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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Chinonen
Es wurde gefunden, dass man Chinone, die durch einen Rest
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substituiert sind, worin R. und R2 Alkyl- oder Arylreste bedeuten, die auch-gegebenenfalls unter Zwischenschaltung eines weiteren Heteroatoms-miteinander zu einem heterocyclischen Rest verknüpft sein können, erhält, wenn man primäre Aminochinone mit N-Formylverbindungen sekundärer Amine der allgemeinen Formel
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in Gegenwart eines Säurehalogenides umsetzt.
Als primäre Aminochinone eignen sich für diese Reaktionen Aminoderivate der o-und pBenzo-Naphthochinone sowie heterocyclische Chinone, z. B. : 2-Aminobenzochinon, 2, 5-Diamino- benzochinon, 2, 5-Diamino-3, 6-dichlorbenzochi-
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6-dimethylbenzochinon,Amino- 4-naphthochinon, 4-Amino-1, 2-naph- thochinon, 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinon oder solche 2-Amino-1, 4-naphthochinone, die in der 3-Stellung eine Azido- oder Rhodanido-
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Formylverbindungen sekundärer Amine, die sich für die Reaktion verwenden lassen, sind beispielsweise : Dimethylformamid, N-Formyl-
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(ss-chloräthyl)-amin,anilin, N-Äthyl-N- (ss-diäthyIamino-äthyl)-fbrm- amid, N-Formyl-diphenylamin. Diese Formyl- verbindungen können Substituenten wie z.
B.
Alkyl-, Alkoxy-, Halogen, Ester-, tert. Amino-, Nitro- und Sulfonsäuregruppen enthalten.
Säurehalogenide, die sich für die erfindungs- gemässe Reaktion eignen, sind z. B. die Halo- genide der Phosphorsäure, der phosphorigen
Säure, der Schwefelsäure, der Kohlensäure, der
Oxalsäure usw. Auch Halogenide von Kohlen- säurehalbestern, z. B. Chlorameisensäureester, oder von Kohlensäurehalbamiden, z. B. N, N-Di- methylcarbaminsäurechlorid, sind geeignet.
Die Reaktionskomponenten werden vorzugs- weise in folgendem Molverhältnis eingesetzt : Aminochinon/N-Formylverbindung/Säurehalo- genid = 1/1, 2-2, 0/1, d. h. das Aminochinon und das Säurehalogenid werden meist in äqui- molaren Mengen zur Reaktion gebracht, während von der N-Formylverbindung meist ein Über- schuss verwendet wird. Bei den Säurehalogeniden ist es zwar nicht unbedingt nötig, ein ganzes Mol pro Mol Aminochinon einzusetzen, doch kann man die Umsetzung dadurch rascher zu Ende führen.
Ein grösserer Überschuss der N-Formylver- bindung schadet nichts und kann, wegen der oft guten Lösungsmitteleigenschaften dieser Ver- bindungen, bei schwerlöslichen Ausgangsstoffen von Vorteil sein.
Die Reaktion lässt sich in einem Temperaturbereich von etwa-20 C bis +100 C, vorzugsweise bei 0 C bis etwa 30 C durchführen.
Als Verdünnungsmittel sind alle inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Toluol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Essigester, Nitrobenzol oder auch die überschüssig angewendete NFormylverbindung geeignet.
Die Reaktionsprodukte fallen meistens als schwerlösliche Hydrohalogenide aus, vor allem dann, wenn man mit Wasser nicht mischbare Verdünnungsmittel benutzt. Sie lassen sich leicht abfiltrieren und durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkalien, in die freien Chinonylformamidine überführen.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Chemotherapeutika, z. E. als Tuberkuloseheilmittel, Verwendung finden. Sie sind auch noch nach ihrer Reduktion zu den entsprechenden Hydrochinonen, die man z. B. durch Veresterung stabilisieren kann, voll chemotherapeutisch wirksam. Sie können ausserdem auch als Farbstoffe und als Foto- und Textilhilfsmittel verwendet werden.
Beispiel 1 : 29 Gew.-Teüe 2-Amino-3-chlor- 1, 4-napthochinon, 150 Vol.-Teile Dimethylform- amid und 22, 1 Gew.-Teile Phosphoroxychlorid werden bei 0 C in der angegebenen Reihenfolge vereinigt, die Mischung 90 Minuten bei +10 C gerührt, etwa 350 Vol-Teile Äther zugegeben, der ausgefallene hellgelbe Niederschlag abgesaugt, in Wasser wieder gelöst, die wässerige Lösung mit Bicarbonat neutralisiert und der dabei ausfallende rote Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 37, 1 Gew.-Teile (zirka 100% d. Th.)
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Die Substanz kann durch Umkristallisieren aus Methanol oder Acetonitril weiter gereinigt werden. Der Schmelzpunkt steigt dann auf 188 C.
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<tb>
<tb> C13H11ClN2O2 <SEP> (262,5) <SEP> Ber.: <SEP> C59,4 <SEP> N <SEP> 10,7 <SEP> C13,5 <SEP> H <SEP> 4,2
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 9 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 10 Gew. -Teile 2-Amino-3-ch1or- 1, 4-naphthochinon und 80 Vol.-Teile Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur zusammengegeben. Dann wird unter Rühren dicht über die Flüssigkeitsoberfläche 3 Stunden lang ein kräftiger Phosgenstrom geleitet.
Nach zirka 30 Minuten fällt ein rotorange gefärbter Niederschlag aus. Dann wurde etwas Äther zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und der Niederschlag wie in Beispiel 1 beschrieben weiter gereinigt.
Ausbeute : 10, 8 Gew.-Teile (85% d. Th. ) N, N-Dimethyl-N'- (2-chlor-1, 4-naptho- chinonyl-3) -formamidin.
F. : 1840 C (Koflerbank, korr. ).
Die Mischprobe mit der nach Beispiel l dargestellten Substanz ergab keine Depression.
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oxychlorid wurden vereinigt und die Mischung anschliessend 3/4 Stunden bei 0 C gerührt.
Dann wurde etwas Äther zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlämmt, mit Bicarbonat neutralisiert, dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 8, 8 Gew.-Teile (60% d. Th. ) N- [N'- (2-Chlor-1,4-naphthochinonyl-3)-form- imino]-piperidin.
F. : 1570 C (Koflerbank korr.).
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<tb>
<tb>
C16H15CIN2O2(302,5) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 63,5 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> N9, <SEP> 3 <SEP> Clll, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Die Substanz wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Schmelzpunkt änderte sich dabei nicht.
Beispiel 4 : 10 Gew.-Teile 2-Amino-3-chlor-
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4-naphthochinon, 8, 4 Gew.-Teile7, 4 Gew.-Teile Phosphoroxychlorid wurden vereinigt, anschliessend 1 Stunde bei 0 C und dann 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, etwas Äther zugegeben, der ausgefallene Nieder- schlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlämmt, mit Bicarbonat neutralisiert, abgesaugt, mit Wassergewaschen und getrocknet.
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: 13, 2 Gew.-Teile (90% d.formimino]-morpholin.
F. : 1960 C (Koflerbank, korr.).
Die Substanz wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Dann stieg der Schmelzpunkt auf 2000 C.
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<tb>
<tb> C15H13CiN2O3 <SEP> (304,5) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 59,2 <SEP> H <SEP> 4,3 <SEP> N9,2 <SEP> Cl <SEP> 11,7
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
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oxychlorid wurden in dieser Reihenfolge vereinigt, anschliessend die Mischung 1 Stunde bei 0 C und dann 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, etwas Äther zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äther ge-
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<tb>
<tb> : <SEP> 8, <SEP> C26H18Cl2N4O4 <SEP> 9521 <SEP> Ber.: <SEP> C59,9 <SEP> H <SEP> 3,45 <SEP> N <SEP> 10,8 <SEP> Cl <SEP> 13,6
<tb> Gef. <SEP> :
<SEP> C59,4 <SEP> H <SEP> 3,9 <SEP> N <SEP> 10,7 <SEP> Cl <SEP> 13,1
<tb>
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Beispiel 6 : 10 Gew.-Teile 2-Amino-3-chlor- 1, 4-naphthochinon, 70 Vol.-Teile N-Methylform- anilid und 7, 4 Gew.-Teile Phosphoroxychlorid wurden bei 0 C 3 Stunden gerührt, dann die Mischung 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in 50%igem Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt (Nd. 1), die Mutterlauge mit Wasser verdünnt, das dabei ausfallende Öl isoliert, mit Methanol behandelt, worauf sich ein weiterer kristalliner Niederschlag (Nd. 2) bildet. Nd. l und Nd. 2 wurden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
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<tb>
<tb>
: <SEP> 6, <SEP> C18H13ClN2O2 <SEP> (324,5) <SEP> Ber.: <SEP> C66,7 <SEP> H <SEP> 4,0 <SEP> N8,6 <SEP> Cl <SEP> 11,0
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C66,5 <SEP> H <SEP> 4,4 <SEP> N8,7 <SEP> Cl11,2
<tb>
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sammengegeben, anschliessend 1 Stunde bei 0 C und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene gelbe Niederschlag abgesaugt, mit CH2C12 gewaschen und in Wasser aufgeschlämmt, wobei das gelbe Hydrochlorid hydrolisiert und sich ein roter Niederschlag bildet.
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: 29, 7 Gew.-Teile (91%20, 8 Gew.-Teile 2-Amino-3-chlor-l, 4-naphthochinon werden bei 0 C in der angegebenen Reihenfolge zusammengegeben, anschliessend l Stunde bei 0 C und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wie in Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet.
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Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril stieg der Schmelzpunkt auf 1740 C (17, 7 Gew. - Teile).
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: 13, 5 Gew. -Teile N-Methylform-F. : 1720 C (Koflerbank, korr.).
Beispiel 10 : 7, 0 Gew.-Teile 2-Amino-3chlor-l, 4-naphthochinon, 6, 8 Gew.-Teile NMethylformanilid, 5, 2 Gew.-Teile Phosphoroxychlorid, 2, 7 Gew.-Teile Pyridin und 85 Vol.- Teile Tetrahydrofuran wurden 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann von schmierigen Anteilen durch Dekantieren getrennt, mit Wasser verdünnt, das sich dabei ausscheidende und bald kristallisierende Öl abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
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: 4, 8 Gew.-Teile (44% d.F. : 1620 C unscharf (Koflerbank, korr. ).
Beispiel 11 : 80 Vol.-Teile Pyridin, 12, 3 Gew.-
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Teile Phosphoroxychlorid werden 5 Stunden im Eisbad gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen ; anschliessend werden 1000 Vol.-Teile Wasser zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute : 10, 6 Gew.-Teile (55% d. Th. )
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im Beispiel 7 beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und aus siedendem Acetonitril umkristallisiert.
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: 21, 7 Gew.-Teile (67% d.Methylformanilid, 13, 7 Gew.-Teile Phosphortrichlorid und 50 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden 2 Stunden bei 0 C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlämmt, wieder abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit 800 Vol.-Teilen siedendem Acetonitril ausgekocht, heiss filtriert und der beim Erkalten aus dem Filtrat sich ausscheidende Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 13, 5 Gew.-Teile (42% d. Th. )
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(2-chlor-1, 4-F. : 1750 C (Koflerbank, korr.).
Beispiel 14 : 5 Gew.-Teile 2-Amino-3-chlor- 1,4-naphthochinon, 6,5 Gew.-Teile N-Methylformanilid und 50 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur gerührt und gleichzeitig Phosgen eingeleitet.
Nach 3 Stunden wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,
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Methylenchlorid wurden zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand durch Behandlung mit Wasser und Isopropanol zur Kristallisation gebracht und aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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Mengen lassen sich aus der Mutterlauge gewinnen. )
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dann im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand durch Behandlung mit Bicarbonatlösung und Isopropanol zur Kristallisation gebracht und aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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Mengen lassen sich aus der Mutterlauge gewinnen. )
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:
1470 C (Koflerbank,chlorid wurden 6 Stunden bei 0 C gerührt, dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand : mit Bicarbonatlösung behandelt, dann in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, abgedampft, der nach 1-2 Tagen durchkristallisierte Rückstand dann aus siedendem Methanol umkristallisiert.
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temperatur gerührt, geringe Mengen eines Niederschlages abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand durch Behand-
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: 7, 8 Gew.-Teile (44%naphthochinonyl-3)-formamidin.
(Weitere Mengen lassen sich leicht aus der Mutterlauge gewinnen. ) F. : 141 C (Koflerbank, korr.).
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chlorid wurden bei 0 C in dieser Reihenfolge zusammengegeben und anschliessend 3 Stunden bei 0 C und dann zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt, geringe Mengen eines Niederschlages entfernt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand durch Behandlung mit Wasser und Isopropanol umkristallisiert.
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dann im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Bicarbonatlösung behandelt, dann in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingedampft, und der kristalline Rückstand aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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tere Mengen sind aus der Mutterlauge zu gewinnen. ) F. :
129 C (Koflerbank, korr.).
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dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Bicarbonatlösung aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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chlorid wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der dann ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlämmt, dabei mit Bicarbonat die Säure neutralisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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tere Mengen sind aus der Mutterlauge zu gewinnen. ) F. : 1160 C (Koflerbank, korr. ).
Beispiel 27 : 10 Gew.-Teile 2-Amino-3-
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Teile Oxalylchlorid und 100 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden 1 Stunde bei 0 C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Bicarbonatlösung behandelt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylsulfoxyd bei 80 C umkristallisiert (dabei findet scheinbar teilweise Zersetzung statt, weil die Substanz nicht stabil genug ist).
Ausbeute : 9, 2 Gew.-Teile (52% d. Th. ) NMethyl (m-nitrophenyl)-N'-(2-chlor 1,4-naphthochinonyl-3) -formamidin.
F. : 2290 C (Koflerbank, korr.).
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:Oxalylchlorid und 50 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden 5 Stunden bei 0 C gerührt, dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Bicarbonatlösung behandelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus siedendem Acetonitril umkristallisiert (dabei scheint sich ein Teil der Substanz zu zersetzen).
Ausbeute : 4, 0 Gew.-Teile (46% d. Th. )
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Methylenchlorid wurden drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, kleine Mengen eines Niederschlages abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand durch Behandlung mit Wasser und Isopropanol zur Kristallisation gebracht und aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.
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tere Mengen sind aus der Mutterlauge zu gewinnen. ) F. :
1650 C (Koflerbank, korr.).
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Teile N-Methylformanilid, 15, 2 Gew.-Teile Phosphoroxychlorid und 200 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden 2 Stunden bei 0 C und anschliessend noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Bicarbonatlösung behandelt, das sich dabei bildende Öl in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, der nach dem Abdampfen bald durchkristallisierende Rückstand mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 27, 1 Gew.-Teile (88% d. Th. ) N-Methyl-N-Phenyl-N'-(2-methylmercapto-l, 4-naphthochinonyl-3)-formamidin.
F. : 1450 C (Koflerbank, korr.).
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Die Substanz lässt sich gut aus siedendem Isopropanol umkristallisieren. Der Schmelzpunkt ändert sich dadurch nicht.
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:Methylformanilid, 3, 3 Gew.-Teile Phosphoroxy- chlorid und 50 Vol.-Teile Methylenchlorid wurden 2 Stunden bei 0 C, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend genauso wie im Beispiel 30 aufgearbeitet.
EMI6.2
: 6, 8 Gew.-Teile (91% d.F. : 100 C (Koflerbank, korr. ).
Die Substanz lässt sich gut aus siedendem Isopropanol umkristallisieren. Der Schmelzpunkt ändert sich dadurch nicht.
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2 Stunden bei 0 C und anschliessend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der vorhandene Niederschlag abgesaugt, in Bicarbonatlösung aufgeschlämmt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus siedendem Dimethylformamid umkristallisiert.
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EMI6.5
EMI6.6
wurden bei Raumtemperatur gerührt und gleichzeitig Phosgen eingeleitet (zirka 8 Stunden), dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann der vorhandene Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, in überschüssiger Bicarbonatlösung aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid auf dem siedenden Wasserbad umkristallisiert.
EMI6.7
: 2, 1 Gew.-Teile (27% d.F. : 220-222 C (Koflerbank, korr.).