Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, cennych farmaceutycznie, pochodnych ftalazonu-1 o wzorze 1, w którym B,t oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla. W belgijskim opisie patentowym nr 787 138 po¬ dano, ze 4-hydroksymetyloftalazon-l jest skuteczny w leczeniu krwotoków, zakrzepów i stwardnienia tetnic. W belgijskim opisie patentowym nr 787 139 stwierdzono, ze pochodne alkoksykarbonylo-4- -hydroksymetyloftalazonu-1 sa bardziej aktywne niz pochodne 4-hydroksymetylowe. Dalsze badania szlaków metabolicznych u zwierzat oraz badania kliniczne 7-alkoksykarboinylo-4-hydrjoksyinetyilofta- lazonów-1 dowiodly, ze zwiazki te po podaniu zwierzetom i ludziom ulegaja przemianie w odpo¬ wiednie pochodne 7-karboksylowe. Hydroliza me¬ taboliczna prowadzi do inaktywacji pochodnych alkosykarbonylowych w wyniku czego okres dzia¬ lania biologicznego tych zwiazków jest stosunkowo krótki. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie po¬ dane powyzej, a Z oznacza atom chlorowca, grupe hydiroksylowa lub alkoksylowa, kjorczysitiniie grupe alkokisyilowa o 1—5 atomach wegla lub gnupe o wzorze -OOCOR, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, reakcji z borowodorkiem metalu, w obecnosci lub bez halogenku metalu. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 sa oporne na metaboliczna degradacje i wykazuja przedluzona aktywnosc bilologiczna w porównaniu z dotych¬ czas znanymi zwiazkami tego typu. W tescie na doswiadczalne stwardnienie tetnic wywolywane podawaniem cholesterolu stwierdzono, ze nowe zwiazki bardzo aktywnie przeciwdzialaja stward¬ nieniu tetnic i hamuja odkladanie sie cholesterolu na sciankach tetnic. Moc ich jest przy tym 3—5 razy wieksza niz dotychczas znanych zwiazków. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku zapobiegaja takze wzrostowi krzepliwosci krwi i tworzeniu skrzeplin wywolywanych poda¬ waniem cholesterolu lub adrenaliny. I w tym przy¬ padku moc nowych zwiazków jest 5—10 razy wyzsza. Nowe zwiazki zapobiegaja wiec bardziej skutecznie skiraicaiifliu czasu [krzepniecia krwi oraz wywolywanemu przez dwufosforan adenozyny zwiekszeniu zlepienia sie plytek krwi u ludzi. Ponadto stwierdzono, ze nowe zwiazki obnizaja i normalizuja podwyzszone cisnienie krwi, co zo¬ stalo udowodnione w tescie ze szczurami z obja¬ wami samorzutnego nadcisnienia. Dotychczas znane zwiazki nie wykazuja zauwazalnej aktywnosci wobec podwyzszonego cisnienia krwi u szczurów. Aktywnosc nowych zwiazków mozna przypisac ich dzialaniu hamujacemu w stosunku do fosfodwu- esterazy cyklicznego AMP, co zostalo zilustrowane testem biologicznym przedstawionym w dalszej czesci opisu. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa wiec przydatne w leczeniu choroby nad- 100 122100122 3 cisnieniowej, stwardnienia tetnic i zakrzepów. Sa one takze przydatne w leczeniu zaburzen wywo¬ lywanych zaburzeniami w przemianie cyklicznego AMP, np. chorób nowotworowych, zaburzen neuro¬ logicznych, zaburzen w gospodarce metalami, za¬ burzen hormonalnych oraz chorób serca. Ponizej opisano sposób otrzymywania niektórych zwiazków wyjsciowych stosowanych w syntezie zwiazków o wzorze 1. Addukt Dielsa-Adlera o wzorze 3 otrzymany w reakcji izodehydrooctanu etylu i estru dwu- metylowego kwasu acetylenodwuoctowego (Berich- te der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 70, 1354, 1937) hydrolizuje sie do kwasu ftalowego o wzorze 4, z którego w reakcji z bezwodnikiem octowym otrzymuje sie bezwodnik ftalowy ó wzorze 5. Nastepnie w reakcji bezwodnika fta¬ lowego z kwasem malonowym w pirydynie, w tem¬ peraturze 80--85oC, otrzymuje sie z 60% wydaj¬ noscia 3-hydroksy-4^metyloftalid o wzorze 6. Po utlenieniu ftalidu nadmanganianem potasowym w wodnym alkalicznym roztworze oraz nastepnie reakcji z hydrazyna otrzymuje sie kwas o wzorze 7, z którego po estryfikacji otrzymuje sie ester o wzorze 8. Cykl opisanych reakcji ilustruje schemat na rysunkach. W razie potrzeby kwas o wzorze 7 mozna przeksztalcac w inna niz ester funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego. Przykladowo, w reakcji kwasu o wzorze 7 z chlorkiem tionyiu otrzymuje sie chlorek acylu, to znaczy zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chloru. Zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze -OOCOR, w którym R ma znaczenie podane powyzej otrzymuje sie stosujac znane spo¬ soby, np. w reakcji kwasu o wzorze 7 z chloro- mrówczanem metylu lub etylu, prowadzonej w od¬ powiednim rozpuszczalniku i w obecnosci czynnika wiazacego chlorowodór, np. trójetyloaminy. Otrzy¬ many mieszany bezwodnik mozna poddawac re¬ dukcji bezposrednio, bez potrzeby izolowania i oczyszczania. W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z borowodorkiem metalu w odpowiednim rozpusz¬ czalniku. Do odpowiednich borowodorków metali nalezy np. borowodorek sodowy, potasowy lub litowy. Korzystny jest borowodorek sodowy ze wzgledu na niska cene, latwosc transportu i naj¬ mniejsze ryzyko stosowania. Borowodorek stosuje sie w ilosciach molarnych lub z nadmiarem, ko¬ rzystnie 1,5—5 moli na jeden mol zwiazku o wzo¬ rze 2. Reakcje, korzystnie, prowadzi sie w obec¬ nosci halogenku metalu, takiego jak chlorek wap¬ niowy, bromek magnezowy, bromek litowy, chlo¬ rek glinowy lub jodek litowy. W ponizszej tablicy przedstawiono korzystne rozpuszczalniki, katalizatory, temperatury i srednie wydajnosci w przypadku stosowania borowodorku sodowego. Proces prowadzi sie zazwyczaj w tem¬ peraturze —10 do 100°C. Otrzymane produkty mozna z latwoscia izolowac i oczyszczac przy zastosowaniu znanych sposobów, podanych w przykladach w dalszej czesci opisu. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 40 45 50 55 60 65 Z grupa alkoksy- lowa atom chlorowca grupa o wzorze -OOCOR Rozpusz¬ czalnik etanol metanol dioksan .cztero- wodoro- furan cztero- wodoro- furan dioksan . HaiLo- genek me¬ talu Capi* — — Tempera- \ ."'.tura. . w °C —10 do +3(1 0 do +100 1 ^10 do+50 .. Wy- daj- nosc 90—05 50—80 50—ao .1 mozna podawac bezposrednio lub w postaci kom¬ pozycji farmaceutycznych, takich jak proszki, ta¬ bletki, granulki, kapsulki, oplatki, zawiesiny i inne postacie do stosowania doustnego, oraz w formie zawiesin, roztworów i innych preparatów do stoso¬ wania pozajelitowego. Ilosc zwiazku o wzorze 1 w pojedynczej diaiwce zalezy od potrzeby i wynosi zazwyczaj 0,1—80% calosci. Zwiazek o wzorze 1 mozna wiec stosowac w dowolnym pozadanym stezeniu, w dawkach dziennych wynoszacych 1—100 mg na kilogram wagi ciala. Jako nosnik lub rozcienczalnik mozna stosowac dopuszczalna w farmacji substancje ciekla lub stala, przy czym do nosników zalicza sie takze adjuwanty. Do cieklych nosników nalezy np. woda destylowana do iniekcji, izotoniczny roztwór chlor¬ ku sodowego, roztwór Ringera, roztwór Locke'a, glikol polietylenowy, alkohol etylowy, glikol pro¬ pylenowy, gliceryna i oleje roslinne. Nosnikami stalymi moga byc np. chlorek sodowy, glukoza, laktoza, skrobia, alkohol cetylowy, maslo kakaowe lub spermaceti. Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Przyklad I. 1) Otrzymywanie 5,7-dwumetylo- -6-etoksykarbonyilo-3-hyroksy-3-metyloftalidu. Mieszanine zawierajaca 7,8 g bezwodnika kwasu 4,6-dwumetylo-5-etoksykarbonylobenzenodwukarbo- ksylowego-1,2 o temperaturze topnienia 80—81°C, 6,5 g kwasu malonowego suszonego w ciagu 10 go¬ dzin w temperaturze 100°C oraz 7 ml bezwodnej piperydyny, ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 80—85°C. Po ochlodzeniu dodaje sie 10°/© kwas solny i ekstrahuje chloroformem. Warstwe organiczna przemywa sie woda a nalsitepnie ekstra¬ huje nasyconym 'roztworem wodinym kwasnego weglanu sodowego. Ekstrakt weglanowy zakwasza sie ircizoienczonym kwasem solnym i eklsitrahuje octanem etylu. Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem magnezu ii odipairowiuje rozpuszczalnik. Pozoisitalcsc krystalizuje sie z -micrizan-ny eteru ety¬ lowego i m-heksanu. Otrzymuje sie 5,4 g (62%) zwiiaaku tytulowego o temperaturze topnienia 118—120°C.100 122 6 2) Otrzymywanie 6,8-dwumetylo-4,7-dwuetoksy- karbonyloftalazonu-1. Do roztworu zawierajacego 1,32 g produktu z punktu 1 oraz 1 g wodorotlenku potasowego w 100 ml wody, wkrapla sie podczas mieszania roztwór 1,58 g nadmanganianu potasowego w 80 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny, od¬ sacza wytracony osad dwutlenku manganu a prze¬ sacz wysyca dwutlenkiem wegla. Do powyzszego roztworu dodaje sie 5 ml 80% wodzianu hydra¬ zyny i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 70—80°C. Po ochlodzeniu roztwór zakwasza sie rozciencznym kwasem solnym. Wytracony osad od¬ sacza sie i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 1,1 g kwasu 6,8-dwumetylo-7-etoksykarbonylofta- lazono-l-karboksylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia 216—218°C. Powyzszy produkt ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z bezwodnymi etanolem i stezonym kwa¬ sem siarkowym a nastepnie iizoiuje w znany sposób zwiazek tytulowy. Wydajnosc powyzszego etapu wynosi 90—95%, temperatura topnienia produktu 159—161°C. 3) Otrzymywanie 6,8-dwumetylo-7-etoksykarbo- nylo-4-hydroksymetyloftalazonu-l. Do roztworu 500 mg borowodorku sodowego w 200 ml etanolu dodaje sie podczas mieszania porcjami 1,4 g produktu z punktu 2, utrzymujac temperature w granicach —5—0°C. Nastepnie wkrapla sie roztwór 700 mg bezwodnego chlorku wapnia w 200 ml etanolu. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin w podanej wyzej temperaturze, po czym pozostawia na noc w temperaturze poko¬ jowej. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozciencza sie woda i doprowadza pH do 5 za pomoca kwasu octowego. Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu i wody. Otrzymuje sie 1,2 g 6l8-dwumetylo-7-etoksykarbo- nylo-4-hydroksymetyloftalazonu-l o temperaturze topnienia 171—172°C. Widmo w nadfiolecie w etanolu: 218 m^ (e = 57000), 259 mji (e = 15000), 292 m\i (e = 11800), 307 mp (e = 9600) oraz 321 m\i (s = 7400). W widmie w podczerwieni wykonanym w bromku potasowym wystepuja pasma absorpcji przy nastepujacych dlugosciach fali: 34009 szerokie, (2920, 1730, 1650, 1600, 1450, 1280, 1250, 1150, 1030 szerokie) i 900 cm—1. W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowym dwumetylosulfotlenku wystepuja ugrupowania sygnalów przy nastepujacych war¬ tosciach x : 1,25 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,25 (kwartet, 2H), 4,7 (d, 2H), 5,2 (t, 1H) 7,55 (s, 1H). Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CuHjANs,: C —60,86; H —5,84; N —10,14%; zna¬ leziono: C —60,78; H —5,80; N —10,34%. Przyklad II. Powtarzajac postepowanie opi¬ sane w przykladzie I i stosujac addukt Dielsa- Adlera utworzony z izodehydrooctanu metylu i estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarbo- ksylowego, otrzymuje sie nastepujace pólprodukty i 6,8-dwumetylo-7-metoksykarbonylo-4-hydroksy- metyloftalazon-1: bezwodnik kwasu 4,6-dwumetylo-5-metoksy- karbonylobenzenodwukarboksylowego-1,2 o tempe¬ raturze topnienia 129—131°C po reakrystalizacji z octanu etylu i n-heksanu; ,7-dwumetylo-6-metoksykarbonylo-3-hydroksy- -3-metyloftalid o temperaturze topnienia 104—106°C po rekrystalizacji z octanu etylu i n-heksanu; 6,8-dwumetylo-7-metoksykarbonylo-4-karboksy- ftalazon-1 o temperaturze topnienia 221—223°C po rekrystalizacji z metanolu; io 6,8-dwumetylo-4-hydroksymetylo-7nmetoksykar- bonyloftalazon-1 o temperaturze topnienia 240—241°C po rekrystalizacji z metanolu; 6,8-dwumetylo-4-hydroksymetylo-7-metOiksykar- bonyloftalazon-1 o temperaturze topnienia 204—205°C po rekrystalizacji z metanolu. W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym dwumetylosulfotlenku wystepuja ugrupowania sygnalów przy nastepujacych war¬ tosciach z : 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 5,3 (szerokie pasmo, 1H) oraz 7,8 (s, 1H). Przyklad III. Testy biologiczne. 1. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku zapobiegaja zlepianiu sie plytek krwi ludz¬ kiej wywolywanemu podaniem in vitro dwufosfo- ranu adenozyny (ADP) lub adrenaliny. Próbki ludzkiego osocza cytrynianowego, boga¬ tego w plytki krwi inkubuje sie w ciagu 200 se¬ kund, w temperaturze 37°C z 1/10 objetosci na¬ syconego roztworu chlorku sodowego zawierajace- go rózne ilosci badanego zwiazku. Do mieszaniny dodaje sie 3 mikromole ADP lub 1 jig/ml adrena¬ liny. Natezenie pierwotnego i wtórnego zlepiania sie mierzy sie stosujac aparat do pomiaru zlepia¬ nia sie plytek typu Chrono-Log, Model 300. Natezenie zlepiania sie plytek, wywolywanego w kazdej próbce za pomoca ADP lub adrenaliny, porównywano kazdorazowo z natezeniem dla próbki inkubowanej z roztworem chlorku sodo¬ wego. Wielkosc hamowania zlepiania sie plytek 40 wyrazono jako stosunek procentowy zatezenia zle¬ piania przy stosowaniu nowego zwiazku oraz roz¬ tworu chlorku sodowego. Natezenie pierwotnego i wtórnego zlepiania sie plytek mierzono stosujac sposób opisany przez 45 Yamazaki, Sano i wspólpracowników, który bedzie opublikowany w Thrombosie et Diatheses Ha- emorrhagica i nosi tytul „Platelet Funcitions in Thromboembolie Disorders". Sposób powyzszy jest takze opisany w odnosnikach literaturowych do 50 cytowanej wyzej pracy. Jak wynika z tablicy 1, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku hamuja pierwotne zlepianie wywolywane przez ADP lub adrenaline, z aktywnoscia porównywalna do aktywnosci 55 4-hydroksymetyloftalazonu-l i 7-etoksykarbonylo- -4-hydroksymetyloftalazonu-l, które to zwiazki sa opisane w beligijskich opisach patentowych nr nr 789 138 i 189 139. Jednakze zwiazki otrzymane sposobem wedlug 00 wynalazku hamuja o wiele lepiej wtórne zlepianie w porównaniu z powyzszymi dotychczas znanymi zwiazkami. Tak wiec, zwiazki wedlug wynalazku hamuja wtórne zlepianie wywolywane przez ADP lub adrenaline w stezeniu 1—2 |ig/ml, podczas gdy 65 7-etoksykarbonylo-4-hydroksymetyloftalazon-1 ha-100122 7 8 Tablica 1 Wielkosc hamowania zlepiania plytek krwi ludzkiej in vitro 1 Zwiazek 1 Kwas acetylosalicylowy (kontrola) 4-hydroksymetyloftala- zon-1 (kontrola) 7-etoksykarbonylo- -4-hydroksymetylofta- lazon-1 6,8-dwumetylo-7-etoksy- karbonylo-4-hydroksy- metyloftalazon-1 Hg/ml 2 300 80 40 300 80 40 80 40 2,5 Ilosc przy¬ pad¬ ków 3 14 14 14 12 ADP 3 [aM pierwotne 4 108,9 ±3,6 95,7 ±1,8 98,9 ±3,4 84,5 ±2,0* 82,4 ±3,2 86,2 ±2,5 62,9 ±5,0** 77,0 ±5,1** 81,9 ±5,2** 90,5 ±5,6 68.5 ±5,2 93,1 ±8,2 90.6 ±3,8 93,3 ±8,9 91.7 ±8,3 wtórne 75,5 ±5,9** 70,2 ±10,1* 78,0 ±9,9* 68,3 ±3,8* 64,9 ±6,7 72,0 ±6,8 ,7 ±0,4** 58,6 ±7,6** 67,1 ±6,3** 84,9 ±6,3* 41,9 ±2,2 56,2 ±6,3** 49,9 ±6,9** 59,8 ±11,3** 96,0 ±8,7 Ilosc przy¬ pad¬ ków 6 Adrenalina 1 [xg/ml pierwotne 7 107,5 ±2,6 95,6 ±5,2 105,7 ±3,3 85,4 ±3,1* 92,3 ±6,0 98,8 ±5,9 81,9 ±6,5* 82,9 ±16,9 97,0 ±4,1 105,8 ±6,9 97,5 ±7,5 89,1 ±7,3 82.4 ±3,0 88.5 ±3,1** wtórne . 8 - :,'] 62,7 ±10,7** 46,6 ±7,9** 45,0 ±7,8** 60,2 ±8,0* 69,2 ±7,2 85,9 ±10,1 33.0 ±7,1** 71.7 ±13,5* 82.1 ±9,5 80.8 ±13,9 99,6 ±13,2 57,1 ±16,0 52,4 ±7,3 52,8 ±7,5** | *) B<0,05 **) P < 0,01 Wielkosc hamowania — Natezenie zlepiania sie plytek z osocza cytryndanoiwego inkuboiwarnego z badanym zwiazkiem Natezenie zlepiania sie plytek i asiooza cytoyiniianowego inkubowanego z nasyconym roztworem chlorku sodowego muje wtórne zlepianie jedynie w wysokim steze¬ niu, wynoszacym 5—10 [ig/ml. 2. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja okreslony efekt hamujacy wobec fosfodwuesterazy cyklicznego AMP w sciankach tetnic królików i plytkach krwi ludzkiej. Material skladajacy sie z warstwy srodkowej i blony wewnetrznej scianek tetnicy królików lub bogatego w plytki osocza krwi ludzkiej homoge¬ nizuje sie i wiruje. Supernatant inkubuje sie ze znaczonym trytem cykliiciznym adenozymo-3', 5'-fQ6- foranem (ADP) i z róznymi ilosciami badanego zwiazku. Mieszanine po inkubacji oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej. Frakcje za¬ wierajace nukleotydy oznacza sie ilosciowo sto¬ sujac cieczowy licznik scyntylacyjny. W tablicy 2 przedstawiono dzialanie hamujace nowych zwiazków wobec fosfodwuesterazy cyklicz¬ nego AMP. Dane w tablicy 2 przedstawiaja ilosc zwiazku potrzebna do hamowania w 50% fosfo¬ dwuesterazy cyklicznego AMP. Jak wynika z danych w tablicy 3, zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku bardziej aktyw¬ nie hamuja dwufosfoesteraze niz teofilina, kofeina lub dotychczas znane zwiazki. Oznaicza Jto, ze nowe Tablica 2 45 50 55 65 Zwiazek 7-etoksykarbonylo- 4-hydroksymetylo- ftalazon-1 (kontrola) Teofilina (kontrola) Kofeina (kontrola) 6,8-dwumetylo-7- -etoksykarbonylo- -4-hydroksymetylo- | ftalazon-1 I59 w mikromolach plytki krwi ludzkiej 57 91 350 4,1 scianka tetnicy królików blona wew¬ netrzna 52 127 — 1,6 war¬ stwa srod¬ kowa 144 1 155 . 460 24100122 Zwiazek (dawka 50 mg/kg) 4-hydroksymetyloftalazon-l 7-etoksykarbonylo-4-hydro- ksymetyloftalazon-1 Tablica 3a Cisnienie krwi wyjsciowe 183 178 1 178 165 3 179 176 6 180 180 24 182 179 48 184 184 Tablica 3b 6,8-dwumetylo-7-etoksykarbonylo-4-hydroksymetyloftalazon-l Dawka w mg/kg 1 1 cisnienie krwi i 50 1 " e/o obnizenia cisnienie krwi 12 5 1 ' e/o obnizenia cisnienie krwi °/o obnizenia cisnienie krwi 0 78 % obnizenia 1 1 Cisnienie krwi i °/e jego obnizenia j czas w godzinach po podaniu wyjsciowe 2 170 175 173 183 | 1 3 165 2,9 173 1,1 170 1,7 177 | 3 4 132 22,4 155 11,4 138 | 20,2 167 3,3 6 110 ,3 120 28,6 110 | 36,4 | 143 | 8,7 | 24 6 145 14,7 142 18,9 135 22,0 160 21,9 48 7 | 152 | 10,6 | 155 1 11,4 | 150 1 13,3 | 169 1 8,8 | zwiazki zwiekszaja stezenie cyklicznego AMP w plytkach i sciankach tetnic. Doswiadczenia prowadzono stosujac metode Hidaka i Shibuya, która bedzie opublikowana w Biochemical Medicine, pod tytulem „A New Assay of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterasse and its Application to Humans". 3. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja jedyny w swoim rodzaju efekt w stosunku do szczurów o samoistnym nadcisnie¬ niu. Samoistne nadcisnieniowe szczury hoduje sie stosujac selektywne rozmnazanie osoboników z te¬ go samego gniazda wykazujacych samoistne nad¬ cisnienie. Okresla sie je jako genetycznie nad- cisnieniowe. Przyjmuje sie, ze samoistnie nad- cisnieniowe szczury wykazuja bliskie podobien¬ stwo do nadcisnienia u ludzi i moga byc stoso¬ wane w testach na to schorzenie. 4-hydroksymetyloftalazon-l oraz 7-etoksykarbo- nylo-4-hydroksymetyloftalazon-l nie wykazuja znaczacego dzialania obnizajacego cisnienie podczas podawania dootrzewnowego i doustnego w daw¬ kach do 50 mg/kg. Natomiast zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja uderzajaco silny efekt cisnienia podczas podawania dootrzew- nowo lub doustnie w dawkach 0,78—50 mg/kg. Zostalo to przedstawione w tablicy 3b. W tescie na cisnienie krwi stosowano samoist¬ nie nadcisnieniowe szczury o wadze 210—250 g i wieku 13—15 tygodni. Testowane zwiazki poda- 40 45 50 55 60 wano doootrzewnowo. Wszystkie dane w tabelach 3a i 3b sa danymi srednimi dla trzech szczurów. 4. Wyniki testu na toksycznosc (LD80) nowego zwiazku oraz dotychczas znanych zwiazków przed¬ stawione sa w tablicy 4. Test przeprowadzono na myszach, podajac lek doustnie. Uzyskane rezultaty wykazuja ze badane zwiazki sa nietoksyczne. Tablica 4 4-hydroksymetyloftalazon-l 7-etoksykarbonylo-4-hydro- ksymetyloftalazon^l 6,8-dwumetylo-7-etoksykarbo- nylo-4-hydroksymetyloftala- zon-1 LD50 9 mg/kg 4,000 ,000 4,250 | 65 X ii 'o ¦ Me Me--,- -v- Me O EtOO uC' "i :ooh ,-NM M:3 0 COOEt Me Ó Schemat LZGi-af. Z-r.l Nr 2 — 147R/73 90 cgz. A-4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL