DE2425912B2 - 3-hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino- 2,4,6-trijod-benzoesaeuren und deren salze, verfahren zur herstellung dieser verbindungen u. diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

bedeutet, sowie deren physiologisch sehr gut verträgliche Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze.

2. 3-α-HydroxypropionylaminomethyI-5-acetyI-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel II ^o

R₁-O-CH-COOH

(H)

worin R₁ — O— eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt,

b) die gebildete, an der Hydroxygruppe durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogenfunktion geschützte 3 - Hydroxyacylaminomethyl - 5 - amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R"
R₁-CH-COOH

(III)

40

45

worin R₁' Wasserstoff, eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt und

c) die nach hydrolytischer Abspaltung der Schutzgruppen erhaltene 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acvlamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch sehr gut verträglichen Natrium- oder Alkanolamin-Salz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls die Acylreste an der 3-Aminomethyl- und der 5-Aminogriippe identisch sind, die Acylierung beider Aminogruppen in einer Umsetzung durchführt, ohne die entsprechende intermediär gebildete 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure zu isolieren.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reihenfolge der Acylierungen umstellt, indem man zunächst eine 3-AminomethyI-5-aeylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure herstellt und diese anschließend an der 3-Aminomethyl-gruppe durch Umsetzung mit einer Säure der in Anspruch 2 angegebenen Formel II bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davon acyliert.

6. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Gefäßdarstellung und Urographie, als wäßrige Lösung dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente ein Natrium und /oder Alkanolamin - Salz der 3 - HydroxyacylaminomethyI-5-acylamino-2.4,6-trijod-benzoesäuren gemäß Anspruch 1 mit einem Gehalt von 45 bis etwa 500 mg J ml enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-HydroxyacylaminomethyI-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren bzw. deren physiologisch sehr gut verträgliche Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Hydrate vorliegen. Das Kristallwasser läßt sich durch Trocknen bei erhöhter Temperatur im Vakuum entfernen. Bei den vorliegenden Verbindungen, die ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisen, ist die Hygroskopizität, d. h. die Bildung von Hydraten, abhängig von der Kristallmodifikation. Sie kann in einigen Fällen von Ansatz zu Ansatz etwas verschieden sein. Durch Kochen, etwa mit Methanol, oder durch Umkristallisieren aus einem Alkohol kann in einigen Fällen eine stabilere Krislallmodfikation gebildet werden, welche nicht mehr hygroskopisch ist. Es gelingt jedoch nicht in allen Fällen.

Die neuen Verbindungen sind Derivate von 3 - Aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure, welche in 3-Stcllung eine n-Hydroxypropsonylaminomethyl- oder Hydroxyacetylaminomethvl-gruppe und in 5-Stellungeine Hydroxyacetylamino-, Acetylamino- oder \-Hydroxypropionylamino-gruppe einhalten:

a| .Vrt-Hydroxypropionylaminornethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

b) 3 - a - Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - acetylamino-2,4,6-trijoc'-benzoesäure,

c) 3-ft-Hydroxypropionylaminomeihyl-5-*-hydroxypropiouylamino-lAo-trijod-benzoesäure,

d) .l-Hydroxyacetylaminoinethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-lrijod-benzoesäure,

e) 3-Hydroxyacetylaminomethyl- 5 -a -hydroxypropionalamino-^ö-trijod-benzoesäure,

bzw. deren physiologisch sehr gut verträgliche Salze.

Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre optimale intravenöse Verträglichkeit aus.

Ihre wäßrigen Salzlösungen sind daher besonders gut für die Urographie und Vasographie geeignet, wobei vor allem optimale Verträglichkeit neben ausreichender Harngängigkeit das wichtigste Bewertungskriterium für ein Röntgenkontrastmittel bilden.

Hinsichtlich der Verträglichkeit sind die vorliegenden neuen Verbindungen sowohl den strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindungen als auch den besten heute für die Uro- und Vasographie praktisch verwendeten Verbindungen deutlich überlegen.

In der folgenden Tabelle sind die Verträglichkeit und die Harngängigkeit der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung I und die der besten in der Praxis verwendeten Urographiemittel K, L und M von denen K ebenfalls strukturell nahe verwandt ist, aufgefiihrt.

Die Daten wurden nach identischen Methoden und denselben äußeren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher unmittelbar untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeuten:

A. 3-«-Hydroxypropionylaminomethyl-5-hydroxyacetalamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 1),

B. 3 - α - Hydroxypropionylaminomethyl 5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 2),

C. 3 - Hydroxyacetylaminomethy 1 - 5 - hydroxyacety 1-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 4),

D. 3- Hydroxyacetylaminomethyl- 5 -α-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Na-SaIz) (Beispiel 7),

1.3- Acetylaminomethyl - 5 - hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 1 der deutschen Offenlegungsschrift 21 24904),

K. 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure [JODAMID] (schweizerische Patentschrift 414063),

L. 3,5 - Bis - (acetylamino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure [AMIDOTRIZOAT], (schweizerische Patentschriften 3 32 648 und 3 37 613),

M. 5 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalamidsäure [ACIDUM IOTALAMiClJM]
(schweizerische Patentschrift 4 24 751).

Harnausscheidung

Anästhesierten Kaninchen wurden durch Katheterisieren der Ureter der Harn laufend abgefangen. In diesem Sekret wurde der Gehalt der verabreichten jodierten Verbindungen durch Bestimmung des Jodgehaltes mit einem Autoanalyzer ermittelt. Aus den Meßdaten wurde die Ausscheidungsgeschwindigkeit und -ouote berechnet.

Vei bindung	Toxizität DL 50 intravenös	(mgJ/kg)	Ausscheidung in % der i. v. Dose von 100 mg/kg am Kaninchen nach 3 h
	(mgS/kg)	9000	Harn
A	16350	9600	71
B	16592	8200	62
C	14210	8900	79
D	15740	6150	80
1	10400	7050	75
K		6800	83
L		6300	71
M		80

Erläuterungen zur Tabelle

Die Verbindungen gelangten in Form ihrer wäßrigen N-Methylglukamin (MGA)-Salzlösungcn zur Verabreichung.

Toxizität

Dazu wurden weiße männliche Mäuse verwendet. Dosisanaaben sind auf Säure (S) und Jod (J) bezogen.

Ergebnisse

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere Verträglichkeit aufweisen als die strukturell nächstliegenden vorbekannten und die besten in der Praxis verwendeten Verbindungen. Sie erfüllen damit ein aktuelles Bedürfnis der Röntgendiagnostik.

Die neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als LI ro- und Vasographiemittel gewöhnlich in Form ihrer physiologisch sehr gut veträglichen, sehr leicht wasserlöslichen, injizier- oder in grundierbaren Natrium- und/oder Alkanolamin-Salzlösungen verwendet.

Als Alkanolamin-Salze eignen sich besonders gut Lösungen von Mono-, Di- und Poly-hydroxyalkylamin-Salzen, wie beispielsweise die N-Methylglukamin-, N-Methyl-xylamin-(= 1-Methylamino-l-desoxy-[D]-xylit), l-Methylamino-2,3-propandiol-, Diäthanolamin-, Monoäthanolamin- oder Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-Salze.

öfters werden auch Mischungen von Natrium- und Alkanolamin - Salzen angewendet, beispielsweise N-Methylglukamin-Salze mit einem Zusatz von Natrium-Salz oder Mischungen eines N-Methylglukamin- und Monoäthanolamin-Salzes mit dem Ziel, möglichst gut verträgliche und gleichzeitig möglichst niedrigviskose Injektionslösungen zu schaffen.

Durch Wahl des Kations und der Salzkonzcntration kann jeweils auch eine optimale Anpassung an die verschiedenen spezifischen Verwendungszwecke erreicht werden. Dies ist besonders für die Anpassung an die verschiedenen Zielsetzungen in der Vasographie von wesentlicher Bedeutung

Die Injektionslösungen enthalten in der Regel etwa 150 bis 450 mg J/ml. Für spezielle /'wecke kann der .lodgchall bis auf über 500 mg I/ml gesteigert werden.

Bei Infusionslösungen werden gewöhnlich verdünnte Salzlösungen angewendet: 45 bis 150mg J/ml.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neueu 3-Hydroxyacyl- und deren Salze besteht darin daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a)3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel II

R₁-O-CH-COOH

(II)

worin R₁—O— eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe, oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, und mit wasserentziehenden Mitlein oder mit einem Anhydrid oder Halogenid diser Säure umsetzt,

b) die gebildete an der Hydroxyl-gruppe durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogenfunktion geschützte 3 - Hydroxyacylaminomethyl - 5 - amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R"

R₁-CH-COOH

(III)

worin R^ Wasserstoff, eine Acyloxygruppe. eine leicht spaltbare Äthergruppc oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure weiter umsetzt und danach die entsprechende S-Hydroxy-acylaminomethyl-S-acylamino^Aö-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I isoliert, wobei gleichzeitig die Schutzgruppen, welche die Hydroxyfunktionen schützen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Medium. Die erhaltene 3 - Hydroxyacylaminomethyl - 5 - acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure wird gegebenenfalls in ihre physiologisch sehr gut verträglichen Natriumoder Alkanolamin-Salze überführt.

(1) Ar-NH₂ + (Acyl)₂O

Acyl

(2) Ar-N

NaOH pH 9—12

Als acylierende Agenden verwendet man in der Regel Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride von Carbonsäuren der aligemeinen Formel 11

und III-Falls

R₁-O-CH-COOH

und

R"

R₁-CH-COOH

'⁵ identisch sind, können natürlich die beschriebenen Umsätze mit II und mit III, bzw. mit Halogeniden oder Anhydriden davon, in einer Operation zusammengefaßt werden. Stets wird jedoch zunächst die 3-Amino-

methylgruppe acyliert, da diese reaktiver ist als die aromatische Aminogruppe in 5-SteIIung. Es ist jedoch in diesen Fällen nicht notwendig, die entsprechende intermediär gebildete S-Acylaminomethyl-S-amino-2 4,6-trijod-benzoesäure zu isolieren.

_2S ' Für die Einführung der Hydroxyacylaminogruppen ist es unerläßlich, ein Acylierungsmittel der Formel 11 und/oder III bzw. ein Halogenid oder Anhydrid davon zu verwenden, dessen Hydroxyfunktion geschützt ist. vorzugsweise durch Veresterung mit einer Carbon-

,o säure oder Halogenwasserstoffsäure oder durch eine

' leicht spaltbare Ätherfunktion.

Als schützende Carbonsäureestergruppe für die Hydroxygruppe kommt vorzugsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe, etwa die Acetyloxygrup-

pe, in Betracht. Mit gleichem Erfolg kann man jedoch auch eine araliphatische oder aromatische Acyloxygruppe benutzen.

Diese Acylgruppe an der Hydroxyfunktion wird bei der Isolierung des Endproduktes durch alkalische Hy-

drolyse wieder abgespalten. Dazu ist in der Regel keine besondere Operation erforderlich. Bei der Acylierung von trijodierten aromatischen Aminen, insbesondere unter Verwendung von Säureanhydriden, werden nämlich oft beide Η-Atome am aromatischen Stick-

_4S stoffatom acyliert (1). Die am N-Atom diacylierten Derivate sind nicht sehr stabil, sie werden durch milde alkalische Hydrolyse in die Monoacylverbindungen gespalten (2). Unter genau denselben Bedingungen werden gleichzeitig auch etwa im Molekül vorhandene

so Acyloxygruppen hydrolysiert (3).

-> Ar-N

Acyl

Acyl

Ar- NH- Acyl + Acyl —ONa

20—60 C

Acyl

R
(3) Acyl O --CH — CO-N

R
NaOH pH9- 12 ■ I

~> HO CH-CO N-- + Acyl- -ONa

21) 60 C (Acyl-ONa = /.. B. CH₁(OONa)

Das Wasserstoffatom der zu schützenden Hydroxyfunktion kann jedoch statt durch eine Acylgruppe auch durch eine leicht abspaltbare Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- (Trityl-) oder etwa eine Trimethylsilylgruppe ersetzt werden. Diese Ätherfunklionen lassen sich in der Regel durch saure Hydrolyse leicht spalten, ohne daß die Amid-Bindung dabei gespalten wird. Schließlich kann die Hydroxyfunktion für die Umsetzungen auch durch eine leicht verseifbare Halogenfunktion: Chlor, Brom oder Jod ersetzt und am Schluß durch alkalische Verseifung — ganz analog wie eine Acyloxygruppe — in Hydroxy umgewandelt werden.

Die Reihenfolge der Acylierungen läßt sich auch umkehren, indem man zunächst eine 3-Aminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure herstellt und diese anschließend an der 3-Aminomethyl-gruppe aeyliert durch Umsetzung mit einer Säure der Formel II

R₁-O-CH-COOH

(II)

bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davon.

Diese Verfahrensweise ist jedoch im allgemeinen unpraktisch, da sich S-Aminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure nicht direkt aus 3-Aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure herstellen läßt, vielmehr muß zunächst die aliphatische Aminomethylgruppe durch eine selektiv spaltbare Gruppe, wie z. B. eine Urethan- oder Harnstoffgruppe geschützt werden. Siehe Beispiel 5.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1

S-i-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxy-

acetylamino-2,4.6-trijod-benzoesäure.
Formel la): R = -CH₃, R=- OH, R" = —H

a) Zu 55,4 g (0,1 Mol) S-Aminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure — E. F e 1 d c r et al., Helvetica chimica Acta 48. 259 (1965) — in 200 ml Wasser und 100 ml 1 N-Natronlauge werden bei Eistemperatur gleichzeitig 15 g x-(bzw. 2-)Acetoxypropionylchlorid (0,1 Mol) in 30 ml Aceton und 100 ml 1 N-Natronlauge eingetropft. Nach beendeter Reaktion sinkt das pH auf 5, und unveränderte 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure scheidet sich allmählich aus. Nach 16 Stunden wird filtriert. Das FiI-trat wird durch Zusatt von Salzsäure stark angesäuert wobei 3-{a-AcetoxypropionyiVammoinethyl-5-ainino-Z4,6-trijod-benzoesäure ausgefällt wird.

Ausbeute: 46 g (das sind 89% der Theorie, wenn wenn man das zurückgewonnene Ausgangsmaterial — 11,5 g — berücksichtigt).

Schmelzpunkt: 203—204^cC Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramm (D. C): auf Kieselgel mit Laufrnittel Methylathylketon/Eisessig. Äthanol 50%ig = 20:3:6.

R, = 0,89.

C₁₃H₁₃I₃N₂O₅.

Berechnet ... C 23,73, J 57,86%; gefunden .... C 23,62. J 57,93%.

b) Zu 132 g {0.02 Mol) 1 a) in 30 ml Dimethylformamid werden bei Eistemperatur 5.4 g Acetoxyacetylchlorid getropft. Man rührt 4 Stunden bei Raumtempe ratur und dampft danach die Reaktionslösung im Vakuum ein.

Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verrührt,

abgenutscht in verdünnter Natronlauge gelöst, auf 50^cC erwärmt und durch allmählichen Zusatz von 1-N NaOH auf pH 10 gehalten. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol aufgenommen. Anorganische Salze — NaCl

ίο und etwas NaOOCCH₃ — fallen aus und werden ab- flltrierl. Das alkoholische Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 30 ml siedendem Wasser gelöst.

Aus dieser wäßrigen Lösung kristallisiert allmählich 3 - λ - Hydroxypropionylaminomettvyl - 5 - hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure aus.

Ausbeute: 9,7 g.

Schmelzpunkt: 166—168° C.

C₁₃H₁₃J₃N₂O₆ H₂O:
Berechnet ... C 22,56, J 55,02%;
gefunden .... C 22,55, J 54,83%.

Äquivalentgewicht:

Berechnet ... 692;
gefunden 688, H₂O = 2,6%.

D. C.: Laufmittel wie bei 1 a). R_r = 0,48.

Löslichkeiten: Das reine Produkt ist selbst in warmem Wasser und in Chloroform ziemlich wenig löslieh, dagegen sehr leicht löslich in Methanol und mäßig löslich in Äthanol.

Natrium (Na)- und N-Methylglukamin (MGA)-SaIz: > 100 g/100 ml bei 20⁰C.

Beispiel 2

S-A-Hydroxypropionylaminomethylö-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
Ib): R = — CH₃, R' = — H, R" = — H

a) 46,1 g (0,07 Mol) 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure — Beispiel la) — werden durch 3stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 20 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Eisessig und 0,1 ml Schwefelsäure acetyliert. Das Produkt kristallisiert aus.

Ausbeute: 35,3 g 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminome- thyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (71% der Theorie).

Schmelzpunkt: 245"C Zersetzung. D. C. Laufmittel wie bei Beispiel 1 a). R_f = 0,075.

Q₅H₁₅J₃N₂O₆: Berechnet .. gefunden ...

C 25,74, J 54^9%; C 25,57, J 54,50%.

b) 35,3 g 2 a) werden in 50 ml 1 N-Natronlauge

+ 100 ml Wasser gelöst und auf 50° C erwärmt Durch kontinuierlichen Zusatz von 1 N-Natronlauge wird

6- die Lösung auf pH 10 gehalten bis die «-Acetoxygruppe vollständig verseift ist Nun stellt man die Lösung durch Zusatz von Salzsäure auf pH 5, behandelt die trübe Lösung mit Aktivkohle, filtriert sie und säuert das Filtrat mit 18%iger Salzsäure ac. Die ausge schiedene S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-ace- tylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure wird abgenutscht.

Ausbeute: 31 g (94% der Theorie). Schmelzpunkt: 180- 185°C.

7(W »9ISOO

Dieses rohe Produkt wird in 50 ml siedendem Methanol gelöst, wobei eine Umwandlung der Kristallform eintritt und sich allmählich reine 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - acetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure (28,5 g) ausscheidet.

Schmelzpunkt: 262—265°C Zersetzung.

C₁₃H₁₃J₃N₂O₅:
Berechnet ..
gefunden ...

C 23,73, J 57,86%;
C 23,62, J 57,63%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 658;
gefunden .... 668.

D. C: Laufmittel wie bei 1 a). R_f = 0,60.

Löslichkeiten: Selbst in der Siedehitze wenig löslich in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform. Na- und MGA-SaIz: > 100 g/100 ml bei 2O⁰C.

Beispiel 3

3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-a-hydroxy-

propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
Ic): R = -CH,, R' = —OH, R" = -CH₃

10,8 g S-

siiure (0,02 Mol) werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 15 g2-Acetoxypropionsäurechlorid(0,l Mol) versetzt. Nach 15 Stunden wird die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt, genutscht und in 50 ml Wasser durch Zusatz von Natriumhydrogen-Ciirbonat in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure gefällt.

Der Niederschlag wird in 50 ml Wasser durch Zusatz von 2N-Natronlauge in Lösung gebracht, auf 60° C erwärmt und durch Zutropfen von 2N-Natronlauge auf pH 10 gehalten, wobei die Acetoxyfunktion verseift wird. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure stark angesäuert. Es entsteht ein Niederschlag. Trotzdem wird die ganze Suspension im Vakuum vollständig eingedampft und der Eindampfrückstand getrocknet. Der Trockenrückstand wird mit absolutem Äthanol oder Isopropano! extrahiert. Die Salze (NaCl + NaOCOCH₃) bleiben ungelöst. Das Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (Fp. 120— 130⁰C) wird in 20 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen.

Beim Abkühlen kristallisiert reine 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - α - hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure aus.

Schmelzpunkt: 245°C Zersetzung.

Beispiel 4

3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxyacetyl-

amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
Id): R = — H, R' = — OH, R" = — H

21,72 g S-Aminomethyl-S-amino^Ao-trijod-benzoesäure (0,04 Mol) werden in 80 ml Dimethylacetamid suspendiert und bei 0⁰C innert 25 Minuten ίο unter Rühren mit 27,2 g Acetoxyacetylchlorid

[CH₃COOCh₂COCI]

ι 5 (0,2 Mol) versetzt. Man läßt die Temperatur allmählid auf Raumtemperatur steigen, rührt noch 13 Stunder und gießt danach die Reaktionslösung in 400 ml Was ser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mi Wasser gewaschen, in Wasser und 1 N-Natronlaugf aufgenommen und auf pH 6 gebracht. Die entstanden! Lösung wird klarfiltriert, mit NaOH auf pH 9,5 ge bracht und auf 55° C erwärmt. Der pH von 9,5 wire durch allmählichen Zusatz von NaOH (80 ml 1-1» NaOH) aufrechterhalten. Nach 1—2 Stunden wire die Lösung abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert Das gewünschte Produkt fällt aus. Es kann durcl Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäun noch weiter gereinigt werden.
Ausbeute: 22,2 g (84,2% der Theorie).

Schmelzpunkt: 188—189⁰C.

Q₄H₁₅J₃N₂O₆:
Berechnet ..
gefunden

C 24,44, J 55,34%;
C 24,35. J 55,43%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 688;
gefunden .... 684.

D. C.: Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Äthanol (50%ig) = 50:3 :6. R_f = 0,58.

Löslichkeiten: Wasser 20"C: 1%, Siedetemperatur 4%; Äthanol 20 C: 20%.

Q₂H₁₁J₃N₂O₆:
Berechnet ..
gefunden ...

C 21,84, J 57,68%;
C 21,98, J 57,69%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 659,94;
gefunden .. 655 und 665.

D. C.: Laufmittel Butanol/Eisessig/Wasser = 8:1:ί Rf = 0,4.

Das Produkt nimmt an feuchter Luft 2 Mol Kristall wasser auf.

Löslichkeiten: Wasser 20°C: 2%, 96°C: 20% Äthanol 20⁰C: 50%; Methanol 20° C: 50%; Na-SaIz > 100 g/100 ml Lösung von 20°C.

Beispiel 5

3-*-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
C

,,jodbenzoesäure.
Ib): R = -CH₃, R' = —H, R" = —H

8,8 g (0,015 Mol) 3-Aminomethyl-5-acetylaminc 4,6-tnjod-benzoesäure werden in 30 ml Dimethyl

8, „_,.

2,4,6-trijod-ocnzoesaure werden in 30 ml Dimetnyi tormamid suspendiert. Um die Feuchtigkeit vollständi zu entfernen, werden etwa 10 ml des Losungsmittels a Vakuum abdestilliert. In diese Lösung tropft ma:

unter Rühren 4.5 g (0,03 Mol) *-Acetoxypropional chlond in 10 ml Dimethylformamid, rührt noc JU Munaen bei Raumtemperatur und dampft danac die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. De Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht. i

f>5 100 ml Wasser und 2N-Natronlauge gelöst auf 50° < fü!^^{1 Und durch} !kontinuierlichen Zusatz vo l N-Natronlauge auf pH 10 gehalten, bis die Acetoxj gruppe vollständig verseift ist. Das Produkt wird durc

Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt und, wie im Beispiel 2 b) beschrieben, gereinigt.

Ausbeute: 8 g (81 % der Theorie).
Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 658;
gefunden .... 667.

Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-

benzoesäure

a) S-Benzyloxycarbonylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure

54,3 g S-Arninornethyl-S-arnino^Ao-trijod-benzoesäure (0,1 Mol) werden in 500 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 100 ml Ι,ΟΝ-Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösung werden nun gleichzeitig bei 5 —10^rC 40 ml einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (0,11 Mol) in Toluol und 100ml Ι,ΟΝ-Natronlauge unter Rühren eingetropft, wobei das pH der Lösung zwischen 10 und 11 gehalten wird. Nun wird die Lösung auf pH 7 gestellt und mit Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Menge: 55,4 g (82% der Theorie).

Beim Lösen in heißer Essigsäure tritt spontan Kristallisation ein.

Schmelzpunkt: 205 — 208 C.

methyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure kristallisiert aus. Sie enthält 2,5 Mol Kristallwasser.

Ausbeute; 13,9 g (88% der Theorie). Schmelzpunkt: 258 — 259 C.

C₁₀H₉J₃N₂O,, -2,5H₂O:

Berechnet ... C 19,03, J 60,35, H₂O 7,14%;
gefunden .... C 18,95, J 60,57, H₂O 7,01%.

Beispiel 6

ίο ^K

S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Id): R = —H, R' = —OH, R" = —H

Diese Verbindung wird auch erhalten, wenn man die durch Umsetzung von 0,1 Mol 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit 0,3 Mol Chloracetylchlorid in Dimethylacetamid bei 0 —10° C eihahene S-Chloracetalarninornethyl-S-chloracetylamino-14,6-trijod-benzoesäure mit mindestens 3 Mol Natriumhydroxid in Wasser bei 20 bis 50^cC stehenläßt und das gebildete Produkt durch Zusatz von Salzsäure ausfällt und wie im Beispiel 4 beschrieben reinigt.
Ausbeute: 55 g (ca. 83% der Theorie).

C₁₆H₁₃J₃N₂O₄:
Berechnet ..
gefunden ...

C 28,34, J 56,15%;
C 28,53, J 55,96%.

b) S-Benzyloxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

Eine Mischung von 67,8 g 3-Benzyloxycarbonylaminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure (0,1 Mol) 120 ml Eisessig, 20 ml Essigsäureanhydrid und 0.1 ml konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst tritt Auflösung danach Kristallisation des Produktes ein.

Menac: 60 g (84% der Theorie). Schmelzpunkt: 210 -215 C.

C₁₈H₁₅J₃N₂O₅:
Berechnet ..
gefunden ...

C 30.02, J 52,87%;
C 29,99. J 52,91%.

c) 3-Aminomethyl-5-acetylaIn^no-2,4,6-trijodbenzoesäure

Zu 55 ml 40gew%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig fugt man in kleinen Portionen 19,3 g 3-Benzyloxycarbonylaminomethyl - 5 - acetylamino - 2,4,6 - tiijod-benzoesäure. Es entwickelt sich Kohlendioxid. Man rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur und ! Stunde bei 40 C.

Danach gießt man in 250 ml Äthyläther. Die entstandene Fällung wird abgenutscht, mit Äthyläther gewaschen, getrocknet, danach in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natronlauge auf pH 5 gebracht und Ober Nacht stehengelassen. Die gebildete 3-Amino-

Beispiel 7

S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-a-hydroxypropionyl-

amino-2,4,6-trijod-beni';oesäure.
Ie): R = —H, R = —OH, R" = -CH₃

a) 108 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,2 Mol) werden in 400 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 200 ml 1,0-N wäßriger Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösungen werden in ca. 1 Stunde unter Rühren und Eiskühlung gleichzeitig

1. eine Lösung von 27,3 g Acetoxyacetylchlorid (0,2 Mol) in 60 ml Aceton und

2. 200 bis 220ml Ι,ΟΝ-Natronlauge eingetropft, wobei das pH der Reaktionslösung zwischen 10 und 10.5 gehalten wird.

Nach beendetem Eintropfen rühi. man noch 2 Stunden bei 10- 15^CC und pH 10 bis 10,5. Man stellt nun auf pH 5 und rührt die Lösung noch 2 Stunden. Ein geringfügiger Niederschlag, bestehend aus Ausgangsmaterial, wird abfiltriert: das Filtrat wird nun stark angesäuert und die entstandene Fällung nach 15 Stunden abgenutscht. Dieses Zwischenprodukt besteht aus 3 - Acetoxyacetylaminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - tri· jod-benzoesäure.

Menge: 120 g (93,4% der Theorie).

Schmelzpunkt: 210⁰C sintern, 224°C Zersetzung

C₁₂H₁₁J₃N₂O₅: Berechnet ... gefunden ....

C 22,38, J 59,11%; C 22,37, J 59,08%.

Äquivalentgewicht: Berechnet ... 643,94: gefunden .... 645,8.

DC: Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Ätha nol (50° „ig) = 20: 3:6. Rf = 0,84.

b) 109,5 (0.17 Mol) 7 a in 255 ml Dimethylformamu werden bei 10—15° C unteT Rühren tropfenweise mi 51 g »-Acetoxy-propionylchlorid versetzt Man rühi noch einige Stunden bei Raumtemperatur und damp) die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene ein.

Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und in 1 Liter Wasser eingerührt.

Das ausgeschiedene schmierige Produkt wird in 60 ml 15%iger Natronlauge gelöst, auf 50' C erwärmt und durch Zusatz von 15%iger Natronlauge auf pH 10 gehalten bis die Acetoxygruppen vollständig verseift sind. Nun wird mit 18%iger Salzsäure angesäuert. Es entsteht kein Niederschlag. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol (ca. 1 1) gelöst, wobei Kochsalz ausgeschieden wird. Dieses wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 200 ml Äthanol suspendiert und mit 35 g N.N-Dimethyl-cyclohexylamin versetzt und zunächst bei Raumtemperatur (3 h) und später bei Eistemperatur (5 h) gerührt.

Das ausgeschiedene Cyclohexyiamin-salz (74 g) wird abgenutscht. 70 g (0,086 Mol) davon werden in 100 ml Wasser mit: ca. 90 ml 1 N-Natronlauge versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure stark angesäuert und erneut zur Trockene verdampft. Der Eindampfrückstand wird in heißem trockenen Äthanol aufgenommen, das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, wobei die Säure kristallisiert.

Menge: 35 g.

Schmelzpunkt: 240—242 C.

C₁₃H₁₃J₃N₂O₆:
Berechnet
gefunden .

C 23,16, J 56,48%;
C 23,35, J 56,28%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 674;
gefunden .... 682.

D. C: Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Äthanol (50%ig) = 20: 3:6; R_f = 0,495.

Löslichkeiten: Na- und MGA-SaIz: Sehr leicht löslich in Wasser.

Herstellung der Röntgenkontrastmittel:

Beispiel 8

a) 3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxvacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure 520 g

b) N-Methylglukamin 114,9 g

c) Natriumhydroxid 8,0 g

d) Äthykndiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz (EDTA-Na₂) 0,1 g

el Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Die Salzlösung wird gemäß obigem Rezept bereitet, indem man Substanz d) in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a). b) und c) versetzt und die durch bmrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 i 0,2 einstellt, feinfiltriert, das Filtral auf 1000 ml auffüllt, in Ampullen von 10 und 20 ml abfüllt, unter Stickstoff zuschmilzt und anschließend in der Hitze sterilisiert: 10- 30 Minuten 110-120 C.

Jodgehalt: 300 mg/ml.

Beispiel 9

3-\-Hydroxypropionylaminomcthyl-5-acetylamino-2.4,6-trijod-

bcnzoesäurc

N-Methylglukamin

Monoäthanolamin

Tris-(hydroxymethyl)-amino-

methan

EDTA-Na₂

Wasser (bideslilliert) auf

778 g 1 33.2 g 24.42" g

12.11 si 0.1 g 1200 m!

Die Lösung wird analog Beispiel 1 bereitet, untei Stickstoff in Ampullen abgeschmolzen und in dei Hitze sterilisiert.
Jodgehalt: 375 mg/ml.

Beispiel 10

3-\-Hydroxypropiony!amino-

vj mcthyl-5-i-hydroxy-propionyl-

amino-2.4.6-irijod-benzocsäure .. . 772.5 g

N-Methyl-xylamin 54.5 g

l-Melhylamino-2.3-propandiol ... 34.7g

Natriumhydroxid 13.2 g

Tris-(hydroxymcthyl)-amino-

methan 7.26 s:

EDTA-Na₂ 0.1 sf

Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Jodgehalt: 400 mg ml.

Bereitung analog Beispiel 1.

Beispiel 11

3--v-Hydroxypropionylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino- 2.4.6-trijod-benzoesäure-mono-

hydrat 818 g

Natriumhydroxid 7.32 g

N-Methylglukamin 97.61 g

Monoäthanolamin 30,54 g

EDTA-Na₂ 0,1 g

Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Jodgehalt: 450 mg/ml.
Bereitung analog Beispiel 1.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. S-Hydroxyacylaminomethyl-S-acylamino^AO-trijod-benzoesäuren der Formel I

   COOH

   R"

   R'-CH-CO-HN I CH₂-NH-CO-CH-OH

   a) R Methyl, R' Hydroxy und R" Wasserstoff, ,₅

   b) R Methyl, R' Wasserstoff und R" Wasserstoff,

   c) R Methyl, R' Hydroxy und R" Methyl,

   d) R Wasserstoff, R' Hydroxy und R" Wasserstoff,

   e) R Wasserstoff, R' Hydroxy und R" Methyl