NO138141B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-aminobenzoyl)pyridiner - Google Patents

Description

2-(2-aminob3nzoyl)pyridiner med den generelle formel

hvor R 1 bstyr hydrogen, jod, brom-eller klor og 1*2 hydrogen eller lavere alkyl, kan overfores til 1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-on med den generelle formel

hvor R 1 og R2 har foran angitte betydninger.

De sistnevnte forbindelser er kjente muskelrelakserende og antikonvulsive midler.

De hittil kjente fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I er kjent for å gi lave utbytter. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen muliggjor fremstillingen av forbindelser med formel I med hoye utbytter og under anvendelse av færrest mulige reaksjonstrinn.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter et nitril med den generelle formel

hvor og har foran angitte betydninger,

med ett mol fenyllitium, og deretter på kjent måte med ett mol . 2-pyridylmetallisk reagens, fortrinnsvis 2-pyridyllitium, hvoretter det oppnådde produkt hydrolyseres.

Hensiktsmessig utfores reaksjonen i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydro-furan og lignende, et hydrokarbon, som benzen, toluen og lignende. Det er hensiktsmessig å gjennomfore reaksjonen under. -10°C, sær Mg egnet mellom -30 og -10°C. Særlig foretrukket er en temperatur mellom -20 og -10°C. Får reaksjonsblandingen v henstå ved de foran angitte temperaturer, fortrinnsvis under omroring, oppnåes etter hydrolyse den tilsvarende forbindelse med formel I i gode utbytter og under anvendelse av et minimum av reaksjons trinn.

Det fremgår at nitrillet med fcrmel III inneholder, i tillegg til cyanogruppen, et aktivt hydrogenatom (nemlig på amino- og, resp. alkylaminogruppen i orto-stilling), som også kan reagere med organometalliske reagenser (Zerewittinbff-reaksjon). Hvis reaksjonen med 2-pyridylmetall-reagenset ble utført uten forutgående be-handling med 1 mol fenyllitium, ville 2 mol av nevnte 2-pyridylmetall-reagens kreves for å overfore nitrillene med formelen III i 2-(2-aminobenzoyl)pyridinene med formel I, men i betraktning av prisen på 2-pyridylmetall-reagensene, ville dette utgjore eh vesentlig ulempe.

Imidlertid kunne fagmannen på ingen måte vente at fenyllitium ville selektivt reagere med det forutnevnte aktive hydrogen-atomet alene, men også forutsetningsvis - i det minste delvis-.--' med cyanogruppen som åpenbart ville resultert i dannelsen av en blanding av det bnskede produkt med formel I og det tilsvarende benzofenonderivatet. Det ble imidlertid meget overraskende fun-net at dette ikke var tilfellet, og dette var desto mer overraskende fordi når f.eks. butyllitium ble brukt i stedet for, fenyllitium, ble det erholdt - som man også ville ha måttet vente ved bruk av fenyllitium - en blanding av den onskete forbin-delsen med formel I og opp til 20% av det tilsvarende butyl-keton.

Således kan de viktige mellomprodukter med formelen I som kan overfores til farmasøytisk aktive forbindelser med formel II utvinnes ved en enkel preparativ fremgangsmåte.

Det i denne beskrivelse anvente uttrykk "lavere alkyP' betegner rettkjedede og forgrenede hydrokarbongrupper med 1-7 karbonatomer, som metyl, propyl, butyl, pantyl og lignende.

De folgende eksempeler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-: turer er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1 ]

En opplosning av 5,58 g (27,5 mMol)~ 2-amino-5-brombenzonitril i 40 ml abs. eter rbres om under argon, avkjbles til 0° og tilsettes deretter dråpevis 29 ml av en fenyllitiumopplbsning '

(30,4 mMol) i lbpet av 12 minutter, hvorved et gult faststoff faller ut.

i

I et andre reaksjonskar kjoles 30 ml av en omrbrt fenyllitium-; opplosning (31,5 mMol) under argon til 0°, og tilsettes dråpe-i vis en opplosning av 4,47 g (28,3 mMol) 2-brompyridin i 15 ml abs. eter i lbpet av 8 minutter. Etter avsluttet tilsetning rbres det fremdeles om i 5 minutter ved 0°. Etter avkjbling til -10° tilsettes suspensjonen av foran angitte gule felling,! hvorved momentant et rbdt faststoff faller ut. Derpå rbres det om i 2 timer ved 0°, og deretter helles reaksjonsblandingeh i 100 ml iskold 3N.saltsyre. Den vandige fase skilles fra og eterfasen ekstraheres med 50 ml 3N saltsyre. De forenede vandige ekstrakter tilsettes langsomt under omrbring til 40 ml! av en iskold ammoni-akkopplosnihg. De utfallende gule krystallér suges ,av og- tbrkes i vakuum ved 50°. Omkrystallisasjon av j råproduktet fra isopropanol og vasking av det omkrystalliserte produkt med en liten mengde heksan gir 2-(2-amino-5-brombenzoyl) pyridin, smeltepunkt 99-100°.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-amino-5-brombenzonitril

kan fremstilles som folger:

En opplosning av 80 g (1,0 mol) brom i lOO ml torr metylenklorid tilsettes meget hurtig i lbpet av 3-5 minutter til en sterkt omrbrt opplosning av 59 g (0,5 mol) antranilonitril i en opplosning av 5o ml iseddik og 700 ml tort metylenklorid.

Da reaksjonen er eksoterm, brukes et kjblebad for at tempera-turen ikke skal være over 30°C. Reaksjonsblandingen etterrbres deretter i en time ved romtemperatur og fortynnes derpå med 500 ml koldt ledningsvann. Det oppnådde hvite reaksjonsprodukt loser seg igjen meget hurtig-

Reaksjonsblandingen nbytraliseres,ved forsiktig tilsetning av tilstrekkelig fast natriumbikarbonat ved pH 5-6. Metylen-kloridfasen skilles fra og vaskes fri for de uorganiske salter. Vaskevannet skilles forsiktig fra, og den organiske opplosning dampes inn ved destillasjon til et volum på 200 ml. Det på denne måte oppnådde 2-amino-5-brombenzonitril krystalliserer . ved henstand over natten ved romtemperatur. Produktet fil-treres av, vaskes med Skelly B og torkes. over natten i vakuum ved romtemperatur. Produktet smelter ved 95°.

EKSEMPEL 2

En opplosning av 4,25 g (36 mMol) antranilonitril i 20 ml abs. eter rbres om under argon og tilsettes^dråpevis 50 ml av en i fenyllitiumopplosning (36 mMol) ved 20°, hvorved et gult

faststoff faller ut.

I et andre reaksjonskar avkjoles 55 ml av en fenyllitiumopplosning (39,6 mMol) under argon til 0<0>~og tilsettes dråpevis i lbpet av 8 minutter en iskold opplosning av 3,69 g (36 mMol)

: 2-brompyridin i 10 ml abs. eter. Etter avsluttet tilsetning \ roras den morkrode reaksjonsblanding i 5 minutter ved 0°. Deretter avkjoles den til -10° og suspensjonen av den

foran angitte felling tilsettes. Den morkrode reaksjons-o

; blanding rbres om i 2 timer ved 0°, og deretter opparbeides '■■ den som beskrevet i eksempel 3, hvorved man får rått 2-(2-aminobenzoyDpyridin. Omkrystallisasjon av råproduktet fra metylenklorid gir et rent produkt med smeltepunkt fra 146 til

147°.

Det som utgangsmateriale anvendte antranilonitril kan fremstilles som folger: ! 142 g (1 mol) fosforpentoksyd tilsettes til en varm opplosning av 136,2 g (1 mol) antranilamid i 500 ml pyridin„ Reaksjons blandingen oppvarmes i 3 1/2 t til tilbakelbpstemperatur, av-: kjoles til romtemperatur og tilsettes en liter isvann og 5O0 ml benzen. Tofase-systemet rbres om så lenge inntil alt fosfor-syre har lost seg. Etter pufring med 100 ml av en 28 %' lg vandig ammoniakkopplbsning skilles benzenfasen fra og vaskes med vann.

Den vandige fase ekstraheres to ganger med 100 ml benzen. De

forenede benzenekstrakter torkes over natriumsulfat og dampes inn. Destillasjon av resten over en kort Vigreux-kolonne under redusert trykk gir antranilonitrilet som fargelos væske, koke-punkt 90-95°/0,5 mm Hg, som storkner og smelter ved 77-49°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(2-aminobenzoyl)-pyridiner med den generelle formel

   hvor R1 betyr hydrogen, jod, brom eller klor, og R2 hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at et nitril med den gene relle formel hvor R, og R2 har de foran angitte betydninger, forst omsettes med 1 mol fenyllitium og deretter på kjent måte med 1 mol 2-pyridylmetallisk reagens, fortrinnsvis 2-pyridyl - litium, hvoretter det oppnådde produkt hydrolyseres.