DE1670802A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

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Amleto Rizzi
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Description

Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. in Vicenza, Italien
■ ·
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Derzeit wird zum Zwecke der Substition des Wasserstoffatoms am Stickstoffatom des Indolkernes so verfahren, daß man als Zwischenprodukt ein Alkalimeftallsalz am Stickstoff bildet.
Erfindungsgemäß wird erstmalig vorgeschlagen« zu diesem Zwecke Phenylnatrium zu verwenden. Räch dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl für therapeutische Zwecke als auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Produkten mit therapeutischer Wirkung verwendbare Verbindungen erhalten.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird von Indolen der allgemeinen/Formel ■
ßAD
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ausgegangen, worin E^ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Alkoxygruppe oder eine Hitrogruppe, E2 für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest, IEU für Wasserstoff oder einen Alkylrest, R-. für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Ec für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyrest und Eg für Wasserstoff steht, welche Indole mit Phenylnatrium und sodann mit einem Chlorid einer aromatischen oder heterocyclischen Säure behandelt werden, um die entsprechenden Indolderivate der obigen formel, in welchem Falle Eg einen Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten HateroaryIreat darstellt, zu erhalten*
Die Vorteile der erfindungsgemäßen Behandlung können wie folgt, zusammengefaßt werdent
1.) Herstellung des Phenylnatriums bei niedriger Temperatur
(unter 50°0)j
2·) Anwendung eines einzigen leicht entfernbaren Lösungsmittels
für die ganze Reaktion;
3·) Eliminierung der Entwicklung und Anwendung gefährlicher Gase {
4·) Geringer Preis des Phejiylnatriumsj 5.) Gewinnung des Endproduktes, welches frei von hochsiedenden»
schwer entfernbaren Lösungsmitteln ist} 6·) Bedeutende Verminderung der Bildung you Kebenprodukten duroh Hebenreaktionen und daher leiohtere Reinigung des ■Produktes·
Sie Erfindung wird duroh die folgenden Beispiele, ohne 109811/2141
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in irgendeiner Weise auf die darin angegebenen Durchführungsmethoden beschränkt zu sein, näher erläutert·
Beispiel 1; a) In einem mit einem llührer, Thermometer,Tropftrichter, Bückflußkühler und Einlaßrohr für inertes Gas ausgerüsteten Dreihalskolben werden 0,435 Mole Uatriummetall eingebracht, wonach mit Xylol,abgedeckt wird· Das Lösungsmittel wird fast bis zum Sieden erhitzt und man erhält bei starkem Rühren und nachfolgender Abkühlung eine feine Dispersion von Na.
b) Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel und deckt mit Benzol ab· Bei einer Temperatur von 25°C wird in einem Stickstoffstrom innerhalb etwa 1 Stunde wasserfreies Monochlorbenzol (0,217 Mole) eintropfen gelassen« Man läßt 4 Stunden lang bei 25*C reagieren und versetzt sodann mit einer benzolischen Lösung von 0,200 Molen tert.-Butylester der a-(2*JÄethyl-5~methoaqr-3 -ind olyl) -essigsaure ·
Man läßt eine Uacht bei Kaumtemperatur reagieren, kühlt sodann von außen mit Eis ab und versetzt mit 0,272 Molen p-Chlorbenzoylchlorid, die mit 60 cm? Benzol verdünnt wurden«
d&a Oeaiech
liach Beendigung des Zusatzes wird/aus dem Eisbad entnommen und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen· Zu dem mit Kühlmischung gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Eisessig bis zur deutlichen sauren Lackmusreaktion zugegeben»Sodann wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und die organische Schicht abgetrennt,, welche mehrere Male mit gesättigter 5a:rium-
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"bicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen wird, wonach man mit Entfärbelcohle filtriert· Sodann destilliert man auf den auf einer Temperatur von unter 600C gehaltenen Bad bis zur !Trockne ab· Das verbleibende Öl wird unter Rühren mit 500 cm5 Petroläther (Kp 50-70°C) am Rückfluß 50 Minuten lang extrahiert· l£an läßt hierauf auf Raumtemperatur abkühlen und dekantiert sodann den Petroläther. Die vereinigten Itherextrakte werden mit Kühlmischung abgekühlt, das Kristallisat wird auf einen Filter gesammelt· Das so erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält 0,130 Mole (65$ der Theorie) chromatographisch reinen tert,«Butylester der a-(l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-Eieth02y-3-indolyl) -essigsäure· (P = 103-104°C).
Beispiel 2: Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Apparatur wird mit 0,534 Molen natrium und 200 cm* Toluol die Ua-Dispersion hergestellt· Im gleichen Lösungsmittel stellt man nach dem Abkühlen auf 25°C das Phenylnatrium her, indem man innerhalb etwa 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre, 0,272 Hole Uonochlorbenzöl zutropfen läßt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der unter Punkt b) des Beispiels 1 angegebenen Weise, wobei man das in Beispiel 1 beschriebene Produkt erhält«
Beispiel 2: Die in Beispiel 1 beschriebene Apparatur wird mit ungefähr 200 cnr Benzol beschickt· Mittels einer kleinen Presse werden 10 g Hatriummetall in Form eines feinen Fadens, der durch
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heftiges Rühren dispergiert wird, zugegeben· Sodann wird in Stickstoffatmosphäre bei 20°C das Chlorbenzol (24>5 g) hinzugegeben und über üiacht reagieren gelassen. Hierauf wfrd, ebenfalls bei 20°C, der Zusatz des Mathylesters der a-(2-j£ethyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure (46,6 g) vorgenommen, Han läßt 6 Stunden lang reagieren, kühlt sodann auf +5°C ab und versetzt mit 38 g p-Chlorbenzoylchlorid· Man läßt die temperatur spontan auf Rausttemperatur ansteigen und läßt mehrere Stunden reagieren· Das Reaktionsgemische wird in mit Essigsäure angesäuertes Y/asser geschüttet, wobei sieh die organische Phase abtrennt, welche mit gesättigter Katriusbicarbonatiösung und sodann mit Wasser gewaschen wird· Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der aus Methanol umkriestallisierte Rückstand besteht aus 48 g Hethy!ester der a-( -1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5*-meth03y- -3-indolyl)-essigsaure, P « 99-100°C·
Beispiel 4 s Wenn man unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen arbeitet, jedoch den Benzylester oder Äthylester der a-(-2-Iiethyl-5-iaethozy-3-indolyl)-essigsaure verwendet, so erhalt man den Benzyl- bzw. Äthylester der a-(-l-p-Chlorbenzoyl- -2-iaethyl-5 -methoay-3 «ind olyl) -essigsäure,
Beispiel 5: 13,4 g Ha werden in etwa 150 cnr wasserfreiem loluol unter starkem Rühren geschmolzen, wonach man auf. etwa 35°C abkühlt und unter Stickstoffatmosphäre auf einmal mit 25,8 g Monochlorbenzol versetzt· nach etwa 15 Minuten setzt eine exo- - ' 10 9 8 11/2141
thermische Eeaktion ein. Die Reaktionsteinperatur wird durch Kühlen-von außen unter 4-00C gehalten. Each 2 Stunden wird eine lösung von 55 β des tert.-Eutylestei-s der a-(2~ilethyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure "bei derselben. Semperatur zugegeben, wonach man 12 Stunden reagieren läßt· Es wird auf -5°C abgekühlt und man läßt langsam eine Lösung von 38 β p-Chlorbenzoyl-Chlorid in 50 οέγ Eoluol zutropfen. Sodann wird weiter in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet und man erhält 61 g des tert.-Butylesters der a-(l-p-Ghlorbenzoyl-2-methyl~ -5 -methozy-3-ind olyl)-es sigsäure·
Beispiel 6: 0,1 Mole des Benzylesters der a-(2-Methyl-5-2iethoxy-3-indolyl)-essigsäure in 50 cn Benzol werden wie in Beispiel 3 beschrieben, rait 0,1 liol Phenylnatrium und sodann nit 0,11 Holen Benzoylchlorid behandelt· Das Eeaktionsgeinisch wird in Eiswasser eingeschüttet und die organische Phase· mit gesättigter IJatriücbicarbonatlösung und sodann mit V/asser gewaschen· Das Benzol wird unter Vakuum bei einer temperatur unter 60°C abgedampft· Der in Äther gelöste trockene Eückstand kristallisiert bei Zusatz von Petroläther, Man erhält auf diese Weise den Benzylester der a-(-l-Benzoyi-2-methyl-5Haetho2cy-3·· -indolyl)-essigsäure, I1 « 88-91°C·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1· Verfahren zur Herstellung von Indolderivaton der allgemeinen Forael
    (D
    in ve elcher R^für Wasserstoff, einen niederen Aiiylrect, eine AXkoxygruppe oder eine Nitrogruppen H2 für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder ainen niederen Alkylxest, H, für V/asaeretoff oder einen Alkylreat, Kx iur K/asüerstoif oder einen niederen AUcylrest, Rc -^(üf einen niederen Allcoxyrest oder einen Benzyloxyrest und Rg für einen aroxat.lachen Rost» ε·Β· -dex», p-Chlorphenylrdatf oder einen heterocyclisohen Best steht , durch UterXuhrun^ einer Veibinclung der allgemeinen
    CH-CO-BK
    5 , (H)
    , ν
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    In welcher alle algemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einer Natriumverbindung " in ihr N(I)-JIa triumsalz und Um- ' setzung des letzteren mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel RgOOX (Eg mit obiger Bedeutung, X « Halogen), daduroh gekennzeichnet» daß man als Hatriumverbindung ]?henylnatrium verwendet·
    2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl bei der Herstellung^es Phenylnatriums als auch.während *»* seiner Umsetzung mit (II) ein einziges Lösungsmittel verwendet wird, oder daß die bei der Herstellung der Dispersion des Natriummetalles (zwecks anschließender Umsetzung mit Monochlorbenzol zu Phenylnatrium) verwendete inerte Flüssigkeit vor dem Beginn der eigentlichen Reaktion des Phenylnatriums mit (IX) vollständig entfernt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung (II) ein Ester der 2-Sdethyl-5-methoxy~3~ -indolyl-essigsäure und als Säurehalogenid p-Chlorbenzoyloixlerid gewählt wird*
    4* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» daduroh gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Phenylnatriums mit (II) in inerten Lösungsmitteln» wie Xylol, Toluol oder Benzol, ■ durchgeführt wird*
    5. Verfahren na oh einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt (I) aus dem Beaktionsgemisch mit nieder siedenden Kohlenwasserstoffen extrahiert wird» aus welchen es durch Einengen und Abkühlen kristallisiert wird ·
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DE19671670802 1966-03-04 1967-02-17 Verfahren zur Herstellung von Indoldenvaten Expired DE1670802C (de)

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IT19266 1966-03-04
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Publication Number Publication Date
DE1670802A1 true DE1670802A1 (de) 1971-03-11
DE1670802C DE1670802C (de) 1973-06-20

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FR1512022A (fr) 1968-02-02
NL6702635A (de) 1967-09-05

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