2.86(2H,m),4.34−4.40(1H,m),6.87(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.45−7.49(1H,m),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.75−7.80(1H,m),8.29(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)
(実施例222)
3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(2−フルオロエトキシ)フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法で表題化合物を得た。3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例221で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.77(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.11(4H,m),2.15−2.23(2H,m),2.29(3H,s),2.61−2.69(2H,m),2.71−2.80(1H,m),4.10−4.34(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.50−4.52(1H,m),4.62−4.64(1H,m),6.64−6.67(2H,m),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,d,J=5.6Hz),8.84(1H,d,J=5.6Hz),9.46(1H,s)
(実施例223)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロエトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法で表題化合物を得た。3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンは、実施例105で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.76(2H,m),1.84−1.96(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.18−2.25(5H,m),2.61−2.69(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.28−4.31(1H,m),4.36−4.40(2H,m),4.75−4.77(1H,m),4.87−4.89(1H,m),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例224)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(2−フルオロエトキシ)フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192に準じた方法で表題化合物を得た。6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メトキシフェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例220で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.67−1.75(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.15−2.24(2H,m),2.28(3H,s),2.61−2.69(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.10−4.32(2H,m),4.34−4.40(1H,m),4.49−4.51(1H,m),4.61−4.63(1H,m),6.64−6.66(2H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,s),8.90(1H,s)
(実施例225)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(2−フルオロエトキシ)フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例230で製造した6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(2−フルオロエトキシ)フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.66−1.77(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.15−2.24(2H,m),2.29(3H,s),2.61−2.69(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.10−4.33(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.49−4.51(1H,m),4.61−4.63(1H,m),6.64−6.67(2H,m),7.10(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,dd,J=1.2,5.6Hz),8.66(1H,d,J=5.6Hz),9.12(1H,d,J=1.2Hz)
(実施例226)
3−{2−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン
(1)t−ブチル4−[(5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カーボキシレートの製造:
2−クロロ−5−ニトロピリミジン(80mg、0.5mmol)、t−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カーボキシレート(100mg、0.5mmol)及びフッ化セシウム(114mg、0.75mmol)をジメチルホルムアミド中で混合し、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/0〜3/7)で精製して、目的化合物(61mg、38%)を薄黄色固体として得た。
(2)t−ブチル4−[(5−アミノピリミジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カーボキシレートの製造:
窒素気流下、t−ブチル4−[(5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カーボキシレート(500mg、1.54mmol)をメタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素(10%、200mg)を加えた。系内を水素置換して、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を濃縮、乾燥して、目的化合物(439mg、97%)を得た。
(3)2−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(78mg、0.34mmol)とt−ブチル4−[(5−アミノピリミジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カーボキシレート(100mg、0.34mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、130℃で6時間撹拌した。酢酸を減圧留去後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物(112mg、81%)を茶色非晶質として得た。
(4)3−{2−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例88−(3)に準じた方法で表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.64−1.75(2H,m),1.86−2.01(4H,m),2.01−2.15(4H,m),2.17−2.28(2H,m),2.32(3H,s),2.64−2.74(2H,m),2.74−2.81(1H,m),5.10−5.18(1H,brs),7.83−7.93(3H,m),8.46(2H,s)
(実施例227)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−プロピル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水酪酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.64−1.75(4H,m),1.83−1.95(4H,m),2.01−2.11(4H,m),2.14−2.22(2H,m),2.36−2.40(2H,m),2.60−2.70(2H,m),2.72−2.80(1H,m),3.94(3H,s),4.35−4.42(1H,m),6.86(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=0.8,8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例228)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:171−173℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.64−1.74(2H,m),1.85−1.96(4H,m),2.01−2.13(4H,m),2.15−2.24(2H,m),2.23(3H,s),2.60−2.72(2H,m),2.72−2.81(1H,m),3.91(3H,s),4.35−4.42(1H,brs),7.04(2H,d,J=6.8Hz),7.13(2H,d,J=6.8Hz),7.36(1H,dd,J=3.2,9.2Hz),7.61(1H,d,J=9.2Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz)
(実施例229)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−6−フルオロピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.65−1.76(2H,m),1.85−1.96(4H,m),2.03−2.15(4H,m),2.16−2.28(2H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),2.62−2.72(2H,m),2.73−2.82(1H,m),4.38−4.44(1H,m),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=6.8Hz),7.65(1H,d,J=3.2Hz),8.81(1H,s)
(実施例230)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−アミノ−2−フルオロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を白色固体(融点:161−163℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.75(2H,m),1.80−1.93(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.12−2.24(2H,m),2.28(3H,s),2.60−2.70(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.36−4.42(1H,m),7.05(2H,d,J=6.8Hz),7.13(2H,d,J=6.8Hz),7.65(1H,d,J=4.0Hz),8.77(1H,s)
(実施例231)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:190−192℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.75(2H,m),1.83−1.93(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.13−2.24(2H,m),2.24(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.72−2.79(1H,m),4.36−4.41(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.08−7.14(3H,m),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.65−7.71(1H,m)
(実施例232)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:122−125℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.75(2H,m),1.84−1.92(4H,m),2.01−2.12(4H,m),2.16−2.24(2H,m),2.25(3H,s),2.61−2.70(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.36−4.42(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.45−7.51(1H,m),7.68(1H,dd,J=4.8,8.8Hz),7.89(1H,dd,J=3.2,8.0Hz)
(実施例233)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:163−166℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.75(2H,m),1.82−1.96(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.14−2.24(2H,m),2.25(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.72−2.79(1H,m),4.36−4.41(1H,m),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.12−7.20(3H,m),7.31(1H,dd,J=2.0,9.6Hz),8.27(1H,dd,J=6.0,8.4Hz)
(実施例234)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6,7−ジフルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.66−1.75(2H,m),1.83−1.95(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.16−2.24(2H,m),2.24(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.72−2.79(1H,m),4.35−4.42(1H,m),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,dd,J=6.8,10.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.4,9.6Hz)
(実施例235)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−5−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.69(2H,m),1.88(4H,m),2.05(4H,m),2.19(2H,m),2.44(2H,q,J=7.0Hz),2.63(2H,m),2.75(1H,m),2.82(3H,s),4.37(1H,m),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,d,J=7.2Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,dd,J=7.2,8.0Hz)
(実施例236)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−5−フルオロ−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.64−1.76(2H,m),1.83−1.96(4H,m),2.00−2.10(4H,m),2.14−2.23(2H,m),2.44(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.71−2.79(1H,m),4.35−4.40(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.06−7.08(1H,m),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.64−7.70(1H,m)
(実施例237)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−5−メトキシ−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.64−1.76(2H,m),1.83−1.96(4H,m),2.00−2.10(4H,m),2.14−2.22(2H,m),2.43(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.71−2.79(1H,m),3.95(3H,s),4.35−4.40(1H,m),6.86(1H,d,J=8.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz)
(実施例238)
5−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−クロロ安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.62−1.78(2H,m),1.83−1.96(4H,m),2.00−2.10(4H,m),2.14−2.22(2H,m),2.44(2H,q,J=7.2Hz),2.60−2.68(2H,m),2.71−2.79(1H,m),4.35−4.40(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,dd,J=2.8,6.4Hz),7.57−7.62(2H,m)
(実施例239)
3−{3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩の製造:
2−ブロモ−4−ニトロフェノール、N−Boc−4−ピペリジノール及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例94の方法に準じた方法により3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを得た。これを1当量のp−トルエンスルホン酸・一水和物で処理することにより、目的化合物を無色固体として得た。2−ブロモ−4−ニトロフェノールは、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、第62巻、1997年、4504頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)3−{3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.67−1.75(2H,m),1.86−2.10(8H,m),2.26(3H,s),2.28−2.38(2H,m),2.52−2.63(2H,m),2.74−2.83(1H,m),4.50−4.54(1H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.08−7.15(2H,m),7.45−7.47(2H,m),7.72−7.66(1H,m)
(実施例240)
3−{3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び3−ブロモ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.72(2H,m),1.80−2.15(8H,m),2.24(3H,s),2.34(2H,m),2.44(2H,m),2.78(1H,m),2.81(3H,s)4.52(1H,brs),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=2.4Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz)
(実施例241)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=6.8Hz),1.75−1.83(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.17−2.29(4H,m),2.72−2.91(8H,m),3.35−3.43(3H,m),4.78−4.81(1H,m),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.92−8.00(2H,m),8.40(1H,d,J=7.8Hz)
(実施例242)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例94に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を薄茶色固体(融点:177−179℃)として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.66−1.75(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.02−2.11(4H,m),2.17−2.28(2H,m),2.31(3H,s),2.61−2.68(2H,m),2.75−2.80(1H,m),4.37−4.43(1H,m),7.05(2H,d,J=9.3Hz),7.14(2H,d,J=9.3Hz),7.42−7.37(1H,m),7.47−7.52(1H,m),8.05(1H,d,J=7.8Hz)
(実施例243)
2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)2−{[4−(ベンジルオキシ)ブタノイル]アミノ}ニコチン酸の製造:
4−(ベンジルオキシ)酪酸(154mg、0.79mmol)をクロロホルムに溶解し、塩化チオニル(158mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン(0.46mL)及び2−アミノニコチン酸エチルエステル(110mg、0.66mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をメタノールに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.66mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に塩酸水溶液を加えて弱酸性にした後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル及び少量のエタノールを加え、生じた固体をろ取し、目的化合物(166mg、80%)を無色固体として得た。
(2)2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−4H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オンの製造:
窒素気流下、2−{[4−(ベンジルオキシ)ブタノイル]アミノ}ニコチン酸(100mg、0.32mmol)をクロロホルム(4mL)に溶解し、オキサリルクロリド(50μL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.2mL)を加え、更に1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、目的化合物(42mg、45%)を茶色油状残渣として得た。
(3)2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−3−{4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−4H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.43−1.53(2H,m),1.53−1.62(2H,m),1.68−1.76(2H,m),1.86−1.94(4H,m),2.03−2.12(2H,m),2.13−2.19(2H,m),2.35−2.46(2H,m),2.55−2.61(1H,m),2.62(2H,t,J=7.2Hz),2.82−2.88(2H,m),3.54(2H,t,J=5.6Hz),4.37−4.42(1H,m),4.40(2H,s)7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.22−7.28(3H,m),7.41(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),8.58(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.98(1H,dd,J=2.0,4.4Hz)
(実施例244)
2−[2−(アリルオキシ)エチル]−6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)2−[2−(アリルオキシ)エチル]−6−クロロ−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸エチルエステル及び3−(アリルオキシ)プロピオン酸を原料として用いて、実施例243に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)2−[2−(アリルオキシ)エチル]−6−クロロ−3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
2−[2−(アリルオキシ)エチル]−6−クロロ−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オン及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.75(2H,m),1.83−1.94(4H,m),2.00−2.11(4H,m),2.16−2.23(2H,m),2.60−2.69(2H,m),2.76(2H,t,J=6.4Hz),3.86(2H,t,J=6.4Hz),3.97(2H,dt,J=1.2,6.0Hz),4.35−4.42(1H,m),5.17(2H,dd,J=1.2,10.4Hz),5.22−5.28(2H,m),5.81−5.90(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,s),8.91(1H,s)
(実施例245)
6−クロロ−3−{4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)1−シクロプロピル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンの製造:
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(1.92g、8.63mmol)及び[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(2.27g、12.9mmol)を酢酸(20mL)及びメタノール(20mL)の混合溶媒に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.08g、17.3mmol)を加え、65℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、目的化合物(1.94g、86%)を薄茶色油状物として得た。4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンは、実施例94で製造したものを用いた。
(2)4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンの製造:
1−シクロプロピル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンをメタノール−酢酸エチル混合溶媒中でパラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、目的化合物を得た。
(3)6−クロロ−3−{4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.41−0.50(4H,m),1.62−1.65(1H,m),1.80−1.88(2H,m),1.97−2.04(2H,m),2.29(3H,s),2.48−2.57(2H,m),2.90−2.96(2H,m),4.37−4.42(1H,m),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,s),8.90(1H,s)
(実施例246)
3−{4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例251で製造した6−クロロ−3−{4−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンをトリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.41−0.50(4H,m),1.62−1.66(1H,m),1.79−1.88(2H,m),1.97−2.04(2H,m),2.30(3H,s),2.49−2.56(2H,m),2.90−2.96(2H,m),4.37−4.42(1H,m),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,d,J=5.2Hz),8.68(1H,d,J=5.2Hz),9.13(1H,s)
(実施例247)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
(1)3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−ヒドロキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
実施例234で製造した3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンを実施例192(1)に準じた方法で脱メチル化することで目的化合物を得た。
(2)3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4(3H)−キナゾリノンの製造:
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−ヒドロキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン(37mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(17mg)及び炭酸カリウム(25mg)をジメチルホルム中で混合し、120℃で2時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製して、表題化合物(19mg、46%)を薄黄色油状残渣として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.77(2H,m),1.84−1.97(4H,m),2.01−2.10(4H,m),2.17−2.27(5H,m),2.61−2.68(2H,m),2.74−2.81(1H,m),4.42−4.36(1H,m),6.61(1H,t,J=73.2Hz),7.04(2H,d,J=9.3Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.9Hz)
(実施例248)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリンを原料として用いて、実施例94に準じた方法により表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65−1.76(2H,m),1.83−1.95(4H,m),2.00−2.09(4H,m),2.15−2.23(2H,m),2.24(3H,s),2.60−2.68(2H,m),2.71−2.79(1H,m),3.93(3H,s),4.35−4.41(1H,m),7.06−7.01(4H,m),7.14(2H,d,J=9.3Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz)
(実施例249)
6−クロロ−3−(2−メトキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)6−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−アミノ−3−メトキシフェノールを原料として用いて、実施例1−(1)及び(2)に準じた方法により表題化合物を得た。
(2)6−クロロ−3−(2−メトキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
窒素気流下、6−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(250mg、0.79mmol)、3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オール(186mg、1.2mmol)及びトリフェニルホスフィン(310mg、1.2mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、氷浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.23mL、1.2mmol)を滴下して、室温で2日間撹拌した。減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)により精製し、表題化合物(200mg、56%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.93(4H,m),1.55−1.74(5H,m),1.84−1.89(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.83−2.91(2H,m),3.77(3H,s),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.61−6.64(2H,m),7.05−7.07(1H,m),8.05(1H,s),8.89(1H,s)
(実施例250)
6−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例249で製造した6−クロロ−3−(2−メトキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンを、実施例192(1)に準じた方法で脱メトキシ化して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.77−0.89(4H,m),1.52−1.74(5H,m),1.97−2.07(3H,m),2.32(3H,s),2.64−2.81(2H,m),2.96−3.07(2H,m),3.97(2H,t,J=5.6Hz),6.41−6.39(1H,m),6.44(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.98(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H,s),8.89(1H,s)
(実施例251)
6−クロロ−3−(2−(2−フルオロエトキシ)−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
6−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び2−フルオロエチルトシレートを原料として用いて、実施例192(1)に準じた方法により表題化合物を得た。6−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例250で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.83−0.93(4H,m),1.53−1.74(5H,m),1.84−1.91(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.27(3H,s),2.51(2H,t,J=7.3Hz),2.83−2.92(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),4.10−4.34(2H,m),4.49−4.51(1H,m),4.63−4.61(1H,m),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,s),8.90(1H,s)
(実施例252)
2−エチル−6−メトキシ−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−エチル−6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。2−エチル−6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例198で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.40−1.50(1H,m),1.60−2.37(8H,m),2.44(2H,q,J=7.2Hz),2.97−3.03(1H,m),3.18−3.23(1H,m),4.03(3H,s),4.07−4.11(2H,m),7.05(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=9.2Hz),7.45(1H,s),8.78(1H,s)
(実施例253)
2−エチル−6−メトキシ−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩
2−エチル−6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。2−エチル−6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例198で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.07−1.13(1H,m),1.22(3H,t,J=7.6Hz),1.82−1.98(6H,m),2.40−2.54(4H,m),3.17−3.23(2H,m),3.47−3.65(2H,m),4.03(3H,s),4.16(2H,t,J=5.4Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,s),8.79(1H,s)
(実施例254)
6−メトキシ−3−(2−メトキシ−4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。6−メトキシ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例203(1)で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.82−0.93(4H,m),1.57−1.74(5H,m),1.84−1.91(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.20(3H,s),2.52(2H,t,J=7.3Hz),2.85−2.92(2H,m),3.76(3H,s),4.02(3H,s),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.59−6.62(2H,m),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),8.75(1H,s)
(実施例255)
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.86−0.91(4H,m),1.56−1.75(5H,m),1.85−1.93(1H,m),2.00−2.08(2H,m),2.24(3H,s),2.50−2.56(2H,m),2.85−2.95(2H,m),4.03(3H,s),4.07(2H,t,J=6.0Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),8.75(1H,s)
(実施例256)
6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例197で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=4.9Hz),1.47−2.50(12H,m),3.01−3.10(1H,m),3.23−3.31(1H,m),4.03(3H,s),4.12−4.08(2H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),8.75(1H,s)
(実施例257)
2,5−ジメチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(3H,d,J=5.9Hz),1.42−1.51(1H,m),1.61−2.09(5H,m),2.17−2.54(6H,m),2.82(3H,s),2.99−3.04(1H,m),3.20−3.25(1H,m),4.05−4.11(2H,m),7.03−7.07(2H,m),7.13−7.16(2H,m),7.21(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz)
(実施例258)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.42−1.51(1H,m),1.61−1.86(2H,m),1.91−2.10(3H,m),2.15−2.43(6H,m),2.98−3.06(1H,m),3.20−3.25(1H,m),4.04−4.11(2H,m),7.03−7.06(2H,m),7.14−7.18(2H,m),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.86−7.89(2H,m)
(実施例259)
5−クロロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−クロロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(3H,d,J=5.9Hz),1.41−1.51(1H,m),1.59−2.08(5H,m),2.14−2.54(6H,m),2.99−3.04(1H,m),3.20−3.25(1H,m),4.04−4.13(2H,m),7.03−7.06(2H,m),7.12−7.16(2H,m),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.55−7.62(2H,m)
(実施例260)
5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル)することにより、表題化合物を白色固体(融点:125−127℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(3H,d,J=6.3Hz),1.41−1.51(1H,m),1.60−1.85(2H,m),1.91−2.09(3H,m),2.14−2.54(6H,m),2.99−3.06(1H,m),3.20−3.25(1H,m),4.05−4.13(2H,m),7.03−7.15(6H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.65−7.70(1H,m)
(実施例261)
6−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(3H,d,J=5.9Hz),1.42−1.51(1H,m),1.59−1.86(2H,m),1.91−2.09(3H,m),2.15−2.54(6H,m),2.99−3.06(1H,m),3.20−3.25(1H,m),4.06−4.12(2H,m),7.04−7.07(2H,m),7.13−7.16(2H,m),7.45−7.50(1H,m),7.66−7.69(1H,m),7.88−7.91(1H,m)
(実施例262)
7−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.15(3H,d,J=5.9Hz),1.44−1.53(1H,m),1.60−1.87(2H,m),1.92−2.11(3H,m),2.20−2.56(6H,m),3.01−3.08(1H,m),3.23−3.27(1H,m),4.06−4.14(2H,m),7.04−7.07(2H,m),7.13−7.20(3H,m),7.31(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),8.27(1H,dd,J=8.8,6.3Hz)
(実施例263)
8−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.44−1.54(1H,m),1.62−1.85(2H,m),1.93−2.12(3H,m),2.21−2.41(6H,m),3.01−3.08(1H,m),3.23−3.28(1H,m),4.06−4.14(2H,m),7.05−7.08(2H,m),7.13−7.17(2H,m),7.37−7.42(1H,m),7.47−7.51(1H,m),8.05(1H,d,J=7.8Hz)
(実施例264)
2,6−ジメチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン
2−アミノ−5−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.47−1.53(1H,m),1.62−1.84(2H,m),1.92−2.11(3H,m),2.20−2.54(9H,m),3.01−3.08(1H,m),3.23−3.27(1H,m),4.06−4.12(2H,m),7.03−7.06(2H,m),7.13−7.16(2H,m),7.57−7.57(2H,m),8.05(1H,s)
(実施例265)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.44−1.53(1H,m),1.63−1.87(2H,m),1.92−2.11(3H,m),2.18−2.40(6H,m),3.01−3.08(1H,m),3.22−3.27(1H,m),4.06−4.14(2H,m),7.05−7.08(2H,m),7.14−7.17(2H,m),7.40−7.43(1H,m),8.59(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.98−8.99(1H,m)
(実施例266)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により合成し、再結晶(酢酸エチル/ジエチルエーテル/n−ヘプタン)することにより、表題化合物を淡黄色固体(融点:238−250℃)として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.42−1.51(1H,m),1.61−1.85(2H,m),1.91−2.10(3H,m),2.15−2.38(6H,m),3.00−3.07(1H,m),3.21−3.25(1H,m),4.08−4.12(2H,m),7.05−7.09(2H,m),7.13−7.16(2H,m),7.48−7.50(1H,m),8.85(1H,d,J=5.9Hz),9.47(1H,d,J=1.0Hz)
(実施例267)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)6−クロロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
6−クロロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンを酢酸エチルに溶解し、トリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.11(3H,d,J=5.9Hz),1.39−1.48(1H,m),1.59−1.85(2H,m),1.89−2.08(3H,m),2.10−2.41(6H,m),2.97−3.04(1H,m),3.17−3.22(1H,m),4.08−4.12(2H,m),7.06−7.09(2H,m),7.13−7.16(2H,m),8.03(1H,dd,J=5.4,1.0Hz),8.67(1H,d,J=5.4Hz),9.12(1H,d,J=1.0Hz)
(実施例268)
2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)3−ニトロピリジン−2−カルボン酸の製造:
2−クロロ−3−ニトロピリジンを原料として用いて、文献(テトラヘドロン(Tetrahedron)、1998年、第54巻、6311頁、及びジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、1954年、第76巻、3167頁)に記載の方法に準じた方法により製造した。
(2)3−アミノピリジン−2−カルボン酸の製造:
3−ニトロピリジン−2−カルボン酸(2.72g、16.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.34g、16.2mmol)を蒸留水(20mL)に溶解し、系内を窒素置換した。10%パラジウム炭素(1.72g)を加えた後、系内を水素雰囲気下にして、室温で50時間撹拌した。1N塩酸水溶液を加え、反応液のpHを弱酸性に調節した。溶媒を減圧留去し、残渣に少量のエタノールと酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ去した。ろ液を濃縮し、目的物(1.50g、67%)を薄黄色固体として得た。
(3)2−メチル−3−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水酢酸及び4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)アニリン・一塩酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.49−1.43(2H,m),1.58−1.63(4H,m),2.02(2H,dt,J=14.6,6.3Hz),2.27(3H,s),2.37−2.45(4H,m),2.50(2H,t,J=7.6Hz),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,td,J=2.4,9.3Hz),7.17(2H,td,J=2.4,9.3Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.86(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例269)
2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水酢酸及び4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。3−アミノピリジン−2−カルボン酸は、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(3H,d,J=5.9Hz),1.51−1.42(1H,m),1.68−1.87(2H,m),1.93−2.00(1H,m),2.01−2.10(2H,m),2.16−2.30(4H,m),2.27(3H,s),2.32−2.42(1H,m),3.03(1H,dt,J=12.2,7.8Hz),3.23(1H,td,J=8.3,2.9Hz),4.09(2H,td,J=5.9,2.4Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.86(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例270)
2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。3−アミノピリジン−2−カルボン酸は、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.79−1.86(4H,m),2.03−2.10(2H,m),2.27(3H,s),2.56−2.62(4H,m),2.69(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=6.3Hz),7.06(2H,td,J=2.4,8.8Hz),7.17(2H,td,J=2.4,8.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.85(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例271)
2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水酢酸及び4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。3−アミノピリジン−2−カルボン酸は、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.94−0.82(1H,m),0.88(3H,d,J=6.8Hz),1.57−1.74(5H,m),1.89(1H,td,J=11.2,2.9Hz),2.04(2H,q,J=6.3Hz),2.27(3H,s),2.53(2H,t,J=7.6Hz),2.86−2.93(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.84(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例272)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水酢酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。3−アミノピリジン−2−カルボン酸は、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.67−1.74(2H,m),1.96−1.84(4H,m),2.03−2.10(4H,m),2.17−2.25(2H,m),2.27(3H,s),2.59−2.71(2H,m),2.73−2.79(1H,m),4.36−4.42(1H,m),7.05(2H,td,J=2.0,8.8Hz),7.17(2H,td,J=2.0,8.8Hz),7.67(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.84(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例273)
3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノピリジン−2−カルボン酸、無水プロピオン酸及び4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]アニリン・一トシル酸塩を原料として用いて、実施例165に準じた方法により表題化合物を得た。3−アミノピリジン−2−カルボン酸は、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.64−1.76(2H,m),1.84−1.95(4H,m),2.00−2.10(4H,m),2.15−2.23(2H,m),2.46(2H,q,J=7.3Hz),2.60−2.69(2H,m),2.73−2.79(1H,m),4.34−4.42(1H,m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),8.05(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.85(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
(実施例274)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
(1)3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−クロロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により目的化合物を得た。
(2)3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−クロロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造:
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−クロロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンを酢酸エチル中、トリエチルアミン存在下、パラジウム炭素を触媒として用いて接触還元することにより、表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.64−1.73(8H,m),2.08−2.10(2H,m),2.30(3H,s),2.77−2.79(6H,m),4.11(2H,t,J=6.1Hz),7.07(2H,d,J=9.5Hz),7.15(2H,d,J=11.7Hz),8.03(1H,dd,J=5.4,1.0Hz),8.68(1H,d,J=4.9Hz),9.13(1H,s)
(実施例275)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン及び3−(アゼパン−1−イル)プロパン−1−オールを原料として用いて、実施例249に準じた方法により表題化合物を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オンは、実施例268で製造したものを用いた。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.63−1.69(8H,m),2.01−2.04(2H,m),2.24(3H,s),2.71−2.74(6H,m),4.03(3H,s),4.09(2H,t,J=6.1Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=6.6Hz),7.45(1H,d,J=1.0Hz),8.76(1H,s)
(実施例276)
3−[4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノニコチン酸、無水酢酸及び4−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)アニリンを原料として用いて、実施例165に準じた方法により目的化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.62−1.65(8H,m),1.95−2.02(2H,m),2.35(3H,s),2.65−2.69(6H,m),4.09(2H,t,J=6.3Hz),7.07(2H,d,J=11.7Hz),7.15(2H,d,J=12.2Hz),7.42(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),8.59(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.99(1H,q,J=2.3Hz)
(実施例277)
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
(1)4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)アニリン(ラセミ体)の製造:
3−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール(ラセミ体)及び4−ニトロフルオロベンゼンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により目的化合物を得た。3−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール(ラセミ体)は、文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1949年、第14巻、862頁)に記載の方法に準じた方法で製造した。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):,1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.82−1.65(5H,m),2.10(1H,m),2.61−2.53(5H,m),3.41(1H,brs),3.97(2H,m),6.64(2H,d,J=9.0Hz),6.75(2H,d,J=9.0Hz)
(2)5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)の製造:
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.79(4H,m),1.88(1H,m),2.15(1H,m),2.24(3H,s),2.61(5H,m),4.10(2H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.08(1H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,m)
(実施例278)
2−メチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.80(4H,m),1.88(1H,m),2.15(1H,m),2.27(3H,s),4.09(2H,m),2.62(5H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.16(2H,d,J=9.0Hz),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz)
(実施例279)
2,5−ジメチル−3−[4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(ラセミ体)
2−アミノ−6−メチル安息香酸、無水酢酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルブトキシ)アニリンを原料として用いて、実施例18に準じた方法により表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.80(4H,m),1.88(1H,m),2.15(1H,m),2.22(3H,s),2.62(5H,m),2.82(3H,s),4.09(2H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=7.6Hz),7.50(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz)
実施例1の化合物(2−エチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン)を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
(薬理試験例1:ヒスタミンアナログ結合阻害試験)
ヒトヒスタミンH3受容体をコードするcDNA配列[国際特許出願WO00/39164号明細書参照]を、発現ベクターpCR2.1、pEF1x(インビトロジェン社製)及びpCI−neo(プロメガ社製)にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法[プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America)、84巻、7413頁(1987年)参照]を用いて宿主細胞、HEK293及びCHO-K1(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトし、ヒスタミンH3受容体発現細胞を得た。
(薬理試験例2:ヒスタミンH3受容体選択的アゴニストであるR−α−methylhistamine によって誘発される飲水行動に対する拮抗試験)
ケタミン・キシラジン麻酔下(74及び11mg/kg腹腔内単回投与)、雄性SDラット(7−10週齢、200−300 g)の第3脳室に脳定位固定装置を用いて慢性ガイドカニューレ(26ゲージ、長さ11 mm)を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はbregmaより後方2.2mm、正中線上、頭蓋骨表面より深さ8 mmとした。約1週間の回復期間の後、R−α−methylhistamine(0.3μg/1μL/head,30%propylene glycol液)を第3脳室内に投与した。0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合物(実施例1の化合物)をR−α−methylhistamine投与の2時間前に経口投与し、R−α−methylhistamine投与後1時間の飲水量を測定した。その結果、被験化合物は、第3脳室内に投与したR−α−methylhistamineによる飲水量の増加を10mg/kgで有意に抑制した。
(薬理試験例3:体内動態試験)
一晩絶食したSD系雄性ラット(7−10週齢、200−400g)に被験化合物(実施例1の化合物)を経口又は静脈内投与し、所定の時間にヘパリナイズドキャピラリーを用い、尾静脈から約100μLを採血した。血液を遠心分離(4℃、6000回転、10分間)して血漿を得た。血漿に3倍量のエタノール(内部標準物質を含む)を添加、攪拌し、−20℃にて20分間放置した後、遠心分離(4℃、10,000回転、10分間)した。上清をLC/MS/MSにて分析し、相対検量線法により血漿中濃度を定量した。その結果、被験化合物は、生物学的利用率60%、血中半減期6.3時間であった。
(薬理試験例4:脳/脳脊髄液移行性試験)
SD系雄性ラット(7−10週齢、200−400g)に被験化合物(実施例1の化合物)を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用いて全採血した。その後頭部皮膚を切開し、歯科用30G針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入した。歯科用30G針に接続されたチューブを通し1mL注射筒に50−100μLの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。血液試料を遠心分離(4℃、6000回転、10分間)して得た血漿に3倍量のエタノール(内部標準物質を含む)を加えて攪拌した。脳試料は2mLの水を加えホモジナイズし、その一部をとり3倍量のエタノール(内部標準物質を含む)を加え攪拌した。脳脊髄液は3倍量のエタノール(内部標準物質を含む)を加え攪拌した。以上のサンプルを−20℃にて20分間放置した後、遠心分離(4℃、12,000g、10分間)し、上清をLC/MS/MSにて分析し、相対検量線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量した。その結果、被験化合物は、経口投与(10mg/kg)後2時間に脳内濃度3.16nmol/g、脳脊髄液内濃度0.142μM、血漿中濃度2.32μMを示した。
Claims (11)
- 式(I)
Arは、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール又はチオフェンから2個の水素原子を除いてなる2価の基(該2価の基は、更にハロゲン原子、低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は更にハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよい)を表し、
X1は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を表し、
R1は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を環内に1乃至4有する5乃至6員のヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基(該ヘテロアリールアルキル基中のヘテロアリール基は前記と同義である)、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基(該低級アルキル基は、更にヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基又はアラルキルオキシ基で置換されていてもよい)、フェニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基又は低級アルキルアミノ基を表し、
A環は、窒素原子又は硫黄原子を環内に1又は2有する5乃至6員のヘテロアリール環を表すか、或いはベンゼン環を表し、
R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基(該低級アルキル基は更にハロゲン原子で置換されていてもよい)、低級シクロアルキル基(該低級シクロアルキル基は更にハロゲン原子で置換されていてもよい)、低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は更にハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)、低級シクロアルコキシ基(該低級シクロアルコキシ基は更にハロゲン原子で置換されていてもよい)、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリールアルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルカルボキサミド基、アリールカルボキサミド基、ヘテロアリールカルボキサミド基、アリールアルキルカルボキサミド基、ヘテロアリールアルキルカルボキサミド基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、アラルキル基、アルカノイルアミノ基又はアルカノイルアルキルアミノ基を表し、
YはCH又は窒素原子を表し、
−X2は、
式(II):
式(III):
式(IV):
但し、式(I)が、3−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、2−メチル−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3H−キナゾリン−4−オン、3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、3−[4−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン及び3−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)フェニル]−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オンである場合を除く]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。 - 前記代謝系疾患が、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項1記載の予防又は治療剤。
- 前記循環器系疾患が、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項1記載の予防又は治療剤。
- 前記神経系疾患が、睡眠障害、睡眠障害を伴う疾患、過食症、情動障害、てんかん、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項1記載の予防又は治療剤。
- 前記神経系疾患が、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安及び統合失調症からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項1記載の予防又は治療剤。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、併用薬物と、を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
- 前記併用薬物が糖尿病治療薬である請求項6記載の予防又は治療剤。
- 前記併用薬物が高脂血症治療薬である請求項6記載の予防又は治療剤。
- 前記併用薬物が高血圧治療薬である請求項6記載の予防又は治療剤。
- 前記併用薬物が抗肥満薬である請求項6記載の予防又は治療剤。
- 下記(i)、(ii)及び(iii)を含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
(i)式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
(ii)下記(a)〜(g)からなる群より選ばれる少なくとも一つ
(a)(i)以外のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト
(b)ビグアナイド
(c)PPARアゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ阻害剤
(g)インスリン分泌促進剤
(iii)薬学的に許容されるキャリアー
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