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Verfahren zur Herstellung von Adermin (Vitamin B6)
Es ist bekannt, Adermin durch Reduktion von 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicarbalkoxy-pyridinoder des entsprechenden 3-Benzoxy-abkömmlings mittels Lithium-Aluminiumhydrid und nötigenfalls durch Abtrennung der Benzylgruppe mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators oder durch Behandlung mit einer Halogen- (Chlor-, Brom- oder Jod-) - wasserstoffsäure herzustellen.
Es ist nun gefunden worden, dass die Reduktion statt mittels Lithium-Aluminiumhydrid vorteilhaft auch mittels Dialkyl-Aluminiumhydrid durchgeführt werden kann. Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Adermin durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Benzylrest, R2 undR einen Alkylrest bezeichnen, mit einem Leichtmetallhydrid und allfälliger Abtrennung des Benzylrestes mit Chlor-, Brom- oder jodwasserstoffsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, welches darin besteht, dass die Reduktion mit einem Dialkylaluminiumhydrid, insbesondere Diäthyl- oder Diisobutylaluminium- hydrid, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, zweckmässig Dimethyl- oder Diäthyläther, Dioxan,
Tetrahydrofuran oder n-Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Benzol bzw. Toluol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50 und +50oC durchgeführt wird. Wenn Rl einen Acylrest darstellt, so ist dieser vorzugsweise ein Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylrest. Die Gruppen R, und Rg sollen vorzugsweise niedrigere, aliphatische Reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, sein. Als Lösungsmittel kommen dazu insbesondere n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Petroläther, Dimethyloder Diäthyläther sowie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Betracht. Von den Dialkylaluminiumhydriden
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mittels verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen-50 und +500C durchgeführt.
Beispiel l : Unter Abschluss gegen Feuchtigkeit wird in einer Stickstoffatmosphäre unter dauerndem Rühren eine auf etwa OOC abgekühlte Lösung von 2,35 g (0, 01 Mol) 6-Methyl-5-hydroxy-3,4-dicarbäthoxy-pyridin in 35 ml wasserfreiem Diäthyläther einer auch auf etwa 00C abgekühlten Lösung von 8,5 g (etwa 0,06 Mol) Diisobutyl-aluminiumhydrid in n-Hexan tropfenweise zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (etwa 30-35 C)
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fortgesetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und vorsichtig durch aufeinanderfolgendes Zutropfen von feuchtem Diäthyläther und Wasser zersetzt.
Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages wird das Filtrat vom Diäthyläther und Hexan durch Vakuumdestillation befreit. Die verbleibende, wässerige Lösung wird nach Sättigung mit Kohlendioxyd und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlages im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand einige Male mit je 75 ml absolutem Äthanol extrahiert. Nach dem Filtrieren wird die alkalische Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft, wobei das Aderminhydrochlorid sich in Form einer festen Kristallmasse ausscheidet. Fp 203 - 2050C (Zers.), Ausbeute 1, 88 g (d. h. etwa 92%).
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Aderminhydrochlorid bei 207-2080C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 : Unter Abschluss gegen Feuchtigkeit wird in einer Stickstoffatmosphäre unter dauerndem Rühren eine auf etwa 0 C abgekühlte Lösung von 2,95 g (0, 01 Mol) 6-Methyl-5-acetoxy-3,4-dicarbäthoxy-pyridin in 40 ml wasserfreiem Äther tropfenweise einer auch auf etwa 0 C abgekühlten Lösung von 6, 0 g (etwa 0,07 Mol) Diäthylaluminiumhydrid in Cyclohexan zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (etwa 30-35 C) fortgesetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1, 74 g (etwa 850/0) Aderminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2050C (unter Zersetzung).
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Aderminhydrochlorid bei 207 - 2080C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 : Unter Abschluss gegen Feuchtigkeit wird in einer Stickstoffatmosphäre unter dauerndem Rühren eine auf etwa OOC abgekühlte Lösung von 3,43 g (0, 01 Mol) 6-Methyl-5-benzoxy-3,4-dicarbäthoxy-pyridin in 35 ml wasserfreiem Äther tropfenweise einer auch auf 0 C abgekühlten Lösung von 7, 1 g (0, 05 Mol) Diisobutyl-aluminiumhydrid in Petroläther zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (30-35 C) fortgesetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und durch aufeinanderfolgendes Zutropfen von feuchtem Äther und 2n-Schwefelsäure zersetzt. Die saure Wasserschicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alka- lisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der ätherische Extrakt zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei 2,25 g (etwa 87%) 6-Methyl-5-benzoxy-3, 4-dihydroxy-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 1200C erhalten werden. Diese Verbindung kann durch Abtrennung des Benzylrestes in Stellung 5 in Adermin übergeführt werden.