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Röntgenkontrastmittel Gegenstand der Erfindung sind neue Röntgenkontrastmittel,
die sich von der bisher noch nicht beschriebenen 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure ableiten
und sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.
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Die neuen Röntgenkontrastmittel sind dadurch gekennzeichnet, daß
sie2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäurederivate oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen
oder organischen Basen enthalten, die der allgemeinen Formel
entsprechen, in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Åthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-
oder Alkoxymethylrest oder den Rest
bedeutet.
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Es ist bekannt, daß Jod Röntgenstrahlen im medizinischen Wellenbereich
sehr stark absorbiert und daß Organe, in denen Jod angereichert ist, im Röntgenbild
sichtbar werden. Diese Anreicherung kann durch beispielsweise perorale oder intravenöse
Applikation von ungiftigen organischen Verbindungen erzielt werden, die Jod sehr
fest gebunden enthalten und die die Eignen schaften besitzen, im Körper in großem
Ausmaß über ein bestimmtes Organ, wie beispielsweise Galle oder Niere, ausgeschieden
zu werden. Da für eine bestimmte Schattenwirkung die Jodkonzentration im Organ maßgebend
ist, wird die zu verabreichende Menge von Röntgenkontrastmitteln bei gleicher Organgängigkeit
vor allem durch den Jodgehalt des Präparates bestimmt. Röntgenkontrastmittel, die
sich von aromatischen Verbindungen mit 4 Jodatomen im Kern abIeiten, bringen daher
gegenüber den meisten handelsüblichen Präparaten, die nur 2 oder 3 Jodatome im Kern
enthalten, den Vorteil eines höheren Jodgehaltes und einer damit verbundenen niedrigeren
Dosierung mit sich.
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In den erfindungsgemäßen 2,3,4,6-Tetrajodbenzoylverbindungen der
Formeln wurden nun Substanzen mit 4 Jodatomen im Molekül gefunden, die trotzdem
auf einfache Weise hergestellt werden können und überdies
eine ausgezeichnete Gallengängigkeit
besitzen. Die mit Hilfe dieser Substanzen hergestellten Röntgenkontrastmittel geben
eine gute Darstellung der Gallenblase bei niedriger Dosierung.
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Die neuen Tetrajodbenzoesäureester der Formel I können auf einfache
Weise, beispielsweise durch Umsatz von Halogencarbonsäureestern mit den noch nicht
beschriebenen Metallsalzen der 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure und anschließende Verseifung
bzw. Überführung in Salze, hergestellt werden. Sie sind aber auch durch Umsatz von
Oxycarbonsäuren bzw. von deren Estern oder Esteralkoholaten mit dem neuen 2,3,4,6-Tetrajodbenzoylchlorid
zugänglich.
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Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder
als freie Säuren oder in Form ihrer nichttoxischen Salze mit anorganischen Basen,
wie z. B.
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Natriumsalz oder Lithiumsalz, oder ihrer ungiftigen Salze mit organischen
Basen, wie z. B. Diäthanolaminsalz oder Glukosaminsalz, verabreicht werden. Zu diesem
Zweck können sie mit den üblichen Bindemitteln, wie Stärke, Klebstoffe, Milchzucker,
Talkum, Polyäthylenglykol, Magnesiumstearat oder Stärke, und Milchzucker gemeinsam
zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen Mischungen können auch für die Herstellung
von Kernen zur Dragée-Erzeugung dienen. Die jodierten Benzoesäureester gemäß vorliegender
Erfindung können aber a.uch in Gelatinekapseln, auch in solche, die verschweißt
sind,
abgefüllt werden. Man verwendet zu diesem Zweck entweder die
reine Substanz oder ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht angreifenden
Ö1.
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Die Tetrajodbenzoesäureester gemäß vorliegender Erfindung sind aber
auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für Injektionszwecke geeignet
sind.
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Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfindung enthaltenen
Wirkstoffe können beispielsweise wie folgt dargestellt werden. Diese Herstellungsverfahren
sind jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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2,3,4,6-Tetraj odbenzoesäure-Na-Salz 67 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure
werden in etwa 300ml konzentrierter Schwefelsäure warm gelöst und auf 0°C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wird bei 0 bis 5"C eine Lösung von 12 g NaN O2 in 100 ml konzentrierter
Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Anschließend
werden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 85 obiger Phosphorsäure zugegeben,
wobei die Temperatur nicht über 10"C ansteigen soll. Nach beendeter Zugabe wird
das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehengelassen. Durch
Einfließenlassen in 2 1 Eis-Wasser-Gemisch wird eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes
erhalten, die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit
wird. Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgt sofort eine tiefrote
Fällung, die allmählich unter Stickstoffentwickhing eine gelbbraune Färbung annimmt.
Durch Erhitzen auf etwa 60"C wird die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt
abgenutscht und durch Lösen in 1 n-NaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure
als nahezu farblose Tetrajodbenzoesäure gefällt. Rohausbeute 73 g.
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Die Säure läßt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie zeigt beim
Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 2000 C tritt Sublimation auf. Es können
zwei verschiedene Schmelzpunkte beobachtet werden, von denen der eine bei 259"C,
der andere bei 298 bis 299"C liegt. Vermutlich dürfte die Säure zwei Modifikationen
besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.
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62,57 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure werden in 700 ml Ather gelöst
und das Na-Salz durch Zugabe von 33,8 ml 2,96normaler methanolischer NaO H, die
mit Äther etwas verdünnt worden war, gefällt. Nach Abnutschen und Trocknen des Salzes
erhält man 63,4 g Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz, das sind 97,88 0/, der Theorie. a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)
-buttersäure-Na-Salz 13,0 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz werden in 13,0 g
Methanol gelöst und 3,7 g a-Brombuttersäuremethylester hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend etwa 60 Stunden auf 95"C erhitzt. Zur Aufarbeitung werden dem
Reaktionsgemisch nach Abkühlung Äther und eine KHCO3-Lösung zugesetzt, die Ätherschicht
abgetrennt, diese durch Ausschütteln mit Kochsalzlösung getrocknet und zur Trockne
verdampft.
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Man erhält 13,12 g a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-buttersäulemethylester,
das sind 90°/0 der Theorie.
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Der Ester läßt sich durch Einwirken von 6,3 ml 2,96normaler methanolischer
NaO H verseifen. Das Na-Salz kristallisiert in der Kälte aus und wird durch Zugabe
von Äther vollständig gefällt.
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Man erhält 11,8 g a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-buttersäure-Na-Salz.
Gesamtausbeute an Na-Salz 80,16 01o der Theorie.
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Dinatriumsalz der a,a'-Bis-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxs adipinsäure
15 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz und 4,18 g a,a'-Dibromadipinsäurediäthylester
werden in 15 ml Glykolmonoäthyläther 96 Stunden auf 115 bis 1200 C erhitzt. Nach
beendeter Reaktion wird der entstandene feste Niederschlag abgenutscht, mit etwa
150 ml Wasser ausgekocht und bei 1000 C getrocknet. Man erhält 14,05 g des Diäthylesters
der a,a'-Bis-(2,3,4,6-tetrajodbenzoyloxy)-adipinsäure mit einem Schmelzpunkt (Kofler-Heizbank)
von 180 bis 1900 C. Auf eine Auftrennung möglicher Diastereoisomerer wurde verzichtet.
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Zur Verseifung werden 13,8 g dieses Esters in 50 ml Glykolmonoäthyläther
aufgeschlämmt und zum Sieden erhitzt. In das siedende Gemisch werden 7 ml 3normaler
methanolischer Natronlauge eingetragen und das Erhitzen so lange fortgesetzt, bis
eine Probe in Wasser klar löslich ist. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Dinatriumsalz
wird abgetrennt, die noch gelösten Anteile des Dinatriumsalzes durch Versetzen der
Mutterlauge mit Aceton und Äther gefällt.
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Man erhält insgesamt 13,15 g Dinatriumsalz der a,a'-Bis-(2,3,4,6-tetraj
odbenzoyloxy)-adipinsäure, das entspricht einer Gesamtausbeute von 79,02 01o der
Theorie.
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Die Herstellung der übrigen jodierten Benzoesäureester gemäß vorliegender
Erfindung erfolgt in analoger Weise zu den obenstehend gegebenen Darstellungsvorschriften.
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Diese Tetrajodbenzoesäureester sind gemäß vorliegender Erfindung
Wirkstoffe für vorzugsweise peroral anzuwendende Röntgenkontrastmittel, die mit
Erfolg zur Darstellung der Gallenblase verwendet werden.
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Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden die erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel im Röntgenbild an der Katze und im Ausscheidungstest an der
Ratte geprüft. Als Beispiele für wirksame Verbindungen können genannt werden: a-(2,3
,4,6-Tetraj odbenzoyloxy) -propionsäure, a-(2,3,4,6-Tetraj odbenzoyloxy)-buttersäure,
a- (2,3, 4,6-Tetraj odbenzoyloxy)-n-valeriansäure, a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)
- isovaleriansäure, a - (2,3,4,6- Tetrajodbenzoyloxy) -8-methoxypropionsäure, a,a'
- Bis - (2,3,4,6-tetrajodbenzoyloxy)-adipinsäure sowie die Natriumsalze dieser Säuren.
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Für die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel
sollen folgende Beispiele angegeben werden: Beispiel 1 600 mg a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-buttersäure-Na-Salz,
163 mg amylum solani, 2 mg Laurylalkoholsulfonat, 30 mg talcum venetum, 5 mg Mg-Stearat
ergeben 800 mg Substanz, die zu einer Tablette verpreßt werden. Ein Tablettenkern
aus derselben Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann mit folgender Masse zu einem
Dragee verarbeitet werden: 240 mg saccharum album, 6 mg Gelatine, 3,6 mg Polyäthylenglykol,
0,3 mg Farbstoff.
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In analoger Weise können mit den Natriumsalzen der a- (2,3,4,6-Tetraj
odbenzoyloxy)-propionsäure, der a-(2,3, 4,6-Tetraj odbenzoyloxy) -n-valeriansäure,
der a-(2,3, 4,6-Tetrajodbenzoyloxy) -isovaleriansäure und der a-(2,3, 4,6-Tetraj
odbenzoyloxy)-fl-methoxypropionsäure Tabletten oder Dragees hergestellt werden.
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Beispiel 2 600 mg a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-isovaleriansäure,
165 mg amylum maidis, 28 mg talcum venetum, 7 mg Mg-Stearat ergeben 800 mg Substanz,
die zu einer Tablette verpreßt werden. Ein Tablettenkern aus derselben Masse mit
einem Gewicht von 350 mg kann mit folgender Masse zu einem Dragee verarbeitet werden:
117 mg saccharum album, 33 mg talcum venetum, 100 mg Polyäthylenglykol.
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In analoger Weise können a-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy) -propionsäure,
a- (2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy) -ßmethoxypropionsäure, a- (2,3,4,6-Tetra] odbenzoyloxy)
-buttersäure und α-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-n-valeriansäure zu Tabletten
und Dragees verarbeitet werden.
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Beispiel 3 500 mg α-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)-ß-methoxy-propionsäure
werden mit 350 mg Erdnußöl, 15 mg Lezithin zu einer fließfähigen Paste angerührt
und in eine Gelatinekapsel abgefüllt.