FI92059C - Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä - Google Patents
Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI92059C FI92059C FI870315A FI870315A FI92059C FI 92059 C FI92059 C FI 92059C FI 870315 A FI870315 A FI 870315A FI 870315 A FI870315 A FI 870315A FI 92059 C FI92059 C FI 92059C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- alkyl group
- atom
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
92059 Vålituotteita Ø-laktaami-yhdisteiden sekå 1/S-metyylikarba-peneemi-yhdisteiden synteeseisså, ja nåiden valmistusmenete-telmå - Mellanprodukter vid β-laktam-foreningars och 1β-metylkarbapenem-foreningars syntes, och fårfarande får deras framstållning •
Esillå olevan keksinnån kohteena on heterosykliset yhdisteet ja niiden valmistaminen. Tarkeramin sanoen sen kohteena ovat uudet heterosykliset yhdisteet, jotka ovat hyodyllisiå vålituotteita jS-laktaami-yhdisteiden sekå ljS-metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteesisså, ja nåiden valmistaminen.
Tåmå keksinnon mukaiset heterosykliset yhdisteet voidaan esittåå kaavalla: *1 f3 * R.
r : * 4 “"Yf* O o jossa R1# R2, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhmå, ar (alempi) alkyyliryhmå tai aryyliryhmå, tai R-l ja R2 voivat yhdesså muodostaa alemman alkyleeniryhmån ja/tai R3 ja R4 voivat yhdesså muodostaa alemman alkyleeniryhmån, tai R^ R2, R3 ja R4 voivat yhdesså muodostaa O-fenyleeniryhmån, X on halogeeniatomi ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoitu-na alemmalla alkyylillå tai aryylillå.
: Kaavan (IV) mukaisten /J-laktaami-yhdisteiden RO Me
X H JT
/Ajj/i^COOH (IV) 4 v-
/_NH
2 92059 jossa R on vetyatomi tai hydroksyyliryhman suojaryhmå, tiedetaan olevan hyodyllisiå valituotteina syntetisoi-taessa Ιβ-raetyylikarbapeneemi-yhdisteitå, joilla on tehokas antimikrobiaalinen aktiivisuus. Naita on tåhan mennesså syntetisoitu vastaavista desmetyyliyhdisteista poistamalla 4-aseman etikkahappotahteen l"-asemassa sijaitseva vetyatomi vahvan emaksen avulla tai liittamalla siihen metyyliryhmå /Heterecycles, 21, 29 (1984)/. Tåsså menetelmåsså on kuitenkin oleellista kåyttåa litiumdi-isopropyyliamidia, jota teollisuudessa on erittåin vaikea kasitellå. Lisaksi reaktiota ei ole mahdollista suorittaa niin alhaisessa låmpotilassa kuin -78°C. Lisaksi tarpeet-tomia epiraeereja, kuten beta-laktaamijohdoksia, joissa on l"a-metyyliryhina, muodostuu sivutuotteena suhteellisen suuri maara (1’'β/1"α = 1/4). Siten on selvaa, etta tavan-omaisella synteesimenetelmållå on erilaisia haittoja teolliselta kannalta katsottuna.
Perusteellisen tutkirauksen, jonka tavoitteena on valttaa tavanomaisen synteesimenetelman haitat, tuloksena on nyt havaittu, ettå yhdisteet (I) ovat hyodyllisiå lahto-aineina beta-laktaamisyhdisteiden (IV) valmistuksessa ja myos halpoina reagensseina stereospesifisten beta-laktaamiyhdisteiden (IV) muodostamisessa. Tåmå keksinto perustuu edella mainittuun havaintoon.
• ·
Tamån keksinnon eråånå pååtavoitteena on siten tuoda esiin tfhdisteet (I) ja muut vålituotteet beta-laktaami-yhdlsteiden (IV) synteesisså. Tyypillisiå muita våli-tuotteita voidaan esittåå kaavalla (II) R1 R3 ^ -1 ^CON Y (II)
o^J—L· Y
* 3 92059 jossa R, R^, R2, R^» R4 ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edella.
Yhdisteista (I) ja (II) pidetåan parhaimpana niitå, joissa R^, R2, R3 ja R^ ovat kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhma tai ar(alempiJalkyyliryhmå, tai R^ ja R2 yhdesså muodostavat aleraman alkyleeniryhman ja/tai R^ ja R^ yhdesså muodostavat aleraraan alkyleeniryhroan. Vielakin parempina pidetåan niitå yhdisteitå, joissa R^ ja R2 ovat kukin alempi alkyyliryhma, ar(alerapiJalkyyliryhmå tai R^ ja R2 yhdesså muodostavat alemraan alkyleeniryhmån ja Rj ja R^ ovat kukin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmå tai R3 ja R^ muodostavat yhdesså alemman alkyleeniryhman ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmalla alkyylillå.
Tåsså julkaisussa nimityksellå "alempi” tarkoitetaan tavallisesti ryhmåå, jossa on enintåån 8 hiiliatomia, erityisesti enintåån 5 hiiliatomia. Esimerkkejå "alemmasta alkyylistå" ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli jne. Esimerkkejå "alemmasta alkylee-nista" ovat etyleeni, propyleeni, trimetyleeni, tetra-metyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni jne. Aryyliryhma viittaa tavallisesti aromaattiseen karbosykliseen ryhmåån, jossa on enintåån 20 hiiliatomia, kuten fenyyliin, naftyy-; * liin tai antranyyliin, joka voi valinnaisesti olla substi- tuoitu millå tahansa substituentilla, kuten alemmalla alkyylillå, alemmalla alkoksilla, halogeenilla, nitrolla. Yksittåisiå esimerkkejå aryyliryhmåstå ovat fenyyli, p-metoksifenyyli, 2,4-dimetoksifenyyli, p-kloorifenyyli jne. Ar(alempiJalkyyliryhmå voi muodostua alkyyliryh-^ .. måstå, jossa on enintåån 5 hiiliatomia, ja våhintåån yhdestå siihen kiinnittyneestå aryyliryhmåstå, joka aryyliryhmå on valinnaisesti substituoitu millå tahansa substituentilla, kuten alemmalla alkyylillå, alemmalla 92059 4 alkoksilla tai halogeenilla. Yksittaisia esimerkkejå ar(alempi)alkyyliryhmastå ovat bentsyyli, p-metoksi-bentsyyli, 2,4-dimetoksibentsyyli, p-klooribentsyyli, difenyylimetyyli jne. Nimitys "halogeeni" kattaa kloorin, brorain, jodin jne.
Kun R^, Rj, R3 ja R4 yhdessa muodostavat o-fenyleeniryhmån, saadut yhdisteet (I) voidaan esittaa kaavalla
j Q
ΜβΛτγ o o jossa X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edella.
Hydroksyylin suojaryhmå voi olla sama kuin mita on esitetty erilaisissa oppikirjoissa, kuten julkaisuissa "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981) julkaisija John Wiley & Sons, New York, U.S.A. ja "New Experimental Chemistry" ("Shin-Jikken Kagaku Koza", japaniksi), osa 14 (1978), julkaisija Maruzen, Tokyo, Japani, seka n&isså oppikirjoissa mainituissa monessa kirjallisuuslahteessa. YksittåisiM esimerkkejM hydroksyylin suojaryhmåstå ovat alempi alkyyliryhma (esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli), substituoitu metyyliryhma (esimerkiksi metoksimetyyli, metyylitiometyyli, 2,2,2-trikloorietoksimetyyli), tetra-hydropyranyyliryhma, substituoitu etyyliryhma (esimerkiksi 1-etoksietyyli, 1-metyyli-l-metoksietyyli, trikkloorietyyli), valinnaisesti substituoitu monofenyylimetyyli, difenyyli-*' metyyli tai trifenyylimetyyliryhma (esimerkiksi bentsyyli, p-metoksibentsyyli, o-nitrobentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-klooribentsyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli), substituoitu silyyliryhma (esimerkiksi trimetyylisilyyli, 92059 trietyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyyli- difenyylisilyyli), formyyliryhma, alempi alkanoyyliryhmå (esimerkiksi asetyyli, isobutyryyli, pivaloyyli), halogenoitu alempi alkanoyyliryhmå (esimerkiksi diklooriasetyyli, * triklooriasetyyli, trifluoriasetyyli), aryylikarbonyyli-ryhmS (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, naftoyyli), alempi alkoksikarbonyyliryhmå (esimerkiksi metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli), halogenoitu alempi alkoksikarbonyyliryhmå (esimerkiksi 2-jodietoksi-karbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli), alempi alkenyylioksikarbonyyliryhma (esimerkiksi allyylioksi-karbonyyli, 3-metyyliallyylioksikarbonyyli), valinnaisesti substituoitu aryylimetyylioksikarbonyyliryhma (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 2,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli), j ne.
Yhdiste (I) voidaan valmistaa yhdisteesta (V) seuraavien vaiheiden kautta: ' » r' , 92059 6 R1 R3 k2-^—lv) H2N y 1. vaihe R1 'R3 R2-^A-X4 <vii
HN ' Y
Y
o 2. vaihe . “Ϋ” O (VII) R1 R3 * R2A—(^R4
-'i Y
<-· O O
S
jossa X' on halogeeniatomi ja R2, R3, R4, X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edella.
· · 7 92059 1. vaihe
Yhdiste (V) saatetaan reagoimaan hiilihappoesterin kanssa (esimerkiksi dietyylikarbonaatti, dimetyylikarbo-naatti, bentsyylikarbonaatti) emåksen låsnaollessa (esimerkiksi litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, di-isopropyylietyyli-amiini, trietyyliamiini) niin, etta saadaan yhdiste (VI). Vaihtoehtoisesti saatetaan yhdiste (V) reagoimaan fosfgeenin, metyylikloorikarbonaatin, etyylikloorikar-bonaatin, bentsyylikloorikarbonaatin tai karbonyylidi-imidatsolin tai sen lahisukuisen yhdisteen kanssa, tarvittaessa emåksen låsnaollessa (esimerkiksi trietyyli-amiini, di-isopropyylietyyliamiini, l,4-diatsabisyklo/2.2.2/-oktaani, l,8'-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eeni) niin, etta saadaan yhdiste (VI).
Reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen låsnaollessa tai ilman sitå. Liuottimesta esimerkkejå ovat alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, butanoli), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, sykloheksaani), eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaaani, 1,2-dimetoksietaani), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloori-etaani, hiilitetrakloridi), jne. Reaktiolåmpotila on tavallisesti vålillå -20 - 200°C.
2. vaihe
Yhdiste (VI) saatetaan reagoimaan alfa-halogeenipropionyy-lihalogenidin (VII) kanssa emåksen låsnåollessa niin, etta saadaan yhdiste (I).
• · 8 92059
Alfa-halogeenipropionyylihalogenidina (Vil) voidaan kåyttaå alfa-klooripropionyylikloridia, alfa-kloori-propionyylibromidia, alfa-klooripropionyylijodidia, alfa-bromipropionyylikloridia, alfa-bromipropionyyli-bromidia, alfa-bromipropionyylijodidia, alfa-jodipropionyy-likloridia, alfa-jodipropionyylibromidia, alfa-jodi-propionyylijodidia jne. Naistå parhaana pidetåån alfa-bromipropionyylibromidia. Emåksestå ovat esimerkkeja alkalimetallihydridit (esimerkiksi litiumhydridi, natrium-hydridi, kaliumhydridi), alkyyli- tai aryylilitiumyhdisteet (esimerkiksi metyylilitium, n-butyylilitium, sek-butyyli-litium, t-butyylilitium, fenyylilitiura), alkalimetallit (esimerkiksi natrium, litium, kalium) jne.
Reakt'io suoritetaan tavallisesti inertisså liuottimessa. Esimerkkeja inerteistå liuottimista ovat eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani), aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, heksametyyli-fosforihappotriamidi), niiden seokset jne. Reaktio tapahtuu tavallisesti låmpotilassa -80 - 50°C.
Reaktion tapahduttua reaktioseos jålkikåsitellåån tavalli- « · : seen tapaan tuotteen talteenottamiseksi.
ir··
Edellå jo mainittiin, ettå yhdisteet (I) ovat hyodyllisiå vålituotteita beta-laktaamiyhdisteiden (IV) synteesissa, jotka sinånsa ovat tunnettuja ja jotka voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmållå Ιβ-metyylikarbapeneemi-yhdisteiksi, jotka ovat hyodyllisiå antibiootteina. Yhdisteiden (I) muuntaminen beta-laktaamiyhdisteiksi (IV) voidaan suorittaa seuraavaa tietå: 92059 9 ~~ \l /3
x R2^A L---R, RO
· X=r
o O
(D (III) (i) y R1 R3 R! r3 1? ? r Xh „f*Rrf-fR4
^ -γ \CON Y + _p^\cON Y
-NH I-NH Ύ 0 o 0"^ o (Iia) (Ilb) (ii) v R? Me RO- Me JL Η ψ I T H H ; \COOR' + L___p/V\COOR 1
-«Η I-NH
(VHIa) i (VHIb) a m r (iii) X B H f X Η H ”e
-K^COOH + ^XI__L^\C00H
-NH NH
(IV) (IX) 10 92059 jossa R, R^, R2f R3/ R4, X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, R' on aleinpi alkyyliryhmå tai substituoitu tai substituoimaton bentsyyliryhmå ja L on poistuva ry hinå.
Poistuvana ryhmånå L pidetåån parhaana ryhmåå, joka voidaan helposti substituoida nukleofiilisella reagens-silla. Esimerkkejå hyvånå pidetystå poistuvasta ryhmastå ovat asyylioksiryhmå, kuten substituoitu tai substituoimaton alempi alkyylikarbonyylioksi (esimerkiksi asetoksi, monoklooriasetoksi, triklooriasetoksi, trifluoriasetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi) tai substituoitu tai substituoimaton aryylikarbonyylioksi (esimerkiksi bentsoyy-lioksi, p-metyylibentsoyylioksi, p-metoksibentsoyylioksi, p-klooribentsoyylioksi, p-nitrobentsoyylioksi), alempi alkyylisulfonyylioksiryhma (esimerkiksi metaanisulfonyyli-oksi, etaanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyyli-oksi), aryylisulfonyylioksiryhmå (esimerkiksi bentseeni-sulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, p-kloori-bentseenisulfonyylioksi), alempi alkyylisulfonyyliryhmå (esimerkiksi metaanisulfonyyli, etaanisulfonyyli), aryylisulfonyyliryhmå (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, p-klooribentseenisulfonyyli, p-tolueenisulfonyyli), aryylitioryhmå (esimerkiksi fenyylitio, p-kloorifenyylx-tio}, halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi, jodi).
Nåistå parhaimpana pidetåån substituoitua tai substi-tuoimatonta alempi alkyylikarbonyylioksia, substituoitua tai substituoimatonta aryylikarbonyylioksia jne.
Vaihe (i):
Yhdiste (III), jossa R on hydroksyylin suojaryhmå ja joka voidaan saada tunnetulla menetelmållå, saatetaan reagoimaan yhdisteen (I) kanssa inertisså liuottimessa sinkkijauheen låsnåollessa niin, ettå saadaan yhdisteet « 92059 11 (Ila) ja (lib).
Låhtoyhdistettå (III) voidaan kåyttaa jompana kumpana kahdenlaatuisesta diastereomeeristå tai nåiden seoksena. Toisella nåistå diastereomeereistå on suurempi polaarisuus ja toisella alhaisempi polaarisuus. Yksittåisiå esimerkkejå yhdisteistå (III) ovat seuraavat: (l,R,3Rf4R)-3-/l,“ (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2- oni, (l,R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-bentsoyylioksiatsetidin-2^oni, (l'R,3R,4R)- 3- /1'-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-oni jne.
Inerttina liuottimena voidaan kayttaa mita tahansa seuraa-vista valittuna: eetterit (e.»imerkiksi dietyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetok-sietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), aproottiset polaariset liuotti-met (esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyli-asetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi), jne. Naista parhaimpina pidettyja ovat tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani, Ν,Ν-dimetyyli-formamidi jne.
Yhdistetta (I) ja sinkkijauhetta voidaan kåyttaa ylimåårin niin, etta varmistetaan reaktion éteneminen. Useimmissa tapauksissa niitå kuitenkin kaytetåån vastaavasti 1 -3 ekvfvalenttia ja 2 - 5 ekvivalenttia yhdisteeseen (III) nMhden. Reaktiota voidaan hidastaa tai nopeuttaa jååh-dyttåmållå tai kuumentamalla. Tavallisesti se suoritetaan låmpdtilassa -50 - 150°C, parhaiten 0 - 100°C:ssa. Valit-semalla sopivat reaktio-olosuhteet voidaan ensi sijassa valmistaa yhdistettå (Ila), joka on edullinen beta-lak-taamiyhdisteen (IV) valmistuksen kannalta.
Yhdisteet (Ila) ja (Ilb) voidaan vastaavasti eriståa seok-sestaan reaktiotuotteena kåyttåmållå sinanså tavanomaista 12 92059 erotusmenetelmåå, kuten uudelleenkiteyttåmistå tai pylvås-kromatografiaa. Seuraavan vaiheen reaktiossa niita voidaan kåyttaå yksinåan tai seoksena.
Vaihe (ii):
Yhdiste (Ila) tai (Ilb) tai niiden seos kåsitellåån alkali-metallikarbonaatilla (esimerkiksi litiumkarbonaatti, nat-riumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti) alemmassa alkanolissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, n-propanoli, n-butanoli) tai alemman alkanolin tai substituoidun tai substituoi-mattoman bentsyylialkoholin alkalimetallisuolalla (esimerkiksi litiumsuola, natriumsuola, kaliumsuola) inertisså liuottimessa niin, etta saadaan yhdiste (Villa) tai (VHIb) tai niiden seos. Esimerkkejå substituentista, kun bentsyy-lialkoholi on substituoitu, ovat alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli), alempi alkoksi (esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi) jne. Bentsyylialkoholin bentseenirenkaassa voi olla naita substituentteja yhdesta kolmeen.
Inertista liuottimesta ovat esimerkkeja eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, toluee-ni, heksaani, sykloheksaani), aproottiset polaariset liuotti-met (esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli- * ..· asetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi) jne. Reaktio tapahtuu tavallisesti lampotilassa -20 - 50°C noin yhden tunnin kuluessa.
Vaihe (iii):
Yhdiste (Villa) tai (VHIb) tai niiden seos kåsitellaån esterin muuntamiseksi vapaaksi hapoksi, esimerkiksi hydrolysoimalla tai katalyyttisesti hydrogenolysoimalla > 13 92059 niin, etta saadaan yhdiste (IV) (so. 1"β-π^γγίΐ-β- laktaa-miyhdiste) tai yhdiste (IX) (so. l"a-metyyli-p-laktaami-yhdiste) tai niiden seos.
*
Kasittely voidaan suorittaa sinanså tavanomaisella tavalla. Run esteri on bentsyyli, on edullista suorittaa seuraa-vaksi hydrogenolyysi, koska muuntaminen suoritetaan lie-vissa reaktio-olosuhteissa. Yhdiste (Villa) tai (VUIb) tai niiden seos nimittain kasitellåån vedylla inertisså liuottimessa katalyytin, kuten hiilellå olevan palladiu-min, platinan tai rodiumin låsnaollessa lampotilassa -20 -100°C ilmakehan paineessa. Inerteista liuottiroista ovat esimerkkejå eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiili-vedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, syklo-heksaani) jne.
Haluttu yhdiste (IV) voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta sinanså tavanomaisella erotusmenetelmållå, kuten kiteyttamållå uudelleen tai pylvaskromatograafisesti.
Vaiheessa (i) saaduista yhdisteistå (Ila) voidaan kaavan (Ila') mukainen yhdiste
V V
RO Me R.iA__Z— R. ' X H ? X / \ -Y ^CON Y (Ila')
J-NH N|T
0 jossa R ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edella, R.' *' ja Rj' ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhma, ar(alem pi )alkyyliryhmå tai aryyliryhma tai yhdesså ne muodosta-vat alemman alkyleeniryhmSn ja R^' ja R^' ovat kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhma, ar(alempi)alkyyliryhma tai aryyliryhma tai muodostavat yhdessa alemman alkyleeni- % » 92059 ryhman, saada suurella stereospesifisellå selektiivisyydella valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet kayttamattå yhdis-tetta (I), jossa on kiraalinen hiiliatomi rengasraken-teen 4-asfemassa. Lisaksi yhdiste (Ila') on erittain kitey-tyvå, joten sen talteenotto erittain puhtaana voidaan helposti toteutt^a kiteyttamalla uudelleen. Lisaksi se voidaan helposti muuntaa solvolysoimalla yhdisteeksi (IV). Naista syista yhdisteen (Ha') voidaan sanoa olevan erityi-sen edullinen teolliselta kannalta.
Esilla olevaa keksintoå on seuraavassa havainnollistettu yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin ja referenssiesimerkkeihin. Huomattakoon kuitenkin, etta nSma esimerkit on annettu ainoastaan havainnollisuuden vuoksi ja etta ne eivat rajoita esilla olevaa keksintoå.
Esimerkeissa ja referenssiesimerkeisså on kaytetty seuraa-via lyhennyksia:
Ac: asetyyliryhma TBDMS: t-butyylidiraeti'ylisilyyliryhinå
Me: metyyliryhmå
Et: etyyliryhmå
Ph: fenyyliryhma Z: bentsyylioksikarbonyyliryhmå
Esimerkki 1-(1) r·
Br _ Br __ i ΓΛ i /\ COBr + HN\^° -> O 0 0
Oksatsolidin-2-onin (4,00 g; 45,9 millimoolia) liuok-seen kuivassa tetrahydrofuraanissa (70 ml) lisåttiin * 15 92059 0°C:ssa n-butyylilitiumin liuos heksaanissa (1,60 N; 30 ml) ja sen jalkeen samassa lampotilassa lisåttiin 2-bromi-propionyylibromidia (5,83 ml, 45,9 millimoolia). Tunnin kuluttua ylimååråinen reaktiokomponentti haj.otettiin lisaå-målla kaliumdivetyfosfaatin kyllastettya vesiliuosta (5 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin kyllastetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettdmalla magnesiumsulfaatilla. Liuot-timen tislaamisen jalkeen jåannos puhdistettiin pylvås-kromatograafisesti silikageelilla (n-heksaani:dikloori-metaani =1 : 1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-oksatsolidin-2-oni (8,68 g, saanto 84 %) varittomåna kiin-teMna aineena. Analyysinåyte saatiin kiteyttamållå uudel-leen dietyylieetteristå, Sp. 41°C.
IR (KBr): 1779, 1707, 1400, 1372, 1269, 1240, 1230, 1070, 758 cm”*; H-NMR 6 (CDC13): 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,08 (2H, m), 4,48 (2H, m), 5,69 (IH, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 223, 221 (M+), 142 (M-80)+;
Alkuaineanalyysi CgHgNOjBr:
Laskettu: C, 32,46; H, 3,63; N, 6,31 %
Saatu: C, 32,50; H, 3,59; N, 6,29 %
Esimerkki 1—(2) ·· TBDMSO TBDMSO Me JT Η H OÅC Jf Η Η X / \
CON O
J-NH J-nh Jf o + -* + ΒΓ __„ TBDMSO Me _
1 1 V JLs H X / V
"I Y γίΓ Y
1β 92059 1 b 3-(2'-bromipropionyyli)oksatsolidin-2-onin {Q,318 g; 1,43 raillimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidime-tyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin-2-onin t/a/^° +47,4°, c = 1,14, CHC13) (0,205 g; 0,71 milli-moolia) ja sinkkijauheen (0,14 g) seosta tetrahydrofuraa-nissa (7 ml) sekoitettiin voimakkaasti huoneen låmpoti-lassa 10 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisåttiin ylimaåråisen reaktiokomponentin hajottamista vårten fosfaattipuskuria (4,0 ml). Dikloorimetaanilla (40 ml) uuttamisen jalkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettdmallå magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu klintea jaannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelilla (heksaanirdikloori-metaani -1:1 noin dikloorimetaanirasetoni = 9:1).
Vahemmån polaarisesta jakeesta saatlin (l'R,l"R,3S,4R)- 3-/1' - (t-butyylidimetyylisily^.iDksi )etyyli/-4-/l"-(oksatsolidin-2M'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (0,116 g, saanto 44 %) vårittomana karamellina. Analyysinayte saatiin kiteyttamalla uudelleen syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta (9 : 1).
Sp. 66 - 67°C.
/a/^7 -6,7° (c = 0,63, CHC13); IR (KBr): 2950, 1760, 1700, 1390, 1250, 1100, 833, 780 cm”^; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, *d, J = 6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 8 Hz), 3,02 (IH, m), 5,95 (IH, lev.);
Massa m/e; 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+. Alkuaineanalyysi, C17H30N2O5Si:
Lasket tu: C, 55,11; H, 8,16; N, 7,56 %
Saatu: C, 55,06; H, 8,25; N, 7,20 %
Polaarisemmasta jakeesta saatiin (1'R,1"S,3S,4R)- 17 92059 3-/1,-(t-butyylidimetyylisilYylioksi)etyyli/-4-/l"-(oksatsolidin-2”'-oni-3"’-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (0,42 g, saanto 53 %) varittomanå kiinteanå aineena. Analyysinåyte saatiin kiteyttamalla uudelleen syk-loheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta (7 : 3).
Sp. 177 - 180°C.
/a/*8 +32,4° (c = 0,94, CHCl-j); IR (KBr): 2950, 1780, 1762, 1694, 1390, 1218, 1107, 1047, 830 cm"1? N-NMR δ (CDC13): 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (1H, m), 5,98 (1H, lev.)
Massa m/e: 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+. Alkuaineanalyysi, C17H30N2O5Si:
Laskettu: C, 55,11? H, 816; N, 7,56 %
Saatu: C, 54,84; H, 8,24? N, 7,40 %
Referenssiesimerkki 1 TBDMSO Me ,_ TBDMSO Me AL_|A.C00Ke
J-NH if. * J-NH
O' 0 o' tr
Esimerkissa 1-(2) valmistettua (l'R,l"R,3S,4R)-3-/11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-(oksatsolidin-2"'-oni-3”'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onia (6,3 rag? 0,017 millimoolia) liuotettiin kuivaan metanoliiin (0,5 ml), johon lisattiin vedetonta kalium-karbonaattia (10 rag, 0,073 millimoolia) ja seosta « 92059 sekoitettiin voimakkaasti huoneen lampotilassa 30 minuuttia. Saatuun seokseen lisåttiin eetteriå ja kaliumdivetyfosfaatin kyllåstettya vesiliuosta reaktion pysayttamiseksi ja vesikerros'uutettiin eetterillå. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu våriton kiinteå aine puhdistettin pylvåskromatograafisesti silika-geelillå, jolloin saatiin (1',R1",3S,4S)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(metoksikarbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (1,0 mg, saanto 35 %) vårittomana kiitneåna aineena. Sp. 121 - 122°C.
/a/p0 -24,4° (c = 0,25, CH2Cl2); IR (KBr): 2950, 2850, 1761, 1737, 1470, 1370, 1341, 1250, 1198, 1162, 958, 830, 772 cm’1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,71 (IH, m), 2,99 (IH, m), 3,70 (3H, s), 3,87 (IH, dd, J = 2,5 ja 5 Hz), 4,21 (IH, m), 5,87 (IH, lev.);
Massa m/e; 300 (M-15)+, 258 (M-57)+.
Alkuaineanalyysi C15H29N04Si:
Lask.: C, 57,11; H, 9,26; N, 4,44 %
Saatu; C, 57,14; H, 9,12; N, 433 %
Esimerkki 2—(1) f
Ph BU
\ ,.H /Ph H
Br I \ Br y \ COBr + HN \ _i I ‘ \ T Λύ u o o 19 92059 n-butyylilitiumin 1,62 N liuos heksaanissa (0,571 ml; 0,927 millimoolia) lisattiin 0°C:ssa (4S)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-onin (0,164 g; 0,927 millimoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3,8 ml) ja sen jalkeen lisattiin samassa lampotilassa 2-bromipropionyylibromidia (0,106 ml; 1,01 millimoolia). 10 minuutin kuluttua ylimaaråinen reagenssi hajotettiin lisaamalla natriumvetykarbonaatin kyllastettya vesiliuosta (1 ml). Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kyllastetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Liuottimen tislaamisen jalkeen saatu kiintea aine puhdistettiin kromatograafisesti silikageelilla (heksaanirdikloorimetaani = 2:3 - 0:1), jolloin saadaan vahemman polaarista 4(S)-3 — (2'-bromipropionyyli)-4-bentsyylioksatsolidin-2-onia (0,137 g, saanto 47 %) ja polaarisempaa (4S)-3-(2'~ bromipropionyyli)-4-bentsyyliokatsolidin-2-onia (0,145 g, saanto 50 %).
Analwsitulokset VMhemman polaarinen (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyylioksatsolidin-2-oni, oljymainen tuote: /a/p3 +68,4° (c = 1,33, AcOEt); IR (puhtaana): 1786, 1709, 1394, 1373, 1251, 1200, 740, 700 cm-1; < H-NMR δ (CDC13): 1,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (IH, dd, J = 9,7 ja 13,4 Hz), 3,32 (IH, dd, J = 3,3 ja 13,4 Hz), 4,23 (IH, d, J = 3,7 Hz), 3,24 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,16 (IH, m), 5,72 (IH, g, J = 6,6 Hz), 7,29 (5H, m);
Massa m/e: 313, 311 (M+);
Alkuaineanalyysi, C13H14N03Br: „ 92059
Lask.;: C, 50,02; H, 4,52; N, 4,49 % saatu: C, 49,97; H, 4,67; N, 4,47 %
Polaarisempi (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-oni, vårittomiå kiteitå, sp. 142 - 144°C: /a/£3 +92,5° (c = 1,25, AcOEt); IR (KBr): 1781, 1706, 1380, 1300, 1248, 1210, 1201, 1180, 1120, 1101, 1016, 991, 952, 760, 740 701 cm"1; H-NMR 6 (CDC13): 1,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,79 (IH, dd, J = 9,4 ja 13,4 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 3,3 ja 13,4 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,70 (IH, m), 5,73 (IH, q, J = 6,8 Hz), 7,30 (5H, m);
Massa m/e; 313, 311 (M+);
Alkuaineanalyysi C13H14N03Br:
Lask.: C, 50,02; H, 4,52; N, 4,49 % saatu: C, 49,97; H, 4,67; N, 4,47 %.
Esimerkki 2-(2) vPh /ph o*. \_ TBDMSO Me λ-- ί / \ A.? »i / \ - Vr A r ' ♦ -*
C
TBDMSO ' TBDMSO i* ) \ >«_L'0Ae AL-kN»' i H \ 92059 21
Polaarisempaa (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-onia (68,3 mg; 0,219 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onia (31,4 mg; 0,109 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (1,1 ml), johon lisattiin sinkkijauhetta (25 mg) 0°C:ssa ja seosta sekoi-tettiin voimakkaasti 30 minuuttia samassa lampotilassa. Esimerkin 1-(2) mukaisella kasittelylla saatiin (l'R,lMR,3S,4R,4"'S)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"'-4"'-bentsyylioskatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (41,3 mg, saanto 82 %) varittominå kiteinå. Analyysinayte saatiin kiteyttåmållå uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin. sekaliuottimesta. Sp. 115 - 116°C.
/a/£° +25° (C = 0,74, CHC13); H-NMR δ (CDC13): 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J =.6,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 10,1 ja 13,4 Hz), 3,08 (1H, m), 3,33 (IH, dd, J = 3,4 ja 13,4 Hz), 3,96 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,94 (1H, lev.), 7,29 (5H, m);
Massa m/e: 403 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C24H36N2°5Si:
Lask.: C, 62,58; H, 7,88; N, 6,08 % , . saatu; C, 62,53; H, 8,05; N, 6,01 % • ·
Polaarisemmasta jakeesta saatiin myos (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4»-bentsyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/at-setidin-2-oni (4,6 mg, saanto 9,1 %). Analyysinayte saatiin kiteyttåmållå uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta. Vårittomiå kiteitå. Sp.
143 - 144°C.
/a/£° +78° (c = 0,18, CHC13); 92059 22 IR (KBr): 2950, 1780, 1763, 1700, 1390, 1254, 1236, 1190, 1106, 838, 778 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,27 (3H, d, 6,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (IH, dd, J = 9,4 ja 13,4 Hz), 2,81 (IH, m), 3,25 (IH, dd, J = 3,5 ja 13,4 Hz), 4,73 (IH, m), 5,84 (IH, lev.), 7,28 (5H, m);
Massa m/e: 403 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi c24H36N2°5si*:
Lask.: C, 62,58; H, 7,88; N, 6,08 %
SaatU: C, 62,60; H, 7,78; N, 6,03 %
Referenssiesimerkki 2-(1) ....... <“ JUL Y —
oY o oY
(1 ,R,l"R,3S,4R,4"'S)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-bentsyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onia (30,0 mg; 0,065 millimciblia) kasiteltiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkisså 3-(1), jolloin saatiin (1’R,1",R,3S,4S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-onia (7,5 mg, saanto 38 %).
“ Tuote oli identtinen referenssiesimerkin 3-(1) tuotteen kanssa sulamispisteen, optisen kaantokyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
92059 23
Referenssiesiroerkki 2-(2) ‘ Ph.
’V- ")/ I HN o
NHj OH
0 (2S)-2-amino-3-fenyyli-l-propanolin (0,649 g; 4,29 milli-moolia) ja dietyylikarbonaatin (1,04 ml; 8,58 millimoolia) seokseen lisattiin vedetonta kaliumkarbonaattia (20 mg; 0,14 millimoolia) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia 120 - 130°C:ssa. Jaahdyttåmisen jalkeen saatuun seokseen lisåttiin IN «uolahappoa (1,5 ml) ja etyyliasetaattia (noin 50 ml) ja sekoitettiin. Orgaaninen kerros erotettiin jå pestiin kyllastetylla suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin pois alipaineessa saatiin (4S)-4-bentsyylioksatsolidin- 2-onia (0,760 g, kvantitatiivinen saanto) varittomanå kiinteSna aineena. Analyysinåyte saatiin kiteyttamalla uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin (1:1) sekaliuotti-mesta. Varittomia kiteitå. Sp. 88 - 89°C.
I*·' /a/^3 -57,5° (c = 1,58, CHCl-j); IR (KBr): 1751, 1711, 1408, 1246, 1020, 944, 760, 710, 619, 530 cm-1; H-NMR δ (CDC13): 2,87 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,11 (1H, lev*), 7,29 (5H, m);
Massa m/e: 177 (M+);
Alkuaineanalyysi C10HllNO2: 92059 24
Lask.: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90 %
Saatu: C, 67,82; H, 6,34; N, 7,86 %
Esimerkki 3-(1) . h "Y * Λύ
O O O
(4S)-4-isopropyylioksatsolidin-2-oni (0,156 g; 1,21 millimoolia) kasiteltiin samalla tavoin kuin esimerkisså 2-(1), jolloin saatiin våhemmån polaarista ( 4S) - 3 - (2 ' -bromipropionyyli)-4-isopropyylioksatsolidin-2-onia (0,177 g, saanto 55 %) ja polaariserapaa (4S)-3-(2’-bromipropionyyli)- 4-isopropyylioksatsolidin-2-onia (0,134 g, saanto 42 %).
Analyysitulokset
Vahenunån polaarinen ( 4S) -3- ( 2 ' -bromipropionyyli) -4-··’ isopropyylioksatsolidin-2-oni, vårittomiå kiteitå (n- heksaani-eetteristå), sp. 41 - 42,5°C: /a/p3 +70,0° (c = 1,30, AcOEt); IR (KBr): 2980, 1785, 1698, 1390, 1370, 1300, 1259, 1201, 1090, 1058, 700 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,85 <3H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (IH, m), 5,57 (IH, q, J = 6,8 Hz); 92059 25
Massa m/e: 265, 263 (M+);
Alkuaineanalyysi CgH^^BrNO^:
Lask.: C, 40,83; H, 5,34; N, 5,30 %
Saatu: C, 40,80; H, 5,34; N, 5,22 %
Polaarisempi (4S)-3-(2,-bromipropionyyli)-4-isopropyyli-oksatsolidin-2-oni, varittomia kiteita, sp. 56°C: /a/p3 +92,0° (c = 1,04, AcOEt); IR (KBr): 2970, 1784, 1768, 1710, 1400, 1370, 1250, 1210, 1120, 1062 cm"1; H-NMR 6 (CDC13): 0,94 (3H x 2, d, J = 7 Hz), 1,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,40 (IH, m) , 5,76 (IH, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 265, 263 (M+);
Alkuaineanalyysi C9H14BrN03:
Lask.: C, 40,93; H, 5,34; N, 5,30 %
Saatu: C, 40,75; H, 5,48; N, 5,26 %
Esimerkki 3-(2)-1 "(
Br λ-. TBDMSO Me \__ I / ' Y« h JL / '> " ητγ j=l y
Or O O" O
+ -* +
X
TBDMSO TBDMSO Me )-- II Η' H OAc Η H ·. / \ xNf A x xJ o Γ Γ y
J-HH ^-NH II
O' O' o 92059 26 Våhemmån polaarinen (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-isopropyylioktsatsolidin-2-oni (26,2 mg; 0,099 milli-moolia) ja (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin-2-oni (14,0 mg; 0,049 millimoolia) liuotettiin kuivattiin tetrahydrofuraaniin (0,5 ml) ja tåhån lisåttiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Reaktio pysåytettiin lisååmållå fosfaattipuskuria (pH 7) (0,3 ml) ja dikloorimetaania (5 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettomålla magnesiumsulfaa-tilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåånnos puhdistettiin pylvaskromatograafisesti silika-geelilla (dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 1:0 - 4:1). Våhemmån polaarisesta jakeesta saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4"',S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (17,4 mg, saanto 88 %) varittomina kiteina.
Sp. 123 - 124°C.
/a/£3 +27,1° (c ) 1,15, CHC13); IR (KBr): 1780, 1699, 1390, 1206, 834, 777 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,34 (IH, m), 3,93 (IH, m), 5,99 (IH, lev.);
Massa ifi/e: 355 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C2QH3gN205Si:
Lask.: C, 58,22; H, 8,79; N, 6,79 %
Saatu: C, 58,07; H, 9,07; N, 6,78 %
Polaarisemmasta jakeesta saatiin lisåksi (l'R,l"S,3S,4R,4",S)- 3-/11 -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"1-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"--karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-oni (2,4 mg, saanto 12 %) varittomina 92059 27 kiteinå. Sp. 176 - 177°C.
/a/22 +80,8° (c = 0,30, CHC13); IR (KBr): 1781, 1765, 1700, 1390, 1261, 1103, 803 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,32 (IH, m), 2,80 (IH, dd, J = 1,3 ja 5,3 Hz), 5,80 (IH, lev.);
Massa m/e: 355 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C20H36N2°5S*:
Lask.; C, 58,22; H, 8,79; N, 6,79 %
Saatu: C, 58,17; H, 8,97; N, 6,64 %
Esimerkki 3-(2)-2
Br Λ_k TBDMSO fe )-V
V?
* —’ * V
TBDMSO TBDMSO / \ l0
Polaarisernpia (4S)-3-(2’ -bromipropionyyli)-4-isopropyyli-oksatsolidin-2-onia (26,5 mg; 0,100 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onia (14,3 mg; 0,050 millimoolia) liuotettiin kuivaan tétrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon 92059 28 lisattiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Esimerkin 3-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4"'S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-isoropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (17,6 mg, saanto 88 %) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (2,4 mg, saanto 12 %).
Saadut tuotteet olivat identtiset esimerkisså 3-(2)-1 saatujen tuotteiden kanssa sulamispisteen, optisen kSantokyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Esimerkkl 3-(2)-3
Br λ-- TBDMSO Me \ I '\ lp h F / \ Λτγ ””ύ° o o o +- -» +
YT
TBDMSO TBDMSO Me \_ JL P OAc JLh H 1 /\ _i^co» ό
Λ--NH J-NH N
Gr O' O
Sekoitus, jossa oli våheinmån polaarista ja polaarisempaa (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-isopropyylioksatsolidin-i 2-onia (seossuhde * 1:1) (26,3 mg; 0,099 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-asetoksiatsétidin-2-onia (14,1 mg; 0,049 29 > Ζυ !d9 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon lisattiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Esimerkin 3-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4'" S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"1-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-oni (17,5 mg, saanto 87 %) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)-3-/1'-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4M'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3'"-karobnyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (2,3 mg, saanto 11 %).
Saadut tuotteet olivat identtiset esimerkisså 3-(2)-1 saatujen tuotteiden kanssa sulamispisteen, optisen kaantokyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Referenssiesimerkki 3-(1) TBDMSO Me V_ TBDKSO Me
Γη η A. / \ ϊ η h IL
_Y ^CON ^0 ^COOCK2Ph
J-NH "il * ^-NH
O' O CK
TBDMSO Me
- COOH
* ^™ (1'R,1"R,3S,4R,4"’S)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karobnyyli)etyyli/atsetidin-2-onia (41,2 mg, 0,100 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon lisattiin 0°C:ssa litiumbentsyylialkoksidin 30 92059 0,5 M liuos tetrahydrofuraanissa (0,4 ml). Seosta sekoi-tettiin samassa låmpotilassa 1 tunti, minka jalkeen reaktio pysåytettiin lisaamalla kaliumdivetyfosfaatin kyllastettya vesiliuosta (0,4 ml). Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipai-neessa. Jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml), johon lisattiin 10 % palladium/hiilta (4 mg). Seosta sekoitettiin vetykaasun (normaali paine) alia huoneen lampotilassa 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliittipylvåån låpi ja liuotin tislattiin pois alipai-neessa. Saatu kiinteå aine puhdistettiin pylvaskromatograa-fisesti silikageelillM (dikloorimetaani:etyyliasetaatti: etikkahappo = 3:1:0,02), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-oni (20,2 mg, saanto 67 %). Analyysinåyte saatiin kiteyttamalla uudelleen syklohek-saanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta. Varittomia kiteitå, sp. 147 - 148°C (haj.) /a/^5 -32,4° (c = 0,17, CH3OH); IR (KBr): 3280, 2950, 1720, 1460, 1280, 1259, 1142, 1040, 839, 780 cm-1; H-NMR ό (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (1H, m), 3,03. (1H, m), 3,94 (1H, m) , 4,20 (1H, m), 6,25 (1H, lev.);
Massa m/e: 286 (M-15)+, 244 8M-57)+;
Alkuaineanalyysi C14H27N04Si:
Lask.: C, 55,78; H, 9,03; N, 4,65 %
Saatu: C, 55,63; H, 9,19; N, 4,49 % . · · 31 92059
Referenssiesimerkki 3-(2) TBDMSO Me \_ Αΐ_?Λο,Π, -> -”H o TBDMSO Me TBDMSO Me
p^vCOOH + _j^\cOOH
J-NH J--NH
CK 0' (1'R,1"R,3S,4R,4"'S)- ja (1'R,1"S,3S,4R,4"·S)-3-/1'- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"'- isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atse- tidin-2-onin (seossuhde 88:12) (45,3 mg; 0,110 millimoolia) seos kasiteltiin referenssiesimerkin 3 —(1) mukaisella tavalla, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4S)-3-/l'-(t- butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(l"-karboksietyylij- atsetidin-2-oni (19,0 mg, saanto 58 %) ja (1'R,1"S,3S,4S)- 3-/11 -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"- karboksietyyli)atsetidin-2-oni (2,6 mg, saanto 7,5 %).
' · » < ·· (l'Rrl’JR^S^SJ-muoto oli identtinen referenssiesimerkissa 3—(1) saadun muodon kanssa sulamispisteen, optisen kååntokyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Analyysitulokset (1',R,l"S,3S,4S)-muodolle, varittomiå kiteita, sp. 176 - 180°C (hajoaa), ovat seuraavat: /a/£° -5,0° (c = 0,44, CH3OH); « 32 92059 IR (KBr): 3310, 2950, 1720, 1380, 1257, 1048, 962, 840, 776 cm-1; H-NMR 6(CDC13): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,65 (IH, m), 2,81 (IH, m), 3,70 (IH, dd,.J = 1,9 ja 9,8 Hz), 4,19 (IH, m), 6,49 (IH, lev.);
Massa m/e: 286 (M-15)+, 244 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi ci4H27N°4S^:
Lask.: C, 55,78; H, 9,03; N, 4,65 %
Saatu: C, 55,87; H, 916; N, 4,56 %
Referenssiesimerkki 3-(3) >T _ -y, nh2 oh hn' o Ύ
O
(2S)-2-amino-3-metyyli-l-butnaoli (0,768 g; 7,44 millimoo-lia) kasiteltiin referenssiesimerkisså 2-(2) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (4S)-4-isopropyylioksatsolidin- 2-oni (0,888 g, saanto 92 %). Analyysinayte saatiin • ·· kiteyttamallå uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin sekalluottimesta (1:1). Varittomiå kiteita, sp. 72 -73°C.
/a/j3 +7,46° (c = 1,37, CHCl3); IR (KBr): 1752, 1730, 1409, 1248, 1092, 1010, 939, 770 cm’1; • <·· 33 92059 H-NMR 6 (CDC13): 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 (IH, m), 3,60 (IH, m), 4,10 (IH, dd, J = 6,3 ja 8,7 Hz), 4,45 (IH, t, J = 8,7 Hz), 6,10 (IH,'lev.);
Massa m/e: 129 (M+):
Alkuaineanalyysi CgH^NC^:
Lask.: C, 55,80; H, 8,58; N, 10,84 %
Saatu: C, 55,85; H, 8,47; N, 10,78 %
Esimerkki 4-(l)
Ph Ph
V8 VH
r\ 1 r\
I TY
o 0 0 (4R)-4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,277 g; 1,70 milli-moolia) kasiteltiin esimerkin 2—(1) mukaisella tavalla, jolloin saatiin våhemraSn polaarinen (4R)-3-(2'-bromipropio-nyyli)-4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,295 g, saanto 59 %) ja polaarisempi (4R)-3-(2'-bromipropionyyli)- 4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,196 g, saanto 39 %).
Analwsitulokset
Vaheirunan polaarinen ( 4R)-3-( 2' -bromipriopionyyli) - 4-fenyylioksatsolidin-2-oni, vårittomia kiteita, sp.
136 - 137°C: /a/23 -122° (c = 1,31, AcOEt);
D
• · 34 92059 IR (KBr): 1782, 1700, 1380, 1302, 1198, 1180, 1121, 1039, 1039, 701 cm-1; H-NMR δ (PDC13): 1,76 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (IH, dd, J = 3,1 ja 8,8 Hz), 4,75 (IH, dd, J = 8,4 ja 8,8 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 3,1 ja 8,4 Hz), 5,72 (IH, q, J = 6,8 Hz), 7,35 (5H, m);
Massa m/e: 299, (M+);
Alkuaineanalyysi ci2Hi2BrN03:
Lask.: C, 48,34; H, 4,06; N, 4,70 %
Saatu: C, 48,31; H, 3,96; N, 4,61 %
Polaarisempi (4R)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-fenyyli-oksatsolidin-2-oni, varittomia kiteita, sp. 151 -154°C: /a/33 -81,6° (c = 1,06, AcOEt) ; IR (KBr): 1784, 1709, 1364, 1330, 1256, 1203, 1060, 757, 696 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 1,77 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (IH, dd, J = 5,1 ja 8,8 Hz), 4,72 (IH, t, J = 8,8 Hz), 5,46 (IH, dd, J = 5,1 ja 8,8 Hz), 5,75 (IH, q, J = 6,8 Hz), 7,37 (5H, s); , Massa m/e: 299, 297 (M+):
Alkuaineanalyysi ci2Hi2BrN03:
Lask.? C, 48,34; H, 4,06; N, 4,70 %
Saatu: C, 48,27; H, 3,97; N, 4,61 % • ·
Esimerkki 4-(2) 35 92059
Ph Ph • m φ % <·
Br - TBDMSO Me **v-1 A H Hl / \ ΎΥ" ^ϋΓ"Υ O O CT o + -^ +
Ph TBDMSO T3DMS0 Me —> /H-p0AC /kLM-XcONQ.
Sinkkijauhetta (77 mg) lisåttiin 0°C:ssa (4R)— 3-(2' — bromipropionyyli)-4-fenyylioksatsolidin-2-onin (236 mg; 0,792 millimoolia) ja (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2-onin (114 mg; 0,397 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia, minka jalkeen ylimaarainen reaktiokompo-nentti hajotettiin lisaåmalla fosfaattipuskuria (pH 7) (2,4 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla.
• «-
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå magnesium-sulfaåtilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Saatu jaSnnos puhdistettiin pylvaskromatograafisesti silikageelillå, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R,4"'R) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-fenyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien (176 mg, saanto 99 %) seos (7:13).
Nåma kaksi isomeeria erotettiin keskipaineisella pylvas- 36 92059 kromatografialla silikageelilla (dikloorimetaani:asetoni= 97:3).
Analyysitulokset (l'R,l''Rf3S,4R,4”'R)-muoto, varitontå karamellimaista ainetta /o/p° -70,4° (C = 0,66, CHC13); IR (KBr): 2950, 1783, 1709, 1460, 1388, 1330, 1255, 1201, 1110, 1047, 962, 840, 781, 703 cm-1; H-NMR 6(CDC13): 0,11 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,05 (IH, m), 3,98 (IH, ni), 4,07 - 4,37 (2H, m), 4,76 (IH, t, J = 8,8 Hz), 5,50 (IH, m), 5,90 (IH, lev.), 7,40 (5H, m);
Massa m/e: 389 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C23H34N2°5Si:
Lask.: C, 61,85; H, 7,67; N, 6,27 %
Saatu: C, 61,64; H, 7,95; N, 6,30 %
Vertailuesiroerkki 4-(l)
Ph Ph \ .sH h '· / c -j \ h2n oh hn o
Y
o (2R)-2-amino-2-fenyyli-l-etanoli (0,560 g; 4,08 milli-moolia) kåsiteltiin referenssiesimerkin 2-(2) mukaisella tavalla (4R)-4-fenyylioksatsolidin-2-onia (0,604 g, saanto 91 %). Analyysinåyte saatiin kiteyttåmålla uudelleen tolueenista. Varittoraia kiteitå, sp. 131 - 132°C.
• 37 9 2 0 5 9 /α/£3 -454,9° (c = 1,40, CHCl3); IR (KBr): 1740, 1710, 1490, 1402, 1236, 1099, 1037, 1024, 970, 921 cm"1 H-NMR 6 (CDC13=: 4,19 (IH, dd, J = 6,4 ja 7,9 Hz), 4,73 (IH, t, J = 8,6 Hz), 4,99 (1H, m), 5,40 (1H, lev.s), 7,37 (5H, s);
Massa m/e: 163 (M+);
Alkuaineanalyysi CgHgN02:
Lask.: C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58 %
Saatu: C, 66,08; H, 5,57; N, 8,52 %
Vertailuesimerkki 4-(2)
Ph TBDMSO Me _ ^\rM "I \ ^ \---^CON O * --> ^-NH 1 O' 0 TBDMSO Me JL H H 1
J-NH
(1',R,1"R,3S,4R,4"'R)-3-/1'-{t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-fenyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (14,4 mg) kåsiteltiin vertailuesimerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla, jolloin saatiin (12'R,l"R,3S,4S)-3-/l,(t-butyylidimetyylisilyyli- • 38 92059 oksi)etyyli/-4-/l"-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (3,4 mg, saanto 27 %).
Tama tuote oli identtinen vertailuesimerkisså 6-(2)-2 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisaksi sulamispisteen ja optisen kååntokyvyn suhteen.
Esimerkki 5-(l)
f R *i R
i HN O /°
Rn COBr + NR --» \ I
O o o n-butyylilitiumin 1,62 N liuos heksaanissa (1,70 ml; 2,75 millimoolia) lisattiin 0°C;ssa ja taman jalkeen 2- bromipropionyylibromidia (0,290 ml; 2,76 millimoolia) bentsoksatsolidin-2-onin (0,371 g; 2,75 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (5,4 ml). Seosta sekoitettiin 0°C ja huoneen låmpotilan vålilla 1 tunti ja sen jalkeen siihén lisattiin kaliumdivetyfosfaatin kyllåstettya vesi-liuosta (2 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, minka jSlkeen orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin varitonta kiintéSå ainetta (0,923 g). Kiteyttamålla uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta (4:1) saatiin 3- (2,-bromipropionyyli)bentsoksatsolidin-2-oni (0,543 g, saanto 73 %) varittominå neulasmaisina kiteinå Sp. 99 -100°C.
• 39 92059 IR (KBr): 1799, 1733, 1488, 1371, 1309, 1255, 1150, 1038, 760 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 1,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,81 (IH, q, J = 6,8 Hz), 7,25 (3H, m), 8,06 (IH, m);
Massa m/e: 271, 269 (M+)
Alkuaineanalyysi cioH8BrN03;
Lask.: C, 44,47; H, 2,99; N, 5,19 %
Saatu: C, 44,43; H, 2,79; N, 5,16 %
Esimerkki 5-(2)
".......~ O O
T Ϊ A1- T
+ -j- + TBDMSO TBDMSO Me \ ~ / Λ-l !>0kc Af A · 0^-NH A-NH li O' o
Sekoitettiin keskenåån 3-(2'-bromipropionyyli)bentsoksatso-lidin-2-onia (53,0 mg; 0,196 millimoolia), (l'R,3R,4R)- 3-/1'-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onia (/a/^° +47,4°, c = 1,14, CHC13) (23,2 mg; 0,081 millimoolia) ja sinkkijauhetta (16 mg) ja tahån lisSttiin jåissa jååhdyttaen tetrahydrofuraania (0,3 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia.
40 92059
Reaktio pysaytettiin lisååmålla fosfaattipuskuria (pH 7) (0,4 ml) ja dikloorimetaania (5 ml). Orgaanisén kerroksen erottamisen jSlkeen jaannos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipainees-sa. Saatu jaannos puhdistettiin ohutlevykromatograafi-sestl (heksaani:etyyliasetaatti (3:2), jolloin saatiin (1'R, lf,R, 3S, 4R) - ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l’-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(bentsoksatsolidin-2”1-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidiini-2-onien seosta (22,2 mg, saanto 65 %) vårittomana karamellimaisena aineena.
(l,R,l,,R,3S,4R)-muodon mudostumissuhteeksi (1' ,R, 1"S,3S,4R)-muotoon nåhden mååritettiin NMR-arvojen perusteella 1:1.
IR (KBr): 2950, 1801, 1762, 1726, 1488, 1307, 1283, 1253, 1142, 1029, 838 cm”1; H-NMR 6 (CdCl3): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,94 (0,5H*a, m), 3,12 (0,5H*P, m), 6,10 (IH, lev.s); * a: (1"S)-muodon signaali; *p: (l"R)-muodon singaali.
Massa m/e: 361 (M-57)+.
Esimerkki 6-(1)-1 - -y.-'
Me Me
Me / Me /
Br /Λ B‘ /Λ
-V” · *γ — -VV
Ο 0 0 0 41 92059 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (0,384 g; 3,34 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (13 ml) lisåttiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin (1,60 N liuos heksaanissa (2,09 ml; 3",34 millimoolia) , minkå jålkeen siihen lisåttiin 2-bromipropionyylibromidia (0,384 ml; 3,66 millimoolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa yon yli ja tahan lisåttiin natriumvetykarbonaatin kyllastettya vesiliuosta (3,0 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettbmalla natrium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Saatu kiintea aine puhdistettiin pylvaskromatograafisesti silikageelilla (heksaani:dikloorimetaani = 1:1-0:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksat-solin-2-oni (0,701 g, saanto 84 %) vårittomana kiinteana aineena. Analyysinåyte kiteytettiin uudelleen syklo-heksaanista. Varittomia neulasmaisia kiteita. Sp. 73 -74°C.
IR (KBr): 3030, 1775, 1709, 1370, 1310, 1183, 1105, 1069, 760, 702 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,06 (2H, s), 5,74 (IH, q, J = 6,8 Hz); Massa m/e; 251, 249 (M)+, 170 (M-80)+;
Alkuaineanalyysi CgH12BrN03:
Lask.: C, 38,42; H, 4,84; N, 560 %
Saatu: C, 38,39; H, 4,72; N, 5,53 %
Esimerkki 6-(1)-2
Me Me % Βΐ Υλ •V"· "Υ ~ Λτν ο ο 0 0 42 92059 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onia (1,15 g, 10,0 milli-moolia) lisattiin 0°C:ssa natriumhydridin (0,24 g; 10,0 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja saatua .suspensiota sekoitettiin huoneen låmpotilassa 5 tuntia. Gelatiinimaiseen reaktioseokseen lisattiin 2-bromipropionyylibromidia (1,05 ml) 0°C:ssa. Sekoitettiin 1 tunti, minka jalkeen reaktio sammutettiin lisaåmållå kaliumdivetyfosfaatin kyllåstettyå vesiliuosta. Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu kiinteå jåannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silika-geelilla (heksaani:dikloorimetaani = 1:1 0:1), jolloin saatiin 3 —(2 *-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin- 2-oni (2,35 g, saanto 90 %) varittominå kiteina.
Tama tuote oli identtinen esimerkissa 6-(1)-1 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisåksi sulamispisteen suhteen.
Esimerkki 6-(2)-1
Me Me
Me / Me (
Br \ / TBDMSO Me V L
- Vy r o 0 O' 0 + -> +
Me
Me / TBDMSO TBDMSO Me γ- I H H OAc 1 B H / \ -f^CON 0
J-"H J-NH Y
Q>' O' 0 43 92059 3-(21-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin ((24,4 mg; 0,098 millimoolia), (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2-onin (14,0 mg; 0,049 millimoolia) liuosta tetrahydro-furaanissa (0,5 ml) kuumennettiin 70°C:ssa. Refluksoitu-vaan liuokseen lisattiin sinkkijauhetta (10 mg; 0,15 millimoolia) ja sen jalkeen sekoitettiin 1 minuutti. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampotilaan, laimen-nettiin dikloorimetaanilla (10 ml) ja pestiin fosfaattipus-kurilla (0,3 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedetto-mallå magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jaånnos puhdistettiin pylvåskromato-graafisesti silikageelillå (diklooriemtaani dikloori-metaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R) ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"',4"'-dimetyyli-oksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onin seos (18,4 mg, saanto 94 %) varittamåna kiinteana aineena. (1'R,l"R,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi (l'R,l"S,3S,4R)-muotoon nahden mååritettiin 79:21 H-NMR-spektrin avulla.
IR (KBr): 2950, 1762, 1713, 1460, 1380, 1310, 1227, 1184, 1096, 1051, 840, 780 cm-1; ·. H-NMR δ (CDC13): 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,79 (0,37H* a, dd, K = 5,3 ja 1,1 Hz), 3,00 (0,63Η*β, m, 4,00 (2H, s), 5,90 (IH, lev.s); a: (lMS)-muodon signaali; * (1"R) -muodon signaali.
• I
44 92059
Esimerkki 6-(2)-2
Me Me
Me / Me /
Br \/ TBDMSO Me \/ . Ί wH, ALJAcoTo
Λτ Y JH. Y
0 0 O' 0 + -T + k4 Me
Me TBDMSO TBDMSO Me \/ I H H OAc V Η H - / \
i i V
^-kH ^-NH ll O' O' 0 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4-diemtyylioksatsolidin- 2- onin (25,9 mg; 0,104 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (14,9 mg; 0,052 millimoolia) liuosta dimetoksietaanissa (0,5 ml) kuumennettiin 70°C:ssa.
Liuokseen lisåttiin sinkkijauhetta (10 mg; 0,15 millimoolia) samalla sekoittaen 1 minuutti. Reaktioseos keLsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissa 6-(2)- « * 1, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1' -(-t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli/-4-/1"-(4"',4"'-dimetyylioksatolidin-2"'-oni-3"’-karbonyyli) -etyyli/atsetidin-2-onien seos (10,0 mg, saanto 96 %) varittomana kiinteana aineena.
H-NMR-spektrin avulla maaritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S4R)-muodon muodostumissuhteeksi 81:19.
45 92059 Nåmå rnolemmat isomeerit erotettiin keskipaineisella pylvåskromatografialla silikageelillå (n-heksaani:dikloori-metaani:dietyylieetteri = 10:3:7 1:1:1), ja kumpikin isomeeri uudelleenkiteytettiin n-heksaanista ja etyyliase-taatista.
Analyysitulokset (1*R,1"R,3S,4R)-muoto, sp. 189 - 190°C: /o/2° -19,2° (c = 2,02, CHCl3); IR (KBr): 2950, 1760, 1717, 1460, 1400, 1386, 1342, 1312, 1228, 1186, 1087, 1054, 960, 840, 781, 770 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,56 (6H, s), 3,01 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,01 (2H, s), 4,17 (3H, m), 5,87 (IH, lev.s);
Massa m/e: 341 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi ci9H34N205Si;
Lask.: C, 57,26; H, 8,60; N, 7,03 %
Saatu: C, 57,31; H, 8,50; N, 6,99 % (1'R,1"S,3S,4R)-muoto, sp. 176 - 177°C: /a/2° +31,4° (c = 1,09, CHC13); IR (KBr): 2980, 1780, 1767, 1702, 1380, 1305, 1223, 1178, 1100, 1045, 962, 839, 778 cm"1; H-NMR δ . )(CDC13): 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H x 2, d, J = 6,3 Hz), 1,56 (6H, s), 2,81 (IH, dd, J = 5,2 ja 1,0 Hz), 3,72 (IH, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (IH, m), 5,81 (IH, lev.s) „ 92059
Massa m/e: 341 (M-57)"%
Alkuaineanalyysi ci9H34N2°5S;*·:
Lask.: C, 57,26; H, 8,60; N, 7,03 %
Saatu: C, 57,29; H, 8,51; N, 6,96 %.
Esimerkki 6-(2)-3 Me
Me / Me
V—λ TBDMSO Me ’eV
VC· /V« · TY „TT τ υ Ο + ->
Me TBDMSO TBDMSO Me ✓Ύί AC Λ J rH Å. / \ J--r ^ ^-^\con o
-NH J-*» Y
0 0 ' J) '·
Sinkkijauheen (2,04 g) suspensiota tetrahydrofuraanissa (12 ml) kuumennettiin ref luksoiden. 3-( 2 ' -bromipropionyyli) -4/4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (5,22 g) ja (l'R,3R,4R)- 3-/1'-{t-butyylidiraetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (3,0 g) liuos tetrahydrofuraanissa (18 ml) lisattiin suspensioon ja sen jalkeen sekoitettiin 30 minuuttia refluksoiden, Reaktioseos jååhdytettiin huoneén lampotilaan ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun liuokseen lisattiin etikkahappoa (0,63 g) ja dikloorimetaania (10 ml) ja sen jalkeen sekoitettiin. Suodattamisen jalkeen suodos pestiin peråkkain 3,6-prosenttisella suolahapolla, vedellå ja natriumbikarbo- j 47 92059 naatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja tåmån jalkeen kuivattiin vedettdmalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jaånnos kiteytettiin n-heptaanista, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1 'R,1"S, 3S, 4R) -3-/1' - (t-butyylidimetyylisilyylioksi ) -etyyli/-4-/l"-(4"',4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (3,95 g, saanto 95 %) varittomanå kiinteana aineena. H-NMR-spektrin avulla raaaritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi 81:19.
Esimerkit 6-(2)-4 - 6-(2)-16 Me
Me / Ke
Br N-— TBDMSO Me *\/ j /.' I Η Η T /-\
IT Y
(A) + -> +
Me TBDMSO TBDMSO Me Μ*\/
«ί—“ Y—™ Y
(B)
Esiinerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin 4-asetoksi-atsetidin-2-onijohdoksesta beta-laktaamijohdosten seokset /(1’,rl"R,3S,4R)-muoto (A)/ ja /(1'R,1"S,3S,4R)-muoto (B)/. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa 1.
48 92059 <d > --——ra--—π-
P
P
C
et <1) P «#> £ (O (O ! id <d w o n ή +i # 4-> <#> •Η ·Η CO Dj V 4J w 10
W Hrg £= ,H p -H CO -H O
X rfl O β Η H rHCN
£ «fi ^4 >« <u m id
P -H d) O P H id G id G
£ Μ ΰ> ·Η p id ·Η φ ·Η <D
S <U P P d) ί> P Ψ Md)
E P Ή .Si+J-Hdi-P d) -P
O Id Id id >i > P r-l pH
£ S -p d) :id *! id id id id
® P$ Ai <D E -P s P
cd or^roro I—i o
— uo ro in in rorotN
d) .· .. ......
Ό jG — o ro r- r-' o σι o £ < uo vo r- r~ o o oo CO-—
O
P
C in oouo »-i o o id <#> er> er, r~ co oo in id (0 —--------------- i—I ri id c c c c ccc
jj C-3 M IS3 CO NtON
J d) ' s «
G
p Cl Cl, Du Cl O Cl / \
O I X X X IN 2 O O
0 c* c-· E-1 E"i P O \ / H ^
PI
P
d) id ^ d) rH 7
i >rJ I
, ouom o uo o
3 io —. f IN CN (MO
M ft O _ ^ S H 7 0 »4 1 1 ________
O
-H r» P · i T> - O O O O O O r-l
rt jS -H ™ fOr^rH OrH
JS ε ^ _ oi < —______ o λ;
Ή Q
£ - ,ν ° ,—Ι Ώ ^ruovor- oo oo ή 2 t] ' 1 1 1 ill id m — --- -- —
g IN IN IN IN IN IN IN
'w « I I I I III
jg g O LO O LO LO LO o ‘ 49 92059 ____, _ v •Η Ή Ε Μ Λ <0 e <β -Ρ 4Ρ 5 •η ω ο W Ή I—I ΜΙ Μ Η ιΗ .η G «Ο Μ Ρ <β β tO Ρ φ s
Ε <U -Ρ <U
Ο 4JH c G <β <β .5 • a____2Ρ____5 — in CQ ro <Ν| oor~o\ogj
«— (Ν (Μ. ΓΜ ^-4 ίΝ ΓΜ Q
_ ·Η ,__ oj 00 ηί m ι—(Ο )_ι < \ο r~ vocor-co φ — -Ρ ·Η
-Ρ G
________a) ns . φ «ο y I λ ,ρ^ ΐ '2 £ · “ * £ S £ g S S 2 .§ J3
W -rH +J
_______Ό Φ
—^----- ^ E
2 c c ~ c c: σ 0,7
Ρ CO NI NI NI rC Σ 4JCM
Si W
S ^ ··» _ G w Γ «es
j-ι -H Itf Q
S GU
+J / \ / \ W K g tn 5 -H
o 00002 sSx o c
2 \_/ v_y G 3 5 ^ SS
J O Ό <0
H · frH >1 W
-- j- ^
4J «β O
sj 3s 4J -H . ?} XS -U in o in m o in p3 :θ ru r~~ rsi oooom .-, M f ftO * ' '
O ~ EO U. O O
:S — = \_/ t o •H Λ 4J · *
ij (|j C O rH O rHOLO
(d ^ί·Η ^ ^ ^
: 5 2 E
.« g '-L------- o
. G
•H ® ij r-ι <n n tt m in
. j ^ H rH rH H «—I rH
-.-¾ ^ ^ l L L L
g rH ts m ΓΗ CNI ΓΜ ; m 2 T i t i i · H- WC Ό VO Ό , Ό l£) 10 50 92059
Esimerkki 6-(3)
Me Me
Me / Me _
Br y TBDMSO Me / \ I L \ I H H 1 N 0 ΛγΎ -Υγϊϊ I II Λ-NH 0 0 0 0 + -> +
Me
MesV
TBDMSO TBDMSO Me /\
T Η H OCOPh f Η H -r N O
q-TYY
A-NH .-NH Ο O
Samoin kuin esimerkissa 6-(2)-1, saatiin seos, jossa oli (1'R,1"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l’-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi )etyyli/-4-/l"-. ( 4" ' ,4"' -dimetyyli-oksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onia (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyyli-... oksi)etyyli)-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onia ja 3- ' * (2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioskatsolidin-2-onia.
Vertailuesimerkki 6-(1)
Me
Me / TBDMSO Me \/ TBDMSO Me • ‘ -j^CON 0 -i^^COOMe
J-NH B j-NH
o O- • · 92059
Esimerkin 6-(2)-1 mukainen (1'R,1"R,3s,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyylioksi Jetyyli/- 4-/1"-(4"' , 4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)7etyyli/atsetidin-2-onien seos (11,1 mg; 0,28 millimoolia) liuotettiin kuivaan metanoliin (0,3 ml), johon lisattiin vedetonta kaliumkarbonaattia (19,0 mg; 0,13 millimoolia). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lampotilassa 30 minuuttia. Reaktio sammutettiin lisååmålla kaliumdi-vetyfosfaatin kyllastettya vesiliuosta ja tåmSn jalkeen lisattiin dikloorimetaania. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu våriton kiintea aine puhdistettiin ohutlevy-kromatograafisesti (eetteri:heksaani = 9:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4S)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/1"-(metoksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (1,4 mg, saanto 16 %) varittomana kiinteåna aineena.
Tama tuote oli identtinen vertailuesimerkissa 1 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisSksi sulamispisteen ja optisen kååntokyvyn suhteen.
Vertailuesimerkki 6-(2)-1
Me ·· Me 1 TBDMSO Me \/ TBDMSO Me JL Η H i. / \ ϊ Η H i -j^^vCOOCH2Ph
J-NH !| ” J-NH
Esimerkissa 6-(2)-1 valmistettua (1'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"',4"'- • · 52 92059 dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (l"R)-muodon ja (l"S)-muodon seosta (seossuhde 79:21) (30,3 mg; 0,076 millimoolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (0,4 ml), johon lisåttiin jåisså jåahdyttåen litiumbentsyylialkoksidin 0,5 M liuos tetrahydro-furaanissa (0,3 ml). Sekoitettiin samassa låmpotilassa 1 tunti, minka jalkeen reaktio sammutettiin lisaamalla seokseen kaliumdivetyfosfaatin kyllåstettya vesiliuosta (0,3 ml). Tamån jalkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa-tilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu oljymåinen jåånnos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelilla (dikloorimetaani —* dikloorimetaani: etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi Jetyyli) - 4-/1"-(bentshylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (28,1 mg; saanto 94 %) varittomana kiinteana aineena.
Vertailuesimerkki 6-(2)-2
Me
Me / TBDMSO Me /_ TBDMSO Me ί Η Η I / \ I Η Η Γ 0 ^^.COOCH2Ph
J-NH H ? \---NH
O' O
• · · (l'R,l"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/lM-(4"',4"'-dimetyylisiloksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onin (76,6 mg; 0,192 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (0,96 ml) lisattiin litiumbentsyylialkoksidin 0,5 M liuos * tetrahydrofuraanissa (0,77 ml) 0°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti samassa låmpotilassa. Reaktioseos kåsiteltiin vertailuesimerkissa 6-(2)-1 annetulla tavalla, jolloin saatiin vårittominå kiteinå (1',R,1"R,3S,4R)- •« 53 92059 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyloksi)etyyli/-4-/l"-(bent-syylioksikarobnyylietyyli/atsetidin-2-oni (74,1 mg, saanto 98 %) vårittomina kiteina.
/a/p5 -13,8° (c = 0,98, CHC13); IR (KBr): 2950, 1769, 1738, 1719, 1460, 1380, 1353, 1340, 1257, 1177, 1138, 1105, 1068, 1048, 961, 840, 782, 736, 698 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 0,11 (6H, s), 0,91 (9H, s)(, 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,79 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,22 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,91 (1H, ley. s), 7,39 (5H, s);
Massa m/e: 334 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C21H33N04Si:
Lask.: C, 64,41; H, 8,49; N, 3,58 %
Saatu: C, 64,42; H, 8,33; N, 3,61 %
Vertailuesimerkki 6-(2)-3
Me
Me / TBDMSO Me \l— TBDMSO Me
H / \ 1 Η Η X
^ ^f ^CON /0 -K^^ COOCH-Ph
J—«η i —> J_L
o cK
Vertailuesimerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin dljyna (l'R,l"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/1"-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli)-atsetidin-2-oni (21,5 mg, saanto 95 %) (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1'(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"', 4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli Jetyyli/-atsetidin-2-onista (23,1 mg; 0,058 millimoolia).
92059 /α/£5 +3,01° (c = 1,59, CHCl3); IR (puhtaana): 2950, 1763, 1739, 1460, 1256, 1183, 1143, 1100, 1043, 960, 833, 778, 698 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,58 (1H, dq, J = 9,5 ja 7,3 Hz), 2,76 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 9,5 ja 2,0 Hz), 4,17 (IH, kvintti, J = 6,0 Hz), 5,15 (2H, S), 5,96 (1H, lev.s), 7,35 (5H, s);
Massa m/e: 376 (M-15)+, 334 (M-57)+
Vertailuesimerkki 6-(3) TBDMSO Me TBDKSO Me
//^X.L__j^NXvCOOCH2Ph _jX^^COOH
J-NH " J--NH
+ TBDMSO Me
I Η H
_V^^COOH
J-NH
(* ·
Vertailuesimerkissa 6-(2)-1 valmistettu (1'R,1"R,3S,4R)-ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyYlisilyyli-oksi)etyyli/-4-(1”-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-onien seos (25,5 mg) liuotettiin etyyli-asetaattiln (1 ml), johon lisåttiin 10 % palladium/hiilta . (3 mg) ja seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 4 • t tuntia vetykaasun alia (normaali paine). Suodattamalla katalyytti seliittipylvaan lapi ja poistamalla liuotin alipaineessa saatiin kiintea aine, joka puhdistettiin 55 92059 pylvåskromatograafisesti silikageelillå (dikloorimetaani: etyyliasetaatti.-etikkahappo = 3:1:0,02). våhemman polaari-sesta jakeesta saatiin (1',R,1"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(l"-karboksietyyli)atsetidin- 2- oni (14,1 mg, saanto 72 %). Kiteyttamållå uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta saatiin puhdas nayte varittomina kiteina.
Tama tuote oli identtinen vertailuesimerkissa 3 —(1) saadun tuotteen kanssa IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Polaarisemmasta jakeesta saatiin lisaksi (1'R,1"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-oni (4,5 mg, saanto 23 %). Kiteyttamalla uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta saatiin puhdas nayte varittomina kiteina. Sp. 176 - 180°C (hajoaa).
Tama tuote oli identtinen vertailuesimerkissa 3-(2) saadun tuotteen kanssa IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen. 1 92059
Eslmerkki 7 * . Me
Me / Me
Br: r~\ Z° Me Ke\/ ''Χγ*γ* ' ' *_^ o ο I —nh if °' 0 + -►
Me ZO Me /
I „ „ ZO Me V
AJL_k°ac ; / .1-K^CON 0
^ ™ T
°" 0 (1·,R,3R,4R)-3-/1’- (bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (31,1 g; 0,105 millimoolia) ja sinkkijauheen (20 mg; 0,309 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,9 ml) lisåttiin hitaasti 70°C:ssa 3- (2 ’-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (51 mg; 0,21 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (0,158 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja jaahdy-tettiin huoneen lampotilaan, rninka jalkeen seokseen lisåttiin fosfaattipuskurin (pH 7,0) (0,4 ml) ylimaarai-sen reaktiokomponentin hajottamiseksi. Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (10 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jaannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelillå, jolloin saatiin (1',R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1(bentsyyli-oksikarbonyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4’” ,4"’-dimetyyli-oksatsolidin-2"’-oni-3”'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 57 92059 2-onien seos (42,1 mg, saanto 98 %).
NMR-spektrin perusteella maaritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi muotoon (1',R,1",S,3S,4R) nåhden noin 5:1.
IR (puhtaana): 3000, 1770, 1700, 1385, 1309, 1265, 1180, 1092, 1040, 700 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 1,16 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,53 (6H, s), 3,01 (1/6H1 a, m) , 3,21 (5/6H1 β, m), 4,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,15 (IH, lev.s), 7,35 (5H, s); (1"S) -muodon signaali; (1"R)-muodon signaali.
Massa m/e: 418 (M+).
Vertailuesimerkki 7-(1)
Me Me V Mv/ z° Me /\ HO Me / \ -H-tVY ^?-PVy°
Λ-NH 0 0 _NH O O
+ -+
Me Me «e / H./ ZO Me / \ HO Me / \
Wv wy
J-NH o o \_NH O O
, o- 58 92059
Esimerkisså 7 valmistettu (11R,1"R,3S,4R)-muodon ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/1'-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/- 4-/1"-(4"',4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbo-nyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (sekoitussuhde noin 5:1) (42,0 rag) liuotettiin etyyliasetaattiin (3,0 ml).
Tahån lisattiin 10 % palladium/hiiltå (2 mg) ja seosta sekoitettiin vetykaasun alia (normaali paine) huoneen lårapotilassa 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-malla seliittipylvåån låpi ja suodos haihdutettiin alipai-neessa, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)- 3- (1'-hdyroksietyyli)-4-/1"-(4"',4'" -dimetyylioksatsolidin-2"’-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (29,0 rag, kvantitatiivinen saanto). Tåmå tuote kåytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
Vertailuesiraerkki 7-(2) K. Me Me
Me / Me / H9 Me \/_ TBDMSO Me \j ? a / ' x h hi y—\ ( — JzC Y 1 ·
Vertailuesimerkissa 7-(1) saadun 3-(1'-hydroksietyyli)- 4- /1"-(4"',4"'-diraetyylioksatsolin-2"'-oni-3"'-karbonyyli) -etyyli/atsetidin-2-onin (29,0 mg) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) lisattiin huoneen lampotilassa iraidatsolia (14 mg) ja t-butyylidimetyylikloorisilaania (31 mg). Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktio-seokseen lisattiin reaktion sammuttamiseksi etyyliase-taattia ja vettå. Orgaaninen kerros pestiin kyllåstetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa- 59 92059 tilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jaannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelillå (dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,13S,4R)- ja (1' R, 1"S, 3S, 4R)-3-/1' - (t-butyyli-diraetyylisilyylioksi)etyYli/-4-/l"-(4"',4"'-dimetyyli-oksatsolidin-2'"-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onien seos (29,9 mg, saanto 74 %) varittomånå kiinteana aineena. (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi maåritettiin 4,9:1 NMR-spektrin avulla. Tama tuote oli identtinen esimerkisså 6-(2)-1 saadun tuotteen kanssa, IR-, H-NMR- ja massa-spektrien suhteen.
Esimerkki 8-(l) Y -Vy ϋ o o 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-onin **' (2,64 g; 9,9 millimoolia) liuokseen kuivassa dietyyli- eetterissS (12 ml) lisattiin n-butyylilitiumin 1,65 N liuos heksaanissa (6,59 ml, 10,9 millimoolia) 0°C:ssa.
5 minuutin kuluttua lisattiin 2-bromipropionyylibromidia (1,24 ml; 11,8 millimoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 10 minuuttia. Ylimaaråinen reaktio-komponentti hajotettiin lisaamållå reaktioseokseen fosfaat-tipuskuria (pH 7) (5,0 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jalkeen kyllas-tetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomålla mag- 92059 nesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jåannokseen lisattiin metanolia (4,5 ml) ja tamån jalkeen kuumennettiin. Kuumasta metanoliliuoksesta saatiin vahitellen jååhdyttåmållå 3-(2'-bromipropionyyli)- 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-oni (2,4 g, saanto 63 %) varittominå kiteina. Sp. 113 - 114°C.
IR (KBr): 2960, 2880, 1761, 1710, 1450, 1375, 1360, 1290, 1275, 1255, 1240, 1180, 1113, 1060, 990, 960, 881, 770, 720, 643, 540 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,75 - 1,10 (6H, m), 1,1 - 1,5 (10H, m), 1,5 - 2,5 (12H, m), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,87 (IH, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 346, 344 (M-57)+, 210 (M-191)+;
Alkuaineanalyysi C^H^BrNO^:
Lask.; C, 56,72; H, 8,02; N, 3,48; Br, 19,86 %
Saatu: C, 56,66; H, 8,09; N, 3,43; Br, 19,57 %
Esimerkki 8—(2)
Bf TBDMSO /- - ^vy ^ ^HVv o 1 o -NH 0 0 (l',R,3R,4R)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (135 mg; 0,47 millimoolia) ja sinkkijauheen (113 mg; 1,7 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (1,9 ml) lisattiin tipottain 3-(2 *-bromipropionyyli)-4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleeni-oksatsolidin-2-onin (417 mg; 1,04 millimoolia) liuos 92059 tetrahydrofuraanissa (1,9 ml) samalla refluksoiden.
2 minuutin kuluttua reaktioseos jååhdytettiin huoneen lampotilaan ja siihen lisattiin fosfaattipuskuria (2,0 ml) ja etyyiiasetaattia (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllastetylla suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelilla (n-heksaani:dikloorimetaani = 1:1 n-heksaani:dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 7:1:3), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4'" ,4"'-dibutyyli-5"',5"'-pentametyleenioksatsolidin-2"'-oni-3"1-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (250 mg, kvantitatiivinen saanto) vårittomanå kiinteånå aineena. Tama tuote kiteytettiin uudelleen metanolista (1,5 ml), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)-isomeeri (221 mg; saanto 85 %) vårittominå kiteina, sp. 158 - 159°C.
/a/*0 -5,0° (C = 1,29, CHCI3); IR (KBr): 3450, 2960, 2900, 1780, 1768, 1714, 1380, 1280, 1240, 1108, 1053, 970, 840, 782 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (6H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,0 - 2,2 (22H, m), 3,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,11 - 4,30 (2H, m), 5,88 (1H, lev.s);
Massa m/e: 493 (M-57)+:
Alkuaineanalyysi C3oH54N2°5SI.
Lask.: C, 65,41; H, 9,88; N, 5,09 %
Saatu: C, 65,34; H, 10,06; N, 5,03 % 92059 62
Vertailuesimerkki 8-(1) TBDMSO Me <L_/<7. TBDMSO Me A.? / ' 1 π h f -pCON O -pVcOOH .
-NH I * 0^- (l'R,l"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"',4"'-diutyyli-5"',5"'-pentametyleeni-oksatsolidin-2"'-oni-3"’-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2- oniin (54,3 mg; 0,099 millimoolia) lisattiin t-butanolia (0,37 ml), vetta (0,104 ml) ja natriumhydroksidin 2N vesiliuosta (0,104 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 3 paivaa. Reaktioseokseen lisattiin vettS (0,8 ml) ja n-heksaania (4 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros pestiin n-heksaanilla (2 ml x 2) ja sen jålkeen tehtiin happameksi IN suolahapolla (0,25 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllastetylla suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåånnos puhdistettiin pylvåskroma-tograafisesti silikageelillå, jolloin saatiin (1'R,1MR,3S,4S)- 3- /1’-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)-atsetidin-2-oni (27,0 mg, saanto 91 %).
Analyysinayte saatiin varittomina kiteinå kiteyttåmålla uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta.
TSmå tuote oli identtinen vertailuesimerkisså 3-(l) saadun tuotteen kanssa sulamispisteen, optisen kaåntokyvyn ja eri IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen.
• 63 92059
Vertailuesimerkki 8-(2) 9 — ^ O H2N oh
Syanotrimetyylisilaania (0,11 ml; 68 millimoolia) lisattiin sykloheksanonin (6,10 g; 62 millimoolia) ja sinkkijodidin (1 mg) seokseen jåisså jaåhdyttaen ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 1 tunti. Ylimaaråinen syanotrimetyylisilaani haihdutettiin alipaineessa ja jaånnds liuotettiin vedettomaan dietyylieetteriin (60 ml). Liuokseen lisattiin n-butyylilitiumin 1,70N liuos heksaanissa (82 ml; 139 millimoolia) ja tåmån jålkeen sekoitettiin huonéen lampotilassa yon yli. Reaktio sammu-tettiin 4N suolahapolla (100 ml) sekoittamalla huoneen lampotilassa 1 tunti. Seokseen lisattiin natriumhyd-roksidin 8N vesiliuosta (100 ml) 0°C:ssa ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin dietyylieetterilla (100 ml x 2) ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllåstetylla suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa-tilla ja haihdutettiin alipaineessa. Saatu oljymåinen jMSnnds tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 2åamino-2-butyyli-l,1-pentametyleeni-l-heksanolia (13,2 g, saanto 82 %) Sljyna. Analyysinayte saatiin pylvåskromato-graafisesti alumiinioksidilla (n-heksaani:dietyylieetteri = 9:1). Variton oljy.
IR (puhtaana): 3420, 2950, 2880, 1588, 1470, 1460, 1447, 1400, 1380, 1261, 1140, 1042, 970, 850 cm'1; « 64 92059 H-NMR δ (CDC13): 0,92 (6H, m), 1,0 - 2,0 (25H, m);
Massa m/e: 241 (M) + , 224 (M-15)+;
Alkuaineanalyysi C15H31NO:
Lask.: C, 74,63; H, 12,94; N, 5,80 %
Saatu; C, 74,78; H, 12,68; N, 5,67 %
Vertailuesimerkki 8-(3)
H-N OH _HN O
Y
o
Vertailuesimerkisså 8-(2) saatua puhdistamatonta 2-amino-2-butyyli-l,1-pentametyleeni-l-heksanolia (10 g; 41,5 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja saatu liuos yhdistettiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa (13,5 g; 83,3 millimoolia) ja tåman jalkeen sekoitettiin 4 tuntia 65°C:ssa. Huoneen låmpotilaan jSahdyttamisen jalkeen seokseen lisattiin natriumhydroksi-, din IN vesiliuosta (40 ml) ja metanolia (30 ml). Sekoit- >· tamista jatkettiin huoneen lampotilassa 4 tuntia. Reaktio-seos téhtiin happameksi vakevallå suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllåstetyllå suolaliuok-sella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-oni (11,0 g, saanto 99 %) varittomana kiinteanå aineena. AnalyysinSyte saatiin kiteyttåmallå uudelleen metanolin ja veden seoksesta. Varittomia kiteitå. Sp. 96 - 97°C.
92059 65 IR (KBr): 3240, 3150, 2950, 2880, 1750, 1473, 1378, 1360, 1322, 1280, 987, 950, 880, 735 cm-1; H-NMR δ (CDC13): 0,91 (6H, t, J = 6,3 Hz), 1,0 - 2,3 (23H, m), 5,89 (IH, lev.s.);
Massa m/e: 268 (M+l)+, 210 (M-5'7) + ; alkuaineanalyysi ci6H29N02:
Lask.: C, 71,87; H, 10,93; N, 5,24 %
Saatu: C, 71,95; H, 10,95; N, 5,20 %
Esimerkki 9-(l)
Me Me Me Me
Me \ / Me Me \ //Me i-r i Ή HN O ---^ v
Y 'li Y
O o o 4,4,5,5-tetraraetyylioksatsolidin-2-onin (0,30 g; 2,01 milliraoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (2,5 ml) lisattiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N heksaaniliuos (1,50 ml; 2,3 millimoolia) ja sen jålkeen lisattiin 5 minuutin kuluttua 2-bromipropionyylibromidia (0,54 g; 2,5 millimoolia). Tåmån jalkeen sekoitettiin samassa lampotilassa 10 minuuttia. Ylimaåråinen reaktiokompo-nentti hajotettiin lisaamalla seokseen fosfaattipus-kuria (pH 7) (1,1 ml) ja ylimaåråinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natrium-bikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jålkeen kyllåstetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedetomållå magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåånnos puhdistettiin pylvås-kromatograafisesti silikageelillå (bentseeni bentseeni: 92059 etyyliasetaatti = 95:5), jolloin saatiin 3-(21-bromi-propionyyli)-4,4,5,5-tetrametyylioksatsolidin-2-onia varittomanå kiinteåna aineena.
IR (Nujol): 1760, 1693, 1300, 1275, 1142, 1083, 1055 cm"1. Esimerkki 9-(2)
Me Me Me
Me \ /Me Me -Λ (^Me
Br \\_/ TBDMSO Me / \
i / \ ? Η Η I N. O
Vy" '^tTT T
o o + --^ +
Me Me
Me -Λ U' Me TBDMSO TBDMSO Me /\ L . _NH 0 0 o**-1- (1'R,3R,4R)-3-/1'- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (68 mg; 0,24 millimoolia) ja sinkkijauheen (57 mg; 0,88 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (1,0 ml) lisattiin tipottain ja refluksoiden 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4,5,5-tetrametyy-lioksatsolidin-2-onin (145 mg; 0,52 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1,0 ml). 5 minuutin kuluttua reak-tioseos jååhdytettiin huoneen lampotilaan ja lisattiin fosfaattipuskuria (1,0 ml) ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin peråkkåin IN suolahapolla, natriumbikar-bonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllastetylla 67 92059 suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomallå magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silika-geelillå(kloroformi:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"',4"1,5"',5"'-tetrametyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyi)etyyli/-atsetidin-2-onien seos.
(1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumis-suhteeksi maaritettiin 87:13 NMR-spektrin avulla.
IR (Nujol): 3150 (levea), 1758, 1700, 1335, 1300, 1273 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,87 x 9H* β, s), 0,88 (0,13 x 9H*a, s), 1,36 (6H, s), 1,43 (6H, s), 2,81 (0,13H*a, s), 3,01 (0,87 Η*β , m) , 3,91 (0,87H*P, dd, J = 2,0 ja 4,0 Hz), 5,88 (IH, lev.s); * α * β : (1"S)-muodon signaali; : (1"R)-muodon signaali.
Vertailuesimerkki 9
Me Me CH3COCH3 -£>-» H2NC(CH3)2C(CH3)2OH -<£L, Me xA_He HN o Ύ o (A) Syanotrimetyylisilaanin (4,1 ml; 31 millimoolia) ja sinkkijodidin (1 mg) seokseen lisattiin asetonia (2,3 ml; 31 millimoolia) jaisså jåahdyttaen ja sen jalkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa 1 tunti. Reaktioseokseen lisattiin kuivaa dietyylieetteria (10 ml) ja sen jalkeen metyylilitiumin 1,07 N liuos dietyylieetterisså (64 ml; 68 92059 68 millimoolia) 0°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin yon yli huoneen lampotilassa. Lisattiin jåissa jååhdyt-tåen natriumhydroksidin 30-prosenttista vesiliuosta (50 ml), minka jalkeen orgaaninen kerros erotettiin.
Vesikerros uutettiin dietyylieetterilla ja uute kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-l,1,2-trimetyyli- 1-propanoli, jota kåytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
(B) Edellå saatua puhdistamatonta 2-amino-l,1,2-trimetyyli- 1-propanolia (noin 6 millimoolia) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (10 ml) ja tahan lisattiin 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia (3,24 g; 20 millimoolia) samalla sekoittaen 4 tuntia 65°C:ssa. Huoneen låmpotilaan jaåhdyttåmisen jalkeen lisattiin natriumhydroksidin IN vesiliuosta (10 ml) ja metanolia (7,5 ml) ja tamån jalkeen sekoitet-tiin samassa lampotilassa 4 tuntia. Reaktioseos tehtiin happameksi våkevalla suolahapolla (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllastetylla suola-liuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jåannos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelillå (kloroformi kloroformi:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 4,4,5,5-tetrametyylioksatsolidin-2-oni våritto-. mana kiinteana aineena.
^ · IR (NUjol): 3370, 3250, 1755, 1720, 1178, 1022 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 1,25 (6H, s), 1,37 (6H, s), 5,77 (IH, lev.s).
*
Esimerkki 10 69 92059
HO
Ih h oac _ΐχ ^-ΝΗ 7 °'
Me Me
Me / Me / HO Me X/ HO Me X/ 1 Η Η X J \ X Η Η X / \ jX^r.QN^^o + -^ X|!_X^-CON o —>
^-:m [| --L· |T
0 0^ 0
Me Me
Me / Me / TBDMSO Me X/ TBDMSO Me y I Η Η X J\ JL Η Η X / \ ,/XT Ο T X^X-pxX^CON 0
* 1 V Γ V
X-NH H X-NH II
O' O C' O
Sinkkijauheen (65 mg; 1,0 millimoolia) suspensioon tetra-: hydrofuraanissa (0,5 ml) lisattiin 3-(2’-bromipropionyyli)- 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onih (150 mg; 0,6 millimoolia) ja (1’R,3R,4R)-3-(1'-hydroksietyyli)-4-asetoksiatsetidin- 2-onin liuos (35 mg; 0,2 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (1 ml) 26°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin samassa lampotilassa 1 tunti. Reaktiokomponentti hajotettiin lisaamalla seokseen fosfaattipuskuria (noin 0,1 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivat-tiin vedettomMllå magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislat-tiin pois alipaineessa. Saatu oljymainen jåånnos puhdis- * · „ 92059 tettiin ohutlevykromatograafisesti (kloroformi:asetoni = 1:1), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3 — (1'-hydroksietyyli)-4-/1"-(4”',4"'-dimetyylioksatsolidin-2M *-oni-3'·''-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos.
H-NMR δ (CDC13): 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,95 (0,18H* a, m), 2,98 (0,82Η*β, m) , 4,04 (IH, s), 4,05 (IH, s), 5,85 (0,18H* a, lev.s), 5,97 (0,82Η*β, lev.s).
*a * R
: (1"S)-muodon signaali; : (1"R)-muodon signaali.
Tamå tuote liuotettiin dimetyyliformamidiin (1 ml) ja tahan lisåttiin imidatsolia (82 mg; 1,2 millimoolia) ja t-butyylidimetyylikloorisilaania (133 mg; 0,88 milli-moolia) ja tåmån jålkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Reaktioseos laimennettiin vedella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettomållå magnesium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Jaannos puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (kloro-formi:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (1’R,1"R,3S,4R)-ja (1Ή,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"',4"1-dimetyylioksasolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(11R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi måaritettiin 82:18 NMR-spektrin avulla.
- « i · ·
Esimerkki 11 7l 92059
Me Me
Me / Me /
Br \/ TBDMSO Me Y-.
, /\ I Η H JL / \ -T C0N\/0 H !i J-NH \ o 0 o + -7 +
Me
Me / TBDMSO TBDMSO Me γ-- f Η H SPh I Η Η i / \
^ _j^^CON^^O
J-MH J-NH il 0
Sinkkijauheen (20 mg; 0,3 millimoolia) suspensioon tetra-hydrofuraanissa (0,5 ml) lisattiin refluksoiden 3- (2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (50 mg; 0,2 millimoolia) ja (1'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(fenyylitio)atsetidin- 2- onin (34 mg; 0,1 millimoolia) liuos tetrahydrofuraa-nissa (1 ml) ja taman jalkeen sekoitettiin 2 tuntia.
... Reaktioseos kåsiteltiin esimerkissa 6-(2)-1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"- (411'14*" -dimetyylioksatsolidin-2" ' -oni-3" ' -karbonyyli ) -etyyli/atsetidin-2-onin seos.
(l'R,l',R,3S,4R)-muodon ja (1' ,R, 1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi maaritettiin 79:21 NMR-spektrin avulla.
• · 72 92059
Esimerkki 12 Me Μβ ’ M M*
Br N-. TBDMSO Me ‘\/
T Y JUL Y
0 o 0Y £ + -* +
Me TBDMSO TBDMSO Me Ύ- / Λ-j .w* λ? ?λ y-\ [—i - j—pC0V°
0y—NH DJ—nh T
u o
Sinkkijauheen (20 mg; 0,3 millimoolia) suspensioon tetra-hydrofuraanissa (0,5 ml) lisåttiin refluksoiden 3-(2* -bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (50 mg; 0,2 millimoolia) ja (1'R,3S,4R)-3-/1(t-butyylidime-tyylisilyylioksi)etyyli/-4-(fenyylisulfonyyliJatsetidin- 2- onin (37 mg; 0,1 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja taman jalkeen sekoitettiin 2 tuntia. Reaktio-seos kåsiteltiin esimerkissa 6-(2)-1 kuvatulla tavalla, • < jolloin saatiin (1*R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"- ( 4«i» ,4»' -dimetyylioksatsolidin-2" ' -oni-3" ' -karbonyyli ) -etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi maaritettiin 79:21 NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 13-(1) 73 92059 r\ . r\ /\ |r HN 0 -? -CON 0
/\coBr + Y Y
o O
n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,57 ml; 0,90 millimoolia) lisattiin 4,4-tetrametyleenioksatsolidin- 2-onin (115 mg; 0,82millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,8 ml) 0°C:ssa ja sen jalkeen sekoitettiin 5 minuuttia. Seokseen lisattiin samassa låmpotilassa 2-bromipropionyylibromidin (212 mg; 0,98 millimoolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,2 ml). Sekoitettiin 10 minuuttia, minka jalkeen fosfaatti-puskuria (pH 7,0) lisattiin reaktioseokseen, joka uutet-tiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumbikarbonaa-tin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jalkeen kyllas-tetylla suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla mag-nesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jaannds puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (bentseeni: etyyiiasetaatti = 10:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromi-propionyyli)-4,4-tetrametyleenioksatsolidin-2-onia.
IR (paljaana): 1770, 1695, 1435, 1295, 1273, 1105, 1080, 1050 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 1,4 - 1,9 (4H, m), 1,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,2 - 2,5 (2H, m), 4,13 74 92059 (2H, s), 5,78 (IH, q, J = 6,6 Hz).
Esimerkki 13-(2)
„ O _ ..O
i /\ X v / \
^ Y Yi Y
O 0^ o + -'7 + TBDMSO TBDMSO Me L~^/ X Η H OAC I Η H * i \ /S| U*1 / \I_j,''^ con' o
J-NH J-NH Y
O ^ O
(11R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (29 mg; 0,10 millimoolia) ja sinkkijauheen (20 mg; 0,30 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,3 ml) lisattiin tipottain refluk-soiden 3 — (2'-bromipropionyyli)-4,4-tetrametyleenioksatso-. lidin-2-onin (55 mg; 0,20 millimoolia) liuos tetrahydro- furaanissa (0,7 ml) ja tåmån jalkeen sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseos kåsiteltiin esimerkin 8-(2) mukai-sella tavalla, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (l,R,l,,S,3S,4R)-3-/l,-( t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-/1"-(4"',4"'-tetrametyleenioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi mååritettiin 85:15 NMR-spektrin avulla.
75 9 2 0 5 9 IR (CHCl,): 3420, 1760, 1690, 1373, 1278, 1240, 1187, 1095 cm"; H-NMR 6 (CDC13): 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,85 X 9H* 3 s), 0,88 (0,15 x 9H*“, s), 1,0 - 2,5 (14H, m), 2,82 (0,15H* a, dd, J = 1,5. ja 5,1 Hz), 3,04 (0,85H*3, m) , 5,86 (0,15H α, leveå s), 5,93 (0,85H 3, m) , 5,86 (0,15H* a, levea s), 5,93 (0,85H*3, leveå s).
α: (l"S)-muodon signaali; * 3: (l"R)-muodon signaali.
Vertailuesimerkki 13-(1)
Q — Q — O
H-N COOH EtOC-N^ ^COOH EtOC-N^^CH OH
2 I! Η II H 2
O O
(A) 1-amino-l-karobksisyklopentaanin (1,29 g; 10 milli-moolia) ja natriumbikarbonaatin (1,85; 22 millimoolia) vesiliuokseen (35 ml) lisåttiin etyyliklooriformaatin (1,30 g; 12 millimoolia) liuos dietyylieetterisså (10 .· ml) huoneen låmpotilassa, minka jålkeen sekoitettiin 6 tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta ja uutettiin natriumbikarbonaatin kyllåstetyllå vesi-liuoksella. Yhdistetyt vesikerrokset tehtiin happameksi vakevållå suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettomålla magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-etoksikar-bonyyliamino-l-karboksisyklopentaani varittomånå kiinteå-nå aineena.
76 92059 IR (Nujol): 3340, 3070 (leveå), 1715, 1658, 1520, 1270 cm'1.
(B) 1-etoksikarboksyyliamiini-l-karboksisyklopentaanin (0,80 g; 3,98 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisattiin trietyyliamiinin (442 mg; 4,38 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja sen jalkeen etyyliklooriformaatin (475 mg; 4,38 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) tipottain -5 - -10°C:ssa.
Saatu trietyyliamiinihydrokloridi erotettiin suodatta-malla, minka jalkeen suodos lisattiin tipottain natrium-boorihydridin (166 mg; 4,38 millimoolia) vesiliuokseen (1,5 ml) -5 - 0°C:ssa ja taman jalkeen sekoitettiin 1 tunti. Reaktioseos laimennettiin natriumkloridin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peråkkåin natriumbikarbonaatin kyllastetylla vesiliuoksella ja natriumkloridin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, minka jalkeen jaånnos puhdistettiin pylvåskromatograafisesti silikageelilla (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:0 9:1), jolloin saatiin 1-etoksikarbonyyliamino- 1-hydroksimetyylisyklopentaani.
IR (puhtaana): 3375 (olka), 3325, 1710 (olka), 1680 cm"1. Vertailuesimerkki 13-(2)
Q Y
EtOC-N/^CH-OH -> HN O
Y
o > „ 92059
Kaliumkarbonaattia (3,7 mg; 0,027 millimoolia} lisattiin 1-etoksikarbonyyliamino-l-hydroksimetyylisyklopentaanin (0,25 g; 1,3 millimoolia) ja dietyylikarbonaatin (0,32 g; 2,7 millimoolia) seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 120°C:ssa. Huoneen låmpotilaan jaahdyttamisen jålkeen reaktioseos laimennettiin kyllåstetyllå suola-liuoksella ja kloroiormilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllåstetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, minka jålkeen jåannos puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saatiin 4,4-tetrametyleenioksatsolidin-2-oni vårittomanå kiinteånå aineena.
IR (Nujol): 3200 (leveå), 1730 (leveå), 1265, 1018 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, m), 4,23 (2H, s), 5,74 (IH, leveå s).
Esimerkki 14-(1)
Me Me Me Me Γ Br HevL>Me y·—C0Br + / \ i / \ HN^^N-Me --5.
o bo l,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-onin (14 mg; 0,091 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (0,2 ml) lisåttiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,06 ml; 0,1 millimoolia). 5 minuutin ‘ · · .
78 92059 kuluttua seokseen lisåttiin 2-bromipropionyylibromidin (24 mg; 0,11 millimoolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (0,1 ml) samassa låmpotilassa, minka jalkeen sekoi-tettiin 1Q minuuttia. Ylimaarainen reaktiokomponentti hajotettiin lisåamållå fosfaattipuskuria (pH 7,0). Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peråkkain natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllåstetyllå suola-liuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaa-tilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, minka jalkeen jaannos puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromato-grafialla (bentseeni:etyyliasetaatti = 5:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-1,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-oni.
IR (puhtaana): 1715, 1680, 1415, 1358, 1280, 1240, 1130, 1105 cm"1; H-NMR 6 (CDC13): 1,15 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,79 (3H, d, J = 6,8 Hz), 6,01 (IH, q, J = 6,8 Hz).
Esimerkki 14-(2)
Me M,e *
Bf **ή-{** »i» h
'i Ύ T
+ --> +
Me Me
Me.\ I/** TBDMSO TBDKS? „ „ fe 7 \ ___r>,0Ac Av!_i/^CO« K-H«
Ion . _NH 11
-MB O
• ♦ · 92059 (l'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (8,6 mg; 0,030 millimoolia) ja sinkkijauheen (5,9 mg; 0,090 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,3 ml) lisåttiin 15 minuutin aikana refluksoiden 3-(2'-bromipropionyyli)-1,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-onin (17 mg; 0,059 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (0,2 ml). 1,5 tunnin kuluttua reaktioseoksen annettiin seista huoneen låmpo-tilassa ja ylimaarainen reaktiokomponentti havitettiin lisaamålla seokseen etyyliasetaattia ja fosfaattipuskuria (pH 7,0). Orgaaninen kerros pestiin peråkkain 1-prosentti-sella suolahapolla, vedellå, natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllastetylla suola-liuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jaannos puhdistettiin pylvaskromatograafisesti silikageelillå (bentseeni:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1’R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(1"',4"',4"',5"',5"'-pentametyyli-imidatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-onien seos vårittomånå kiinteåna aineena.
(1',R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi maaritettiin 84:16 N-NMR-spektrin avulla.
··« IR (CHCI3): 3420, 1750, 1705, 1667, 1420, 1370, 1280, 1135 cm- ; H-NMR ό (CDC13): 0,059 (3H, s), 0,062 (3H, s), 0,87 (0,84 X 9H1 β, s), 0,88 (0,16 x 9H1“, s), 1,11 (3H, s), 1,12 (3H, S), 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,03 (0,84H1 P, m), 5,82 (0,16H1a, lev.s), 5,94 (0,84H1 levea s).
• «i
α 1 B
: (l"S)-muodon signaali; : (l"R)-muodon signaali.
80 92059
Vertailuesimerkki 14-(1)
Me Me -NH 11 -» I L·
Esimerkisså 14-(2) valmistettua (1’R,1"R,3S,4R)- ja (1·,R,1"S,3S,4R)-3-/1’-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"1,4"',4"',5"',5"*-pentametyyli-imidatsolidin-2"1-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seosta (seossuhde 84:16) (4,7 mg; 0,011 millimoolia) liuotet-tiin tetrhaydrofuraaniin (0,1 ml), johon lisattiin 0°C:ssa litiumbentsyylialkoksidin 0,52 M liuos tetrahydrofuraanis-sa (0,1 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 3 påivaå, minka jalkeen liuotin tislattiin pois ali-paineessa. Saatu oljymainen jaånnos puhdistettiin ohut-levykromatograafisesti (n-heksaani:dietyylieetteri = 1:2), jolloin saatiin (1f R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R9- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-1 (bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onin seos varittomånå kiinteånå aineena.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (l'R,l"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi mååritettiin 76:24 H-NMR-spektrin avulla.
I · · 81 '92059
Vertailuesimerkki 14-(2)
Me Me Me Me
Me \ / JAe Me ^ \ / Me 7-r i-f· HN NH -> HN N-Me V y 0 0 4,4,5,5-tetrametyyli-imidatsolidin-2-onin (100 mg; 0,70 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisattiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,49 ml; 0,77 millimoolia). Sekoitettiin samassa lampotilassa 5 minuuttia, minka jalkeen lisattiin 0°Csssa metyylijodidin (109 mg; 0,77 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml), minka jalkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisattiin kaliumdivetyfosfaatin kyllastettya vesiliuosta ylimaaraisen reaktiokomponentin haihduttamiseksi ja saatu seos uutetiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllastetylla suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomalla magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu oljymainen jaannos puhdistettiin ohutlevykromato-graafisesti (kloroformi:asetoni = 1:1), jolloin saatiin l,4,4/5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-oni varittomana kiinteanå aineena.
IR (Nujol): 3200 (levea), 1695, 1235, 1160, 1150, 1125 cm*1; H-NMR ό (CDC13): 1,11 (6H, s), 1,17 (6H, s), 2,68 (3H, s), 4,47 (1H, lev.s).
··
Claims (10)
- 92059 82
- 1. Kaavan (I) mukainen yhdiste R1 R3 r2 ^—(r-R 4 X 7 \ (I) I N Y ΛΥ 0 0 jossa X on halogeeniatomi; Y on happiatomi tai typpiatomi, joka on substituoitu C.^4 alkyyliryhmållå; ja on vetyatomi, alkyyliryhmå, bentsyyliryhmå tai fenyy- liryhmå ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai ^.4 alkyyliryhmå, tai joko R-j^ ja R2 tai R3 ja R4 on yhdistetty toisiinsa muodostaen C2_7 alkyleeniryhmån; edellyttåen, ettå (a) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx on 01-4 alkyyliryhmå, bentsyyliryhmå tai fenyyliryhmå ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai ·, ; X on bromiatomi ja Rx, R2, R3 ja R4 on kukin toisis- taan riippumatta vetyatomi tai 01-4 alkyyliryhmå; (b) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat C1-4 alkyyliryhmåå ja R3 ja R4 yhdis-t et tynå muodostavat C2_7 alkyleeniryhmån tai Rx ja R2 j yhdistettynå muodostavat C2_7 alkyleeniryhmån ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi; ja (c) kun Y on typpiatomi, joka on substituoitu alkyyli ryhmållå, X on halogeeniatomi ja R1( R2, R3 ja R4 on kukin Cx_4 alkyyliryhmå. 92059 83
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå Rx on C^C^alkyyliryhmå, bentsyyliryhmå tai fenyyliryhmå, R2 on C1-C4-alkyyliryhma, tai ^ R2 ja muodos-tavat yhdesså alenvman alkyleeniryhmån, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C1-C4-alkyyliryhmå tai muodostavat yhdesså alemman alkyleeniryhmån ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna C^C^alkyylillå.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå R-j^ ja R2 ovat kukin metyyliryhmå, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi.
- 4. Kaavan (II) mukainen yhdiste R1 RO Me R- \ I H Hi /Λ (ID 1CON 0 _ra 0 jossa R on vetyatomi tai hydroksyylin suojaryhmå; ja R3 ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat vetyatomia tai V' ci-4 alkyyliryhmåå. • «I
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå R3 ja R2 ovat kukin sama C1-C4-alkyyliryhmå, ja R3 ja R4 ovat vetyatomeja. : 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå R3 ja R2 ovat kukin metyyliryhmå, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi.
- 7. Menetelmå kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 92059 84 R1 R3 RO Me R--\ /^-Rj I Η Η I 7\ (ID /\l fCON Y V O ^ o jossa R on vetyatomi tai hydroksyylin suojaryhmå, Y on happiatomi tai typpiatomi, joka on substituoitu C1-4 alkyyliryhmållå; ja R1 on vetyatomi, C1-4 alkyyliryhmå, bentsyyliryhmå tai fenyy-liryhmå ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai 01-4 alkyyliryhmå, tai joko Rx ja R2 tai R3 ja R4 on yhdistetty toisiinsa muodostaen C2_7 alkyleeniryhmån; edellyttåen, ettå (a) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx on C1-4 alkyyliryhmå, bentsyyliryhmå tai fenyyliryhmå ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai X on bromiatomi ja R1# R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai C1-4 alkyyliryhmå; (b) kun Y on happiatomi, '. X on halogeeniatomi, Rj^ ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat C1-4 alkyyliryhmåå ja R3 ja R4 yhdis-tettynå muodostavat C2_7 alkyleeniryhmån tai Rx ja R2 yhdistettynå muodostavat C2_7 alkyleeniryhmån ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi; ja (c) kun Y on happiatomi, joka on substituoitu C1-4 alkyyli- : ryhmållå, X on halogeeniatomi ja R1( R2, R3 ja R4 on kukin C1-4 alkyyliryhmå, tunnettu siitå, ettå yhdiste, jonka kaava on 92059 85 RO f H HL ΛΙγ NH - jossa L on poistuva ryhmå ja R tarkoittaa samaa kuin edellå, saate-taan reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa Ri R3 R2 ^-L R4 X / \ (I) I N Y »Arv o o jossa X, Y, R!, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellå inertisså liuottimessa sinkkijauheen låsnåollessa.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, tunnéttu . . siitå, ettå Ri ja R2 ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhmå, ar(alempi)alkyyliryhmå tai aryyliryhmå tai yhdesså muodostavat alemman alkyleeniryhmån, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhmå, ar(alempi)alkyyliryhmå tai aryyliryhmå tai yhdesså muodostavat alemman alkyleeniryhmån, ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmal- , la alkyylillå. * >
- 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, tunnéttu siitå, ettå Ri ja R2 ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhmå tai yhdesså muodostavat alemman alkyleeniryhmån, R3 ja R4 ovat samoja ja kukin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmå tai yhdesså 92059 86 muodostavat alemman alkyleeniryhmån, ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmalla alkyylilla.
- 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelma, tunne t t u siitå, ettå Rx ja R2 ovat kukin metyyliryhmå, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi. a a 92059 87
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1374786 | 1986-01-27 | ||
| JP1374786 | 1986-01-27 | ||
| JP4606086 | 1986-03-05 | ||
| JP4606086 | 1986-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870315A0 FI870315A0 (fi) | 1987-01-26 |
| FI870315A FI870315A (fi) | 1987-07-28 |
| FI92059B FI92059B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92059C true FI92059C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=26349587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870315A FI92059C (fi) | 1986-01-27 | 1987-01-26 | Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0232786B1 (fi) |
| JP (1) | JP2789190B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008748B1 (fi) |
| DE (1) | DE3778049D1 (fi) |
| ES (1) | ES2039210T3 (fi) |
| FI (1) | FI92059C (fi) |
| GR (1) | GR3004335T3 (fi) |
| HU (2) | HU209952B (fi) |
| IE (1) | IE59138B1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| JP2856913B2 (ja) * | 1993-05-18 | 1999-02-10 | 宣治 山下 | 可撓性型枠材及びそれを利用した貫通孔形成工法 |
| US5550229A (en) * | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| IT1391259B1 (it) * | 2008-10-28 | 2011-12-01 | Acs Dobfar Spa | Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem |
| EP2345645A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-20 | Savior Lifetec Corporation | Method for manufacturing stereoselective preparation of 4-bma using a chiral auxiliary and chiral auxiliary |
| CN102250033A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422743A (de) * | 1961-11-10 | 1966-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäureester |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| JPS6169839A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-04-10 | Toray Ind Inc | 着色エポキシ系球状微粒子 |
| JPS61275267A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-12-05 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体の鏡像異性選択的製造方法 |
| CA1276156C (en) * | 1985-03-29 | 1990-11-13 | Thomas N. Salzmann | Enantioselective process for producing 1-beta- methylcarbapenem antibiotic intermediates |
-
1987
- 1987-01-22 JP JP62011432A patent/JP2789190B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 HU HU895128A patent/HU209952B/hu unknown
- 1987-01-26 HU HU87225A patent/HU199428B/hu unknown
- 1987-01-26 EP EP87101043A patent/EP0232786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 DE DE8787101043T patent/DE3778049D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 FI FI870315A patent/FI92059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 IE IE19987A patent/IE59138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 ES ES198787101043T patent/ES2039210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-27 KR KR1019870000635A patent/KR940008748B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-14 GR GR910402172T patent/GR3004335T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT45233A (en) | 1988-06-28 |
| EP0232786B1 (en) | 1992-04-08 |
| ES2039210T3 (es) | 1993-09-16 |
| HU895128D0 (en) | 1990-03-28 |
| JPS6310765A (ja) | 1988-01-18 |
| GR3004335T3 (fi) | 1993-03-31 |
| IE870199L (en) | 1987-07-27 |
| IE59138B1 (en) | 1994-01-12 |
| HU199428B (en) | 1990-02-28 |
| EP0232786A1 (en) | 1987-08-19 |
| HU209952B (en) | 1994-12-28 |
| FI870315A (fi) | 1987-07-28 |
| JP2789190B2 (ja) | 1998-08-20 |
| DE3778049D1 (de) | 1992-05-14 |
| FI92059B (fi) | 1994-06-15 |
| FI870315A0 (fi) | 1987-01-26 |
| KR940008748B1 (ko) | 1994-09-26 |
| KR870007142A (ko) | 1987-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2004355A1 (en) | Process for intermediate compounds for preparing penems and carbapenems | |
| FI92059C (fi) | Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä | |
| Ramesh et al. | Base catalyzed cyclization of N-aryl and N-alkyl-O-propargyl carbamates to 4-alkylidene-2-oxazolidinones | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| US4882429A (en) | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine | |
| KR890004124B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| US5231179A (en) | Heterocyclic compounds and their production | |
| JP3787819B2 (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| FR2518098A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs | |
| JP2510860B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| WO2004043973A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| WO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP3388874B2 (ja) | β−ラクタム化合物の製造方法 | |
| JP2735840B2 (ja) | ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体 | |
| JP3750122B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JPH0665195A (ja) | β−ラクタム誘導体の新規な製造法 | |
| JP2733256B2 (ja) | ４−メルカプトピラゾリジン誘導体 | |
| JPH0321025B2 (fi) | ||
| JPH05239020A (ja) | ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法 | |
| JP4349913B2 (ja) | 環状化合物の製造方法 | |
| JPS6332351B2 (fi) | ||
| JPH02202891A (ja) | β―ラクタム化合物とそれらの製法 | |
| WO2005005446A1 (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| JPH0256348B2 (fi) | ||
| SE453083B (sv) | Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. Free format text: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |