DE1670802C - Verfahren zur Herstellung von Indoldenvaten - Google Patents

Description

Lr₃

(D

IO :,„", Verbindung de, allgemeinen I-orn.cl

R4
_R ./-\ T-CH-CO-R₅

ι ι Il

Λ/^ΛΝ''

R, " ^j H

(Hi

O=C-R₁,

15

in welcher R, für W assersloff. einen niederen Alkylresl. eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogriinne, R_a für Wasserstoff, eine Alkovygruppe oder einen niederen Alk\ liest. R₁ fn^! Wasserstoff oder einen Alkylrest. R₁ für W asscisioff oder eiiKii niederen Alkylrest. R₀ für einen niederen Alkoxyrest oder einer. Ben/\lox> rest und R₁, für einen gegebenenfalls in p-Stellimg durch Chlor substiiuierien aromatischen Resi oder einen heterocyclischen Rest sieht, durch Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(ID

salz u halon«.

Bedeutung

Halogen)

₂₀

2,

.1° ,. erfahre...

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_r.._rnu„, ,.i

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in welcher die Reste R₁ bis R-, die obige Bedeutung gesehen

111 Wv.ll.llV.1 VJIv. ..~..~ -i

haben, mil einer Natriuimerbmdung in ihr Natriumsalz und Umsetzung des letzteren mit einem Süurehalogenid der allgemeinen Formel R₁, COX (R₆ mit obiger Bedeutung. X - Halogen), dadurch g e k e η η / e i c h net. daß man als Natrium verbindung Phenyl natrium \erw endet.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Phenylnalriunis mit den Verbindungen der Formel Il in inerten Lösungsmitteln durchgeführt wird.

,M₁ StK kstoffalom des Iruiolk ,ι; ,,ii.ii .ils /wisuienproduk: ,•Μ.-· Iki Behandlung mn Kj man bei höherer Temperatur e des Materials. Grignard-Verbindun. mit der lisierfunktion und führen hieibci ii.isc'iiei: Nebenerzeugnissen. Die Hch.. Ni₁H eiüil'i ebenfalls mannigfaltige V Mlichiel, an I ride des ; ili.j · Re'.nigungsmal^i.i; ■sl-Ikii davon, daß die ^; 1 Mineralöles e^KenfalK Das Ziel der vorliegt hier Abhilfe /u sch.·.: ■i /weck ist gemäß der 1,^gemäßen Verfahret-N'airuimverbmdimg l'lu : \erbende! Die I mseizung wird in besoi·.: ,Her Vse.se in inerten Lösungsmitteln du-

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45

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Foimel

(D

55

60

in weicher R, für Wasserstoff, einen niederen Alkyllesi. eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, R.₂ für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest, R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest. R, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R- für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxydem erhndiinüMiemälk-ii Verfahren u,:.:-n für therapeutische /wecke als auch aK /■:.>-schenprodukte fur d.e Synthese von Produkt, ■, .1 therapeutische;- Wirkung ^ervveiuibaie Veibi;iduujen erhalten.

Beispiel I

.,, ι,, einem mit Rührei. I hermomeier. Iropftnchier Riickllußkühler und Linlaßrohr fur inertes (,is aus-eriisteten Dreihalskolben werden 0.435 Mol Natriummetall eingebracht, wonach mit XnIoI abgedeckt wird. Das Lösungsmittel w,rd h'si bis zum Sieden e'hitzt, und man erhalt bei starkem Rühren unc, nachfolgender Abkühlung eine feine Dispersion \on Na.

b) Nach Absetzen dekantiert man das Lösungsmittel ab und deckt mit Benzol ab. Bei einer Temperatur von 25^U C wird in einem Stickstoff strom innerhalb etwa 1 Stunde wasserfreies Monochlorbenzol (0.217 Mol) eintropfen gelassen. Man IaBl 4 Stunden lang bei 25"C reagieren und versetzt sodann mit einer benzolischen Lösung von 0.200 Mol tcrt.-Uutylester der 2-Melhyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure.

Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur reagieren, kühlt sodann von außen ::::t Eis ab und versetzt mit 0.272 Mol p-Chlorbenzoy'.chlorid, die mit 60 cm^J Benzol verdünnt wurden.

Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch organische Phase abtrennt, welche mil gesättigter au- dem 1 isbad entnommen und 5 Stunden lang hei Nainumhicarbonailosung und sodann mit Wasser H.iiimicmperalur belassen. Zu dem nni Kühlmischung gesvaschen svird. Das Lösungsmittel svird unter g. kühlten Reaktionsgemisch wud langsam F.iscssit: Vakuum abdestilliert. Der aus Methanol umkristallir-i-/tu deutlichen sauren Reaktion zugegeben. Sodann 5 sierie Rückstand besieht aus 48 g Methslester der ν. μ; das demisch in 1 iswasser geschüttet und die I-p-Chlorbenzosl-2-methyl· 5- methoxy - 3- indolylc; i.uiische Schicht abgetrennt, welche mehrere Male essigsäure. F 99 bis K)O C. υ ,i gesättigter Natriumbicarbonatlosung und sodann ., , ,

ι Wasser gesvaschen wird, wonach man über Aktiv- e ι s ρ ι e

l· i_;ic nitriert. Sodann destilliert man auf dem auf io Wenn man unter den im Beispiel 2 angegebenen ,-,■;■.·! lemperaiur son unter (>0 C gehaltenen Bad der Bedingungen arbeitet, jedoch den Benzylester bzsv. l\,.hiigen Bestandteile ab. Das verbleibende Öl wird Äthylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-tss_i_gsäu- : .ι Rühren mit 5(H)Cm' Peiroiäther (Rp 50 bis re verwendet, so erhält man den Benzyl- bzw. Athyl-Cl am Rückfluß 30 Minuten lang extrahiert. Ma·' ester der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-ini hierauf auf Raumtemperatur abkühlen und de- >5 dolyl-essigsäure. Man erhält hierbei eine Ausbeute . -.,iiert sodann den Peirolüiher. Der Fxtrakt svird von 55⁰Z_n im Falle des Benzylesters und von 65⁰Z₀ im . I is Kochsalzmischung abgekühlt, das Kristallisai I alle des Äthylesters. bezogen auf die eingesetzten ν. rd auf einem Filier gesammelt. Das so erhaltene ImIoUerbindungen, hodukt '« rd aus Methanol umkristallisicrt. Man Beispiel 5

email 0,130MoI (65°/o der Theorie, bezogen auf die 20

, "gesetzte Indolverbindung) reinen tert.-Butylestcr 13.4 g Na werden in etwa 150 cnr¹ wasserfreiem

, ,' l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy^-indolyl- Toluol unter starkem Rühren geschmolzen, wonach c Mgsäure (F = 103-104' C). man auf etwa }^ C abkühlt und unter Stickstoff-

atmosphäre auf einmal nut 25.8 g Monochlorbenzol

U e 1 s ρ 1 e I 2 _{25 ve}„_elzt. N_ach etwa 15 Miauten setzt eine exo-

i ntei \ ei wendung der im Beispiel 1 beschriebenen therme Reaktion ein. Die Reaktionstemperatur wird \; P.iratur wird mit 0.534 Mol Natrium und 200 cm ' durch Kühlen auf unter 40°C gehalten. Nach 2 Stundie Na-Dispers.on hergestellt. Im gleichen den wird eine Lösung von 55 g des tert.-Butylesters lüsmit'el stellt man u.ich dem Abkühlen auf der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure bei derdas Phenylnatnum her. indenv man innerhalb 30 selben Temperatur zugegeben, wonach.man 12Stun-,.».. 1 Stui.de in einer Stick.-toffaimosphäre 0.272 Mol den reagieren läßt. Es wird auf -5° C abgekühlt und Monochlorbenzol zutrepfen läßt. Die weitere Aul- man läßt largsam eine Lösung von 38 g p-Chlora-beiuint! erfolgt in der' unter b) des Beispiels I an- benzoylchlorid in 50cm³ Toluol zutropfen. Sodann •..•ebenen Weise, wobei man das im Beispiel I he- wird weiter in der im Beispiel 1 angegebenen Weise s, hnebene Produkt erhält 35 aufgearbeitet, und man erhält 61 g des tert.-Butylesters

der 1 -p-ChlorbenzoyW.-methyl-S- methoxy-3-indolyl-^{K e} ' ^s P ' ^e ' -' essigsäure.

Die im Beispiel 1 beschriebene Apparatur wird mn B e 1 s ρ 1 e I 6

'in>'efähr 200 cnv' Benzol beschickt. Mittels einer

\ am um presse werden 10 g Namummetall in Form 4o o.| Mol des Benzylesters der 2-Methyl-:-methoxyeines feinen l'adens. der d"urch hcftiees Rühren dis- 3-mdolyl-essigsäure in 50 cm³ Benzol werden ·α ie im pervert wird, zifgeaeben. Sodann wird in Stickstoff- Beispiel 3 beschrieben mit 0.1 Mol Phenvlnatnum und umosphäre bei 2(VC das Chlorbenzol (2.4.5 g) hm- sodann mit 0,11 Mol Benzoylchloriu behandelt. Das /u.-e-eben und über Nacht reacieren gelassen. Hierauf Reaktionsgemisch wird in F:ssvasser eingeschüttet und wird" ebenfalls bei 20 C, der Zusatz des Methylesters 45 die organ,sehe Phase mit gesättigter Natriumbicarboder ->-Meihsl-5-meihoxN-"!-indolyl-essigsäure (4ft,ft e) nailösung und sodann mit Wasser gewaschen. Das vorgenommen. Man läßt 6 Stunden lang reagieren. Benzol wird unter Vakuum bei einer Temperatur von kühlt sodann auf 5 C ab und versetzt mit 3Sg unter M) C abgedampft. Der m Äther geloste Ruckp-Chlorbenzoylchlorid. Man läßt die Temperatur ai-Γ stand kristallisiert bei Zusatz von Petrolather aus R-iumtemperatur ansteigen und läßt mehrere Stunden 5° Man erhält auf diese Weise 0,04MoI des Benzylesters reagieren. Das Reakuonsgemiseh wird in mit ί ss.g- der «-(1 -Benzoyl^-methyl-S-rnelhoxy-B-indolyl)-säure angesäuertes Wasser geschüttet, wobei sich die essigsäure, F = 88 bis 91° C.

Claims (1)

einen gegebenenfalls in p-Siellung Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel

R₄

,-CH-CO-R₅