JPH0256348B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式〔I〕
〔式中、Rは窒素原子の保護基を示す。〕
で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関す
る。 上記式におけるRを説細に述べると、Rにおけ
る窒素原子の保護基としては、通常の窒素原子の
保護に用いられる各種の保護基を挙げることがで
きるが、好ましくはアリール基、アリールメチル
基、ジアリールメチル基等を挙げることができ
る。 アリール基とは、置換または無置換のフエニル
基を表わす。置換フエニル基とは、C1〜C3低級
アルコキシ基(例えばメトキシ基)、C1〜C3低級
アルキル基(例えばメチル基)等の置換基で置換
されたフエニル基を表わし、たとえばp−メトキ
シフエニル基、o−メトキシフエニル基、4−メ
トキシ−2−メチルフエニル基等が挙げられる。 アリールメチル基とは、置換または無置換のフ
エニルメチル基を表わす。置換フエニルメチル基
とは、C1〜C3低級アルコキシ基(例えばメトキ
シ基)、ニトロ基、C1〜C3低級アルキル基(例え
ばメチル基)等の置換基で置換されたフエニルメ
チル基を表わし、たとえば、p−メトキシベンジ
ル基、p−ニトロベンジル基、O−ニトロベンジ
ル基、2,4−ジメトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、p−メチルベンジル基、
2,4,6−トリメトキシベンジル基等が挙げら
れる。 ジアリールメチル基とは、置換または無置換の
ジフエニルメチル基を表す。置換ジフエニルメチ
ル基とはC1〜C3低級アルコキシ基(例えばメト
キシ基)、C1〜C3低級アルキル基(例えばメチル
基)等の置換基で置換されたフエニル基を持つ、
ジフエニルメチル基を表わし、たとえば、4,
4′−ジメチルフエニルメチル基、ジ−p−アニシ
ルメチル基、p−アニシルフエニルメチル基等が
挙げられる。 近年、チエナマイシンをはじめとして、6位
に、1−ヒドロキシエチル基を有するカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体が、すぐれた
抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが
報告されている。 本発明者は、種々のβ−ラクタム化合物の合成
研究を進めた結果、前記一般式(I)で表わされ
る新規な化合物が、チエナマイシン系化合物ある
いは、ペネム化合物の合成中間体として、極めて
有用な化合物であることを見出して、本発明を完
成した。 本発明の新規化合物(I)は、以下に述べる方
法によつて製造することができる。 メンチルグリオキシレートと一般式() R−NH2 () 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミン誘導体から脱水縮合すること
によつて得られる一般式() 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるシツフ塩基とジケテンとをイミダゾ
ール誘導体の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことによつて得ることができる。 イミダゾール誘導体としては、各種のイミダゾ
ール誘導体が使用できるが、イミダゾールまた
は、4−メチルイミダゾール、2−メチルイミダ
ゾール等、2位あるいは4位のアルキル置換イミ
ダゾール類等を好適なものとして挙げることがで
きる。また、そのイミダゾール誘導体の量として
は、触媒量から、大過剰量の使用が可能である
が、シツフ塩基に対して0.1倍モルから、1.5倍モ
ル量を用いることが望ましい。 不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類及びそれらの混合物が好適である
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル等の酢酸エステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等各種の溶媒も用いる
ことができる。 反応を冷却または加熱することによつて、抑制
または促進することが可能であるが、反応温度と
しては−10℃から120℃が好ましい。 反応終了後、本反応の目的成績体は通常の有機
化学的手法によつて取り出すことができる。 なお、原料シツフ塩基は、シツフ塩基の合成法
として知られている公知の方法によつて製造する
ことができ、通常の有機化学的手法によつて取り
出すこともできるが、そのまま、取り出すことな
くジケテンとの反応に用いることもできる。 本発明の前記式(I)におけるメンチル基に
は、3つの不斉炭素があり、立体及び光学異性体
が存在し、それら異性体のすべてが、単一の式で
示されているが、これによつて、本発明の記載の
範囲は、限定されるものではない。 また、β−ラクタム環上の3位、4位も、不斉
炭素であり、立体及び光学異性体が存在し、それ
ら異性体のすべてが、単一式で示されているが、
これによつて、本発明の記載の範囲は限定される
ものではない。 しかしながら、前記の本発明の化合物(I)の
製造法からは、高い選択性で、β−ラクタム環の
3,4位の立体関係がトランスの化合物が得られ
る。また、メンチル基に関しては、例えば、l−
(−)−メンチル基を用いた場合には、本閉環反応
においては、抗菌作用を有するカルバペネムある
いはペネム誘導体を製造する場合に望ましい4−
(S)−誘導体を主生成物として得ることができ
る。 また一般式(Ia)および(Ib) 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で示される化合物は互いにジアステレオマーの関
係にあり、化合物(Ia)と(Ib)の混合物から、
通常の有機化学的手法によつて各々を分離するこ
とが可能である。 例えば式(Ic)および(Id) 〔式中、DAMは式 で示されるジ(p−アニシル)メチル基を意味す
る。以下においても同様に略記する。〕 で表わされる二つの異性体の混合物は、結晶化法
によつて分離することができる。 本発明の前記一般式(I)を有するβ−ラクタ
ム化合物は、抗菌作用を有する各種のカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体の合成中間体
として有用であるが、以下にその例を示して説明
を加える。 例えば、化合物(Ic)は、カルボニル基を水酸
基に還元する公知の方法で、化合物()へ容易
に誘導することができる。 〔式中、R0は、水素原子あるいは、水酸基の保
護基を示す。〕 化合物()は、水酸化ナトリウム等によつて
容易にカルボン酸誘導体(V)へ誘導でき、化合
物(V)は、四酢酸鉛との反応によつて、R0が
水素原子のアセトキシ誘導体()に変換するこ
とができる。 化合物()の水酸基は、常法によつて、p−
ニトロベンジルクロロホルメート、t−ブチルジ
メチルシリルクロリド等各種の水酸基保護試剤と
の反応により、水酸基の保護された誘導体へ導く
ことができる。 化合物()は、たとえば、化合物()を、
水、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、あ
るいは、その混合溶媒等の不活性溶媒中、硝酸第
二セリウムアンモニウム(cericammonium
nitrate)で処理することによつて得ることがで
きる。 このようにして得られたβ−ラクタム化合物
()は、カルバペネム誘導体、ペネム誘導体の
重要中間体として文献上公知の化合物である。 次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさ
らに説明するが、本発明は、これによつてなんら
限定されるものではない。 なお、以下の実施例および参考例で用いた略号
の意味は次のとおりである。 Men:l−(−)−メンチル基 Anis:p−アニシル基(p−メトキシフエニ
ル基) Ph:フエニル基 Ac:アセチル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 実施例 1 ジ−p−アニシルメチルアミン1.118g
(4.6mM)、l−(−)−メンチルグリオキシレー
ト1.058g(4.6mM)をトルエン(43ml)に溶解し、
共沸脱水してシツフ塩基を生成せしめ、留去量と
同量のトルエンを加え、イミダゾール313mg
(4.6mM)を加え、50℃でジケテン4.646g
(5.5mM)のトルエン(14ml)溶液を2時間で滴
下、撹拌した。 反応液を冷希塩酸で希釈し、トルエン抽出後、
冷2N−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離精
製することにより、1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノン1.965g(82%)
を得た。NMRによる、目的成績体の4−(S)
体と4−(R)体の比は約3対2であつた。 さらに、1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
アセチル−4−l−(−)−メンチルオキシカルボ
ニル−2−アゼチジノンは、n−ヘキサン−四塩
化炭素溶媒で分別再結晶を行うことにより、4−
(S)体の分離が可能であり、(3S,4S)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル−4−
l−(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.:99〜100℃ IRnujol nax(cm-1):1763、1739、1712、1613、1510、
1242、1033、818 NMRδ(C6D6):0.50〜1.95(19H、m)、1.94(3H、
S)、3.33(6H、s)、4.00(1H、d、J=2
Hz)、4.75(1H、d、J=2Hz)、4.40〜5.05
(1H、m)、5.90(1H、s)、6.60〜7.60(8H、
m)、P.P.m. また、その液をn−ヘキサン−四塩化炭素溶
媒で結晶化することにより、(3R、4R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル−4−
l−(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.:123〜125℃ IRnujol nax(cm-1):1770、1740、1713、1606、1506、
1241、1202、1028、822 NMRδ(C6D6):0.50〜1.95(19H、m)、1.93(3H、
s)3.28(3H、s)、3.30(3H、s)、4.12(1H、
d、J=2Hz)、4.75(1H、d、J=2Hz)、
4.40〜4.85(1H、m)、5.94(1H、s)、6.50〜
7.50(8H、m)、P.P.m. 実施例 2〜4 実施例1に示したと同様の方法によつて、対応
するアミン誘導体とメンチルグリオキシレートを
用いて、以下の3−アセチル−4−メンチルオキ
シカルボニル−2−アゼチジノン誘導体を得た。 なお、表において「原料化合物」の欄に「量」
とあるのは、各々、シツフ塩基を生成せるめるた
めに用いた対応するアミン(R1−NH2)および
アルデヒド(R2−CHO)の量を示す。また収率
は4−(S)体と4−(R)体の混合物の収率を示
し、その異性体比はNMRデータより次のとおり
であつた。 *) 4−(S)/4−(R)=3/2 **) 4−(S)/4−(R)=3/2 ***) 4−(S)/4−(R)=5/3
る。 上記式におけるRを説細に述べると、Rにおけ
る窒素原子の保護基としては、通常の窒素原子の
保護に用いられる各種の保護基を挙げることがで
きるが、好ましくはアリール基、アリールメチル
基、ジアリールメチル基等を挙げることができ
る。 アリール基とは、置換または無置換のフエニル
基を表わす。置換フエニル基とは、C1〜C3低級
アルコキシ基(例えばメトキシ基)、C1〜C3低級
アルキル基(例えばメチル基)等の置換基で置換
されたフエニル基を表わし、たとえばp−メトキ
シフエニル基、o−メトキシフエニル基、4−メ
トキシ−2−メチルフエニル基等が挙げられる。 アリールメチル基とは、置換または無置換のフ
エニルメチル基を表わす。置換フエニルメチル基
とは、C1〜C3低級アルコキシ基(例えばメトキ
シ基)、ニトロ基、C1〜C3低級アルキル基(例え
ばメチル基)等の置換基で置換されたフエニルメ
チル基を表わし、たとえば、p−メトキシベンジ
ル基、p−ニトロベンジル基、O−ニトロベンジ
ル基、2,4−ジメトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、p−メチルベンジル基、
2,4,6−トリメトキシベンジル基等が挙げら
れる。 ジアリールメチル基とは、置換または無置換の
ジフエニルメチル基を表す。置換ジフエニルメチ
ル基とはC1〜C3低級アルコキシ基(例えばメト
キシ基)、C1〜C3低級アルキル基(例えばメチル
基)等の置換基で置換されたフエニル基を持つ、
ジフエニルメチル基を表わし、たとえば、4,
4′−ジメチルフエニルメチル基、ジ−p−アニシ
ルメチル基、p−アニシルフエニルメチル基等が
挙げられる。 近年、チエナマイシンをはじめとして、6位
に、1−ヒドロキシエチル基を有するカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体が、すぐれた
抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが
報告されている。 本発明者は、種々のβ−ラクタム化合物の合成
研究を進めた結果、前記一般式(I)で表わされ
る新規な化合物が、チエナマイシン系化合物ある
いは、ペネム化合物の合成中間体として、極めて
有用な化合物であることを見出して、本発明を完
成した。 本発明の新規化合物(I)は、以下に述べる方
法によつて製造することができる。 メンチルグリオキシレートと一般式() R−NH2 () 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミン誘導体から脱水縮合すること
によつて得られる一般式() 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるシツフ塩基とジケテンとをイミダゾ
ール誘導体の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことによつて得ることができる。 イミダゾール誘導体としては、各種のイミダゾ
ール誘導体が使用できるが、イミダゾールまた
は、4−メチルイミダゾール、2−メチルイミダ
ゾール等、2位あるいは4位のアルキル置換イミ
ダゾール類等を好適なものとして挙げることがで
きる。また、そのイミダゾール誘導体の量として
は、触媒量から、大過剰量の使用が可能である
が、シツフ塩基に対して0.1倍モルから、1.5倍モ
ル量を用いることが望ましい。 不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類及びそれらの混合物が好適である
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル等の酢酸エステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等各種の溶媒も用いる
ことができる。 反応を冷却または加熱することによつて、抑制
または促進することが可能であるが、反応温度と
しては−10℃から120℃が好ましい。 反応終了後、本反応の目的成績体は通常の有機
化学的手法によつて取り出すことができる。 なお、原料シツフ塩基は、シツフ塩基の合成法
として知られている公知の方法によつて製造する
ことができ、通常の有機化学的手法によつて取り
出すこともできるが、そのまま、取り出すことな
くジケテンとの反応に用いることもできる。 本発明の前記式(I)におけるメンチル基に
は、3つの不斉炭素があり、立体及び光学異性体
が存在し、それら異性体のすべてが、単一の式で
示されているが、これによつて、本発明の記載の
範囲は、限定されるものではない。 また、β−ラクタム環上の3位、4位も、不斉
炭素であり、立体及び光学異性体が存在し、それ
ら異性体のすべてが、単一式で示されているが、
これによつて、本発明の記載の範囲は限定される
ものではない。 しかしながら、前記の本発明の化合物(I)の
製造法からは、高い選択性で、β−ラクタム環の
3,4位の立体関係がトランスの化合物が得られ
る。また、メンチル基に関しては、例えば、l−
(−)−メンチル基を用いた場合には、本閉環反応
においては、抗菌作用を有するカルバペネムある
いはペネム誘導体を製造する場合に望ましい4−
(S)−誘導体を主生成物として得ることができ
る。 また一般式(Ia)および(Ib) 〔式中、Rは前述と同じ意味を有する。〕 で示される化合物は互いにジアステレオマーの関
係にあり、化合物(Ia)と(Ib)の混合物から、
通常の有機化学的手法によつて各々を分離するこ
とが可能である。 例えば式(Ic)および(Id) 〔式中、DAMは式 で示されるジ(p−アニシル)メチル基を意味す
る。以下においても同様に略記する。〕 で表わされる二つの異性体の混合物は、結晶化法
によつて分離することができる。 本発明の前記一般式(I)を有するβ−ラクタ
ム化合物は、抗菌作用を有する各種のカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体の合成中間体
として有用であるが、以下にその例を示して説明
を加える。 例えば、化合物(Ic)は、カルボニル基を水酸
基に還元する公知の方法で、化合物()へ容易
に誘導することができる。 〔式中、R0は、水素原子あるいは、水酸基の保
護基を示す。〕 化合物()は、水酸化ナトリウム等によつて
容易にカルボン酸誘導体(V)へ誘導でき、化合
物(V)は、四酢酸鉛との反応によつて、R0が
水素原子のアセトキシ誘導体()に変換するこ
とができる。 化合物()の水酸基は、常法によつて、p−
ニトロベンジルクロロホルメート、t−ブチルジ
メチルシリルクロリド等各種の水酸基保護試剤と
の反応により、水酸基の保護された誘導体へ導く
ことができる。 化合物()は、たとえば、化合物()を、
水、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、あ
るいは、その混合溶媒等の不活性溶媒中、硝酸第
二セリウムアンモニウム(cericammonium
nitrate)で処理することによつて得ることがで
きる。 このようにして得られたβ−ラクタム化合物
()は、カルバペネム誘導体、ペネム誘導体の
重要中間体として文献上公知の化合物である。 次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさ
らに説明するが、本発明は、これによつてなんら
限定されるものではない。 なお、以下の実施例および参考例で用いた略号
の意味は次のとおりである。 Men:l−(−)−メンチル基 Anis:p−アニシル基(p−メトキシフエニ
ル基) Ph:フエニル基 Ac:アセチル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 実施例 1 ジ−p−アニシルメチルアミン1.118g
(4.6mM)、l−(−)−メンチルグリオキシレー
ト1.058g(4.6mM)をトルエン(43ml)に溶解し、
共沸脱水してシツフ塩基を生成せしめ、留去量と
同量のトルエンを加え、イミダゾール313mg
(4.6mM)を加え、50℃でジケテン4.646g
(5.5mM)のトルエン(14ml)溶液を2時間で滴
下、撹拌した。 反応液を冷希塩酸で希釈し、トルエン抽出後、
冷2N−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離精
製することにより、1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノン1.965g(82%)
を得た。NMRによる、目的成績体の4−(S)
体と4−(R)体の比は約3対2であつた。 さらに、1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
アセチル−4−l−(−)−メンチルオキシカルボ
ニル−2−アゼチジノンは、n−ヘキサン−四塩
化炭素溶媒で分別再結晶を行うことにより、4−
(S)体の分離が可能であり、(3S,4S)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル−4−
l−(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.:99〜100℃ IRnujol nax(cm-1):1763、1739、1712、1613、1510、
1242、1033、818 NMRδ(C6D6):0.50〜1.95(19H、m)、1.94(3H、
S)、3.33(6H、s)、4.00(1H、d、J=2
Hz)、4.75(1H、d、J=2Hz)、4.40〜5.05
(1H、m)、5.90(1H、s)、6.60〜7.60(8H、
m)、P.P.m. また、その液をn−ヘキサン−四塩化炭素溶
媒で結晶化することにより、(3R、4R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル−4−
l−(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.:123〜125℃ IRnujol nax(cm-1):1770、1740、1713、1606、1506、
1241、1202、1028、822 NMRδ(C6D6):0.50〜1.95(19H、m)、1.93(3H、
s)3.28(3H、s)、3.30(3H、s)、4.12(1H、
d、J=2Hz)、4.75(1H、d、J=2Hz)、
4.40〜4.85(1H、m)、5.94(1H、s)、6.50〜
7.50(8H、m)、P.P.m. 実施例 2〜4 実施例1に示したと同様の方法によつて、対応
するアミン誘導体とメンチルグリオキシレートを
用いて、以下の3−アセチル−4−メンチルオキ
シカルボニル−2−アゼチジノン誘導体を得た。 なお、表において「原料化合物」の欄に「量」
とあるのは、各々、シツフ塩基を生成せるめるた
めに用いた対応するアミン(R1−NH2)および
アルデヒド(R2−CHO)の量を示す。また収率
は4−(S)体と4−(R)体の混合物の収率を示
し、その異性体比はNMRデータより次のとおり
であつた。 *) 4−(S)/4−(R)=3/2 **) 4−(S)/4−(R)=3/2 ***) 4−(S)/4−(R)=5/3
【表】
参考例 1
(3S、4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−
3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオキシカ
ルボニル−2−アゼチジノン(27mg)のイソプロ
パノール(0.5ml)溶液に水素化ナトリウムホウ
素(2mg)の水(0.1ml)溶液を室温で加えて10
分間撹拌した。 反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈
し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥、溶媒留去する。残渣を薄層シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製し、(3S、
4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1
−ヒドロキシエチル)−4−l−(−)−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン(23mg)を
得た。高速液体クロマトグラフイー分析(カラ
ム:Lichrosorb SI−60、展開液:5%イソプロ
パノール−ヘキサン)による、目的成積体の5−
(R)−体と5−(S)−体の比は約3対5であつ
た。 IRCHCL3 nax(cm-1):1735、1600、1500、1350、1168、
1022 また、(3S、4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンを用いて、文
献公知方法(Tetrahedron Letters、23、2293
(1982))に準じて反応を行うことにより、(3S、
4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−l−(−)−メンチ
ルオキシカルボニル−2−アゼチジノンを主生成
物として得た。 IRCHCL3 nax(cm-1):1740、1605、1505、1240、1173 NMRδ(CDCl3):0.5〜2.0(19H、m)、1.22(3H、
dJ=6Hz)、3.12(1H、ddJ=3&3Hz)、3.77
(6H、S)、4.07(1H、dJ=3Hz)、4.1〜4.9
(2H、m)、5.80(1H、S)、6.7〜7.4(8H、m)、
p.p.m. 参考例 2 (3S、4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−l−
(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジ
ノン(30mg)をテトラヒドロフラン(0.9ml)、メ
タノール(0.45ml)に溶解し、1N−水酸化ナト
リウム(0.06ml)滴下後、室温で4時間撹拌し
た。1N−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテ
ルで希釈し、1N−水酸化ナトリウム(0.1ml)を
加えて、水で抽出した。抽出水層に、1N−塩酸
(0.12ml)を滴下、エーテル抽出後、抽出液を水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することにより、(3S、
4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2
−アゼチジノン(22mg)を得た。 IRnujol nax(cm-1):3250、1750、1723、1515、1305、
1250、1177、1030、835 NMRδ(CDCl3):1.22(3H、dJ=6Hz)、3.18
(1H、m)、3.72(6H、S)、4.10(1H、dJ=2
Hz)、5.75(1H、S)p.p.m. 参考例 3 (3−a)工程 (3S、4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシ)−4−カルボキシル
−2−アゼチジノン(4.0g)、酢酸カリウム
(1.0g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、
40℃で四酢酸鉛(5.3g)を数回に分割して加え、
1時間撹拌した。エチレングリコールを加えて数
分撹拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エチルで
希釈し、不溶物を過、ついで酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、
単離精製することにより、(3R、4R、5R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(3.23g)を得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752、1357、1302、1242、1174、
1028、953 NMRδ(CDCl3):1.26(3H、dJ=6.5Hz)、1.90
(3H、S)、3.07(1H、broad、dJ=6.5Hz)、
3.78(6H、S)、4.07(1H、m)、5.83(1H、
broad、S)、5.88(1H、broad、S)、p.p.m. 比施光度〔α〕D 22+26.00(c=0.04、CHCl3) (3−b)工程 (3R、4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセト
キシ−2−アゼチジノン(1.0g)の塩化メチレン
(5ml)溶液を氷冷し、4−ジメチルアミノピリ
ジン(0.61g)を加えて、p−ニトロベンジルク
ロロホルメート(0.77g)の塩化メチレン(5ml)
溶液を滴下し、1時間撹拌後、トルエン(25ml)
を加えた。析出する沈殿を除去し、液を2N−
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒
留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、(3R、
4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(1.2g)を得た。 IRneat nax(cm-1):1770、1740、1610、1583、1020、
850、818、735 NMRδ(CHCl3):1.42(3H、dJ=6Hz)、1.85
(3H、S)、3.28(1H、dJ=6Hz)、3.73(6H、
S)、5.22(2H、S)、5.87(1H、S)、6.11(1H、
S)p.p.m. 比旋光度〔α〕22 D+40.50(c=0.38、CHCL3) 参考例 4 (4−a)工程 (3R、4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン(0.75g)の10%水−アセトニトリル
(10ml)溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム
(Ceric ammonium nitrate)(1.59g)の10%水
−アセトニトリル(5ml)溶液を、室温で滴下、
30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(0.05g)の
水溶液(1.5ml)を加えて撹拌後、反応液を飽和
食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、(3R、
4R、5R)−3−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2
−アゼチジノン(0.42g)を得た。 IRneat nax(cm-1):3300、1774、1745、1602、1344、
1258、1029、843 NMR(CDCl3):1.45(3H、dJ=6.0Hz)、2.09
(3H、S)、3.37(1H、ddJ=1.2&6.0Hz)、5.25
(2H、tJ=26Hz)、5.87(1H、dJ=1.2Hz)、6.96
(1H、broad、S)p.p.m. 比旋光度〔α〕22 D+36.60(c=0.09、CHCl3) (4−b)工程 5%パラジウムカーボン(300mg)をエタノー
ル(5ml)−水(5ml)中、水素雰囲気下、30分
撹拌し、過水洗した。得られた上物に、
(3R、4R、5R)−3−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノン(3.00g)のエタノール
(30ml)溶液を加えて、水素雰囲気下、2時間撹
拌した。反応液をセライト過し、液を濃縮
後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行い、(3R、4R、5R)−3−(1−ヒドロキシ
エチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(0.900g)を得た。 IRCHCL3 nax(cm-1):2980、1760、1362、1220、1025 NMRδ(CDCl3):1.30(3H、dJ=6Hz)、2.12
(3H、S)、3.17(1H、ddJ=2&5Hz)、3.4〜
3.8(1H、broad、S)、4.17(1H、dqJ=5&6
Hz)、5.83(1H、dJ=2Hz)、7.37(1H、broad、
S)、p.p.m.
3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオキシカ
ルボニル−2−アゼチジノン(27mg)のイソプロ
パノール(0.5ml)溶液に水素化ナトリウムホウ
素(2mg)の水(0.1ml)溶液を室温で加えて10
分間撹拌した。 反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈
し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥、溶媒留去する。残渣を薄層シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製し、(3S、
4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1
−ヒドロキシエチル)−4−l−(−)−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン(23mg)を
得た。高速液体クロマトグラフイー分析(カラ
ム:Lichrosorb SI−60、展開液:5%イソプロ
パノール−ヘキサン)による、目的成積体の5−
(R)−体と5−(S)−体の比は約3対5であつ
た。 IRCHCL3 nax(cm-1):1735、1600、1500、1350、1168、
1022 また、(3S、4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−アセチル−4−l−(−)−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンを用いて、文
献公知方法(Tetrahedron Letters、23、2293
(1982))に準じて反応を行うことにより、(3S、
4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−l−(−)−メンチ
ルオキシカルボニル−2−アゼチジノンを主生成
物として得た。 IRCHCL3 nax(cm-1):1740、1605、1505、1240、1173 NMRδ(CDCl3):0.5〜2.0(19H、m)、1.22(3H、
dJ=6Hz)、3.12(1H、ddJ=3&3Hz)、3.77
(6H、S)、4.07(1H、dJ=3Hz)、4.1〜4.9
(2H、m)、5.80(1H、S)、6.7〜7.4(8H、m)、
p.p.m. 参考例 2 (3S、4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−l−
(−)−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジ
ノン(30mg)をテトラヒドロフラン(0.9ml)、メ
タノール(0.45ml)に溶解し、1N−水酸化ナト
リウム(0.06ml)滴下後、室温で4時間撹拌し
た。1N−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテ
ルで希釈し、1N−水酸化ナトリウム(0.1ml)を
加えて、水で抽出した。抽出水層に、1N−塩酸
(0.12ml)を滴下、エーテル抽出後、抽出液を水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することにより、(3S、
4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2
−アゼチジノン(22mg)を得た。 IRnujol nax(cm-1):3250、1750、1723、1515、1305、
1250、1177、1030、835 NMRδ(CDCl3):1.22(3H、dJ=6Hz)、3.18
(1H、m)、3.72(6H、S)、4.10(1H、dJ=2
Hz)、5.75(1H、S)p.p.m. 参考例 3 (3−a)工程 (3S、4S、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシ)−4−カルボキシル
−2−アゼチジノン(4.0g)、酢酸カリウム
(1.0g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、
40℃で四酢酸鉛(5.3g)を数回に分割して加え、
1時間撹拌した。エチレングリコールを加えて数
分撹拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エチルで
希釈し、不溶物を過、ついで酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、
単離精製することにより、(3R、4R、5R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(3.23g)を得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752、1357、1302、1242、1174、
1028、953 NMRδ(CDCl3):1.26(3H、dJ=6.5Hz)、1.90
(3H、S)、3.07(1H、broad、dJ=6.5Hz)、
3.78(6H、S)、4.07(1H、m)、5.83(1H、
broad、S)、5.88(1H、broad、S)、p.p.m. 比施光度〔α〕D 22+26.00(c=0.04、CHCl3) (3−b)工程 (3R、4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセト
キシ−2−アゼチジノン(1.0g)の塩化メチレン
(5ml)溶液を氷冷し、4−ジメチルアミノピリ
ジン(0.61g)を加えて、p−ニトロベンジルク
ロロホルメート(0.77g)の塩化メチレン(5ml)
溶液を滴下し、1時間撹拌後、トルエン(25ml)
を加えた。析出する沈殿を除去し、液を2N−
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒
留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、(3R、
4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(1.2g)を得た。 IRneat nax(cm-1):1770、1740、1610、1583、1020、
850、818、735 NMRδ(CHCl3):1.42(3H、dJ=6Hz)、1.85
(3H、S)、3.28(1H、dJ=6Hz)、3.73(6H、
S)、5.22(2H、S)、5.87(1H、S)、6.11(1H、
S)p.p.m. 比旋光度〔α〕22 D+40.50(c=0.38、CHCL3) 参考例 4 (4−a)工程 (3R、4R、5R)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン(0.75g)の10%水−アセトニトリル
(10ml)溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム
(Ceric ammonium nitrate)(1.59g)の10%水
−アセトニトリル(5ml)溶液を、室温で滴下、
30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(0.05g)の
水溶液(1.5ml)を加えて撹拌後、反応液を飽和
食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、(3R、
4R、5R)−3−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2
−アゼチジノン(0.42g)を得た。 IRneat nax(cm-1):3300、1774、1745、1602、1344、
1258、1029、843 NMR(CDCl3):1.45(3H、dJ=6.0Hz)、2.09
(3H、S)、3.37(1H、ddJ=1.2&6.0Hz)、5.25
(2H、tJ=26Hz)、5.87(1H、dJ=1.2Hz)、6.96
(1H、broad、S)p.p.m. 比旋光度〔α〕22 D+36.60(c=0.09、CHCl3) (4−b)工程 5%パラジウムカーボン(300mg)をエタノー
ル(5ml)−水(5ml)中、水素雰囲気下、30分
撹拌し、過水洗した。得られた上物に、
(3R、4R、5R)−3−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノン(3.00g)のエタノール
(30ml)溶液を加えて、水素雰囲気下、2時間撹
拌した。反応液をセライト過し、液を濃縮
後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行い、(3R、4R、5R)−3−(1−ヒドロキシ
エチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
(0.900g)を得た。 IRCHCL3 nax(cm-1):2980、1760、1362、1220、1025 NMRδ(CDCl3):1.30(3H、dJ=6Hz)、2.12
(3H、S)、3.17(1H、ddJ=2&5Hz)、3.4〜
3.8(1H、broad、S)、4.17(1H、dqJ=5&6
Hz)、5.83(1H、dJ=2Hz)、7.37(1H、broad、
S)、p.p.m.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、Rは窒素原子の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57194894A JPS5970664A (ja) | 1982-11-06 | 1982-11-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
EP83306146A EP0106652B1 (en) | 1982-10-13 | 1983-10-11 | Beta-lactam compounds and production thereof |
DE8383306146T DE3375481D1 (en) | 1982-10-13 | 1983-10-11 | Beta-lactam compounds and production thereof |
AT83306146T ATE32218T1 (de) | 1982-10-13 | 1983-10-11 | Beta-lactam-verbindungen und ihre herstellung. |
ES526759A ES8507484A1 (es) | 1982-10-13 | 1983-10-13 | Procedimiento de producir compuestos beta-lactamicos y similares |
US06/541,648 US4556514A (en) | 1982-10-13 | 1983-10-13 | 4-Carboxy azetidinone compounds and production thereof from diketene and a Schiff base |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57194894A JPS5970664A (ja) | 1982-11-06 | 1982-11-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57180268A Division JPS5970663A (ja) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | β−ラクタム誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5970664A JPS5970664A (ja) | 1984-04-21 |
JPH0256348B2 true JPH0256348B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
ID=16332092
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57194894A Granted JPS5970664A (ja) | 1982-10-13 | 1982-11-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5970664A (ja) |
-
1982
- 1982-11-06 JP JP57194894A patent/JPS5970664A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5970664A (ja) | 1984-04-21 |
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