CN112041310A - 制备包含具有酸-不稳定性的酮保护基的n-酰化氨基酸酯的方法 - Google Patents

制备包含具有酸-不稳定性的酮保护基的n-酰化氨基酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种在不使用极性非质子溶剂条件下，使包含具有酸‑不稳定性的酮保护基的N‑酰化的氨基酸在碱性条件下进行酯化的新方法，其通过使用烷基卤或硫酸单烷基酯或硫酸二烷基酯，将原位制备的包含具有酸‑不稳定性的酮保护基的N‑酰化氨基酸进行酯化。

Description

制备包含具有酸-不稳定性的酮保护基的N-酰化氨基酸酯的 方法
本发明涉及一种制备N-酰化的氨基酸的酯的新方法，其由包含具有酸-不稳定性的酮保护基的N-酰化氨基酸与易得的有机烷基化试剂来制备。N-酰化的氨基酸酯用作制备具有杀虫、杀螨或除草作用的作物保护组合物的前体(例如WO 06/089633)。
已知在氯化氢存在的条件下，氨基酸与醇反应生成对应的氨基酸酯(Houben-Weyl，XI/2，S.355ff)。然而，这一常规制备方法在包含具有酸-不稳定性的保护基团的氨基酸的情况下失效，所述保护基团会在这些反应条件下裂解脱去。
在这些情形下，使用已知的方法，根据该方法是在极性非质子溶剂中，在碱存在下，使用烷基化试剂使氨基酸酯化。以此方式，例如，Dhavale等人(RSC Advances 5，81165(2015))使用碘甲烷作为烷基化试剂，碳酸氢钾作为碱以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂来制备(1,2-O-异亚丙基-3-O-甲苯磺酰基-5-脱氧-5-C(S)-(2(5-氧代四氢吡咯))-α-D-呋喃葡萄糖苷(glucohexofurano))糖醛酸甲酯。根据WO 02/055481和US005770732，使用碳酸钾来替代碳酸氢钾也是常见的。Meienhofer等人(J.Org.Chem.42，1286(1977))记载了使用非常昂贵的碳酸铯作为碱。
文献中的实例表明，这些酯化方法的应用受限于使用极性非质子溶剂和弱碱。但是，使用典型的极性非质子溶剂例如DMF或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的缺陷在于：通常只能使用成本高昂的方法来回收这些溶剂，而且由于这些溶剂的价格相对较高，因此出于经济的原因需要回收这些溶剂。
还已知使用氢氧化钾，这是一种较碳酸氢钾和碳酸钾更强的碱。然而，在这种情况下，根据Creighton等人报导(J.Am.Chem.Soc.121，6786(1999))，不仅是羧基上的氧而且氨基酸的氮(此时它们已经被叔丁氧羰基(Boc)保护)，都被烷基化。
此外，在有机化学教科书(例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons 1985，p.354，ISBN 0-471-85472-7)中所记载的利用重氮烷使羧酸酯化的方法也适用于氨基酸，尤其是由US20100120727获知。然而，出于安全相关和经济的原因，重氮烷基本上仅在实验室中使用，几乎不会考虑大规模的技术应用。
因此仍然需要提供一种应用性更广、更安全且经济的技术方法，以制备携带具有酸-不稳定性的酮保护基的N-酰化氨基酸酯。
令人惊讶地，目前已发现，可以在碱性条件下，将包含具有酸-不稳定性的酮保护基的N-酰化氨基酸进行酯化，而不使用极性非质子溶剂，这通过使用烷基卤或硫酸单烷基酯或硫酸二烷基酯，将原位生成的包含具有酸-不稳定性的酮保护基的N-酰化氨基酸进行酯化。
因此，本发明提供了制备通式(I)的化合物的新方法
Figure BDA0002728182850000021
其中
R1为直链或支链C1-C6烷基或苄基，
R2为直链或支链C1-C6烷基，或任选地被甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或乙氧基取代的苯基，
R3与R4彼此独立地为OR5或SR5基团，或一起结合为-O(CHR6)nO-基团，或一起结合为＝NR7自由基，
其中
R5为直链或支链C1-C6烷基，
R6为氢、甲基、乙基，或苯基，
n为2或3，
R7为直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基或4-甲氧基苄基，
其特征在于在第一步(1)中，在碱和溶剂或溶剂混合物——不是极性非质子的——存在下，使通式(II)的氨基酸盐与通式(III)的酰卤进行反应，得到通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐，
Figure BDA0002728182850000022
其中
M为钠、钾或NR8 4基团，
其中
R8为氢、或直链或支链C1-C6烷基
并且
R3与R4具有上文给出的定义，
Figure BDA0002728182850000031
其中
Y为氟、氯或溴，并且
R2具有上文给出的定义，
Figure BDA0002728182850000032
其中
M、R2、R3与R4具有上文给出的定义，
之后在本发明方法的第二步(2)中，在碱和溶剂或溶剂混合物——不是极性非质子的——存在下，使通式(IV)的N-酰化氨基酸与通式(V)或(VI)的烷基化试剂反应，得到通式(I)的化合物。
作为烷基化试剂，可以使用通式(V)的烷基卤，或通式(VI)的硫酸二酯、硫酸单酯、硫酸单酯的盐，
Figure BDA0002728182850000033
其中
R1具有上文给出的定义，
Z为氯、溴或碘
并且
R9为氢、钠、钾，或基团R1。
式(II)的化合物与式(III)的化合物为市售的或为可通过已知方法制备。
式(V)的化合物与式(VI)的化合物为市售的。
本发明方法由方案1示出。
方案1
Figure BDA0002728182850000041
优选制备下述通式(I)的化合物的方法，
其中
R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基，
R2为苯基，任选地被甲基、乙基、氯、甲氧基或乙氧基取代，
R3与R4彼此独立地为OR5基团，或一起结合为-O(CHR6)nO-基团，或一起结合为＝NR7自由基，
R5为直链C1-C6-烷基，
R6为氢、甲基、乙基或苯基，
n为2或3，
R7为直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基，或4-甲氧基苄基，
M为钠或钾，
Y为氟或氯，
Z为氯、溴或碘，
R9为氢、钠、钾或基团R1。
尤其优选制备下述通式(I)的化合物的方法，
其中
R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
R2为苯基，任选地被甲基、乙基或氯取代，
R3与R4为OR5基团，或一起结合为-O(CH2)2O-自由基，
R5为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
M为钠或钾，
Y为氯，
Z为溴或碘，
R9为氢、钠、钾或基团R1。
重点是制备式(I-1)的化合物的方法
Figure BDA0002728182850000051
其特征在于在第一步(1)中，在碱和溶剂或溶剂混合物——不是极性非质子的——存在下，使通式(II-1)的氨基酸盐与式(III-1)的酰卤反应，得到通式(IV-1)的N-酰化的氨基酸盐，
Figure BDA0002728182850000052
其中
M为钠或钾，
Figure BDA0002728182850000053
其中
M为钠或钾，
之后在本发明方法的第二步(II)中，在碱和溶剂或溶剂混合物——不是极性非质子的——存在下，使通式(IV-1)的N-酰化的氨基酸与硫酸二甲酯(式(VI-1)的化合物，其中R1与R9为甲基)反应，得到通式(I-1)的化合物。
本发明也提供通式(I-a)的新化合物
Figure BDA0002728182850000061
其中
R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基，
并且
R3与R4为OR5基团，或一起结合为-O(CH2)2O-基团，
其中
R5为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
其中，如果R1为甲基，则R5不是甲基，
其中，如果R1为甲基，则R3与R4不会一起结合为-O(CH2)2O-基团。
优选通式(I-a)的新化合物，其中
R1为乙基、正丙基或正丁基，
并且
R3与R4一起结合为-O(CH2)2O-基团。
本发明也提供通式(IV-1)的新化合物，
Figure BDA0002728182850000062
其中
M为钠或钾。
下文是本发明方法的详细阐述：
具体的，本发明方法将这样实施：在第一步(1)，首先将通式(II)的氨基酸盐溶解于水或碱的水溶液中，或通式(II)的这些氨基酸盐是由对应的游离态氨基酸生成，或是由溶于酸的氨基酸的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐)于碱的水溶液而生成。
有用的碱包含：碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或这些碱的混合物。优选使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，或这些碱的混合物。
选择碱的用量，使pH值确立在8至14。优选确立pH值为10.5至12.5。
这可能是必须的，通过后续加入无机酸调节pH至所需的范围。有用的无机酸包括盐酸或硫酸，优选盐酸。
随后，在本发明方法的第一步(1)中，通式(II)的氨基酸盐的水溶液与通式(III)的酰卤反应生成通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐。
在此情况下，基于通式(II)的氨基酸盐计，通式(III)的酰卤的量为0.9至1.5摩尔当量。优选使用1.0至1.25摩尔当量。
将通式(III)的酰卤以液体但不使用溶剂的形式或以溶剂中的溶液形式加入，所述溶剂在所述反应条件呈惰性。有用的溶剂的实例包括甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、苯甲醚、环己烷、甲基环己烷、戊烷、庚烷、异辛烷或这些溶剂的混合物。优选使用甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、均三甲苯、氯苯、苯甲醚、甲基环己烷、庚烷、异辛烷或这些溶剂的混合物。尤其优选地使用甲苯。
如果需要，为了维持所需的pH值，在计量加入通式(III)的酰卤时，与之同时计量加入另外的碱的水溶液。在这种情况下，与酰卤平行地计量加入等摩尔量的碱，或者该反应在pH监控下进行，计量加入的碱将相应地改变。
根据本发明方法，第一步(1)反应在反应温度为0℃至100℃，优选10℃至70℃下进行。
可以将通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐分离出来，或通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐的水溶液无需后处理而直接用于本发明方法的第二步反应中。优选使用水溶液而无需进一步后处理。
如果意欲于分离通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐，可以通过例如在减压下浓缩水溶液实施。本发明方法中的一种用于分离通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐的方法，包括通过加入以下物质以增加溶液中的阳离子浓度(钠或钾)，所述物质例如，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、硫酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾或硫酸钾。因此，这将导致含有N-酰化的氨基酸盐的第二水相的形成，或使N-酰化的氨基酸盐析出并且可以过滤出来。
在本发明方法的第二步(2)中，使通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐与通式(V)或(VI)的烷基化试剂反应，以得到通式(I)氨基酸酯。优选使用硫酸二甲酯作为烷基化试剂。
基于通式(IV)的N-酰化的氨基酸盐计，烷基化试剂的用量为1至5摩尔当量。优选使用1.5至2.5摩尔当量。
在计量加入通式(V)或(VI)的烷基化试剂期间，通过同时加入碱，以将反应混合物的pH值维持于8至14，优选8至12.5。
有用的碱的实例包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或这些碱的混合物。优选使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾或这些碱的混合物。
在本发明方法的第二步(2)中，反应温度可在宽的范围内改变。一方面，选择尽可能高的反应温度，以实现快速且完全的反应。另一方面，选择足够低的反应温度，使所形成的通式(I)的N-酰化的氨基酸酯尽可能不发生碱性水解。因此，反应温度也取决于本发明方法第二步(2)中所选择的pH值。反应温度通常为0℃至120℃，优选的反应温度为15℃至90℃。
本发明方法的第二步(2)可以在有或没有相转移催化剂的条件下进行。此反应优选在使用相转移催化剂的条件下实施。
相转移催化剂的量通常为0.01至0.2摩尔当量，优选的使用量为0.08至0.12摩尔当量。
可提及以下物质作为典型的相转移催化剂的实例：三(正丁基)正十四烷基氯化膦、四苯基溴化膦、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四辛基氯化铵或十四烷基氯化铵，或这类四烷基铵盐的混合物，例如Aliquat336。
优选使用三(正丁基)正十四烷基氯化膦、四辛基氯化铵例如Aliquat336、十四烷基氯化铵，或这类四烷基铵盐的的混合物。尤其优选使用Aliquat336。
本发明方法的第二步(2)，不但可以在标准压力下进行，也可以在降低或升高的压力下进行。
后处理方法的选择由制备的氨基酸酯的性质决定。
通过下文的实施例对本发明进行更详细地说明，但不限制本发明于此。
实施例
实施例1：8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠
Figure BDA0002728182850000091
在具有顶置式搅拌器、pH电极和计量单元的600ml反应容器中，首先加入47.3g纯度为70.8％的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(相当于150mmol；余量基本上是碳酸钠和氢氧化钠)于108ml水的溶液。这种略微混浊的溶液的pH值为12.9。将混合物冷却至10℃，并且通过加入10％的盐酸将pH值调节至11.8。随后在1小时内计量加入36.5g[168mmol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯于23ml甲苯的溶液。与此同时，计量加入25.1g32％的氢氧化钠溶液[201mmoL NaOH]，使pH值于11.8保持恒定。在完成计量加入后，在10℃下再搅拌1小时，使混合物回至室温，并且分离各相。得到220g的混浊的黄色溶液，此溶液无需进一步后处理而直接用于下一步。HPLC分析(酸)显示75.4％比例的8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(以及24.0％的4-氯-2,6-二甲基苯乙酸和0.1％的甲苯)。
实施例2：8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠
Figure BDA0002728182850000101
在具有顶置式搅拌器、pH电极和计量单元的100ml反应容器中，首先加入18.92g纯度为70.8％的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(相当于60mmol；余量基本上是碳酸钠和氢氧化钠)于43ml水的溶液。将混合物冷却至10℃并且通过加入10％的盐酸，将pH值调节至11.8。随后在1小时内计量加入14.33g[66mmol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯于7.5ml甲苯的溶液。与此同时，计量加入23.6g 32％的氢氧化钠溶液[188mmoL NaOH]，使pH值于11.8保持恒定。在完成计量加入后，在10℃下再搅拌1小时，使混合物回至室温，并且分离各相。室温下向三分之一的水相中加入9.1g 32％的氢氧化钠溶液，产生固体析出。将此固体滤出且干燥。得到1.8g的淡黄色固体，根据1H-NMR分析，其包含69.2％的标题化合物。
HPLC分析(酸)：82.6％的8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(以及14.1％的4-氯-2,6-二甲基苯乙酸)。
离子色谱法：7.26％钠(理论数值：5.7％)
1H-NMR(600MHz,D2O):δ＝1.6-1.7(m；2H).1.73-1.8(m；2H),1.9-2(m；2H),2.05-2.13(m；2H),2.3(s；6H),3.7(s；2H),4.03(s；4H),7.12(s；2H)ppm.
更多固体从滤液中析出。经过干燥后，得到3.4g的固体，根据1H-NMR分析，其包含67.3％的标题化合物。
按两份固体物质合计，产率为理论值的44％(比例放大到整批)。
在50℃下，向第二份三分之一的水相中加入9.1g 32％的氢氧化钠溶液，产生固体析出。在50℃下搅拌15分钟，将混合物冷却至室温，再搅拌30分钟。将固体滤出并且干燥。得到9.1g的淡黄色固体，根据定量的1H-NMR分析，其包含67.8％的标题化合物，相当于理论值的76.5％的产率(比例放大至整批)。
实施例3：8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钾
Figure BDA0002728182850000111
在具有顶置式搅拌器、pH电极和计量单元的100ml反应容器中，首先加入将18.84g纯度为76.2％的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钾(相当于60mmol；余量基本上是碳酸钾和氢氧化钾)于43ml水的溶液。将混合物冷却至10℃并且通过加入10％的盐酸，将pH值调节至11.8。随后在1小时内计量加入14.33g[66mmol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯溶于6.5ml甲苯的溶液。与此同时，计量加入22.9g 45％的氢氧化钾溶液[184mmol KOH]，使pH值于11.8保持恒定。在完成计量加入后，在10℃下再搅拌1小时，使混合物回至室温，并且分离各相。向二分之一的水相中加入13.7g 45％的氢氧化钾溶液，导致形成两相。进行相分离，将下层的相(24.7g)减压浓缩。得到15.7g的淡黄色固体，根据定量1H-NMR分析，其含有67.7％的标题化合物，相当于理论值的84.4％产率(比例放大至整批)。HPLC分析(酸)：77.9％的8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(以及12.4％的4-氯-2,6-二甲基苯乙酸和9.3％甲苯)。离子色谱法：11.6％钾(理论数值：9.3％)。
1H-NMR(600MHz,D2O):δ＝1.5-1.6(m；2H).1.65-1.7(m；2H),1.8-1.9(m；2H),1.95-2(m；2H),2.22(s；6H),3.67(s；2H),4(s；4H),7.09(s；2H)ppm.
实施例4：8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure BDA0002728182850000112
在具有顶置式搅拌器、pH电极、挡板和计量单元的1000ml反应容器中，加入310.0g[0.486mol]的16.6％的碳酸钠水溶液、15.4g的水、110.4g[0.371mol]纯度为75.0％的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(余量基本上是碳酸钠和氢氧化钠)。悬浮液的pH值为13.9。在20℃下，通过加入37.8g的18.8％的盐酸，将pH值调节至11.8。随后在3.5小时内计量加入88.8g[0.409mol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯于67.6g甲苯的溶液。在完成计量加入后，在20℃下再搅拌1小时，向其中加入166.1g的甲苯，然后将反应混合物加热至80℃。在80℃下，向其中加入3.1g[0.007mol，纯度99％]的甲基三(正辛基)氯化铵(Aliquat336)，随后在2小时内计量加入136.1g[1.074mol，纯度99.5％]的硫酸二甲酯。在冷却至20℃之前，在80℃下将混合物再搅拌1小时。随后将在计量加入硫酸二甲酯期间析出的产物滤出，并且将滤饼以每次458g的水洗涤两次，以每次176g的甲苯洗涤两次。干燥后，得到纯度为97.6％(HPLC，外标)的115.6g[0.285mol]的8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯。相当于产率为77％。
实施例5：8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure BDA0002728182850000121
在具有顶置式搅拌器、pH电极和计量单元的1000ml反应容器中，加入159.5g[0.600mol]纯度为80.4％的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(余量基本上是碳酸钠和氢氧化钠)于441.8ml水的溶液。这种略微混浊的溶液的pH值为13.3。将混合物冷却至10℃并且通过加入8.2g的31％盐酸，将pH值调节至11.8。随后在2.5小时内计量加入130.0g[0.599mol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯于113.4g甲苯的溶液。与此同时，计量加入86.9g 32％的氢氧化钠溶液[0.695mol NaOH]，使pH值于11.8保持恒定。在完成计量加入后，在10℃下再搅拌1小时，在此期间通过另外加入32％的氢氧化钠溶液以使pH值维持在11.8。将反应混合物加热至20℃。在20℃下，向其中加入24.6g[0.060mol，纯度99％]的甲基三(正辛基)氯化铵，并且在1.5小时内计量加入153.0g的硫酸二甲酯[1.201mol，纯度99.0％]。在与计量加入硫酸二甲酯同时，平行地计量加入23.0g的32％氢氧化钠溶液[0.184mol NaOH]，使pH值于11.8保持恒定。在20℃下，将反应混合物再搅拌1.5小时，并且在此期间通过加入32％的氢氧化钠溶液，使pH值维持在11.8。在进一步搅拌的阶段，向其中加入146.1g的甲苯，以能够更好的分散生成的固体。在进一步搅拌的阶段结束时，将固体滤出，连续地用300g的水洗涤，并且以每次150g甲苯洗涤三次。干燥固体后，得到214.3g[0.482mol]纯度为89.1％(HPLC，外标)的所需产物。相当于产率为80％。
实施例6：11-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-11-烯-10-酮
Figure BDA0002728182850000131
首先加入4.9g[12.37mmol]的8-[2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯于20ml无水N,N-二甲基甲酰胺，然后向其加入5.57g[30.9mmol]的30％甲醇钠的甲醇溶液。在80℃下将反应混合物加热3小时并且蒸馏出甲醇。随后在110℃下再搅拌16小时。在室温下将反应混合物边搅拌边加入到100ml的水和25ml的冰乙酸的混合物中。将析出的固体抽滤出来，并用水洗涤两次后进行干燥。得到4.4g的淡米黄色固体，根据HPLC分析其纯度为97.3％。相当于理论值的95％产率。

Claims (8)

1.制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002728182840000011
其中
R1为直链或支链C1-C6烷基或苄基，
R2为直链或支链C1-C6烷基或任选地被甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或乙氧基取代的苯基，
R3与R4彼此独立地为OR5或SR5基团，或一起结合为-O(CHR6)nO-基团，或一起结合为＝NR7基团，
其中
R5为直链或支链C1-C6烷基，
R6为氢、甲基、乙基或苯基，
n为2或3，
R7为直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基或4-甲氧基苄基，
其特征在于，在碱和溶剂或溶剂混合物——其不是极性非质子——存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，得到式(IV)的化合物，
Figure FDA0002728182840000012
其中
M为钠、钾或NR8 4基团，
其中
R8为氢或直链或支链C1-C6烷基
并且
R3与R4具有上文给出的定义，
Figure FDA0002728182840000021
其中
Y为氟、氯或溴，并且
R2具有上文给出的定义，
Figure FDA0002728182840000022
其中
M、R2、R3与R4具有上文给出的定义，
之后，在碱和溶剂或溶剂混合物—其不是极性非质子——存在下，使式(IV)的化合物与式(V)或(VI)的烷基化试剂反应
Figure FDA0002728182840000023
其中
R1具有上文给出的定义，
Z为氯、溴或碘
并且
R9为氢、钠、钾或基团R1。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基，
R2为苯基，任选地被甲基、乙基、氯、甲氧基或乙氧基取代，
R3与R4彼此独立地为OR5基团，或一起结合为-O(CHR6)nO-基团，或一起结合为＝NR7基团，
R5为直链C1-C6-烷基，
R6为氢、甲基、乙基或苯基，
n为2或3，
R7为直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基或4-甲氧基苄基，
M为钠或钾，
Y为氟或氯，
Z为氯、溴或碘，
R9为氢、钠、钾或基团R1。
3.根据权利要求1的方法，其中
R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
R2为苯基，任选地被甲基、乙基或氯取代，
R3与R4为OR5基团，或一起结合为-O(CH2)2O-基团，
R5为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
M为钠或钾，
Y为氯，
Z为溴或碘，
R9为氢、钠、钾或基团R1。
4.制备式(I-1)的化合物的方法
Figure FDA0002728182840000031
其特征在于，在碱和溶剂或溶剂混合物—其不是极性非质子——存在下，使式(II-1)的化合物与式(III-1)的化合物反应，得到式(IV-1)的化合物，
Figure FDA0002728182840000032
其中
M为钠，或钾，
Figure FDA0002728182840000033
Figure FDA0002728182840000041
其中
M为钠，或钾，
之后，在碱和溶剂或溶剂混合物—其不是极性非质子——存在下，使式(IV-1)的化合物与式(VI-1)的硫酸二甲酯反应。
5.式(I-a)的化合物
Figure FDA0002728182840000042
其中
R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基，
并且
R3与R4为OR5基团，或一起结合物为-O(CH2)2O-基团，
其中
R5为甲基、乙基、正丙基或正丁基，
其中，如果R1为甲基，则R5不为甲基，
其中，如果R1为甲基，则R3与R4不会一起结合为-O(CH2)2O-基团。
6.根据权利要求5的式(I-a)的化合物，其中
R1为乙基、正丙基或正丁基，
并且
R3与R4一起结合为-O(CH2)2O-基团。
7.式(IV-1)的化合物
Figure FDA0002728182840000051
其中
M为钠或钾。
8.用于分离式(IV)的化合物的方法，其特征在于，通过加入以下物质使根据权利要求1的溶液中的阳离子浓度(钠或钾)增加，所述物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、硫酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾或硫酸钾，结果是，形成包含式(IV)的化合物的第二水相，或使式(IV)的化合物析出并且过滤出来。
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