DE2256614C3

DE2256614C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2-AminobenzoyO-pyridinen

Info

Publication number: DE2256614C3
Application number: DE2256614A
Authority: DE
Inventors: George Oswald Hawthorne Chase; Karl Liestal Meyer (Schweiz); Armin West Caldwell Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-11-19
Filing date: 1972-11-17
Publication date: 1979-02-22
Also published as: JPS4896591A; ES408746A1; NL155255B; SE411623B; JPS604816B2; JPS537432B2; DE2256614B2; AU4901472A; AT324332B; FR2160589B1; BE791500A; CH574929A5; DK141528B; NL7215588A; AR195889A1; FR2160589A1; CA971967A; ZA727666B; DE2256614A1; DK141528C

Description

in der R, ein Wasserstoff-, Jod-, Brom- oder Chloratom bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel IU

R₁

NH,

CN

(111)

in der Ri obige Bedeutung besitzt, mit einem Mol Phenyllithium und dann mit einem Mol 2-Pyridyllithium umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

2-(2-Aminobenzoyl)-pyridine der allgemeinen Forme!

NH,

(I)

in der Ri ein Wasserstoff-, Jod-, Brom- oder Chloratom bedeutet,

können in l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel II

(IU

in der Ri obige Bedeutung besitzI,

übergeführt werden. Die letzteren sind bekannte Muskelreiaxanticn und Antikonvulsiva.

Aus Re:. trav. chim, 70 (1951), S. 1054-66 ist es bereits bekannt, 2-Pyridyllithium sowohl mit Benzoniiril zum Phenyl-(2-pyridyl)-keton als auch mit Cyanopyridinen zu den entsprechenden Bis-(2-pyridyl)-ketonen umzusetzen. Weiterhin ist es aus J. Org. Chem, 16 (1951), S. 1788 — 91, bekannt, substituierte Benzonitrile mit 2-Pyridyllithium umzusetzen. Bei diesen vorbekannten Reaktionen handelt es sich jedoch entweder um die Umsetzung von nichtsubstituiertem Benzonitril oder um

ίο die Umsetzung mit substituierten Benzonitrilen, die jedoch einen nichtreaktionsfähigen Substituenten tragen.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind durch niedere Ausbeuten gekennzeichnet. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten und unter Benutzung von möglichst wenig Reaktionsschritten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel III

R,

NH,

CN

(III)

jo in der Ri obige Bedeutung besitzt,

mit einem Mol Phenyllithium und dann mit einem Mol 2-Pyridyllithium umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Pro Mol 2-Aminobenzonitril werden also insgesamt nur 2 Mol Organolithiumverbindung verwendet, während aufgrund von J. Chem. Soc. 2366-2375 (1959), namentlich Seite 2367, und Organic Reactions, VI, 339-366 (1951), namentlich Seite 347, erwartet werden mußte, daß pro Mol 2-Aminobenzonitril 3 Mol

4(i Organolithiumverbindung verwendet werden müßten. In den beiden erwähnten Literaturstellen sind nämlich vergleichbare Reaktionen von Aminobenzolderivaten beschrieben (Umsetzung von o-Aminoacetophenon mit 3 Äquivalenten Phenyllithium bzw. von p-Bromanilin

mit 3 Äquivalenten n-Butyllithium), bei welchen neben der gewünschten Reaktion auch beide Wasserstoffatome der Aminogruppe mit der Organolithiumverbindung reagierten.
Falls vor der Umsetzung mit dem 2-Pyridyllithium nicht die Behandlung mit einem Mol Phenyllithium vorgenommen würde, müßten für die Überführung der 2-Aminobenzonitrile der allgemeinen Formel III in die 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridine der allgemeinen Formel I natürlich 2 Mol 2-Pyridyllithium eingesetzt werden, was im Hinblick auf den Preis dieses Reagens nachteilig wäre. Es konnte jedoch nicht erwartet werden, daß das Phenyllithium selektiv nur mit einem Wasserstoffatom an der Aminogruppe reagieren und nicht auch — zumindest teilweise — die Nitrilgruppe angreifen

bo würde, was natürlich die Bildung eines Gemisches des gewünschten Produkts der allgemeinen Formel I und des entsprechenden Benzophenonderivats zur Folge hätte. Überraschenderweise hat es sich jedoch gezeigt, daß dies nicht der Fall ist, und dies war um so

n·-, überraschender, als bei Verwendung von Butyllithium anstelle von Phenyllithium ein Gemisch des gewünschten Produkts der allgemeinen Formel I und bis zu 20% des entsprechenden Butylketons erhalten wurde.

Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Äthers, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzo! oder Toluol, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unterhalb -10⁰C, besonders geeignet zwischen etwa —30 bis etwa -10° C, durchzuführen. Besonders bevorzugt ist eine Temperatur zwischen etwa —20 bis etwa — 10⁰C. Wird das Reaktionsgemisch bei den oben angegebenen Temperaturen, vorzugsweise unter Rühren stehengelassen, wird nach der Hydrolyse die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten und unter Benutzung eines Minimums an Reaktionsschritten erhalten.

So können die wichtigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I, welche in pharmazeutisch aktive Verbindungen der allgemeinen Forme! II übergeführt werden können, durch ein einfaches Verfahren gewonnen werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,58 g (27,5 mMol) von 2-Amino-5-brombenzonitril in 40 ml abs. Äther wird unter Argon gerührt, auf 0° abgekühlt und dann mit 29 mi einer Phenyllithiumlösung (30,4 mMol) innerhalb 12 Minuten tropfenweise versetzt, wobei ein gelber Festkörper ausfällt.

In einem zweiten Reaktionsgefäß werden 30 ml einer gerührten Phenyllithiumlösung (31,5 mMol) unter Argon auf 0° gekühlt und mit einer Lösung von 4,47 g (28,3 mMol) von 2-Brompyridin in 15 ml abs. Äther innerhalb 8 Minuten tropfenweiss versetzt, nach beendeter Zugabe wird noch während 5 Minuten bei 0° nachgerührt. Nach Abkühlen auf -10° wird die Suspension des obenerwähnten gelben Niederschlages zugegeben, wobei spontan ein roter Festkörper ausfällt. Dann wird noch während 2 Stunden bei 0° nachgerührt und darauf das Reaktionsgemisch in 100 ml eiskalte 3 η-Salzsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Ätherphase mit 50 ml 3 n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden langsam unter Rühren zu 40 ml einer eiskalten Ammoniaklösung gegeben. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum bei 50° getrocknet. Umkristallisation des Rohproduktes aus Isopropanol und Waschen des umkristallisierten Produktes mit einer kleinen Menge Hexan liefert 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin, Schmelzpunkt 99-100°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-brombenzonitril kann wie folgt hergestellt werden:

142 g (1 Mol) Phosphorpentoxid werden zu einer warmen Lösung von 136,2 g (1 Mol) von Anthranilamid in 500 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Liter Eiswasser und 500 ml Benzol versetzt. Das Zweiphasensystem wird dann noch so lange gerührt, bis sich die ganze Phosphorsäure gelöst hat Nach Puffern mit 100 ml einer 28°/oigen wäßrigen Ammoniaklösung wird die Benzolphase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert Die vereinigten Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Destillation

ίο des Rückstandes über eine kurze Vigreux-Kolonne unter vermindertem Druck liefert Anthranitonitril als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 90-95°/0,5 mm Hg, welches fest wird und bei 47 — 49° schmilzt

Eine Lösung von 80 g (1,0 Mol) Brom in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird sehr schnell innerhalb von 3—5 Minuten zu einer stark gerührten Lösung von 59 g (0,5 Mol) von Anthranilün in einer Mischung von 50 ml Eisessig und 700 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Da die Reaktion exotherm ist, wird ein Kühlbad verwendet, damit die Temperatur 30° nicht übersteigt Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit 500 ml kaltem Leitungswasser verdünnt. Das erhaltene weiße Raktionsprodukt löst sich sehr schnell wieder.

Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von genügend festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5 — 6 neutralisiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und von den anorganischen Salzen freigewaschen. Das Waschwasser wird vorsich-

iii tig abgetrennt und die organische Lösung durch Destillation auf ein Volumen von 200 ml eingeengt Das so erhaltene 2-Amino-5-brombenzonitril kristallisiert beim Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und über Nacht

ii im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 95°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 4,25 g (36 mMol) Anthranüonitri! in

4i) 20 ml abs. Äther wird unter Argon gerührt und mit 50 ml einer Phenyllithiumlösung (36 mMol) bei 20° tropfenweise versetzt, wobei ein gelber Festkörper ausfällt.

In einem zweiten Reaktionsgefäß werden 55 ml einer Penyllithiumlösung (39,6 mMol) unter Argon auf 0°

•r> gekühlt und innerhalb von 8 Minuten mit einer eiskalten Lösung von 5,69 g (36 mMol) 2-Brompyridin in 10 ml abs. Äther tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das dunkelrote Reaktionsgemisch während 5 Minuten bei 0° nachgerührt. Dann wird auf — 10°

so abgekühlt und die Suspension des obenerwähnten Niederschlages zugegeben. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 0° gerührt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man rohes 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin erhält. Umkri-

Vi stallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid liefert ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 146- 147°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridinen der allgemeinen Formel 1

NH,

R,

(D