BR112020019392A2 - Método para produção de ésteres de aminoácidos n-acilados com funções de grupo protetor ceto instável em meio ácido - Google Patents
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Abstract
método para produção de ésteres de aminoácidos n-acilados com funções de grupo protetor ceto instável em meio ácido. a presente invenção refere-se a um método para a esterificação de aminoácidos n-acilados que contêm um grupo protetor ceto instável em meio ácido sob condições alcalinas sem o uso de um solvente aprótico polar, em que o aminoácido n-acilado com grupo protetor instável a meio ácido produzido in situ é esterificado usando um haleto de alquila ou um mono- ou dialquiléster de ácido sulfúrico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DO PARA PRODUÇÃO DE ÉSTERES DE AMINOÁCIDOS N-ACILA-
[0001] A presente invenção refere-se a um método para produção de ésteres de aminoácidos N-acilados a partir de aminoácidos N-acila- dos que contêm um grupo protetor ceto instável em meio ácido e rea- gentes alquilantes orgânicos prontamente disponíveis. Os ésteres de aminoácidos N-acilados servem como precursores para a produção de composições de proteção de culturas com ação inseticida, acaricida ou herbicida (por exemplo, documento WO 06/089633).
[0002] Já é conhecido que os aminoácidos reagem com álcoois na presença de cloreto de hidrogênio para produzir os ésteres de amino- ácidos correspondentes (Houben-Weyl, X1/2, página 355 e seguintes). No entanto, este método de produção geral falha quando os aminoáci- dos contêm grupos protetores instáveis em meio ácido que são cliva- dos sob essas condições de reação.
[0003] Em tais casos, o método já conhecido é aplicado de acordo com o qual os aminoácidos são esterificados em um solvente polar aprótico usando um reagente alquilante na presença de uma base. Desse modo, por exemplo, Dhavale et al. (RSC Advances 5, 81165 (2015)) usa iodeto de metila como reagente alquilante, hidrogenocar- bonato de potássio como base e N, N-dimetilformamida (DMF) como solvente para a produção do metiléster de ácido (1,2-O-isopropilideno- 3-O-tosil-5-desoxi-5 -C (S) - (2 (5-oxopirrolidina)) - a-D-glucohexofu- rano) urônico. De acordo com os documento WO 02/055481 e USO005770732, o uso de carbonato de potássio em vez de hidrogeno- carbonato de potássio também é habitual. Meienhofer et al. (J. Org. Chem. 42, 1286 (1977)) descrevem o uso do carbonato de césio alta- mente caro como base.
[0004] Os exemplos da literatura mostram que a aplicação destes métodos de esterificação se restringe ao uso de um solvente polar aprótico e a uma base fraca. No entanto, o uso de solventes polares apróticos típicos, tais como DMF ou N, N-dimetilacetamida (DMAC) tem a desvantagem de que esses solventes podem comumente ser recuperados usando métodos caros, o que devido ao seu preço relati- vamente alto, tal recuperação é, no entanto, desejável por razões eco- nômicas.
[0005] Também já é conhecida a utilização de hidróxido de potássio, que é uma base mais forte em comparação com o hidrogenocarbonato de potássio e o carbonato de potássio. Nesse caso, porém, segundo Creighton et al. (J. Am. Chem. Soc. 121, 6786 (1999)), não apenas o oxigênio do grupo carboxila, mas também o nitrogênio do aminoácido, protegido, neste caso, por um grupo terc-butiloxicarbonila (Boc), é al- quilado.
[0006] Além disso, os métodos para esterificação de ácidos carboxí- licos com diazoalcano descritos em livros de química orgânica (e.g. J. March, Advanced organic chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons 1985, p. 354, ISBN 0-471-85472-7) podem ser aplicados a aminoácidos, como é conhecido, a propósito, a partir do documento US20100120727. No entanto, por razões econômicas e relacionadas à segurança, os diazoalcanos são essencialmente usados apenas em laboratório e difi- cilmente são considerados para uso técnico em larga escala.
[0007] Havia, portanto, ainda a necessidade de fornecer um pro- cesso técnico mais amplamente aplicável, mais seguro e econômico para a produção de ésteres de aminoácidos N-acilados com grupos protetores ceto instáveis em meio ácido.
[0008] Surpreendentemente, foi agora descoberto que a esterifica- ção de aminoácidos N-acilados que contêm um grupo protetor ceto instável em meio ácido sob condições alcalinas é possível sem o uso de um solvente polar aprótico, pelo aminoácido N-acilado com ácido grupo protetor ceto instável em meio ácido produzido in situ em que o aminoácido N-acilado produzido in situ é esterificado com auxílio de um haleto de alquila ou um mono- ou dialquil éster de ácido sulfúrico.
[0009] Assim, a presente invenção fornece um novo método para a produção de compostos de fórmula geral (1) O 2 R$ de Ro o. O)
O em que R' é C1-C-s-alquila ou benzila de cadeia linear ou ramifica- da, R? é C1-C6 alquila ou fenila de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído por metila, etila, flúor, cloro, metóxi ou etóxi, Rº e Rº independentemente um do outro são um radical OR ou SRº ou juntos são um radical -O (CHR$) nO- ou juntos são um radical = NR, em que Rº é C1-Ce-alquila de cadeia linear ou ramificada, Rº é hidrogênio, metila, etila ou fenila, né2ou3, R' é C1-Cs-alquila de cadeia linear ou ramificada, fenila, benzila ou 4-metoxibenzila, caracterizado por, em uma primeira etapa (1), sais de aminoácidos da fórmula geral (Il) Rº NH, MA K ont (1)
O em que M é sódio, potássio ou um grupo NRº, em que Rº é hidrogênio ou C1-Cs-alquila de cadeia linear ou rami-
ficada e RºeRº tema definição dada acima, serem reagidos com haletos de carbonila da fórmula geral (Ill) 2 Oo RA, (1) em que Y éflúor, cloro ou bromo, e R? tem o significado dado acima, para produzir sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV) o 2 , FOR
R NH RA NA ow (O Oo em que M, R?, Rº e Rº tem as definições dadas acima, na presença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica, e subsequente a isso em uma segunda etapa (2) do processo de acordo com a invenção, os aminoácidos N-acilados da fórmula ge- ral (IV) reagem com um reagente alquilante da fórmula geral (V) ou (VI) na presença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica, para produzir os compostos da fórmula geral (1).
[00010] Como reagentes alquilantes, podem ser utilizados haletos de alquila de fórmula geral (V) ou di- ou monoésteres de ácido sulfúri- co ou sais de monoéster de ácido sulfúrico de fórmula geral (VI) 1 o R R—Z (V) ,0-S-o (V)) Ro em que
R' tema definição dada acima, Z é cloro, bromo ou iodo e Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R'.
[00011] Os compostos de fórmula (11) e (Ill) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos.
[00012] Os compostos das fórmulas (V) e (VI) estão disponíveis comercialmente.
[00013] O processo de acordo com a invenção é representado pelo Esquema 1 Esquema 1 SIR? Y o 2 o RÉ NH? om 4 FOR mermo, FOR o o o o mm (O)
[00014] É dada preferência ao processo de produção de compostos de fórmula geral (|), em que R' émetila, etila, n-propila, n-butila ou benzila, Rº é fenila, opcionalmente substituído por metila, etila, cloro, metóxi ou etóxi, RºeRº independentemente um do outro são um radical ORS ou juntos são um radical -O (CHR$) nO- ou juntos são um radical = NR” Rº é Ci-Cçs-aquila de cadeia linear, Rº é hidrogênio, metila, etila ou fenila, n é 20u3, R' é Ci-Cs-alquila de cadeia linear ou ramificada, fenila, benzila ou 4-metoxibentzila, M é sódio ou potássio, Y éflúoroucioro,
Z écloro,bromo ou iodo, Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R'.
[00015] É dada preferência particular ao processo de produção de compostos da fórmula geral (1), em que R' é metila, etila, n-propila ou n-butila, R? é fenila, opcionalmente substituído por metila, etila ou cloro, RºeRº são um radical ORº ou juntos são um radical - O(CH2)20O, Rº é metila, etila, n-propila ou n-butila, M é sódio ou potássio, Y écloro, Z é bromo ou iodo, Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R'.
[00016] Ênfase é dada ao processo de produção do composto de fórmula (1-1,) cl! so»
O O "Me
O caracterizado por em uma primeira etapa (1) o sal de aminoácido da fórmula geral (11-1) o NH, CX Krow (1-1) o em que M é sódio ou potássio, é reagido com o haleto de carbo- nila da fórmula (111-1)
cr UH) Me para dar sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV-1) [9 O» O. o NH o em que M é sódio ou potássio, na presença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica, e subse- quente a isso em uma segunda etapa (2) do processo de acordo com a invenção, os aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV- 1) são deixados reagir com sulfato de dimetila (composto da fórmula (VI-1), em que R' e Rº são metila) na presença de uma base e um solvente ou mistura, que não é polar aprótica, para produzir o composto da fór- mula (1-1).
[00017] A presente invenção também fornece novos compostos da fórmula geral (I-a) Cl O»
O R$ NH
O em que
R' émetila, etila, n-propila, n-butila ou benzila, e RºeRº são um radical ORº ou juntos são um radical - O(CH>2)2O, em que Rº é metila, etila, n-propila ou n-butila, em que, se R' for metila, então Rº não será metila, em que, se R' for metila, então Rº e Rº não são juntos um radical -O(CH2)2O-.
[00018] É dada preferência a novos compostos da fórmula geral (I- a), em que R' éetila, n-propila ou n-butila, e RºeRº sãojuntos um radical -O(CH2)2O.
[00019] A presente invenção também fornece novos compostos da fórmula geral (IV-1) cl! O» O.
O em que M é sódio ou potássio.
[00020] A seguir é feita uma explanação detalhada do método de acordo com a invenção:
[00021] Especificamente, o método de acordo com a invenção será realizado de modo que, na primeira etapa (1), em primeiro lugar os sais de aminoácidos da fórmula geral (Il) sejam dissolvidos em água ou em uma solução aquosa de uma base ou esses sais de aminoáci- dos da fórmula geral (11) são produzidos, em que os aminoácidos livres correspondentes ou sais dos aminoácidos são dissolvidos com ácidos,
tais como cloridratos, sulfatos ou hidrossulfatos em uma solução aquosa de uma base.
[00022] “Exemplos de bases úteis incluem carbonato de lítio, carbo- nato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou misturas destas bases. O uso é feito prefe- rivelmente de carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, car- bonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de só- dio ou hidróxido de potássio ou misturas destas bases.
[00023] A quantidade de base é selecionada de modo que um pH de 8 a 14 seja ajustado. Preferivelmente, um pH de 10,5 a 12,5 seja ajustado.
[00024] —Opcionalmente, pode ser necessário ajustar o pH à faixa desejada por adição subsequente de um ácido inorgânico. Ácidos inorgânicos úteis incluem ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, preferi- velmente ácido clorídrico.
[00025] —Subsequentemente, nesta primeira etapa (1) do método de acordo com a invenção, a solução aquosa dos sais de aminoácidos da fórmula geral (Il) é reagida com um haleto de carbonila da fórmula geral (III) para produzir um sal de aminoácido N-acilado de fórmula geral (IV).
[00026] A quantidade de haleto de carbonila da fórmula geral (Ill) neste caso é de 0,9 a 1,5 equivalentes molares, com base no sal de aminoácido da fórmula geral (11). É dada preferência ao uso de 1,0 a 1,25 molar equivalente.
[00027] O haleto de carbonila de fórmula geral (Il) é adicionado na forma líquida sem uso de um solvente ou como uma solução em um solvente inerte nas condições da reação. Exemplos de solventes úteis incluem tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, anisol, ciclohexano, metilciclohexano, pentano, heptano, isooctano ou misturas destes solventes. É, preferivelmente,
utilizado tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno, clorobenzeno, anisol, metilciclohexano, heptano, isooctano ou misturas destes sol- ventes. É particularmente preferível utilizar tolueno.
[00028] Se necessário, a fim de manter o pH desejado, outra solu- ção aquosa de base é doseada simultaneamente à dosagem do haleto de carbonila da fórmula geral (Ill). Neste caso, as quantidades equimo- lares de base são medidas paralelamente ao haleto de carbonila, ou a reação é realizada sob controle de pH e a dosagem da base é adapta- da de forma correspondente.
[00029] A primeira etapa (1) do método de acordo com a invenção é realizado, por exemplo, a uma temperatura entre O e 100ºC; preferi- velmente entre 10 e 70ºC.
[00030] Os sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV) podem ser isolados ou as soluções aquosas dos sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV) são usadas sem processamento na segunda etapa do método de acordo com a invenção. É dada prefe- rência ao uso de soluções aquosas sem processamento adicional.
[00031] No caso de se pretender isolar os sais de aminoácidos N- acilados de fórmula geral (IV), isso pode ser realizado, por exemplo, pela concentração das soluções aquosas sob pressão reduzida. Um método do processo de acordo com a invenção para isolar os sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV) consiste em aumentar a concentração de cátions (sódio ou potássio) na solução por adição de, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de sódio , hidrogenocarbo- nato de sódio, cloreto de sódio, sulfato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, cloreto de po- tássio ou sulfato de potássio. Desse modo, isso leva à formação de uma segunda fase aquosa que contém o sal de aminoácido N-acilado, ou o sal de aminoácido N-acilado precipita e pode ser filtrado.
[00032] Na segunda etapa (2) do método de acordo com a inven-
ção, os sais de aminoácidos N-acilados da fórmula geral (IV) são rea- gidos com um agente alquilante da fórmula geral (V) ou (VI) para pro- duzir os ésteres de aminoácidos de fórmula geral (1). É dada preferên- cia ao uso de sulfato de dimetila como agente alquilante.
[00033] O agente alquilante é utilizado em quantidades de 1 a 5 equivalentes molares, com base no sal de aminoácido N-acilado de fórmula geral (IV). É dada preferência ao uso de 1,5 a 2,5 equivalentes molares.
[00034] Durante a dosagem do agente alquilante da fórmula geral (V) ou (VI), o pH da mistura de reação é mantido entre 8 a 14, preferi- velmente entre 8 a 12,5, pela adição simultânea de uma base.
[00035] Exemplos de bases úteis incluem carbonato de lítio, carbo- nato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou misturas destas bases. É utilizado, preferi- velmente, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbona- to de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou misturas destas bases.
[00036] A temperatura de reação na segunda etapa (2) do método de acordo com a invenção pode ser variada dentro de limites amplos. Por um lado, a temperatura da reação será escolhida para ser a mais alta possível, a fim de se obter uma reação rápida e completa. Por outro lado, a temperatura da reação será escolhida para ser suficientemente baixa para que, tanto quanto possível, não ocorra a hidrólise alcalina do éster de aminoácido N-acilado da fórmula geral (1) formado. Consequen- temente, a temperatura da reação também depende do pH escolhido na segunda etapa (2) do método de acordo com a invenção. Ela se situa tipicamente entre O e 120ºC, preferivelmente entre 15 e 90ºC.
[00037] A segunda etapa (2) do método de acordo com a invenção pode ser realizada sem, ou na presença de, um catalisador de transfe-
rência de fase. A reação é preferivelmente realizada com o uso de um catalisador de transferência de fase.
[00038] A quantidade de catalisador de transferência de fase se si- tua tipicamente entre 0,01 e 0,2 equivalentes molares, preferivelmente entre 0,08 e 0,12 equivalentes molares.
[00039] Os seguintes exemplos podem ser mencionados como exemplos de catalisadores de transferência de fase típicos: cloreto de tri-n-butil-n-tetradecilfosfônio, brometo de tetrafenilfosfônio, brometo de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de te- traoctilamônio ou cloreto de tetradecilamônio ou misturas de cloreto de tetradecilamônio, tal como Aliquat336.
[00040] É utilizado preferivelmente cloreto de tri-n-butil-n-tetrade- cilfosfônio, cloreto de tetraoctilamônio, tal como Aliquat 336, cloreto de tetradecilamônio ou misturas destes sais de tetraalquilamônio. É em particular preferivelmente utilizado Aliquat 336.
[00041] A segunda etapa (2) do método de acordo com a invenção, além de ser realizada sob pressão normal, também pode ser realizada sob pressão reduzida ou também aumentada.
[00042] A seleção dos métodos de processamento é determinada pelas propriedades do éster de aminoácido produzido.
[00043] A presente invenção é ilustrada em mais detalhes pelos exemplos que se seguem sem ser limitada a eles. Exemplos Exemplo 1: 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de sódio Cl or
OSS O na"
[00044] “Uma solução de 47,3 g de 8-amino-1,4-dioxaspiro [4.5] de-
cano-8-carboxilato de sódio com pureza de 70,8% (correspondendo a 150 mmol; o restante é essencialmente carbonato de sódio e hidróxido de sódio) em 108 ml de água é inicialmente carregada em um recipien- te de reação de 600 ml com agitador suspenso, eletrodo de pH e uni- dade de medição. O pH da solução ligeiramente turva é 12,9. A mistu- ra é esfriada a 10ºC e o pH é ajustado a 11,8 por adição de ácido clo- rídrico a 10%. Uma solução de 36,5 g [168 mmol] de cloreto de (4- cloro-2,6-dimetilfenil) acetila em 23 ml de tolueno é subsequentemente doseada dentro de uma hora. Ao mesmo tempo, 25,1 g de solução de hidróxido de sódio a 32% [201 mmol NaOH] são medidos de modo que o pH permaneça constante em 11,8. Depois de completada a dosa- gem, é feita agitação por mais uma hora a 10ºC, a mistura é deixada voltar à temperatura ambiente e as fases são separadas. Isso produz 220 g de uma solução amarela turva, que pode ser usada na próxima etapa sem tratamento adicional. A análise de HPLC (ácido) mostra uma razão de ácido 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4- dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxílico a 75,4% (além de ácido 4-cloro- 2,6-dimetilfenilacético a 24% e tolueno a 0,1%). Exemplo 2: 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxas- piro [4.5] decano-8-carboxilato de sódio Cl o
XE E ne*
[00045] Uma solução de 18,92 g de 8-amino-1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de sódio com pureza de 70,8% (correspondendo a 60 mmol; o restante é essencialmente carbonato de sódio e hidróxi- do de sódio) em 43 ml de a água é inicialmente carregada em um reci- piente de reação de 100 ml com agitador suspenso, eletrodo de pH e unidade de medição. A mistura é esfriada a 10ºC e o pH é ajustado a
11,8 por adição de ácido clorídrico a 10%. Uma solução de 14,33 g [66 mmol] de cloreto de (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetila em 7,5 ml de tolu- eno é subsequentemente doseada em uma hora. Ao mesmo tempo, 23,6 g de solução de hidróxido de sódio a 32% [188 mmol NaOH] são medidos de modo que o pH permaneça constante em 11,8. Após a dosagem ter sido completada, a agitação é mantida por mais uma hora a 10ºC, a mistura é deixada retornar à temperatura ambiente e as fa- ses são separadas. Um terço da fase aquosa tem 9,1 g de solução de hidróxido de sódio a 32% adicionados à temperatura ambiente, do qual precipita um sólido. Este sólido é filtrado e seco. Isso produz 1,8 g de sólido amarelado, que, de acordo com a análise de 1H RMN, consiste em 69,2% do composto do título.
[00046] —Análisede HPLC (ácido): ácido 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfe- nil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxílico a 82,6% (além de 4- ácido cloro-2,6-dimetilfenilacético a 14,1%).
Cromatografia iônica: sódio 7,26% (valor teórico: 5,7%) 1H RMN (600 MHz, D2O): 5 = 1,6 -1,7 (m; 2H). 1,73 - 1,8 (m; 2H), 1,9 - 2 (m;2H), 2,05 -2,13 (m; 2H), 2,3 (s; 6H), 3,7 (s; 2H), 4,03 (s; 4H), 7,12 (s; 2H) pom.
[00047] Mais precipitados sólidos a partir do filtrado. Após a seca- gem, obtém-se 3,4 g de sólido, que, de acordo com a análise de 1H RMN, consiste em 67,3% do composto do título.
[00048] Ambas as frações sólidas somam um rendimento de 44% da teoria (aumentado proporcionalmente para todo o lote).
[00049] “Um segundo terço da fase aquosa tem 9,1 g de solução de hidróxido de sódio a 32% adicionados a 50ºC, consequentemente um sólido precipita. A agitação é realizada a 50ºC durante 15 minutos, a mistura é deixada esfriar até à temperatura ambiente e a agitação é mantida durante mais 30 minutos. O sólido é filtrado e seco. Isso pro- duz 9,1 g de sólido amarelado, que, de acordo com a análise quantita-
tiva de 1H RMN, consiste em 67,8% do composto do título, correspon- dendo a um rendimento de 76,5% da teoria (aumentado proporcional- mente para todo o lote).
Exemplo 3: 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de potássio Cl o o Ny
[00050] “Uma solução de 18,84 g de 8-amino-1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxilato de potássio com pureza de 76,2% (correspon- dendo a 60 mmol; o restante é essencialmente carbonato de potássio e hidróxido de potássio) em 43 ml de água são inicialmente carrega- dos em um recipiente de reação de 100 ml com agitador suspenso, eletrodo de pH e unidade de medição. A mistura é esfriada a 10ºCe o pH é ajustado a 11,8 por adição de ácido clorídrico a 10%. Uma solu- ção de 14,33 g [66 mmol] de cloreto de (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetila em 6,5 ml de tolueno é subsequentemente doseada em uma hora. Ao mesmo tempo, 22,9 g de solução de hidróxido de potássio a 45% [184 mmol KOH] são medidos de modo que o pH permaneça constante em 11,8. Após a dosagem ter sido completada, a agitação é realizada por mais uma hora a 10ºC, a mistura é deixada retornar à temperatura ambiente e as fases são separadas. Metade da fase aquosa tem 13,7 g de solução de hidróxido de potássio a 45%, como resultado da for- mação de duas fases. As fases são separadas e a fase inferior (24,7 g) é concentrada sob pressão reduzida. Isso produz 15,7 g de sólido amarelado, que, de acordo com a análise quantitativa de 1H RMN, consiste em 67,7% do composto do título, correspondendo a um ren- dimento de 84,4% do teórico (aumentado proporcionalmente para todo o lote). Análise de HPLC (ácido): ácido 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)
acetamido] -1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxílico 77,9% (além de ácido 4-cloro-2-6-dimetilfenilacético 12,4% e tolueno a 9,3%). Croma- tografia de íons: potássio a 11,6% (valor teórico: 9,3%). 1H RMN (600 MHz, D2O): 5 = 1,5 -1,6 (m; 2H). 1,65 - 1,7 (m; 2H), 1,8 - 1,9 (m;2H), 1,95 -2 (m; 2H), 2,22 (s; 6H), 3,67 (s; 2H), 4 (s; 4H), 7,09 (s; 2H) pom. Exemplo 4: 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de metila o
[00051] 310,0 g [0,486 mol] de uma solução de carbonato de sódio a 16,6% em água, 15,4 g de água e 110,4 g [0,371 mol] de 8-amino- 1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxilato de sódio com uma pureza de 75,0% (o restante é essencialmente carbonato de sódio e hidróxido de sódio) são inicialmente carregados à temperatura ambiente em um re- cipiente de reação de 1000 ml com agitador suspenso, eletrodo de pH, defletor e unidade de medição. O pH da suspensão é de 13,9. O pH é ajustado para 11,8 a 20ºC por adição de 37,8 g de um ácido clorídrico a 18,8%. Uma solução de 88,8 g [0,409 mol] de cloreto de (4-cloro-2,6- dimetilfenil) acetila em 67,6 g de tolueno é subsequentemente basea- da em três horas e meia. Após a dosagem ter sido completada, a agi- tação é realizada por mais uma hora a 20ºC, 166,1 g de tolueno são adicionados a ela, e a mistura de reação é aquecida a 80ºC. A 80ºC, 3,1 g [0,007 mol, pureza 99%] de cloreto de metil tri-n-octilamônio (Ali- quat 336) são adicionados a ele e 136,1 g [1,074 mol, pureza 99,5%] de sulfato de dimetila são subsequentemente medidos em dois horas. Antes do resfriamento a 20ºC, a mistura é agitada durante mais uma hora a 80ºC. O produto que precipitou durante a dosagem de sulfato de dimetila é subsequentemente removido por filtração e a torta de fil- tração é lavada duas vezes com, respectivamente, 458 g de água e duas vezes com, respectivamente, 176 g de tolueno. Após a secagem, foram produzidos 115,6 g [0,285 mol] de 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxilato de metila com uma pureza de 97,6% (HPLC, padrão externo). Isso corresponde a um rendimento de 77%. Exemplo 5: 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido] -1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de metila o Ss
SOS o,
[00052] "Uma solução de 159,5 g [0,600 mol] de 8-amino-1,4-dioxas- piro [4,5] decano-8-carboxilato de sódio com uma pureza de 80,4% (o restante é essencialmente carbonato de sódio e hidróxido de sódio) em 441,8 ml de água é inicialmente carregado em um recipiente de reação de 1000 ml com agitador suspenso, eletrodo de pH e unidade de medição. O pH da solução ligeiramente turva é 13,3. A mistura é esfriada a 10ºC e o pH é ajustado a 11,8 por adição de 8,2 g de ácido clorídrico a 31%. Uma solução de 130,0 g [0,599 mol] de cloreto de (4- cloro-2,6-dimetilfenil) acetila em 113,4 g de tolueno é subsequente- mente doseada em duas horas e meia. Ao mesmo tempo, 86,9 9 [0,695 mol NaOH] de solução de hidróxido de sódio a 32% são medi- dos de modo que o pH permaneça constante em 11,8. Após a medi- ção ter sido completada, a agitação é realizada por mais uma hora a 10ºC e durante isso o pH é mantido em 11,8 por adição adicional de solução de hidróxido de sódio a 32%. A mistura de reação é aquecida a 20ºC. A 20ºC, 24,6 g [0,060 mol, pureza de 99%] de cloreto de metil- tri-n-octilamônio são adicionados a ele e 153,0 g de sulfato de dimetila
[1,201 mol, pureza de 99,0%] são medidos em uma hora e meia. Para- lelamente à dosagem de sulfato de dimetila, 23,0 g [0,184 mol NaOH] de solução de hidróxido de sódio a 32% são medidos de modo que o pH permaneça constante em 11,8. A mistura de reação é agitada du- rante mais uma hora e meia a 20ºC e durante isto o pH é mantido a 11,8 por adição adicional de solução de hidróxido de sódio a 32%. Na fase de posterior agitação, foram adicionados à mistura de reação 146,1 g de tolueno, para poder dispersar melhor a formação de sóli- dos. No final do período de agitação adicional, o sólido é filtrado e la- vado sucessivamente com 300 g de água e três vezes com 150 g de tolueno, respectivamente. Após a secagem do sólido, obtém-se 214,3 g [0,482 mol] do produto desejado com uma pureza de 89,1% (HPLC, padrão externo). Isso corresponde a um rendimento de 80%. Exemplo 6: 11-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-12-hidroxi-1,4-dioxa-9-azadis- piro [4.2.48.25] tetradec-11-en-10-ona 4 obs
HO H3C Cl
[00053] 4,99g[12,37 mmol] de 8- [2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) aceta- mido] -1,4-dioxaspiro [4,5] decano-8-carboxilato de metila em 20 ml de N N-dimetilformamida anidra são inicialmente carregados e 5,57 g [30,9 mmol] de uma solução a 30% de NaOMe em metanol são então adicionados. A mistura de reação | é aquecida durante três horas a 80ºC e o metanol é destilado. A agitação é subsequentemente realiza- da durante mais 16 horas a 110ºC. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até uma mistura de 100 ml de água e 25 ml de ácido acético glacial. O sólido precipitado é filtrado com sucção, lavado duas vezes com água e seco. Foram produzidos 4,4 g de um sólido bege claro com pureza de 97,3% de acordo com a análise de HPLC. Isso corresponde a um rendimento de 95% da teoria.
Claims (8)
1. Método para a produção de compostos caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (|) O. 2 R$ da Ro o. O) 9 , em que R' é Ci-Cs-alqguila ou benzila de cadeia linear ou ramifi- cada, R? é Ci-Cs-alquila ou fenila de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído por metila, etila, flúor, cloro, metóxi ou etóxi, RºeRº independentemente um do outro são um radical OR* ou SRº ou juntos são um radical -O(CHR$9)-.O ou juntos são um radical =NR”, em que Rº é Ci-Cçs-alquila de cadeia linear ou ramificada, Rº é hidrogênio, metila, etila ou fenila, n é 20u3, R' é Ci-Cs-alquila, fenila, benzila ou 4-metoxibenzila de cadeia linear ou ramificada, em que compostos da fórmula (Il) Rº NH, e MK on (1) (9) em que M é sódio, potássio e um grupo NR, em que Rº é hidrogênio ou C1-Cs-alquila de cadeia linear ou rami- ficada e RºeRº tema definição dada acima, são reagidos com compostos da fórmula (III)
o RA, (1) em que Y éflúor, cloro ou bromo, e R? temo significado dado acima, para produzir compos- tos da fórmula (IV) O 2
RÉ TX o , em que M, R?, Rº e Rº tem as definições dadas acima, na presença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica, e subsequentemente os compostos da fórmula (IV) são rea- gidos com um reagente alquilante da fórmula (V) ou (VI) o Rm RZ vm o-S-o (VI) Ro em que R' tema definição dada acima, Z é cloro, bromo ou iodo e Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R', na pre- sença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é metila, etila, n-propila, n-butila ou benzila, Rº? é fenila, opcionalmente substituído por metila, etila, cloro, metóxi ou etóxi, RºeRº independentemente um do outro são um radical OR ou juntos são um radical -O(CHR$º),O ou juntos são um radical
=NR, Rº é CiCs-alguila de cadeia linear, Rº é hidrogênio, metila, etila ou fenila, n é 20u3, R' é Ci-Cs-alguila de cadeia linear ou ramificada, fenila, benzila ou 4-metoxibentzila, M é sódio ou potássio, Y éflúoroucioro, Z é cloro, bromo ou iodo, Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R'.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' émetila, etila, n-propila ou n-butila, Rº? é fenila, opcionalmente substituído por metila, etila ou cloro, RºeRº são um radical OR” ou juntos são um radical - O(CH2)20-, Rº é metila, etila, n-propila ou n-butila, M é sódio ou potássio, Y écloro, Z é bromo ou iodo, Rº é hidrogênio, sódio, potássio ou o radical R'.
4. Método para a produção do composto caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula (1-1) cl O. 9 , em que o composto da fórmula (11-1)
CP NH, AX MKron (1-1) o , em que M é sódio ou potássio, é reagido com o composto da fórmula (I11-1) Cl Me, cr (1H) Me para produzir compostos da fórmula (IV-1) cl Me' Me o.
CC NH Mo (IV) o em que M é sódio ou potássio, na presença de uma base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica, e subse- quentemente os compostos da fórmula (IV-1) são deixados reagir com sulfato de dimetila da fórmula (VI-1) na presença de um base e um solvente ou mistura de solventes, que não é polar aprótica.
5. Compostos caracterizados pelo fato de que apresenta a Fórmula (l-a) cl Me Me o. RÉ NH (a) Rº O 51 o em que
R' é metila, etila, n-propila, n-butila ou benzila, e Rº e Rº são um radical ORº ou juntos são um radical - O(CH>2)20-, em que Rº é metila, etila, n-propila ou n-butila, em que, se R' for metila, então Rº não será metila, em que, se R' for metila, então Rº e Rº não são juntos um radical -O(CH2)2O-.
6. Compostos da fórmula (I-a), de acordo com a reivindica- ção 5, caracterizados pelo fato de que R' é etila, n-propila ou n-butila, e Rº e Rº são juntos um radical -O(CH2)2O-.
7. Compostos caracterizados pelo fato de que apresenta a fórmula (IV-1) Cl >» O. o NH OF 1 9 , em que M é sódio ou potássio.
8. Método de isolamento dos compostos de fórmula (IV), caracterizado pelo fato de que a concentração catiônica (sódio ou potássio) na solução como definida na reivindicação 1, é aumentada pela adição de hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidrogenocar- bonato de sódio, cloreto de sódio, sulfato de sódio, hidróxido de potás- sio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, cloreto de potássio ou sulfato de potássio e, como resultado, isso leva à forma- ção de uma segunda fase aquosa que contém o composto da fórmula (IV), ou o composto da fórmula (IV) precipita e é filtrado.
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| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |