DK141528B - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-aminobenzoyl)-pyridiner. - Google Patents

Description

(¾ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141528 DANMARK lnLCI·3 0 07 D 2,3/50 (21) Ansøgning nr. 5766/72 (22) Indeveretden 17· HOV. 1973 (23) Labedag 17* HOV. 1972 ν' (44) Ansøgningen fremtogt og . .

fremlaggalisaito’lftotoffentliggjort den It·· 8ΡΓ · 19o0 DIREKTORATET FOR _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begarret fra den

19. nov. 19711 200620, US

. ,. ______ .... . ^ ·, r, ; <71> F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AETIENGESELLSCHAFT, Grenzacherstrasse 124~184, Basel, CH.

(72) Opfinder: George Oswald jChase, 57 Osgood Hill Road, Essex Junction,

Vermont, US: Armin Walser, 19 Crane Avenue, Meet Caldwell, N.J., US:

Karl Meyer, Boelchenstrasse 14, Liestal, CH.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(84) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-aminobenzoyl) -pyridiner.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-aminobenzoyl)-pyridiner med den i det følgende angivne almene formel I.

2-(2-Aminobenzoyl)-pyridiner med den almene formel 2

Csa^mrnmcO I

2 141528 i hvilken R^· betyder hydrogen, iod, brom eller chlor, kan omdannes til l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-oner med den almene formel H ^0 N—- rr > ό ' i hvilken R"*" har den ovenfor angivne betydning. De sidstnævnte forbindelser er kendte muskelafslappende og antikonvulsive midler.

De hidtil kendte præparative fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I er karakteristiske ved, at de giver lave udbytter. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muliggør fremstilling af forbindelserne med formlen I i høje udbytter og under anvendelse af færrest mulige reaktionstrin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et nitril med den almene formel ^ nh2 ,XX ...

R1 “ hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 2 molækvivalenter 2-pyridyl-lithium eller med 1 molækvivalent phenyllithi-um efterfulgt af 1 molækvivalent 2-pyridyl-lithium, hvorpå det således dannede produkt hydrolyseres.

Der anvendes 2 mol organolithiumforbindelse pr, mol af 2-aminobenzonitrilen, medens man ifølge J.Chem.Soc., 1959, side 2367, og Organic Reactions, Vol. VI (1951), side 347, skulle have ventet, at der måtte anvendes 3 mol organolithiumforbindelse pr. mol af 2-aminobenzonitrilen, således som det er beskrevet i de to ovennævnte litteratursteder i to lignende tilfælde, hvor begge hydrogenatomer i aminogruppen reagerer med organolithiumforbindelsen (omsætning af o-amino-acetophenon med 3 ækvivalenter phenyllithium, henholdsvis omsætning af p-bromanilin med 3 ækvivalenter n-butyllithium).

3 141528

Hensigtsmæssigt udføres reaktionen i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethyl^ ether eller tetrahydrofuran, eller et carbonhydrid såsom benzen eller toluen. Det er mest hensigtsmæssigt at udføre reaktionen ved under -10°C, navnlig mellem ca, -30°C og ca. -10°C. Især foretrækkes det at anvende en temperatur mellem ca. -20°C og ca. -10°C. Såfremt reaktibns-blandingen henstilles, fortrinsvis under omrøring, ved de ovenfor angivne temperaturer, får man efter hydrolyse den tilsvarende for-bindelse med formlen I i godt udbytte og under anvendelse af et minimum af reaktionstrin.

Det skal bemærkes, at der ved fremstillingen af en forbindelse med formlen I ved omsætning af et nitril med formlen III méd 2-pyri-dyllithium, anvendes 2 mol af det 2-pyrldyl-metalliske reagens pr. mol af nitrilet med formlen III. Det har imidlertid vist sig, at anvendelsen af det andet mol af det anvendte 2-pyridyl-lithium pr. mol 1 nitril med formlen III kan undgås, når nitrilet med formlen III inden behandlingen med 2-pyridyl-lithium behandles med 1 mol phenyllithium.

I overensstemmelse hermed behandles ved en fbretrukken udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde nitrilet med formlen III først med '' 1 mol phenyllithium, efterfulgt af reaktion med 1 mol 2-pyridyl-lithium.

Fagmanden kunne imidlertid på ingen måde forvente, at phenyllithium ville reagere selektivt med kun det aktive hydrogenatom; hån4 måtte forvente, at der også, i alt fald i nogen grad, ville ske en ara-sætning med cyanogruppen, hvilket klart ses at ville have resulteretιϊ dannelsen af en blanding af det ønskede produkt med formlen I og det tilsvarende benzophenonderivat. Det har imidlertid særdeles overraskende QC' vist sig, at dette ikke er tilfældet, og dette er så meget mere overraskende i betragtning af, at når f.eks. butyllithium anvendes i stedet for phenyllithium, fås der en blanding af den ønskede forbindelse med fomlen I og op til 20% af den tilsvarende butylketon.

De vigtige mellemprodukter med formlen I, der kan omdannes til farmaceutisk aktive forbindelser med formlen II, kan således fås ved den simple præparative fremgangsmådef, der er beskrevet i det foregående. ' '

De følgende eksempler illustrerer den her omhandlede frem-: gangsmåde.

Eksempel 1 250 ml af en 2,28 molær opløsning af phenyllithium (0,57 mol) omrøres under nitrogenatmosfære og afkøles til -10°C, medens der tildryp- 4 141528 pes en opløsning af 79 g (0,5 mol) 2-brompyridin i 150 ml toluen i løbet af 10 minutter ved -10°C til -5°C. Efter endt tilsætning efter-røres der endnu i 10 minutter, hvorved der fås 2-pyridyllithium. Efter at der igen er afkølet til -12°C, tilsættes der en opløsning af 27,5 g (0,233 mol) anthranilonitril i 50 ml vandfri tetrahydrofuran i sådanne portioner, at temperaturen ikke overstiger -8°C. Efter afsluttet tilsætning fjernes afkølingen. Når temperaturen har nået 20°C, hydrolyseres reaktionsblandingen ved tilsætning af 300 ml vand, efterfulgt af 100 ml koncentreret saltsyre. Ved hydrolysen får temperaturen lov at stige til 40°C. Det vandige lag skilles fra og vaskes med 100 ml toluen. Den organiske fase ekstraheres 2 gange med 100 ml 2N saltsyre. De forenede, vandige ekstrakter gøres alkaliske ved tilsætning af koncentreret vandig ammoniak i nærværelse af knust is. De udfældede krystaller skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres til et råprodukt. Ved omkrystallisation af det rå produkt fra en blanding af methanol og methylenchlorid fås der 2-(2-aminobenzoyl)-pyri-din med smp. 143-145°C. Udbytte 28,4 g (61,5%).

Det som udgangsmateriale anvendte anthranilonitril kan fremstilles på følgende måde: 142 g (1 mol) phosphorpentoxid sættes til en varm opløsning af 136,2 g (1 mol) anthranilamid i 500 ml pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 3 1/2 time og køles til stuetemperatur, og der tilsættes én liter isvand og 500 ml benzen. Tofasesystemet omrøres i så lang tid, at al phosphorsyren er blevet opløst. Efter pufring med 100 ml af en 28%’s vandig ammoniakopløsning fraskilles benzenlaget og vaskes med vand. Det vandige lag ekstraheres to gange med 100 ml benzen. De forenede benzenekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved destillation af remanensen over en kort Vigreux-ko-lonne under formindsket tryk fås anthranilonitrilet i form af en farveløs væske med kogepunkt 90-95°C ved et tryk på 0,5 mm Hg, og denne væske bliver fast og smelter ved 47-49°C.

Eksempel 2 47,9 g (0,57 mol) phenyllithium i ca. 400-450 ml ethylether anbringes under nitrogenatmosfære i en omrørt 3 literkolbe. Den ethe-riske opløsning afkøles til -10°C til -12°C. 1 løbet af 10 minutter tilsættes der en opløsning af 79 g (0,5 mol) 2-brompyridin i 150 ml tør toluen ved en maksimaltemperatur på -10°C, hvorved der fås 2-pyridyllithium. Reaktionsblandingen efteromrøres i endnu 10 minutter, hvorefter der tilsættes en opløsning af 45,9 g (0,233 mol) 2-amino- 5 141523 -5-brombenzonitril i 300 ml ether ved en maksimaltemperatur mellem -10°C og -12°C. Efter afsluttet tilsætning fjernes afkølingen.

Reaktionsblandingen omrøres så længe, at der nås en indre temperatur på 20°C. Under afkøling fortyndes reaktionsblandingen derpå med 300 ml vand, og der tilsættes langsomt 100 ml 36%'s saltsyre. Den vandige fase skilles fra, og ether-toluen-fasen ekstraheres to gange ' med 100 ml 2 N saltsyre. De sure ekstrakter forenes og opvarmes under omrøring til tilbagesvaling i 1 time til fuldstændiggørelse af hydrolysen af mulige dannede quinazolin-biprodukter. Det varme syrehydro-lysat sættes under omrøring til et overskud af kold, fortyndet, vandig ammoniak. Der udfældes 2-(2-amino-5-brombenzoy1)-pyridin i form af gule krystaller, og disse skilles fra ved filtrering, vaskes og tørres i vakuum ved 50°C. Udbytte 43,7 g (67,7%).

Det som udgangsmateriale anvendte 2-amino-5-brombenzonitril kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 80 g (1,0 mol) brom i 100 ml tørt methylen-chlorid sættes meget hurtigt i løbet af 3-5 minutter til en kraftigt omrørt opløsning af 59 g (0,5 mol) anthranilonitril i en blanding af 50 ml iseddikesyre og 700 ml tørt methylenchlorid. Da reaktionen er eksoterm, anvendes der et kølebad, for åt temperaturen ikke ékal overstige 30°C (maksimum). Reaktionsblandingen efterrøres derpå i 1 time ved stuetemperatur og fortyndes dernæst med 500 ml koldt ledningsvand. Det fremkomne, hvide reaktionsprodukt opløses igen meget hurtigt.

Reaktionsblandingen neutraliseres ved forsigtig tilsætning af en tilstrækkelig mængde fast natriumbicarbonat til en pH-værdi på 5-6. Methylenchloridfasen skilles fra og vaskes fri for uorganiske salte. Vaskevandet skilles forsigtigt fra, og den organiske opløsning koncentreres ved destillation til et rumfang på 200 ml. Den således fremkomne 2-amino-5-brombenzonitril krystalliseres ved henstand natten over ved stuetemperatur. Produktet skilles fra véd filtrering; vaskes med Skelly B og tørres natten over ved stuetemperatur i vakuum. Produktet smelter ved 95°C.

Eksempel 3

En opløsning af 5,58 g (27,5 mmol) 2-amino-5-brombenzonitril i 40 ml absolut ether omrøres under argonatmosfære, afkøles til Q°C, og der tilsættes dernæst dråbevis i løbet af 12 minutter 29 ml af en phenyllithiumopløsning (30,4 mmol), hvorved der udfældes et gult, fast stof.

I en anden reaktionsbeholder afkøles 30 ml af en omrørt phenyllithiumopløsning (31,5 mmol) under argonatmosfære til 0°C, og der tilsæt 6 141528 tes en opløsning af 4,47 g (28,3 mmol) 2-brompyridin i 15 ml absolut ether i løbet af 8 minutter og dråbevis. Efter afsluttet tilsætning omrøres der yderligere i 5 minutter ved 0°C. Efter afkøling til -10°C sættes suspensionen af det ovennævnte gule bundfald til, hvorved der spontant udfældes et rødt, fast stof. Dernæst efterrøres der .i endnu 2 timer ved 0°C, hvorpå reaktionsblandingen udhældes i 100 ial iskold 3 N saltsyre. Det vandige lag skilles fra, og etherlaget ekstra- heres med 50 ml 3 N saltsyre. De forenede vandige ekstrakter sættés langsomt under omrøring til 40 ml af en iskold ammoniak. De udfældede gule krystaller (6,85 g) skilles fra ved sugning og tørres i vakuum ved 50°C. Ved omkrystallisation af råproduktet fra isopropanol og vaskning af det omkrystalliserede produkt med en ringe mængde hexan fås der 5,98 g 2-(2-amino-5-brombenzoyl)-pyridin med smp. 99-100°C.

Udbytte: 82%, beregnet på 2-amino-5-brombenzonitril, og 79%, beregnet på 2-brompyridin.

Eksempel 4

En opløsning af 4,25 g (36 mmol) anthranilonitril i 20 ml absolut ether omrøres under argonatmasfære, og der tilsættes dråbevis ved 20°C 50 ml af en phenyllithiumopløsning (36 mmol), hvorved der udfældes et gult, fast stof.

I en anden reaktionsbeholder afkøles 55 ml af en phenyllithiumopløsning (39,6 mmol) under argonatmosfære til 0°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 8 minutter en iskold opløsning af 5,69 g (36 mmol) 2-brompyridin i 10 ml absolut ether. Efter afsluttet tilsætning efterrøres den mørkerøde reaktionsblanding i 5 minutter ved 0°C. Dernæst afkøles der til -10°C, og suspensionen af det ovennævnte bundfald tilsættes. Den mørkerøde reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved 0°C og oparbejdes dernæst som beskrevet i eksempel 3, hvorved der fås rå 2-(2-aminobenzoyl)-pyridin. Ved omkrystallisation af råproduktet fra methylenchlorid fås der et rent produkt med smp. 146-147°C.

Udbytte 6,28 g (88%).