FI92059B - Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä - Google Patents
Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI92059B FI92059B FI870315A FI870315A FI92059B FI 92059 B FI92059 B FI 92059B FI 870315 A FI870315 A FI 870315A FI 870315 A FI870315 A FI 870315A FI 92059 B FI92059 B FI 92059B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- mmol
- atom
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
92059 Välituotteita β-laktaami-yhdisteiden sekä 1/S-metyylikarba-peneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenete-telmä - Mellanprodukter vid /S-laktam-föreningars och 1β-metylkarbapenem-föreningars syntes, och förfarande för deras framställning •
Esillä olevan keksinnön kohteena on heterosykliset yhdisteet ja niiden valmistaminen. Tarkemmin sanoen sen kohteena ovat uudet heterosykliset yhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä välituotteita β-laktaami-yhdisteiden sekä ljS-metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteesissä, ja näiden valmistaminen.
Tämä keksinnön mukaiset heterosykliset yhdisteet voidaan esittää kaavalla: *1 *3 * *2^4_/— R, r f* 4 Y Ψ O o jossa R1# R2, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi, alempi aikyyliryhmä, ar (alempi) alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, tai R-l ja R2 voivat yhdessä muodostaa alemman alkyleeniryhmän ja/tai R3 ja R4 voivat yhdessä muodostaa alemman alkyleeniryhmän, tai R^ R2, R3 ja R4 voivat yhdessä muodostaa O-fenyleeniryhmän, X on halogeeniatomi ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoitu-na alemmalla alkyylillä tai aryylillä.
: Kaavan (IV) mukaisten /J-laktaami-yhdisteiden RO Me
X H JT
/Ajj/i^COOH (IV) 4 v-
/_NH
0^ 2 92059 jossa R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmän suojaryhmä, tiedetään olevan hyödyllisiä välituotteina syntetisoitaessa Ιβ-metyylikarbapeneemi-yhdisteitä, joilla on tehokas antimikrobiaalinen aktiivisuus. Näitä on tähän mennessä syntetisoitu vastaavista desmetyyliyhdisteistä poistamalla 4-aseman etikkahappotähteen 1"-asemassa sijaitseva vetyatomi vahvan emäksen avulla tai liittämällä siihen metyyliryhmä /Heterecycles, 21, 29 (1984)/. Tässä menetelmässä on kuitenkin oleellista käyttää litiumdi-isopropyvliamidia, jota teollisuudessa on erittäin vaikea käsitellä. Lisäksi reaktiota ei ole mahdollista suorittaa niin alhaisessa lämpötilassa kuin -78°C. Lisäksi tarpeettomia epimeerejä, kuten beta-laktaamijohdoksia, joissa on 1"a-metyyliryhmä, muodostuu sivutuotteena suhteellisen suuri määrä (1"β/1"α. = 1/4). Siten on selvää, että tavanomaisella synteesimenetelmällä on erilaisia haittoja teolliselta kannalta katsottuna.
Perusteellisen tutkimuksen, jonka tavoitteena on välttää tavanomaisen synteesimenetelmän haitat, tuloksena on nyt havaittu, että yhdisteet (I) ovat hyödyllisiä lähtöaineina beta-laktaamisyhdisteiden (IV) valmistuksessa ja myös halpoina reagensseina stereospesifisten beta-laktaamiyhdisteiden (IV) muodostamisessa. Tämä keksintö perustuu edellä mainittuun havaintoon.
• · Tämän keksinnön eräänä päätavoitteena on siten tuoda esiin yhdisteet (I) ja muut välituotteet beta-laktaami-yhdisteiden (IV) synteesissä. Tyypillisiä muita välituotteita voidaan esittää kaavalla (II) R1 R3
Jk» -f ^C°N Y (II)
—L· Y
* 3 92059 jossa R, R^, R2, Rj» R4 ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
Yhdisteistä (I) ja (II) pidetään parhaimpana niitä, joissa R^, R2, R3 ja R^ ovat kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai ar(alempi)alkyyliryhmä, tai R^ ja R2 yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän ja/tai R^ ja R^ yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän. vieläkin parempina pidetään niitä yhdisteitä, joissa R^ ja R2 ovat kukin alempi alkyyliryhmä, ar(alempi)alkyyliryhmä tai R^ ja R2 yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän ja Rj ja R^ ovat kukin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä tai R3 ja R^ muodostavat yhdessä alemman alkyleeniryhmän ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmalla alkyylillä.
Tässä julkaisussa nimityksellä "alempi” tarkoitetaan tavallisesti ryhmää, jossa on enintään 8 hiiliatomia, erityisesti enintään 5 hiiliatomia. Esimerkkejä "alemmasta alkyylistä" ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli jne. Esimerkkejä "alemmasta alkylee-nistä" ovat etyleeni, propyleeni, trimetyleeni, tetra-metyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni jne. Aryyliryhmä viittaa tavallisesti aromaattiseen karbosykliseen ryhmään, jossa on enintään 20 hiiliatomia, kuten fenyyliin, naftyy-; * liin tai antranyyliin, joka voi valinnaisesti olla substi- tuoitu millä tahansa substituentilla, kuten alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, halogeenilla, nitrolla. Yksittäisiä esimerkkejä aryyliryhmästä ovat fenyyli, p-metoksifenyyli, 2,4-dimetoksifenyyli, p-kloorifenyyli jne. Ar(alempi)alkyyliryhmä voi muodostua alkyyliryh-* .. mästä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, ja vähintään yhdestä siihen kiinnittyneestä aryyliryhmästä, joka aryyliryhmä on valinnaisesti substituoitu millä tahansa substituentilla, kuten alemmalla alkyylillä, alemmalla 92059 4 alkoksilla tai halogeenilla. Yksittäisiä esimerkkejä ar(alempi)alkyyliryhmästä ovat bentsyyli, p-metoksi-bentsyyli, 2,4-dimetoksibentsyyli, p-klooribentsyyli, difenyylimetyyli jne. Nimitys "halogeeni" kattaa kloorin, bromin, jodin jne.
Kun R^, Rj, R3 ja R4 yhdessä muodostavat o-fenyleeniryhmän, saadut yhdisteet (I) voidaan esittää kaavalla
jQ
M^r y o o jossa X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
Hydroksyylin suojaryhmä voi olla sama kuin mitä on esitetty erilaisissa oppikirjoissa, kuten julkaisuissa "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981) julkaisija John Wiley & Sons, New York, U.S.A. ja "New Experimental Chemistry" ("Shin-Jikken Kagaku Koza", japaniksi), osa 14 (1978), julkaisija Maruzen, Tokyo, Japani, sekä näissä oppikirjoissa mainituissa monessa kirjallisuuslähteessä. Yksittäisiä esimerkkejä hydroksyylin suojaryhmästä ovat alempi alkyyliryhmä (esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli), substituoitu metyyliryhmä (esimerkiksi metoksimetyyli, metyylitiometyyli, 2,2,2-trikloorietoksimetyyli), tetra-hydropyranyyliryhmä, substituoitu etyyliryhmä (esimerkiksi 1-etoksietyyli, 1-metyyli-l-metoksietyyli, trikkloorietyyli), valinnaisesti substituoitu monofenyylimetyyli, difenyyli-*' metyyli tai trifenyylimetyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli, p-metoksibentsyyli, o-nitrobentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-klooribentsyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli), substituoitu silyyliryhmä (esimerkiksi trimetyylisilyyli, 92059 trietyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyyli-difenyylisilyyli), formyyliryhmä, alempi alkanoyyliryhmä (esimerkiksi asetyyli, isobutyryyli, pivaloyyli), halogenoitu alempi alkanoyyliryhmä (esimerkiksi diklooriasetyyli, k triklooriasetyyli, trifluoriasetyyli), aryylikarbonyyli-ryhmä (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, naftoyyli), alempi alkoksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli), halogenoitu alempi alkoksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi 2-jodietoksi-karbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli), alempi alkenyylioksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi allyylioksi-karbonyyli, 3-metyyliallyylioksikarbonyyli), valinnaisesti substituoitu aryylimetyylioksikarbonyyliryhmä (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 2,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli), jne.
Yhdiste (I) voidaan valmistaa yhdisteestä (V) seuraavien vaiheiden kautta: ' » r' β 92059 6 R1 R3 r2-)—rR4 tv) h2n y 1. vaihe R1 p R2~X ^R4 <vii hn · y
Y
0 2. vaihe 0 (VII) R1 R3 * R2A—(^R 4
X V
,. yy- Y
f 0 0 jossa X' on halogeeniatorai ja R1, R2, R3, R4, X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
· · 7 92059 1. vaihe
Yhdiste (V) saatetaan reagoimaan hiilihappoesterin kanssa (esimerkiksi dietyylikarbonaatti, dimetyylikarbo-naatti, bentsyylikarbonaatti) emäksen läsnäollessa (esimerkiksi litiumkarbonaatti, 'natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, di-isopropyylietyyli-amiini, trietyyliamiini) niin, että saadaan yhdiste (VI). Vaihtoehtoisesti saatetaan yhdiste (V) reagoimaan fosfgeenin, metyylikloorikarbonaatin, etyylikloorikar-bonaatin, bentsyylikloorikarbonaatin tai karbonyylidi-imidatsolin tai sen lähisukuisen yhdisteen kanssa, tarvittaessa emäksen läsnäollessa (esimerkiksi trietyyli-amiini, di-isopropyylietyyliamiini, l,4-diatsabisyklo/2.2.2/-oktaani, l,8-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eeni) niin, että saadaan yhdiste (VI).
Reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Liuottimesta esimerkkejä ovat alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, butanoli), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, sykloheksaani), eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaaani, 1,2-dimetoksietaani), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloori-etaani, hiilitetrakloridi), jne. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä -20 - 200°C.
2. vaihe
Yhdiste (VI) saatetaan reagoimaan alfa-halogeenipropionyy-lihalogenidin (VII) kanssa emäksen läsnäollessa niin, että saadaan yhdiste (I).
• · 8 92059
Alfa-halogeenipropionyylihalogenidina (VII) voidaan käyttää alfa-klooripropionyylikloridia, alfa-kloori-propionyylibromidia, alfa-klooripropionyylijodidia, alfa-bromipropionyylikloridia, alfa-bromipropionyyli-bromidia, alfa-bromipropionyylijodidia, alfa-jodipropionyy-likloridia, alfa-jodipropionyylibromidia, alfa-jodi-propionyylijodidia jne. Näistä parhaana pidetään alfa-bromipropionyylibromidia. Emäksestä ovat esimerkkejä alkalimetallihydridit (esimerkiksi litiumhydridi, natrium-hydridi, kaliumhydridi), alkyyli- tai aryylilitiumyhdisteet (esimerkiksi metyylilitium, n-butyylilitium, sek-butyyli-litium, t-butyylilitium, fenyylilitium), alkalimetallit (esimerkiksi natrium, litium, kalium) jne.
Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa. Esimerkkejä inerteistä liuottimista ovat eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani), aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, heksametyyli-fosforihappotriamidi), niiden seokset jne. Reaktio tapahtuu tavallisesti lämpötilassa -80 - 50°C.
Reaktion tapahduttua reaktioseos jälkikäsitellään tavaili- « · : seen tapaan tuotteen talteenottamiseksi.
ir··
Edellä jo mainittiin, että yhdisteet (I) ovat hyödyllisiä välituotteita beta-laktaamiyhdisteiden (IV) synteesissä, jotka sinänsä ovat tunnettuja ja jotka voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä Ιβ-metyylikarbapeneemi-yhdisteiksi, jotka ovat hyödyllisiä antibiootteina. Yhdisteiden (I) muuntaminen beta-laktaamiyhdisteiksi (IV) voidaan suorittaa seuraavaa tietä: 92059 9 -- "" ' R1 R3
x R~^A L—R . RO
* ^H-VL
-nr y n™ O 0 O' (I) (III) (i)
V
R1 R3 R1 R3 RO Me R^\ /—R. RO Me R_-J\ L—R.
x* ? x *η—Γ4 i h a? 2y~v4
^ [_'y' \CON Y + / y' \CON Y
L-HH ]f /,-NH Ύ O' 0 O' 0 (Ila) (lib) (ii) y RO Me RO’ Me r H h i ι h h ? \COOR' + / \COOR1
J-k J-NH
O' O' (Villa) ! (VUIb) . a m (ill) rr
—1________ V
RO Me RO Me f H H I I H ? i
\-p ^COOH + /^\__jX\COOH
oi#J-N" oY--1™ (iv) (ix) 10 92059 jossa R, RR2f R3/ R4, X ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R' on alempi alkyyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton bentsyyliryhmä ja L on poistuva ryhmä.
Poistuvana ryhmänä L pidetään parhaana ryhmää, joka voidaan helposti substituoida nukleofiilisella reagens-silla. Esimerkkejä hyvänä pidetystä poistuvasta ryhmästä ovat asyylioksiryhmä, kuten substituoitu tai substituoimaton alempi alkyylikarbonyylioksi (esimerkiksi asetoksi, monoklooriasetoksi, triklooriasetoksi, trifluoriasetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi) tai substituoitu tai substituoimaton aryylikarbonyylioksi (esimerkiksi bentsoyy-lioksi, p-metyylibentsoyylioksi, p-metoksibentsoyylioksi, p-klooribentsoyylioksi, p-nitrobentsoyylioksi), alempi alkyylisulfonyylioksiryhmä (esimerkiksi metaanisulfonyyli-oksi, etaanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyyli-oksi), aryylisulfonyylioksiryhmä (esimerkiksi bentseeni-sulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, p-kloori-bentseenisulfonyylioksi), alempi alkyylisulfonyyliryhmä (esimerkiksi metaanisulfonyyli, etaanisulfonyyli), aryylisulfonyyliryhmä (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, p-klooribentseenisulfonyyli, p-tolueenisulfonyyli), aryylitioryhmä (esimerkiksi fenyylitio, p-kloorifenyyli-tio), halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi, jodi).
Näistä parhaimpana pidetään substituoitua tai substi-tuoimatonta alempi alkyylikarbonyylioksia, substituoitua t·' tai substituoimatonta aryylikarbonyylioksia jne.
Vaihe (i):
Yhdiste (III), jossa R on hydroksyylin suojaryhmä ja joka voidaan saada tunnetulla menetelmällä, saatetaan reagoimaan yhdisteen (I) kanssa inertissä liuottimessa sinkkijauheen läsnäollessa niin, että saadaan yhdisteet « 92059 11 (IJa) ja (Jib).
Lähtöyhdistettä (III) voidaan käyttää jompana kumpana kahdenlaatuisesta diastereomeeristä tai näiden seoksena. Toisella näistä diastereomeereistä on suurempi polaarisuus ja toisella alhaisempi polaarisuus. Yksittäisiä esimerkkejä yhdisteistä (III) ovat seuraavat: (l,R,3Rf4R)-3-/l,“ (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2- oni, (l'R^R^Rj-S-Zl'-lt-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-bentsoyylioksiatsetidin-2^oni, (l'R,3R,4R)- 3- /1'-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-oni jne.
Inerttinä liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa seuraa-vista valittuna: eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetok-sietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyli-asetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi), jne. Näistä parhaimpina pidettyjä ovat tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani, Ν,Ν-dimetyyli-formamidi jne.
Yhdistettä (I) ja sinkkijauhetta voidaan käyttää ylimäärin niin, että varmistetaan reaktion eteneminen. Useimmissa tapauksissa niitä kuitenkin käytetään vastaavasti 1 -3 ekvivalenttia ja 2 - 5 ekvivalenttia yhdisteeseen (III) nähden. Reaktiota voidaan hidastaa tai nopeuttaa jäähdyttämällä tai kuumentamalla. Tavallisesti se suoritetaan lämpötilassa -50 - 150°C, parhaiten 0 - 100°C:ssa. Valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet voidaan ensi sijassa valmistaa yhdistettä (Ha), joka on edullinen beta-lak-taamiyhdisteen (IV) valmistuksen kannalta.
Yhdisteet (Ha) ja (Hb) voidaan vastaavasti eristää seoksestaan reaktiotuotteena käyttämällä sinänsä tavanomaista 12 92059 erotusmenetelmää, kuten uudelleenkiteyttämistä tai pylväs-kromatografiaa. Seuraavan vaiheen reaktiossa niitä voidaan käyttää yksinään tai seoksena.
Vaihe (ii):
Yhdiste (Ha) tai (Hb) tai niiden seos käsitellään alkali-metallikarbonaatilla (esimerkiksi litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti) alemmassa alkanolissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, n-propanoli, n-butanoli) tai alemman alkanolin tai substituoidun tai substituoi-mattoman bentsyylialkoholin alkalimetallisuolalla (esimerkiksi litiumsuola, natriumsuola, kaliumsuola) inertissä liuottimessa niin, että saadaan yhdiste (Villa) tai (Vlllb) tai niiden seos. Esimerkkejä substituentista, kun bentsyy-lialkoholi on substituoitu, ovat alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli), alempi alkoksi (esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi) jne. Bentsyylialkoholin bentseenirenkaassa voi olla näitä substituentteja yhdestä kolmeen.
Inertistä liuottimesta ovat esimerkkejä eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, toluee-ni, heksaani, sykloheksaani), aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli- * ..· asetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi) jne. Reaktio tapahtuu tavallisesti lämpötilassa -20 - 50°C noin yhden tunnin kuluessa.
Vaihe (iii):
Yhdiste (Villa) tai (Vlllb) tai niiden seos käsitellään esterin muuntamiseksi vapaaksi hapoksi, esimerkiksi hydrolysoimalla tai katalyyttisesti hydrogenolysoimalla > 13 92059 niin, että saadaan yhdiste (IV) (so. 1"β-metyyli-β- laktaa-miyhdiste) tai yhdiste (IX) (so. l"a-metyyli-p-laktaami-yhdiste) tai niiden seos.
* Käsittely voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella tavalla. Kun esteri on bentsyyli, on edullista suorittaa seuraa-vaksi hydrogenolyysi, koska muuntaminen suoritetaan lievissä reaktio-olosuhteissa. Yhdiste (Villa) tai (Vlllb) tai niiden seos nimittäin käsitellään vedyllä inertissä liuottimessa katalyytin, kuten hiilellä olevan palladiumin, platinan tai rodiumin läsnäollessa lämpötilassa -20 -100°C ilmakehän paineessa. Inerteistä liuottimista ovat esimerkkejä eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani, syklo-heksaani) jne.
Haluttu yhdiste (IV) voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta sinänsä tavanomaisella erotusmenetelmällä, kuten kiteyttämällä uudelleen tai pylväskromatograafisesti.
Vaiheessa (i) saaduista yhdisteistä (Ha) voidaan kaavan (Ha') mukainen yhdiste
V V
RO Me R.iA__Z— R. ' X H ? X / \ -y ^con y dia')
J-nh N|T
o jossa R ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R1' *' ja Rj' ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhmä, ar(alem pi )alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai yhdessä ne muodostavat alemman alkyleeniryhmän ja R^' ja R^' ovat kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, ar(alempi)alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai muodostavat yhdessä alemman alkyleeni- % » 92059 ryhmän, saada suurella stereospesifisellä selektiivisyydellä valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet käyttämättä yhdistettä (I), jossa on kiraalinen hiiliatomi rengasraken-teen 4-asfemassa. Lisäksi yhdiste (Ha') on erittäin kiteytyvä, joten sen talteenotto erittäin puhtaana voidaan helposti toteuttaa kiteyttämällä uudelleen. Lisäksi se voidaan helposti muuntaa solvolysoimalla yhdisteeksi (IV). Näistä syistä yhdisteen (Ha') voidaan sanoa olevan erityisen edullinen teolliselta kannalta.
Esillä olevaa keksintöä on seuraavassa havainnollistettu yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin ja referenssiesimerkkeihin. Huomattakoon kuitenkin, että nämä esimerkit on annettu ainoastaan havainnollisuuden vuoksi ja että ne eivät rajoita esillä olevaa keksintöä.
Esimerkeissä ja referenssiesimerkeissä on käytetty seuraa-via lyhennyksiä:
Ac: asetyyliryhmä TBDMS: t-butyylidimetyylisilyyliryhraä
Me: metyyliryhmä
Et: etyyliryhmä
Ph: fenyyliryhmä Z: bentsyylioksikarbonyyliryhmä
Esimerkki 1-(1)
Br _ Br __ 1 ΓΛ I ΓΛ COBr + HN\^° ->
O CO
Oksatsolidin-2-onin (4,00 g; 45,9 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (70 ml) lisättiin * 15 92059 0°C:ssa n-butyylilitiumin liuos heksaanissa (1,60 N; 30 ml) ja sen jälkeen samassa lämpötilassa lisättiin 2-bromi-propionyylibromidia (5,83 ml, 45,9 millimoolia). Tunnin kuluttua ylimääräinen reaktiokomponentti hajotettiin lisäämällä kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta (5 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti silikageelillä (n-heksaani:dikloori-metaani =1 : 1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-oksatsolidin-2-oni (8,68 g, saanto 84 %) värittömänä kiinteänä aineena. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen dietyylieetteristä, Sp. 41°C.
IR (KBr): 1779, 1707, 1400, 1372, 1269, 1240, 1230, 1070, 758 cm”·*-; H-NMR 6 (CDC13): 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,08 (2H, m), 4,48 (2H, m), 5,69 (1H, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 223, 221 (M+), 142 (M-80)+;
Alkuaineanalyysi CgHgNOjBr:
Laskettu: C, 32,46; H, 3,63; N, 6,31 %
Saatu: C, 32,50; H, 3,59; N, 6,29 %
Esimerkki 1—(2) ·· TBDMSO TBDMSO Me Γη h oac Jf h h X / \ CON o
J-Ntl J-nh Y
+ -Ϊ + ΒΓ __„ TBDMSO Me _ 1 1 ' Xj H ä /\
jf Y JZL Y
1β 92059 1 b 3-(2'-bromipropionyyli)oksatsolidin-2-onin {Q,318 g; 1,43 raillimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidime-tyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin-2-onin t/a/^° +47,4°, c = 1,14, CHC13) (0,205 g; 0,71 milli-moolia) ja sinkkijauheen (0,14 g) seosta tetrahydrofuraa-nissa (7 ml) sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisättiin ylimääräisen reaktiokomponentin hajottamista varten fosfaattipuskuria (4,0 ml). Dikloorimetaanilla (40 ml) uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu kiinteä jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (heksaanirdikloori-metaani -1:1 noin dikloorimetaani:asetoni = 9:1).
Vähemmän polaarisesta jakeesta saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- 3-/1' - (t-butyylidimetyylisily^Lioksi )etyyli/-4-/l"-(oksatsolidin-2M'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (0,116 g, saanto 44 %) värittömänä karamellina. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta (9 : 1).
Sp. 66 - 67°C.
/a/£7 -6,7° (c = 0,63, CHC13); IR (KBr): 2950, 1760, 1700, 1390, 1250, 1100, 833, 780 cm”^; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, *d, J = 6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 8 Hz), 3,02 (1H, m), 5,95 (1H, lev.);
Massa m/e; 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+. Alkuaineanalyysi, C17H30N2O5Si:
Laskettu: C, 55,11; H, 8,16; N, 7,56 %
Saatu: C, 55,06; H, 8,25; N, 7,20 %
Polaarisemmasta jakeesta saatiin (1'R,1"S,3S,4R)- 17 92059 3-/1,-(t-butyylidimetyylisilYylioksi)etyyli/-4-/l"-(oksatsolidin-2"'-oni-3"’-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (0,42 g, saanto 53 %) värittömänä kiinteänä aineena. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen syk-
K
loheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta (7 : 3).
Sp. 177 - 180°C.
/a/*8 +32,4° (c = 0,94, CHCl-j); IR (KBr): 2950, 1780, 1762, 1694, 1390, 1218, 1107, 1047, 830 cm"1; N-NMR δ (CDC13): 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (1H, m), 5,98 (1H, lev.)
Massa m/e: 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+. Alkuaineanalyysi, ci7H3oN2°5Si:
Laskettu: C, 55,11? H, 816; N, 7,56 %
Saatu: C, 54,84; H, 8,24? N, 7,40 %
Referenssiesimerkki 1 TBDMSO Me ,_ TBDMSO Me
Aj_|AcooKe
J-HH Y * J-NH
CK o O
tr
Esimerkissä l-(2) valmistettua (l'R,l"R,3S,4R)-3-/11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-(oksatsolidin-2"'-oni-3”'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onia (6,3 mg? 0,017 millimoolia) liuotettiin kuivaan metanoliiin (0,5 ml), johon lisättiin vedetöntä kalium-karbonaattia (10 mg, 0,073 millimoolia) ja seosta « 92059 sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Saatuun seokseen lisättiin eetteriä ja kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta reaktion pysäyttämiseksi ja vesikerros'uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu väritön kiinteä aine puhdistettin pylväskromatograafisesti silika-geelillä, jolloin saatiin (1',R1",3S,4S)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyy lioksi ) e tyy li / - 4 - / 1 " - ( metoksikarbonyy li ) etyy li/ -atsetidin-2-oni (1,0 mg, saanto 35 %) värittömänä kiitneänä aineena. Sp. 121 - 122°C.
/a/£° -24,4° (c = 0,25, CH2Cl2); IR (KBr): 2950, 2850, 1761, 1737, 1470, 1370, 1341, 1250, 1198, 1162, 958, 830, 772 cm’1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,71 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,87 (1H, dd, J = 2,5 ja 5 Hz), 4,21 (1H, m), 5,87 (1H, lev.);
Massa m/e; 300 (M-15)+, 258 (M-57)+.
Alkuaineanalyysi C15H29N04Si:
Lask.: C, 57,11; H, 9,26; N, 4,44 %
Saatu; C, 57,14; H, 9,12; N, 433 %
Esimerkki 2-(l) f
Ph BU
\ ..H /Ph H
Br / \ Br Y ' \
T \Y
u 0 0 19 92059 n-butyylilitiumin 1,62 N liuos heksaanissa (0,571 ml; 0,927 millimoolia) lisättiin 0°C:ssa (4S)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-onin (0,164 g; 0,927 millimoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3,8 ml) ja sen jälkeen lisättiin samassa lämpötilassa 2-bromipropionyylibromidia (0,106 ml; 1,01 millimoolia). 10 minuutin kuluttua ylimääräinen reagenssi hajotettiin lisäämällä natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (1 ml). Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella
N
ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen tislaamisen jälkeen saatu kiinteä aine puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä (heksaani:dikloorimetaani = 2:3 - 0:1), jolloin saadaan vähemmän polaarista 4(S)-3 — (2'-bromipropionyyli)-4-bentsyylioksatsolidin-2-onia (0,137 g, saanto 47 %) ja polaarisempaa (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyyliokatsolidin-2-onia (0,145 g, saanto 50 %).
Analyysitulokset Vähemmän polaarinen (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyylioksatsolidin-2-oni, öljymäinen tuote: /a/33 +68,4° (c = 1,33, AcOEt); IR (puhtaana): 1786, 1709, 1394, 1373, 1251, 1200, 740, 700 cm-1; < H-NMR δ (CDC13): 1,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 9,7 ja 13,4 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 3,3 ja 13,4 Hz), 4,23 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,24 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,16 (1H, m), 5,72 (1H, g, J = 6,6 Hz), 7,29 (5H, m);
Massa m/e: 313, 311 (M+);
Alkuaineanalyysi, C13H14N03Br: „ 92059
Lask.;: C, 50,02; H, 4,52; N, 4,49 % saatu: C, 49,97; H, 4,67; N, 4,47 %
Polaarisempi (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-oni, värittömiä kiteitä, sp. 142 - 144°C: /a/£3 +92,5° (c = 1,25, AcOEt); IR (KBr): 1781, 1706, 1380, 1300, 1248, 1210, 1201, 1180, 1120, 1101, 1016, 991, 952, 760, 740 701 cm"1; H-NMR 6 (CDC13): 1,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 9,4 ja 13,4 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 3,3 ja 13,4 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,70 (1H, m), 5,73 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,30 (5H, m);
Massa m/e; 313, 311 (M+);
Alkuaineanalyysi C13H14N03Br:
Lask.: C, 50,02; H, 4,52; N, 4,49 % saatu: C, 49,97; H, 4,67; N, 4,47 %.
Esimerkki 2-(2) vPh /ph n*. \_ TBDMSO Me λ-- - -vr ^ r " . -* c TBDMSO ' TBDMSO p y \ 92059 21
Polaarisempaa (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-bentsyyli-oksatsolidin-2-onia (68,3 mg; 0,219 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onia (31,4 mg; 0,109 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (1,1 ml), johon lisättiin sinkkijauhetta (25 mg) 0°C:ssa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Esimerkin l-(2) mukaisella käsittelyllä saatiin (l'R,lMR,3S,4R,4"'S)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"' -4"'-bentsyylioskatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (41,3 mg, saanto 82 %) värittöminä kiteinä. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin, sekaliuottimesta. Sp. 115 - 116°C.
/a/£° +25° (C = 0,74, CHC13); H-NMR δ (CDC13): 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J =6,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 10,1 ja 13,4 Hz), 3,08 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 3,4 ja 13,4 Hz), 3,96 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,94 (1H, lev.), 7,29 (5H, m);
Massa m/e: 403 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C24H36N2°5Si:
Lask.: C, 62,58; H, 7,88; N, 6,08 % . , saatu; C, 62,53; H, 8,05; N, 6,01 % • ·
Polaarisemmasta jakeesta saatiin myös (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4»-bentsyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/at-setidin-2-oni (4,6 mg, saanto 9,1 %). Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta. Värittömiä kiteitä. Sp.
143 - 144°C.
/a/£° +78° (c = 0,18, CHC13); 92059 22 IR (KBr): 2950, 1780, 1763, 1700, 1390, 1254, 1236, 1190, 1106, 838, 778 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,27 (3H, d, 6,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 9,4 ja 13,4 Hz), 2,81 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 3,5 ja 13,4 Hz), 4,73 (1H, m), 5,84 (1H, lev.), 7,28 (5H, m);
Massa m/e: 403 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi c24H36N2°5si*:
Lask.: C, 62,58; H, 7,88; N, 6,08 %
Saatu; C, 62,60; H, 7,78; N, 6,03 %
Referenssiesimerkki 2-(1) ....... <“
JZL Y — JOL
(1 ,R,l"R,3S,4R,4"'S)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-bentsyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onia (30,0 mg; 0,065 millimöblia) käsiteltiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 3-(1), jolloin saatiin (1’R,1",R,3S,4S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-onia (7,5 mg, saanto 38 %).
“ Tuote oli identtinen referenssiesimerkin 3-(1) tuotteen kanssa sulamispisteen, optisen kääntökyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
92059 23
Referenssiesiroerkki 2-(2) ‘ Ph.
V" I HN o
NHj OH
0 (2S)-2-amino-3-fenyyli-l-propanolin (0,649 g; 4,29 milli-moolia) ja dietyylikarbonaatin (1,04 ml; 8,58 millimoolia) seokseen lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (20 mg; 0,14 millimoolia) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia 120 - 130°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saatuun seokseen lisättiin IN suolahappoa (1,5 ml) ja etyyliasetaattia (noin 50 ml) ja sekoitettiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin pois alipaineessa saatiin (4S)-4-bentsyylioksatsolidin- 2-onia (0,760 g, kvantitatiivinen saanto) värittömänä kiinteänä aineena. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin (1:1) sekaliuotti-mesta. Värittömiä kiteitä. Sp. 88 - 89°C.
;*·' /a/£3 -57,5° (c = 1,58, CHCl-j); IR (KBr): 1751, 1711, 1408, 1246, 1020, 944, 760, 710, 619, 530 cm-1; H-NMR δ (CDC13): 2,87 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,11 (1H, lev*), 7,29 (5H, m);
Masia m/e: 177 (M+);
Alkuaineanalyysi C10HllNO2: 92059 24
Lask.: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90 %
Saatu: C, 67,82; H, 6,34; N, 7,86 %
Esimerkki 3--(1) . h Ύ ' \y 0 0 0 (4S)-4-isopropyylioksatsolidin-2-oni (0,156 g; 1,21 millimoolia) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2-(1), jolloin saatiin vähemmän polaarista (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-isopropyylioksatsolidin-2-onia (0,177 g, saanto 55 %) ja polaarisempaa (4S)-3-(2’-bromipropionyyli)- 4-isopropyylioksatsolidin-2-onia (0,134 g, saanto 42 %).
Analyysitulokset Vähemmän polaarinen (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-··’ isopropyylioksatsolidin-2-oni, värittömiä kiteitä (n- heksaani-eetteristä), sp. 41 - 42,5°C: /a/£3 +70,0° (c = 1,30, AcOEt); IR (KBr): 2980, 1785, 1698, 1390, 1370, 1300, 1259, 1201, 1090, 1058, 700 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3H, d, J - 7,0 Hz), 1,85 <3H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (1H, m), 5,57 (1H, q, J = 6,8 Hz); 92059 25
Massa m/e: 265, 263 (M+);
Alkuaineanalyysi CgH^^BrNO^:
Lask.: C, 40,83; H, 5,34; N, 5,30 %
Saatu: C, 40,80; H, 5,34; N, 5,22 %
Polaarisempi (4S)-3-(2’-broniipropionyyli)-4-isopropyyli-oksatsolidin-2-oni, värittömiä kiteitä, sp. 56°C: /a/p3 +92,0° (c = 1,04, AcOEt); IR (KBr): 2970, 1784, 1768, 1710, 1400, 1370, 1250, 1210, 1120, 1062 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 0,94 (3H x 2, d, J = 7 Hz), 1,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,40 (1H, m), 5,76 (1H, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 265, 263 (M+);
Alkuaineanalyysi C9H14BrN03:
Lask.: C, 40,93; H, 5,34; N, 5,30 %
Saatu: C, 40,75; H, 5,48; N, 5,26 %
Esimerkki 3-(2)-1 'ΐΓ
Br λ-. TBDMSO Me \__ I ' ' A ? « Jl / >
- OTY JA Y
Or O O" O
+ -* +
X
TBDMSO TBDMSO Me )-- li H· H OAc H H ·. / \ xNf A x xj o Γ Γ y
J-NH -NH II
CK o·' o 92059 26 Vähemmän polaarinen (4S)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-isopropyylioktsatsolidin-2-oni (26,2 mg; 0,099 milli-moolia) ja (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin-2-oni (14,0 mg; 0,049 millimoolia) liuotettiin kuivattiin tetrahydrofuraaniin (0,5 ml) ja tähän lisättiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä fosfaattipuskuria (pH 7) (0,3 ml) ja dikloorimetaania (5 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä (dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 1:0 - 4:1). Vähemmän polaarisesta jakeesta saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4"',S)- 3-/1' - (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (17,4 mg, saanto 88 %) värittöminä kiteinä.
Sp. 123 - 124°C.
/a/£3 +27,1° (c ) 1,15, CHC13); IR (KBr): 1780, 1699, 1390, 1206, 834, 777 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,34 (1H, m), 3,93 (1H, m), 5,99 (1H, lev.);
Massa ifi/e: 355 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C2QH3gN205Si:
Lask.: C, 58,22; H, 8,79; N, 6,79 %
Saatu: C, 58,07; H, 9,07; N, 6,78 %
Polaarisemmasta jakeesta saatiin lisäksi (l'R,l"S,3S,4R,4",S)- 3-/1' -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"1-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"--karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-oni (2,4 mg, saanto 12 %) värittöminä 92059 27 kiteinä. Sp. 176 - 177°C.
/a/22 +80,8° (c = 0,30, CHC13); IR (KBr): 1781, 1765, 1700, 1390, 1261, 1103, 803 cnf1; H-NMR 6 (CDC13): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,32 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 1,3 ja 5,3 Hz), 5,80 (1H, lev.);
Massa m/e: 355 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C20H36N2°5S*:
Lask.: C, 58,22; H, 8,79; N, 6,79 %
Saatu: C, 58,17; H, 8,97; N, 6,64 %
Esimerkki 3-(2)-2
Br Λ_k TBDMSO Me )-y V? ^=ϊ^“Ύ ' —’ ' Λ_ TBDMSO TBDMSO / \
Ap0,t AL^coi o ο#Γ_1η —A»
Polaarisempia (4S)-3-(2’-bromipropionyyli)-4-isopropyyli-oksatsolidin-2-onia (26,5 mg; 0,100 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onia (14,3 mg; 0,050 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon 92059 28 lisättiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Esimerkin 3-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4"'S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-isoropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (17,6 mg, saanto 88 %) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (2,4 mg, saanto 12 %).
Saadut tuotteet olivat identtiset esimerkissä 3-(2)-1 saatujen tuotteiden kanssa sulamispisteen, optisen kääntökyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Esimerkki 3-(2)-3
Br λ-- TBDMSO Me \ I '\ I H H l / \ Λτν o o o +- -» + TBDMSO TBDMSO Me \_ JL P OAc 1 H -Hl /\ /M-_l^co» i) A--NH -NH y
Gr O' O
Sekoitus, jossa oli vähemmän polaarista ja polaarisempaa (4S)-3-(21-bromipropionyyli)-4-isopropyylioksatsolidin-i 2-onia (seossuhde * 1:1) (26,3 mg; 0,099 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-asetoksiatsetidin-2-onia (14,1 mg; 0,049 29 > Ζυ !d9 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon lisättiin sinkkijauhetta (13 mg) 25°C:ssa, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Esimerkin 3-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin (1'R,1"R,3S,4R,4'" S)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"1-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-oni (17,5 mg, saanto 87 %) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"'S)-3-/1'-t-butyylidimetyylisilyyIloksi )etyyli/-4-/l"-(4M'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3'"-karobnyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (2,3 mg, saanto 11 %).
Saadut tuotteet olivat identtiset esimerkissä 3-(2)-1 saatujen tuotteiden kanssa sulamispisteen, optisen kääntökyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Referenssiesimerkki 3-(1) TBDMSO Me V_ TBDKSO Me
Γη k Λ. / \ Ϊ h h IL
_Y ^CON ^0 ^COOCK2Ph
J-NH "il * ^-NH
O' O CK
TBDMSO Me r AJJsKcoo» * ^™ (1'R,1"R,3S,4R,4"’S)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"'-isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karobnyyli)etyyli/atsetidin-2-onia (41,2 mg, 0,100 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (0,5 ml), johon lisättiin 0°C:ssa litiumbentsyylialkoksidin 30 92059 0,5 M liuos tetrahydrofuraanissa (0,4 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta (0,4 ml). Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml), johon lisättiin 10 % palladium/hiiltä (4 mg). Seosta sekoitettiin vetykaasun (normaali paine) alla huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliittipylvään läpi ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatograa-fisesti silikageelillä (dikloorimetaani:etyyliasetaatti: etikkahappo = 3:1:0,02), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-oni (20,2 mg, saanto 67 %). Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen syklohek-saanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta. Värittömiä kiteitä, sp. 147 - 148°C (haj.) /a/^5 -32,4° (c = 0,17, CH3OH); IR (KBr): 3280, 2950, 1720, 1460, 1280, 1259, 1142, 1040, 839, 780 cm-1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (1H, m), 3,03. (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,20 (1H, m), 6,25 (1H, lev.);
Massa m/e: 286 (M-15)+, 244 8M-57)+;
Alkuaineanalyysi C14H27N04Si:
Lask.: C, 55,78; H, 9,03; N, 4,65 %
Saatu: C, 55,63; H, 9,19; N, 4,49 % . · · 31 92059
Referenssiesimerkki 3-(2) TBDMSO Me λ_ ->
-"H X
TBDMSO Me TBDMSO Me
p^vCOOH + _j^\cOOH
J-NH J--NH
CK
(1'R,l^R,3S,4R,4"'S) - ja (1'R,1"S,3S,4R,4"·S)-3-/1'- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"'- isopropyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atse- tidin-2-onin (seossuhde 88:12) (45,3 mg; 0,110 millimoolia) seos käsiteltiin referenssiesimerkin 3-(1) mukaisella tavalla, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4S)-3-/l'-(t- butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(l"-karboksietyyli)- atsetidin-2-oni (19,0 mg, saanto 58 %) ja (1'R,1"S,3S,4S)- 3-/11 -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"- karboksietyyli)atsetidin-2-oni (2,6 mg, saanto 7,5 %).
' · » < ·· (1 'R, l’JR, 3S, 4S) -muoto oli identtinen referenssiesimerkissä 3-(l) saadun muodon kanssa sulamispisteen, optisen kääntökyvyn, IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Analyysitulokset (1',R,1"S,3S,4S)-muodolle, värittömiä kiteitä, sp. 176 - 180°C (hajoaa), ovat seuraavat: /a/£° -5,0° (c = 0,44, CH3OH); « 32 92059 IR (KBr): 3310, 2950, 1720, 1380, 1257, 1048, 962, 840, 776 cm-1; H-NMR 6(CDC13): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,65 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,70 (1H, dd,.J = 1,9 ja 9,8 Hz), 4,19 (1H, m), 6,49 (1H, lev.);
Massa m/e: 286 (M-15)+, 244 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi ci4H27N°4S^:
Lask.: C, 55,78; H, 9,03; N, 4,65 %
Saatu: C, 55,87; H, 916; N, 4,56 %
Referenssiesimerkki 3-(3) >T _ V, nh2 oh hn' 0
Y
0 (2S)-2-amino-3-metyyli-l-butnaoli (0,768 g; 7,44 millimoo-lia) käsiteltiin referenssiesimerkissä 2-(2) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (4S)-4-isopropyylioksatsolidin- 2-oni (0,888 g, saanto 92 %). Analyysinäyte saatiin • ·· kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin sekaliuottimesta (1:1). Värittömiä kiteitä, sp. 72 -73°C.
/a/j3 +7,46° (c = 1,37, CHCl3); IR (KBr): 1752, 1730, 1409, 1248, 1092, 1010, 939, 770 cm’1; • <·· 33 92059 H-NMR 6 (CDC13): 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J = 6,3 ja 8,7 Hz), 4,45 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,10 (1H,'lev.);
Massa m/e: 129 (M+):
Alkuaineanalyysi cgHiiN02:
Lask.: C, 55,80; H, 8,58; N, 10,84 %
Saatu: C, 55,85; H, 8,47; N, 10,78 %
Esimerkki 4-(1)
Ph Ph
v8 vH
r\ i r\
T Y Y
0 0 0 (4R)-4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,277 g; 1,70 milli-moolia) käsiteltiin esimerkin 2-(1) mukaisella tavalla, jolloin saatiin vähemmän polaarinen (4R)-3-(2'-bromipropio-nyyli)-4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,295 g, saanto 59 %) ja polaarisempi (4R)-3-(2'-bromipropionyyli)- 4-fenyylioksatsolidin-2-oni (0,196 g, saanto 39 %).
Analyysitulokset Vähemmän polaarinen (4R)-3-(2'-bromipriopionyyli)- 4-fenyylioksatsolidin-2-oni, värittömiä kiteitä, sp.
136 - 137°C: /a/23 -122° (c = 1,31, AcOEt);
D
• · 34 92059 IR (KBr): 1782, 1700, 1380, 1302, 1198, 1180, 1121, 1039, 1039, 701 cm-1; H-NMR δ (PDC13): 1,76 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 3,1 ja 8,8 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 8,4 ja 8,8 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 3,1 ja 8,4 Hz), 5,72 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,35 (5H, m);
Massa m/e: 299, (M+);
Alkuaineanalyysi ci2Hi2BrN03:
Lask.: C, 48,34; H, 4,06; N, 4,70 %
Saatu; C, 48,31; H, 3,96; N, 4,61 %
Polaarisempi (4R)-3-(2'-bromipropionyyli)-4-fenyyli-oksatsolidin-2-oni, värittömiä kiteitä, sp. 151 -154°C: /a/33 -81,6° (c = 1,06, AcOEt) ; IR (KBr): 1784, 1709, 1364, 1330, 1256, 1203, 1060, 757, 696 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 1,77 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,1 ja 8,8 Hz), 4,72 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 5,1 ja 8,8 Hz), 5,75 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,37 (5H, s); , ,- Massa m/e: 299, 297 (M+):
Alkuaineanalyysi ci2Hi2BrN03:
Lask.i C, 48,34; H, 4,06; N, 4,70 %
Saatu: C, 48,27; H, 3,97; N, 4,61 % • ·
Esimerkki 4-(2) 35 92059
Ph Ph • m φ % <·
Br - TBDMSO Me **v-.
ΓΛ Ah Hl ΓΛ -'VY jdr™ y O O CT o + -* +
Ph TBDMSO T3DMS0 Me —> ^vL_p- /kfp^co/T.
o
Sinkkijauhetta (77 mg) lisättiin 0°C:ssa (4R)— 3-(2' — bromipropionyyli)-4-fenyylioksatsolidin-2-onin (236 mg; 0,792 millimoolia) ja (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2-onin (114 mg; 0,397 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen reaktiokompo-nentti hajotettiin lisäämällä fosfaattipuskuria (pH 7) (2,4 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla.
• «-
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R,4,"R) ja (1'R,1"S,3S,4R,4"R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-fenyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien (176 mg, saanto 99 %) seos (7:13).
Nämä kaksi isomeeriä erotettiin keskipaineisella pylväs- 36 92059 kromatografiällä silikageelillä (dikloorimetaani:asetoni= 97:3).
Analyysitulokset (l'R,l"R,3S,4R,4"'R)-muoto, väritöntä karamellimaista ainetta /α/£° -70,4° (C = 0,66, CHC13); IR (KBr): 2950, 1783, 1709, 1460, 1388, 1330, 1255, 1201, 1110, 1047, 962, 840, 781, 703 cm"1; H-NMR 6(CDC13): 0,11 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,05 (1H, m), 3,98 (1H, in), 4,07 - 4,37 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, lev.), 7,40 (5H, m);
Massa m/e: 389 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C23H34N2°5Si:
Lask.: C, 61,85; H, 7,67; N, 6,27 %
Saatu: C, 61,64; H, 7,95; N, 6,30 %
Vertailuesimerkki 4-(1)
Ph Ph \ -SH h •f—, '· / c -j. j \ h2n oh hn o
Y
0 (2R)-2-amino-2-fenyyli-l-etanoli (0,560 g; 4,08 milli-moolia) käsiteltiin referenssiesimerkin 2-(2) mukaisella tavalla (4R)-4-fenyylioksatsolidin-2-onia (0,604 g, saanto 91 %). Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen tolueenista. Värittömiä kiteitä, sp. 131 - 132°C.
• 37 9 2 0 5 9 /α/£3 -454,9° (c = 1,40, CHCl3); IR (KBr): 1740, 1710, 1490, 1402, 1236, 1099, 1037, 1024, 970, 921 cm"1 H-NMR 6 (CDC13=: 4,19 (1H, dd, J = 6,4 ja 7,9 Hz), 4,73 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,99 (1H, m), 5,40 (1H, lev.s), 7,37 (5H, s);
Massa m/e: 163 (M+);
Alkuaineanalyysi CgHgN02:
Lask.: C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58 %
Saatu; C, 66,08; H, 5,57; N, 8,52 %
Vertailuesimerkki 4-(2)
Ph TBDMSO Me _ ^ ^---^CON O · --> ^-NH 1 O' 0 TBDMSO Me JL H H 1
J-NH
(1',R,1"R,3S,4R,4"'R)-3-/1'-{t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/l"-(4"'-fenyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (14,4 mg) käsiteltiin vertailuesimerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla, jolloin saatiin (12'R,l"R,3S,4S)-3-/l' (t-butyylidimetyylisilyyli- • 38 92059 oksi)etyyli/-4-/l"-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-oni (3,4 mg, saanto 27 %).
Tämä tuote oli identtinen vertailuesimerkissä 6-(2)-2 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisäksi sulamispisteen ja optisen kääntökyvyn suhteen.
Esimerkki 5-(l)
r R *f R
Rn COBr + NR --» \ | O 0 0 n-butyylilitiumin 1,62 N liuos heksaanissa (1,70 ml; 2,75 millimoolia) lisättiin 0°C;ssa ja tämän jälkeen 2- bromipropionyylibromidia (0,290 ml; 2,76 millimoolia) bentsoksatsolidin-2-onin (0,371 g; 2,75 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (5,4 ml). Seosta sekoitettiin 0°C ja huoneen lämpötilan välillä 1 tunti ja sen jälkeen siihefh lisättiin kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesi-liuosta (2 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (0,923 g). Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta (4:1) saatiin 3- (2,-bromipropionyyli)bentsoksatsolidin-2-oni (0,543 g, saanto 73 %) värittöminä neulasmaisina kiteinä Sp. 99 -100°C.
• 39 92059 IR (KBr): 1799, 1733, 1488, 1371, 1309, 1255, 1150, 1038, 760 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 1,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,81 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,25 (3H, m), 8,06 (1H, m);
Massa m/e: 271, 269 (M+)
Alkuaineanalyysi cioH8BrN03;
Lask.: C, 44,47; H, 2,99; N, 5,19 %
Saatu: C, 44,43; H, 2,79; N, 5,16 %
Esimerkki 5-(2) ' A o
Λ,Ο M
T ϊ Λ-1· Y
+ -^ + TBDMSO TBDMSO Me \~ / f/0Ac Af ^
-NH -NH H
O' 0
Sekoitettiin keskenään 3-(2'-bromipropionyyli)bentsoksatso-lidin-2-onia (53,0 mg; 0,196 millimoolia), (l'R,3R,4R)- 3-/1'-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onia (/a/^° +47,4°, c = 1,14, CHC13) (23,2 mg; 0,081 millimoolia) ja sinkkijauhetta (16 mg) ja tähän lisättiin jäissä jäähdyttäen tetrahydrofuraania (0,3 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia.
40 92059
Reaktio pysäytettiin lisäämällä fosfaattipuskuria (pH 7) (0,4 ml) ja dikloorimetaania (5 ml). Orgaanisen kerroksen erottamisen jälkeen jäännös kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin ohutlevykromatograafi-sesti (heksaani:etyyliasetaatti (3:2), jolloin saatiin (1'R, lf,R, 3S, 4R) - ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1’-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(bentsoksatsolidin-2”1-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidiini-2-onien seosta (22,2 mg, saanto 65 %) värittömänä karamellimaisena aineena.
(1' R,1"R,3S,4R)-muodon mudostumissuhteeksi (1',R,1"S,3S,4R)-muotoon nähden määritettiin NMR-arvojen perusteella 1:1.
IR (KBr): 2950, 1801, 1762, 1726, 1488, 1307, 1283, 1253, 1142, 1029, 838 cm”1; H-NMR 6 (CdCl3): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,94 (0,5H*a, m), 3,12 (0,5H*P, m), 6,10 (1H, lev.s); * a: (1"S)-muodon signaali; * p: (1"R)-muodon singaali.
Massa m/e: 361 (M-57)+.
Esimerkki 6-(1)-1 - -y.-'
Me Me
Me / Me /
Br l~\ B‘ '/λ
. * Ύ" “ Λτ V
o o 0 0 „ 92059 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (0,384 g; 3,34 milli-moolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (13 ml) lisättiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin (1,60 N liuos heksaanissa (2,09 ml; 3",34 millimoolia) , minkä jälkeen siihen lisättiin 2-bromipropiönyylibromidia (0,384 ml; 3,66 millimoolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa yön yli ja tähän lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (3,0 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Saatu kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (heksaani:dikloorimetaani = 1:1-0:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksat-solin-2-oni (0,701 g, saanto 84 %) värittömänä kiinteänä aineena. Analyysinäyte kiteytettiin uudelleen syklo-heksaanista. Värittömiä neulasmaisia kiteitä. Sp. 73 -74°C.
IR (KBr): 3030, 1775, 1709, 1370, 1310, 1183, 1105, 1069, 760, 702 cm”1; H-NMR δ (CDC13): 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,06 (2H, s), 5,74 (1H, q, J = 6,8 Hz); Massa m/e; 251, 249 (M)+, 170 (M-80)+;
Alkuaineanalyysi cgHi2BrN03:
Lask.: C, 38,42; H, 4,84; N, 560 %
Saatu: C, 38,39; H, 4,72; N, 5,53 %
Esimerkki 6-(1)-2
Me «e
y, -Ϊ M?A
-V"* Y^tY
o o 0 0 42 9 2 0 5 9 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onia (1,15 g, 10,0 milli-moolia) lisättiin 0°C:ssa natriumhydridin (0,24 g; 10,0 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja saatua .suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Gelatiinimaiseen reaktioseokseen lisättiin 2-bromipropionyylibromidia (1,05 ml) 0°C:ssa. Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta. Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu kiinteä jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä (heksaani:dikloorimetaani = 1:1 0:1), jolloin saatiin 3 —(2 *-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin- 2-oni (2,35 g, saanto 90 %) värittöminä kiteinä.
Tämä tuote oli identtinen esimerkissä 6-(1)-1 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisäksi sulamispisteen suhteen.
Esimerkki 6-(2)-1
Me Me
Me / Me f - V? 'K4? r o O O' o + -> +
Me
Me / TBDMSO TBDMSO Me γ- I H H OAc 1 B H / \ -f^CON o
J-"H J-nh T
„ 92059 3-(21-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin ((24,4 mg; 0,098 millimoolia), (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksiatsetidin- 2-onin (14,0 mg; 0,049 millimoolia) liuosta tetrahydro-furaanissa (0,5 ml) kuumennettiin 70°C:ssa. Refluksoitu-vaan liuokseen lisättiin sinkkijauhetta (10 mg; 0,15 millimoolia) ja sen jälkeen sekoitettiin 1 minuutti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin dikloorimetaanilla (10 ml) ja pestiin fosfaattipuskurilla (0,3 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromato-graafisesti silikageelillä (diklooriemtaani dikloori-metaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R) ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli/-4-/l"- ( 4"',4"'-dimetyyli-oksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onin seos (18,4 mg, saanto 94 %) värittämänä kiinteänä aineena. (1'R,1"R,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi (l'R,l"S,3S,4R)-muotoon nähden määritettiin 79:21 H-NMR-spektrin avulla.
IR (KBr): 2950, 1762, 1713, 1460, 1380, 1310, 1227, 1184, 1096, 1051, 840, 780 cm-1; ·. H-NMR δ (CDC13): 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,79 (0,37H* a, dd, K = 5,3 ja 1,1 Hz), 3,00 (0,63Η*β, m, 4,00 (2H, s), 5,90 (1H, lev.s); a: (1"S)-muodon signaali; * (1"R)-muodon signaali.
• I
44 92059
Esimerkki 6-(2)-2
Me Me
Me / Me /
Br \/ TBDMSO Me \/ Λτ y X-C y O O O' 0 + -T + k4 Me
Me TBDMSO TBDMSO Me \/ f H H OAc I H H - / \ _U'*'” Y__Y'~Y CON 0 1 r v ^-NH ^-NH |l O' 0' o 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4-diemtyylioksatsolidin- 2- onin (25,9 mg; 0,104 millimoolia) ja (l'R,3R,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (14,9 mg; 0,052 millimoolia) liuosta dimetoksietaanissa (0,5 ml) kuumennettiin 70°C:ssa.
Liuokseen lisättiin sinkkijauhetta (10 mg; 0,15 millimoolia) samalla sekoittaen 1 minuutti. Reaktioseos käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 6-(2)- « * 1, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1'-(-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"',4"'-dimetyylioksatolidin-2"'-oni-3"’-karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-onien seos (10,0 mg, saanto 96 %) värittömänä kiinteänä aineena.
H-NMR-spektrin avulla määritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S4R)-muodon muodostumissuhteeksi 81:19.
45 92059 Nämä molemmat isomeerit erotettiin keskipaineisella pyiväskromatografiällä silikageelillä (n-heksaani:dikloori-metaani:dietyylieetteri = 10:3:7 1:1:1), ja kumpikin isomeeri uudelleenkiteytettiin n-heksaanista ja etyyliasetaatista.
Analyysitulokset (1*R,1"R,3S,4R)-muoto, sp. 189 - 190°C: /o/2° -19,2° (c = 2,02, CHCl3); IR (KBr): 2950, 1760, 1717, 1460, 1400, 1386, 1342, 1312, 1228, 1186, 1087, 1054, 960, 840, 781, 770 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,56 (6H, s), 3,01 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,17 (3H, m), 5,87 (1H, lev.s);
Massa m/e: 341 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi ci9H34N205Si;
Lask.: C, 57,26; H, 8,60; N, 7,03 %
Saatu: C, 57,31; H, 8,50; N, 6,99 % (1'R,1"S,3S,4R)-muoto, sp. 176 - 177°C: /a/2° +31,4° (c = 1,09, CHC13); IR (KBr): 2980, 1780, 1767, 1702, 1380, 1305, 1223, 1178, 1100, 1045, 962, 839, 778 cm"1; H-NMR δ . )(CDC13): 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H x 2, d, J = 6,3 Hz), 1,56 (6H, s), 2,81 (1H, dd, J = 5,2 ja 1,0 Hz), 3,72 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,81 (1H, lev.s) «« 92059
Massa m/e: 341 (M-57)"%
Alkuaineanalyysi ci9H34N2°5S;*·:
Lask.: C, 57,26; H, 8,60; N, 7,03 %
Saatu: C, 57,29; H, 8,51; N, 6,96 %.
Esimerkki 6-(2)-3 Me
Me / Me V—λ TBDMSO Me ’%/
Αχ} auaA
TY 0ΥΤ T
u O
+ ->
Me TBDMSO TBDMSO Me xYl ΪΧ'' AC Λ J rH Ä. / \ j--r ^ ^-^\con o
-NH J-A» Y
0 O
yJ)·
Sinkkijauheen (2,04 g) suspensiota tetrahydrofuraanissa (12 ml) kuumennettiin ref luksoiden. 3-(2'-bromipropionyyli)-4/4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (5,22 g) ja (l'R,3R,4R)- 3-/1'-{t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (3,0 g) liuos tetrahydrofuraanissa (18 ml) lisättiin suspensioon ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia refluksoiden, Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun liuokseen lisättiin etikkahappoa (0,63 g) ja dikloorimetaania (10 ml) ja sen jälkeen sekoitettiin. Suodattamisen jälkeen suodos pestiin peräkkäin 3,6-prosenttisella suolahapolla, vedellä ja natriumbikarbo- j 47 92059 naatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin n-heptaanista, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/1"-(4"',4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (3,95 g, saanto 95 %) värittömänä kiinteänä aineena. H-NMR-spektrin avulla määritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi 81:19.
Esimerkit 6-(2)-4 - 6-(2)-16 Me
Me / Ke
Br N-— TBDMSO Me *\/ j /- I H H T /-\
T T ./=7- Y
(A) + -> +
Me TBDMSO TBDMSO Me Μ*\/ ·?—“ ./—-- ( (B)
Esimerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin 4-asetoksi-atsetidin-2-onijohdoksesta beta-laktaarnijohdosten seokset /(1',rl"R,3S,4R)-muoto (A)/ ja /(l'R,l"S,3S,4R)-muoto (B)/. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa 1.
48 92059 <ο ----ra---π-
P
-M
fi et <1) P «#> C rt rt ! rt rt w o <n -h p i#p 4j <#> •H H CO Oi ·> p (0 n
M HN E H P ·Η (O -H O
^ rfl O β H rl H (N
3 «fi ^4 >« <u m «e 4J -HO O P rl li fi rt fi 3 MO Ή p Iti ·Η φ -H Cl) rt (UP P d) > P d) Md)
E P Ή ,SC P -H d) P d)P
O rtrt H) >1>PH PH
3 S P d) :rt M rt rt rtrt
53 «Λ1 O EP SP
cd or^roro i—i o — LO ro CM ΓΜ ΓΟΓΟ(Ν d> .. .. ......
Ό jG — o ro r- Γ' vo σι o 3 < m vo r- r~ vo ό oo CO-— o
P
β in oom .-i o o rt dP *r σ\ en r~ co oo cm
rt '-r CO
—---------------
i—I
H
rt cccc ccc
jj C-3 M (S3 CO NtON
i d)
* S
« c jJ Cl Cl. Uh Cl O Cl / \
O X XII (N 2 O O
β c-1 r-· E·· E-· P O \ / H ^
iJ
P
d) rt 1/1 d) h 7 JJ a_j 5jJ , omin o m o
2:0«—»f CM (N (MO
M ‘ft O _ ^ i IL 7 0 »J 1 1 ________
O
-H r» P · * T> -* _< O OOO OO r-t rt * -H 2 2 ^ JS ε ^ _ oi < —______ o λ; 3 - ° ,—Ι Ώ •«s-mvor- ooovr-i 2 t] < 1 1 1 ill rt m — ^ ~ _ -- — [H g (M (N ΓΜ <N CM (N ΓΜ
M ϋ I I I I III
jg g VO VO VO VO VO VO VO
‘ 49 92059 ____, _ v
•H
Ή Ε Μ Λ <β Ρ <0 -Ρ 4Ρ 5 •η ω ο W Ή f—I ΜΙ Μ Η ιΗ .η β «Ο Μ Ρ <β β
-, -H O C
Ιϋ Ρ φ S
E <U -Ρ <U
O 4JH ρ β <β «Ö .5 • a____2Ρ____5 — in CQ ro IN oor~o\ogj
«— (N (Μ. Ν Η ,Ί IN Q
_ ·Η ,__ oj 00 cm m ι—(Ο )_ι < \o r~ vocor-co φ — -Ρ ·Η -P β ________Φ ns . Φ (ti y I λ ,p^ ^ S '8 i * " ass £
W -H +J
_______Ό Φ
—^----- ^ E
2 c c ~ c c: σ 0,7
P CO N3 N! NJ rC Σ 4JCM
S ^ ··» " " ——- ^—— ; ·Η * _ β w Γ «ö s
j-ι -H itf Q
5 β P
+j / \ / \ w - g ι2 .H
0 00002 sSx o e 2 \_/ \_/ G α M ^ P * J Ο Ό «β
· frH >1 W
-- J- ^ jj <e 0 s 5· 25
P -H
XJ +j m o in m o in r~~ rsi oo co m /-- W . DjO * * ' o ~ Eo a. o o t o •H Ä 4J · *
id ’ <d Ö O «H o ^HOLO
<0 -H «H ^ VO
: 5 2 E
« e '-L------------- o . 3 •H ® ij r-ι <n n tt m io
. j ^ H H H H «—I H
-.-¾ ι L L L
g CN CM CM <N CM CM
, Μ» T I I I I I
H- WC Ό VO Ό , Ό V£) lO
50 92059
Esimerkki 6-(3)
Me Me
Me / Me _
Br y TBDMSO Me / \ I L \ I H H 1 N 0
ArY Λ-γυυ I II Λ-NH 0 0 0 0 + -> +
Me
MesV
TBDMSO TBDMSO Me /\
T H H OCOPh f H H -r N O
A—r "Vyy
A-NH .-NH O O
Samoin kuin esimerkissä 6-(2)-1, saatiin seos, jossa oli (l'R,l"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l’-{t-butyylidi-metyylisilyylioksi )etyyli/-4-/l"-. ( 4" ' ,4"' -dimetyyli-oksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onia (l'R,3R,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyyli-... oksijetyyli)-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onia ja 3- ' * (2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioskatsolidin-2-onia.
Vertailuesimerkki 6-(l)
Me
Me / TBDMSO Me \/ TBDMSO Me • ‘ -j^CON 0 -i^^COOMe J-NH B j-N» o O· • · 92059
Esimerkin 6-(2)-1 mukainen (1'R,1"R,3s,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-/1"-(4"' , 4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)7etyyli/atsetidin-2-onien seos (11,1 mg; 0,28 millimoolia) liuotettiin kuivaan metanoliin (0,3 ml), johon lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (19,0 mg; 0,13 millimoolia). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktio sammutettiin lisäämällä kaliumdi-vetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta ja tämän jälkeen lisättiin dikloorimetaania. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu väritön kiinteä aine puhdistettiin ohutlevy-kromatograafisesti (eetteri:heksaani = 9:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4S)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/1"-(metoksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-oni (1,4 mg, saanto 16 %) värittömänä kiinteänä aineena.
Tämä tuote oli identtinen vertailuesimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen ja lisäksi sulamispisteen ja optisen kääntökyvyn suhteen.
Vertailuesimerkki 6-(2)-1
Me ·· Me 1 TBDMSO Me \/ TBDMSO Me JL H H i. / \ Ϊ H H i / -j^^vCOOCH2Ph
J-NH jj * J-NH
0^ o o'
Esimerkissä 6-(2)-1 valmistettua (1'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"',4"'- • · 52 92059 dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-oni (1"R)-muodon ja (1"S)-muodon seosta (seossuhde 79:21) (30,3 mg; 0,076 millimoolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (0,4 ml), johon lisättiin jäissä jäähdyttäen litiumbentsyylialkoksidin 0,5 M liuos tetrahydro-furaanissa (0,3 ml). Sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä seokseen kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta (0,3 ml). Tämän jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (dikloorimetaani —* dikloorimetaani: etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli) - 4-/1"-(bentshylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (28,1 mg; saanto 94 %) värittömänä kiinteänä aineena.
Vertailuesimerkki 6-(2)-2
Me
Me / TBDMSO Me /_ TBDMSO Me X H H JL /\ I H H r 0 ^^.COOCH2Ph
J-NH H ? \--N H
O' O
• · · (l'R,l"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/lM-(4"',4"'-dimetyylisiloksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onin (76,6 mg; 0,192 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (0,96 ml) lisättiin litiumbentsyylialkoksidin 0,5 M liuos * tetrahydrofuraanissa (0,77 ml) 0°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos käsiteltiin vertailuesimerkissä 6-(2)-1 annetulla tavalla, jolloin saatiin värittöminä kiteinä (1',R,1"R,3S,4R)- •« 53 92059 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyloksi)etyyli/-4-/l"-(bent-syylioksikarobnyylietyyli/atsetidin-2-oni (74,1 mg, saanto 98 %) värittöminä kiteinä.
/a/p5 -13,8° (c = 0,98, CHC13); IR (KBr): 2950, 1769, 1738, 1719, 1460, 1380, 1353, 1340, 1257, 1177, 1138, 1105, 1068, 1048, 961, 840, 782, 736, 698 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 0,11 (6H, s), 0,91 (9H, s)(, 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,79 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,22 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,91 (1H, lev. s), 7,39 (5H, s);
Massa m/e: 334 (M-57)+;
Alkuaineanalyysi C21H33N04Si:
Lask.: C, 64,41; H, 8,49; N, 3,58 %
Saatu: C, 64,42; H, 8,33; N, 3,61 %
Vertailuesimerkki 6-(2)-3
Me
Me / TBDMSO Me \l— TBDMSO Me
H / \ X H H JL
^ ^-f ^CON /0 -K^^ COOCH-Ph
J—«h if —» J_L
o cK
Vertailuesimerkin 6-(2)-1 mukaisella tavalla saatiin öljynä (l'R,l"S,3S,4R)-3-/l'-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksi)etyyli/-4-/1"-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli)-atsetidin-2-oni (21,5 mg, saanto 95 %) (1'R,1"S,3S,4R)- 3-/1'(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"', 4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli Jetyyli/-atsetidin-2-onista (23,1 mg; 0,058 millimoolia).
54 92059 /α/£5 +3,01° (c = 1,59, CHCl3); IR (puhtaana): 2950, 1763, 1739, 1460, 1256, 1183, 1143, 1100, 1043, 960, 833, 778, 698 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,58 (1H, dq, J = 9,5 ja 7,3 Hz), 2,76 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 9,5 ja 2,0 Hz), 4,17 (1H, kvintti, J = 6,0 Hz), 5,15 (2H, S), 5,96 (1H, lev.s), 7,35 (5H, s);
Massa m/e: 376 (M-15)+, 334 (M-57)+
Vertailuesimerkki 6-(3) TBDMSO Me TBDKSO Me
//^X.L__j^NXvCOOCH2Ph jX^^COOH
J-KH " * J—NH
0 ^ + TBDMSO Me
I H H
_V^^COOH
J-NH
(* ·
Vertailuesimerkissä 6-(2)-1 valmistettu (1'R,1"R,3S,4R)-ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyyIloksi )etyyli/-4-(1”-(bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-onien seos (25,5 mg) liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml), johon lisättiin 10 % palladium/hiiltä . (3 mg) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 • t tuntia vetykaasun alla (normaali paine). Suodattamalla katalyytti seliittipylvään läpi ja poistamalla liuotin alipaineessa saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin 55 92059 pylväskromatograafisesti silikageelillä (dikloorimetaani: etyyliasetaatti.-etikkahappo = 3:1:0,02). vähemmän polaarisesta jakeesta saatiin (1',R,1"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(l"-karboksietyyli)atsetidin- 2- oni (14,1 mg, saanto 72 %). Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta saatiin puhdas näyte värittöminä kiteinä.
Tämä tuote oli identtinen vertailuesimerkissä 3 —(1) saadun tuotteen kanssa IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
Polaarisemmasta jakeesta saatiin lisäksi (1'R,1"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)atsetidin-2-oni (4,5 mg, saanto 23 %). Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin sekaliuottimesta saatiin puhdas näyte värittöminä kiteinä. Sp. 176 - 180°C (hajoaa).
Tämä tuote oli identtinen vertailuesimerkissä 3-(2) saadun tuotteen kanssa IR-, H-NMR- ja massaspektrien suhteen.
·· 92059
Esimerkki 7 * . Me
Me / Me
Br: r~\ Z° Me Ke\/ '^γ*γό '- -ϊ_p^co»· > o I —m ii °' o + -►
Me ZO Me /
I „ „ ZO Me V
/Jxi__l/0Ac ?1 / \ ' 7-'ccV-°
™ ™ T
°' 0 (1·,R,3R,4R)-3-/1’- (bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (31,1 g; 0,105 millimoolia) ja sinkkijauheen (20 mg; 0,309 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,9 ml) lisättiin hitaasti 70°C:ssa 3- (2 ’-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (51 mg; 0,21 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (0,158 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen seokseen lisättiin fosfaattipuskurin (pH 7,0) (0,4 ml) ylimääräisen reaktiokomponentin hajottamiseksi. Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (10 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin (1',R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(bentsyyli-oksikarbonyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4’” ,4"’-dimetyyli-oksatsolidin-2"’-oni-3”'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 57 92059 2-onien seos (42,1 mg, saanto 98 %).
NMR-spektrin perusteella määritettiin (1'R,1"R,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi muotoon (1',R,1",S,3S,4R) nähden noin 5:1.
IR (puhtaana): 3000, 1770, 1700, 1385, 1309, 1265, 1180, 1092, 1040, 700 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 1,16 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,53 (6H, s), 3,01 (1/6H* a, m), 3,21 (5/6H* β, m), 4,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,15 (1H, lev.s), 7,35 (5H, s); (1"S)-muodon signaali; (1"R)-muodon signaali.
Massa m/e: 418 (M+).
Vertailuesimerkki 7-(1)
Me Me M\/ M\/ z° Me /\ HO Me / \
Λ-M11 0 0 .,_NH 0 O
+ -+
Me Me
He / H./ ZO Me / \ HO Me / \
J-NH o o \_NH O O
o^ , o- 58 92059
Esimerkissä 7 valmistettu (11R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,l"S,3S,4R)-3-/11-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli/- 4-/1"-(4"',4"'-dimetyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbo-nyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (sekoitussuhde noin 5:1) (42,0 mg) liuotettiin etyyliasetaattiin (3,0 ml).
Tähän lisättiin 10 % palladium/hiiltä (2 mg) ja seosta sekoitettiin vetykaasun alla (normaali paine) huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliittipylvään läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3- (1'-hdyroksietyyli)-4-/1"-(4"',4'" -dimetyylioksatsolidin-2"’-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (29,0 mg, kvantitatiivinen saanto). Tämä tuote käytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
Vertailuesimerkki 7-(2) K. Me Me
Me / Me / H9 Me \/_ TBDMSO Me \j
Aj ? a / ' i h hi y—\ -K^-CON O /A_AAcOn' o
ί ~1 0A Y
·
Vertailuesimerkissä 7 —(1) saadun 3-(1'-hydroksietyyli)- 4- /1"-(4"',4"'-dimetyylioksatsolin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)-etyyli/atsetidin-2-onin (29,0 mg) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa imidatsolia (14 mg) ja t-butyylidimetyylikloorisilaania (31 mg). Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin reaktion sammuttamiseksi etyyliasetaattia ja vettä. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa- 59 92059 tiliä. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (l'R,l"R,*3S,4R)- ja (1'R, 1"S, 3S,4R)-3-/1' -(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/:L"-(4"',4"'-dimetyyli-oksatsolidin-2'"-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2-onien seos (29,9 mg, saanto 74 %) värittömänä kiinteänä aineena. (1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1’R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi määritettiin 4,9:1 NMR-spektrin avulla. Tämä tuote oli identtinen esimerkissä 6-(2)-1 saadun tuotteen kanssa, IR-, H-NMR- ja massa-spektrien suhteen.
Esimerkki 8-(l) XX7 __ X Vf7 Y Vy ϋ 0 0 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-onin **' (2,64 g; 9,9 millimoolia) liuokseen kuivassa dietyyli- eetterissä (12 ml) lisättiin n-butyylilitiumin 1,65 N liuos heksaanissa (6,59 ml, 10,9 millimoolia) 0°C:ssa.
5 minuutin kuluttua lisättiin 2-bromipropionyylibromidia (1,24 ml; 11,8 millimoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Ylimääräinen reaktio-komponentti hajotettiin lisäämällä reaktioseokseen fosfaattipuskuria (pH 7) (5,0 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag- 92059 nesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin metanolia (4,5 ml) ja tämän jälkeen kuumennettiin. Kuumasta metanoliliuoksesta saatiin vähitellen jäähdyttämällä 3-(2'-bromipropionyyli)- 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-oni (2,4 g, saanto 63 %) värittöminä kiteinä. Sp. 113 - 114°C.
IR (KBr): 2960, 2880, 1761, 1710, 1450, 1375, 1360, 1290, 1275, 1255, 1240, 1180, 1113, 1060, 990, 960, 881, 770, 720, 643, 540 cm'1; H-NMR 6 (CDC13): 0,75 - 1,10 (6H, m), 1,1 - 1,5 (10H, m), 1,5 - 2,5 (12H, m), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,87 (1H, q, J = 6,8 Hz);
Massa m/e: 346, 344 (M-57)+, 210 (M-191)+;
Alkuaineanalyysi C^H^BrNO^:
Lask.: C, 56,72; H, 8,02; N, 3,48; Br, 19,86 %
Saatu: C, 56,66; H, 8,09; N, 3,43; Br, 19,57 %
Esimerkki 8-(2)
Bf TBDMSO /- - Vsr — o 1 o -NH 0 0 (l',R,3R,4R)-3-/l'-( t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (135 mg; 0,47 millimoolia) ja sinkkijauheen (113 mg; 1,7 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (1,9 ml) lisättiin tipottain 3-(2 *-bromipropionyyli)-4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleeni-oksatsolidin-2-onin (417 mg; 1,04 millimoolia) liuos 92059 tetrahydrofuraanissa (1,9 ml) samalla refluksoiden.
2 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin fosfaattipuskuria (2,0 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (n-heksaani:dikloorimetaani = 1:1 n-heksaani:dikloorimetaani:etyyliasetaatti = 7:1:3), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)- ja (l'R,l"S,3S,4R)- 3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-(4"',4"'-dibutyyli-5"',5"'-pentametyleenioksatsolidin-2"'-oni-3"1-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos (250 mg, kvantitatiivinen saanto) värittömänä kiinteänä aineena. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen metanolista (1,5 ml), jolloin saatiin (l'R,l"R,3S,4R)-isomeeri (221 mg; saanto 85 %) värittöminä kiteinä, sp. 158 - 159°C.
/a/*° -5,0° (C = 1,29, CHCI3); IR (KBr): 3450, 2960, 2900, 1780, 1768, 1714, 1380, 1280, 1240, 1108, 1053, 970, 840, 782 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (6H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,0 - 2,2 (22H, m), 3,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,11 -4,30 (2H, m), 5,88 (1H, lev.s);
Massa m/e; 493 (M-57)+:
Alkuaineanalyysi C3oH54N2°5SI.
Lask.: C, 65,41; H, 9,88; N, 5,09 %
Saatu: C, 65,34; H, 10,06; N, 5,03 % 92059 62
Vertailuesimerkki 8-(1) TBDMSO Me <L_/<7. TBDMSO Me A.? / ' I n h f -pCON O -pVcOOH .
-NH I * (l'R,l"R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"',4"'-diutyyli-5"',5"'-pentametyleeni-oksatsolidin-2"'-oni-3"’-karbonyyli)etyyli/atsetidin- 2- oniin (54,3 mg; 0,099 millimoolia) lisättiin t-butanolia (0,37 ml), vettä (0,104 ml) ja natriumhydroksidin 2N vesiliuosta (0,104 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktioseokseen lisättiin vettä (0,8 ml) ja n-heksaania (4 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros pestiin n-heksaanilla (2 ml x 2) ja sen jälkeen tehtiin happameksi IN suolahapolla (0,25 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4S)- 3- /1’-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-(1"-karboksietyyli)-atsetidin-2-oni (27,0 mg, saanto 91 %).
Analyysinäyte saatiin värittöminä kiteinä kiteyttämällä uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta.
Tämä tuote oli identtinen vertailuesimerkissä 3-(l) saadun tuotteen kanssa sulamispisteen, optisen kääntökyvyn ja eri IR-, NMR- ja massaspektrien suhteen.
• 63 92059
Vertailuesimerkki 8-(2) 9 — ^ O H2N oh
Syanotrimetyylisilaania (0,11 ml; 68 millimoolia) lisättiin sykloheksanonin (6,10 g; 62 millimoolia) ja sinkkijodidin (1 mg) seokseen jäissä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Ylimääräinen syanotrimetyylisilaani haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vedettömään dietyylieetteriin (60 ml). Liuokseen lisättiin n-butyylilitiumin 1,70N liuos heksaanissa (82 ml; 139 millimoolia) ja tämän jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio sammutettiin 4N suolahapolla (100 ml) sekoittamalla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seokseen lisättiin natriumhyd-roksidin 8N vesiliuosta (100 ml) 0°C:ssa ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin dietyylieetterillä (100 ml x 2) ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa- ·· tiliä ja haihdutettiin alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 2äamino-2-butyyli-l,1-pentametyleeni-l-heksanolia (13,2 g, saanto 82 %) Öljynä. Analyysinäyte saatiin pylväskromato-graafisesti alumiinioksidilla (n-heksaani:dietyylieetteri = 9:1). Väritön öljy.
IR (puhtaana): 3420, 2950, 2880, 1588, 1470, 1460, 1447, 1400, 1380, 1261, 1140, 1042, 970, 850 cm'1; m M 92059 H-NMR δ (CDC13): 0,92 (6H, m), 1,0 - 2,0 (25H, m);
Massa m/e: 241 (M) + , 224 (M-15)+;
Alkuaineanalyysi C15H31NO:
Lask.: C, 74,63; H, 12,94; N, 5,80 %
Saatu; C, 74,78; H, 12,68; N, 5,67 %
Vertailuesimerkki 8-(3) H-N OH _HN 0
Y
o
Vertailuesimerkissä 8-(2) saatua puhdistamatonta 2-amino-2-butyyli-l,1-pentametyleeni-l-heksanolia (10 g; 41,5 millimoolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja saatu liuos yhdistettiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa (13,5 g; 83,3 millimoolia) ja tämän jälkeen sekoitettiin 4 tuntia 65°C;ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin natriumhydroksi-, din IN vesiliuosta (40 ml) ja metanolia (30 ml). Sekoit- >· tamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktio-seos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 4,4-dibutyyli-5,5-pentametyleenioksatsolidin-2-oni (11,0 g, saanto 99 %) värittömänä kiinteänä aineena. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metanolin ja veden seoksesta. Värittömiä kiteitä. Sp. 96 - 97°C.
92059 65 IR (KBr): 3240, 3150, 2950, 2880, 1750, 1473, 1378, 1360, 1322, 1280, 987, 950, 880, 735 cm-1; H-NMR δ (CDC13): 0,91 (6H, t, J = 6,3 Hz), 1,0 - 2,3 (23H, m), 5,89 (1H, lev.s.);
Massa m/e: 268 (M+l)+, 210 (M-5'7) + ; alkuaineanalyysi ci6H29N02:
Lask.: C, 71,87; H, 10,93; N, 5,24 %
Saatu; C, 71,95; H, 10,95; N, 5,20 %
Esimerkki 9-(1)
Me Me Me Me
Me \ / Me Me \ //Me i-r *i Y-r HN O ---^ v .° Y y y 0 0 0 4,4,5,5-tetrametyylioksatsolidin-2-onin (0,30 g; 2,01 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (2,5 ml) lisättiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N heksaaniliuos (1,50 ml; 2,3 millimoolia) ja sen jälkeen lisättiin 5 minuutin kuluttua 2-bromipropionyylibromidia (0,54 g; 2,5 millimoolia). Tämän jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Ylimääräinen reaktiokompo-nentti hajotettiin lisäämällä seokseen fosfaattipuskuria (pH 7) (1,1 ml) ja ylimääräinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedetömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti silikageelillä (bentseeni bentseeni: 92059 etyyliasetaatti = 95:5), jolloin saatiin 3-(21-bromi-propionyyli)-4,4,5,5-tetrametyylioksatsolidin-2-onia värittömänä kiinteänä aineena.
IR (Nujol): 1760, 1693, 1300, 1275, 1142, 1083, 1055 cm"1. Esimerkki 9-(2)
Me Me Me
Me \ /Me Me -Λ-(^Me
Br \\_/ TBDMSO Me / \
i / \ ? H H I N. O
Λύ "^=γϊ T
o o + --^ +
Me Me
Me -Λ U' Me TBDMSO TBDMSO Me /\ /ML_1/oac AJL_P^y"·y°
MH . ._NH O O
- 0^ (1'R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (68 mg; 0,24 millimoolia) ja sinkkijauheen (57 mg; 0,88 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (1,0 ml) lisättiin tipottain ja refluksoiden 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4,5,5-tetrametyy-lioksatsolidin-2-onin (145 mg; 0,52 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1,0 ml). 5 minuutin kuluttua reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin fosfaattipuskuria (1,0 ml) ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin IN suolahapolla, natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllästetyllä 67 92059 suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä(kloroformi:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(4"',4"1,5"',5"'-tetrametyylioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyi)etyyli/-atsetidin-2-onien seos.
(1'R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumis-suhteeksi määritettiin 87:13 NMR-spektrin avulla.
IR (Nujol): 3150 (leveä), 1758, 1700, 1335, 1300, 1273 cm"1; H-NMR δ (CDC13): 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,87 x 9H* β, s), 0,88 (0,13 x 9H*a, s), 1,36 (6H, s), 1,43 (6H, s), 2,81 (0,13H*a, s), 3,01 (0,87 Η*β, m), 3,91 (0,87H*P, dd, J = 2,0 ja 4,0 Hz), 5,88 (1H, lev.s); * α * β : (1"S)-muodon signaali; : (1"R)-muodon signaali.
Vertailuesimerkki 9
Me Me CH3COCH3 JL, B2HC(CH3)2C(CB3)20H -i=L> Me Λί' Me
HN O
Ύ o (A) Syanotrimetyylisilaanin (4,1 ml; 31 millimoolia) ja sinkkijodidin (1 mg) seokseen lisättiin asetonia (2,3 ml; 31 millimoolia) jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseokseen lisättiin kuivaa dietyylieetteriä (10 ml) ja sen jälkeen metyylilitiumin 1,07 N liuos dietyylieetterissä (64 ml; 68 92059 68 millimoolia) 0°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumhydroksidin 30-prosenttista vesiliuosta (50 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin.
Vesikerros uutettiin dietyylieetterillä ja uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-l,1,2-trimetyyli- 1-propanoli, jota käytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
(B) Edellä saatua puhdistamatonta 2-amino-l,1,2-trimetyyli- 1-propanolia (noin 6 millimoolia) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (10 ml) ja tähän lisättiin 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia (3,24 g; 20 millimoolia) samalla sekoittaen 4 tuntia 65°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin natriumhydroksidin IN vesiliuosta (10 ml) ja metanolia (7,5 ml) ja tämän jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (kloroformi kloroformi:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 4,4,5,5-tetrametyylioksatsolidin-2-oni värittö-. mänä kiinteänä aineena.
· IR (NUjol): 3370, 3250, 1755, 1720, 1178, 1022 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 1,25 (6H, s), 1,37 (6H, s), 5,77 (1H, lev.s).
* 69 92059
Esimerkki 10
HO
I H H OAc _ΐχ ^-NH 7 °'
Me Me
Me / Me / HO Me X/ HO Me X/ 1 H H X J \ X H H X / \ jX^r.QN^^o + -^ X|!_X^-CON o —>
^-:m II .-L· |T
0 0^ o
Me Me
Me / Me / TBDMSO Me X/ TBDMSO Me y I H H X J \ JL H H X / \
,/XT O T X^X-pxX^CON O
* 1 V r v
X-NH tl X-NH II
O' O C ' o
Sinkkijauheen (65 mg; 1,0 millimoolia) suspensioon tetra-: hydrofuraanissa (0,5 ml) lisättiin 3-(2’-bromipropionyyli)- 4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onih (150 mg; 0,6 millimoolia) ja (1’R,3R,4R)-3-(1'-hydroksietyyli)-4-asetoksiatsetidin- 2-onin liuos (35 mg; 0,2 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (1 ml) 26°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktiokomponentti hajotettiin lisäämällä seokseen fosfaattipuskuria (noin 0,1 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös puhdis- * · „ «059 tettiin ohutlevykromatograafisesti ( kloroformi : asetoni = 1:1), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)-3 — (1'-hydroksietyyli)-4-/1"-(4”',4"'-dimetyylioksatsolidin-2M *-oni-3'·''-karbonyyli )etyyli/atsetidin-2-onien seos.
H-NMR δ (CDC13): 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,95 (0,18H* a, m), 2,98 (0,82Η*β, m), 4,04 (1H, s), 4,05 (1H, s), 5,85 (0,18H* a, lev.s), 5,97 (0,82Η*β, lev.s).
*a * R
: (1"S)-muodon signaali; : (1"R)-muodon signaali.
Tämä tuote liuotettiin dimetyyliformamidiin (1 ml) ja tähän lisättiin imidatsolia (82 mg; 1,2 millimoolia) ja t-butyylidimetyylikloorisliaania (133 mg; 0,88 millimoolia) ja tämän jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (kloroformi :etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin (1’R,1"R,3S,4R)-ja (1*R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"-(4"',4"1-dimetyylioksasolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(11R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi määritettiin 82:18 NMR-spektrin avulla.
' * i . · ·
Esimerkki 11 71 92059
Me Me
Me / Me /
Br \/ TBDMSO Me Y-.
, /\ I H H JL / \ -T C0N\/0
Il li J-!)H i o 0 o + -7 +
Me
Me / TBDMSO TBDMSO Me γ-- f H H SPh I Η Η i / \
^ _j^^CON^^O
J-NH J-NH il 0
Sinkkijauheen (20 mg; 0,3 millimoolia) suspensioon tetra-hydrofuraanissa (0,5 ml) lisättiin refluksoiden 3- (2'-bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (50 mg; 0,2 millimoolia) ja (1'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi) etyyli/-4-(fenyylitio)atsetidin- 2- onin (34 mg; 0,1 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia.
... Reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 6-(2)-1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"- (411'14*" -dimetyylioksatsolidin-2" ' -oni-3" ' -karbonyyli ) -etyyli/atsetidin-2-onin seos.
(l'R,l',R,3S,4R)-muodon ja (1' ,R, 1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi määritettiin 79:21 NMR-spektrin avulla.
• · 72 92059
Esimerkki 12 Me Μβ ’ M M*
Br N . TBDMSO Me ‘\/ T Y Jzi, y 0 0 'i + -» +
Me TBDMSO TBDMSO Me f^°2ph Λί α 7~Λ [- - i-Γ Y° 0Y-NH J-»H 1 u 0
Sinkkijauheen (20 mg; 0,3 millimoolia) suspensioon tetra-hydrofuraanissa (0,5 ml) lisättiin refluksoiden 3-(2* -bromipropionyyli)-4,4-dimetyylioksatsolidin-2-onin (50 mg; 0,2 millimoolia) ja (1'R,3S,4R)-3-/1(t-butyylidime-tyylisilyylioksi)etyyli/-4-(fenyylisulfonyyliJatsetidin- 2- onin (37 mg; 0,1 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia. Reaktio-seos käsiteltiin esimerkissä 6-(2)-1 kuvatulla tavalla, • < jolloin saatiin (1*R,1"R,3S,4R)- ja (1'R,1"S,3S,4R)- 3- /1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"- ( 4«i» ,4»' -dimetyylioksatsolidin-2" ' -oni-3" ' -karbonyyli ) -etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi määritettiin 79:21 NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 13-(1) 73 92059 r\ . γλ /\ |r
HN O -? -CON O
/\COBr + Y Y
o o n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,57 ml; 0,90 millimoolia) lisättiin 4,4-tetrametyleenioksatsolidin- 2-onin (115 mg; 0,82millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,8 ml) 0°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin 5 minuuttia. Seokseen lisättiin samassa lämpötilassa 2-bromipropionyylibromidin (212 mg; 0,98 millimoolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,2 ml). Sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen fosfaatti-puskuria (pH 7,0) lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag-*: nesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (bentseeni: etyyliasetaatti = 10:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromi-propionyyli)-4,4-tetrametyleenioksatsolidin-2-onia.
IR (paljaana): 1770, 1695, 1435, 1295, 1273, 1105, 1080, 1050 cm-1; H-NMR 6 (CDC13): 1,4 - 1,9 (4H, m), 1,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,2 - 2,5 (2H, m), 4,13 74 92059 (2H, s), 5,78 (1H, q, J = 6,6 Hz).
Esimerkki 13-(2)
.. O _ ..O
1 Xj »X, / \ ^ y X.
O o + -'7 + TBDMSO TBDMSO Me L~^/ X H H OAC I H H ^ j \ .^\r_L^^con o J-NH J-NH [f
O ^ O
(11R,3R,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (29 mg; 0,10 millimoolia) ja sinkkijauheen (20 mg; 0,30 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,3 ml) lisättiin tipottain refluk-soiden 3-(2'-bromipropionyyli)-4,4-tetrametyleenioksatso-. lidin-2-onin (55 mg; 0,20 millimoolia) liuos tetrahydro- furaanissa (0,7 ml) ja tämän jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseos käsiteltiin esimerkin 8-(2) mukaisella tavalla, jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (l,R,l,,S,3S,4R)-3-/l,-( t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-/1"-(4"',4"'-tetrametyleenioksatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seos.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi määritettiin 85:15 NMR-spektrin avulla.
75 92059 IR (CHCl,): 3420, 1760, 1690, 1373, 1278, 1240, 1187, 1095 cm"; H-NMR 6 (CDC13): 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,85 X 9H* 3 s), 0,88 (0,15 x 9H*“, s), 1,0 - 2,5 (14H, m), 2,82 (0,15H* a, dd, J = 1,5. ja 5,1 Hz), 3,04 (0,85H*3, m) , 5,86 (0,15H α, leveä s), 5,93 (0,85H 3, m), 5,86 (0,15Η* α, leveä s), 5,93 (0,85H*3, leveä s).
α: (1"S)-muodon signaali; * 3: (1"R)-muodon signaali.
Vertailuesimerkki 13-(1)
Q — Q — O
H-N COOH EtOC-N^ ^COOH EtOC-N^^CH OH
2 I! H II H 2
O O
(A) 1-amino-l-karobksisyklopentaanin (1,29 g; 10 milli-moolia) ja natriumbikarbonaatin (1,85; 22 millimoolia) vesiliuokseen (35 ml) lisättiin etyyliklooriformaatin (1,30 g; 12 millimoolia) liuos dietyylieetterissä (10 .· ml) huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sekoitettiin 6 tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta ja uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella. Yhdistetyt vesikerrokset tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-etoksikar-bonyyliamino-l-karboksisyklopentaani värittömänä kiinteänä aineena.
76 92059 IR (Nujoi): 3340, 3070 (leveä), 1715, 1658, 1520, 1270 cm'1.
(B) 1-etoksikarboksyyliamiini-l-karboksisyklopentaanin (0,80 g; 3,98 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin trietyyliamiinin (442 mg; 4,38 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja sen jälkeen etyyliklooriformaatin (475 mg; 4,38 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml) tipottain -5 - -10°C:ssa.
Saatu trietyyliamiinihydrokloridi erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos lisättiin tipottain natrium-boorihydridin (166 mg; 4,38 millimoolia) vesiliuokseen (1,5 ml) -5 - 0°C:ssa ja tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti. Reaktioseos laimennettiin natriumkloridin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:0 9:1), jolloin saatiin 1-etoksikarbonyyliamino- 1-hydroksimetyylisyklopentaani.
IR (puhtaana): 3375 (olka), 3325, 1710 (olka), 1680 cm"1. Vertailuesimerkki 13-(2) ο γ
EtOC-N/^CH-OH -> HN O
Y
o > 77 92059
Kaliumkarbonaattia (3,7 mg; 0,027 millimoolia) lisättiin 1-etoksikarbonyyliamino-l-hydroksimetyylisyklopentaanin (0,25 g; 1,3 millimoolia) ja dietyylikarbonaatin (0,32 g; 2,7 millimoolia) seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 120°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin ohutlevykromatograafisesti (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saatiin 4,4-tetrametyleenioksatsolidin-2-oni värittömänä kiinteänä aineena.
IR (Nujol): 3200 (leveä), 1730 (leveä), 1265, 1018 cm'1; H-NMR δ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, m), 4,23 (2H, s), 5,74 (1H, leveä s).
Esimerkki 14-(1)
Me Me Me Me Γ Mex\_>Me Br HeN^_>Me s—COBr + / \ i / \ ΗΝγΝ'Μ6 --> o b o l,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-onin (14 mg; 0,091 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,2 ml) lisättiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,06 ml; 0,1 millimoolia). 5 minuutin ‘ · · .
78 92059 kuluttua seokseen lisättiin 2-bromipropionyylibromidin (24 mg; 0,11 millimoolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (0,1 ml) samassa lämpötilassa, minkä jälkeen sekoitettiin 1Q minuuttia. Ylimääräinen reaktiokomponentti hajotettiin lisäämällä fosfaattipuskuria (pH 7,0). Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromato-grafiällä (bentseeni:etyyliasetaatti = 5:1), jolloin saatiin 3-(2'-bromipropionyyli)-1,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-oni.
IR (puhtaana): 1715, 1680, 1415, 1358, 1280, 1240, 1130, 1105 cm"1; H-NMR 6 (CDC13): 1,15 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,79 (3H, d, J = 6,8 Hz), 6,01 (1H, q, J = 6,8 Hz).
Esimerkki 14-(2)
Me Me M® bi Mei—f tbdmi« h
-V y 0£+ Y
+ --> +
Me Me "M //Me
TBDMSO TBDKS? „ „ f8 7-K
/X^___^0AC jX^CON. N-Me
Lu , _NH 1'
-NH O
• ♦ · 92059 (l'R,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-asetoksiatsetidin-2-onin (8,6 mg; 0,030 millimoolia) ja sinkkijauheen (5,9 mg; 0,090 millimoolia) suspensioon tetrahydrofuraanissa (0,3 ml) lisättiin 15 minuutin aikana refluksoiden 3-(2'-bromipropionyyli)-1,4,4,5,5-pentametyyli-imidatsolidin-2-onin (17 mg; 0,059 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (0,2 ml). 1,5 tunnin kuluttua reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ja ylimääräinen reaktiokomponentti hävitettiin lisäämällä seokseen etyyliasetaattia ja fosfaattipuskuria (pH 7,0). Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 1-prosentti-sella suolahapolla, vedellä, natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (bentseeni:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saatiin (1'R, 1"R, 3S, 4R) - ja (1'R,1"S,3S,4R)-3-/1'-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli/-4-/l"-(1"',4"',4"',5"',5"'-pentametyyli-imidatsolidin-2"'-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/-atsetidin-2-onien seos värittömänä kiinteänä aineena.
(1',R,1"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodostumissuhteeksi määritettiin 84:16 N-NMR-spektrin avulla.
··« IR (CHCI3): 3420, 1750, 1705, 1667, 1420, 1370, 1280, 1135 cm- ; H-NMR ό (CDC13): 0,059 (3H, s), 0,062 (3H, s), 0,87 (0,84 X 9H1 β, s), 0,88 (0,16 x 9H1“, s), 1,11 (3H, s), 1,12 (3H, S), 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,03 (0,84H1 P, m), 5,82 (0,16H1a, lev.s), 5,94 (0,84H1 leveä s).
·««
α 1 B
: (l"S)-muodon signaali; : (l"R)-muodon signaali.
80 92059
Vertailuesimerkki 14-(1)
Me Me “3 , «f } 3 ™ 'Af4'V3-» Aj_pKm,in -NH 11 -> I Äh 0 o' o^·-
Esimerkissä 14-(2) valmistettua (1 Ή,1"R,3S,4R)- ja (1·,R,1"S,3S,4R)-3-/1’-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli/-4-/l"1,4"',4"',5"',5"*-pentametyyli-imidatsolidin-2"1-oni-3"'-karbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onien seosta (seossuhde 84:16) (4,7 mg; 0,011 millimoolia) liuotettiin tetrhaydrofuraaniin (0,1 ml), johon lisättiin 0°C:ssa litiumbentsyylialkoksidin 0,52 M liuos tetrahydrofuraanis-sa (0,1 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu öljymainen jäännös puhdistettiin ohut-levykromatograafisesti (n-heksaani:dietyylieetteri = 1:2), jolloin saatiin (1'R,1"R,3S,4R)- ja (1’R,1"S,3S,4R9- 3-/11 -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/1"-1 (bentsyylioksikarbonyyli)etyyli/atsetidin-2-onin seos värittömänä kiinteänä aineena.
(l'R,l"R,3S,4R)-muodon ja (1'R,1"S,3S,4R)-muodon muodos-tumissuhteeksi määritettiin 76:24 H-NMR-spektrin avulla.
· · 81 '92059
Vertailuesimerkki 14-(2)
Me Me Me Me
Me \ / JAe Me ^ \ / Me rf Ή HN NH -> HN N-Me V y 0 0 4.4.5.5- tetrametyyli-imidatsolidin-2-onin (100 mg; 0,70 millimoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin 0°C:ssa n-butyylilitiumin 1,57 N liuos heksaanissa (0,49 ml; 0,77 millimoolia). Sekoitettiin samassa lämpötilassa 5 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 0°Csssa metyylijodidin (109 mg; 0,77 millimoolia) liuos tetrahydrofuraanissa (1 ml), minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin kaliumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta ylimääräisen reaktiokomponentin haihduttamiseksi ja saatu seos uutetiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin ohutlevykromato-graafisesti (kloroformi:asetoni = 1:1), jolloin saatiin 1.4.4.5.5- pentametyyli-imidatsolidin-2-oni värittömänä kiinteänä aineena.
IR (Nujol): 3200 (leveä), 1695, 1235, 1160, 1150, 1125 cm*1; H-NMR ό (CDC13): 1,11 (6H, s), 1,17 (6H, s), 2,68 (3H, s), 4,47 (1H, lev.s).
··
Claims (10)
- 92059 82
- 1. Kaavan (I) mukainen yhdiste Rl R3 r2 \-Lra X 7 \ (I) I N Y Λυ o o jossa X on halogeeniatomi; Y on happiatomi tai typpiatomi, joka on substituoitu C1-4 alkyyliryhmällä; ja R! on vetyatomi, C1-4 alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai fenyy-liryhmä ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai C1-4 alkyyliryhmä, tai joko Ri ja R2 tai R3 ja R4 on yhdistetty toisiinsa muodostaen C2_7 alkyleeniryhmän; edellyttäen, että (a) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx on Ci_4 alkyyliryhmä, bent-syyliryhmä tai fenyyliryhmä ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai ·, ; X on bromiatomi ja Ri, R2, R3 ja R4 on kukin toisis taan riippumatta vetyatomi tai Ci_4 alkyyliryhmä; (b) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat Ci_4 alkyyliryhmää ja R3 ja R4 yhdistettynä muodostavat C2_7 alkyleeniryhmän tai Rx ja R2 j yhdistettynä muodostavat C2_7 alkyleeniryhmän ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi; ja (c) kun Y on typpiatomi, joka on substituoitu Ci_4 alkyyli ryhmällä, X on halogeeniatomi ja Ri( R2, R3 ja R4 on kukin Cx_4 alkyyliryhmä. 92059 83
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Rx on C^-C^-alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai fenyyliryhmä, R2 on C1-C4-alkyyliryhmä, tai ^ R2 ja muodostavat yhdessä alemman alkyleeniryhmän, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä tai muodostavat yhdessä alemman alkyleeniryhmän ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna C^-C^-alkyylillä.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R-j^ ja R2 ovat kukin metyyliryhmä, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi.
- 4. Kaavan (II) mukainen yhdiste R1 RO Me R- \ I H Hi /Λ (ID 1CON O _m o jossa R on vetyatomi tai hydroksyylin suojaryhmä; ja R3 ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat vetyatomia tai ci-4 alkyyliryhmää. • «I
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 ja R2 ovat kukin sama C1 -C4-aikyyliryhmä, ja R3 ja R4 ovat vetyatomeja. : 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 ja R2 ovat kukin metyyliryhmä, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi.
- 7. Menetelmä kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 92059 84 R1 R3 RO Me R--\ Rj I H H I 7\ (ID /\l fCON Y V 0 jossa R on vetyatomi tai hydroksyylin suojaryhmä, Y on happiatomi tai typpiatomi, joka on substituoitu C1-4 alkyyliryhmällä; ja R1 on vetyatomi, C1-4 alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai fenyy-liryhmä ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai 01-4 alkyyliryhmä, tai joko Rx ja R2 tai R3 ja R4 on yhdistetty toisiinsa muodostaen C2_7 alkyleeniryhmän; edellyttäen, että (a) kun Y on happiatomi, X on halogeeniatomi, Rx on C1-4 alkyyliryhmä, bent-syyliryhmä tai fenyyliryhmä ja R2, R3 ja R4 on kukin vetyatomi tai X on bromiatomi ja R1( R2, R3 ja R4 on kukin vety-atomi tai C1-4 alkyyliryhmä; (b) kun Y on happiatomi, '. X on halogeeniatomi, Rj^ ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat C1-4 alkyyliryhmää ja R3 ja R4 yhdistettynä muodostavat C2_7 alkyleeniryhmän tai Rx ja R2 yhdistettynä muodostavat C2_7 alkyleeniryhmän ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi; ja (c) kun Y on happiatomi, joka on substituoitu C1-4 alkyyli- : ryhmällä, X on halogeeniatomi ja R1( R2, R3 ja R4 on kukin C1-4 alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 92059 85 RO f H HL Y NH - jossa L on poistuva ryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa Rl R3 R2 ^-L R4 X / \ (I) I N Y Λυ o o jossa X, Y, R!, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä inertissä liuottimessa sinkkijauheen läsnäollessa.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu . . siitä, että Ri ja R2 ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhmä, ar(alempi)alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja kukin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, ar(alempi)alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän, ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmal- , la alkyylillä. * >
- 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri ja R2 ovat samoja ja kukin alempi alkyyliryhmä tai yhdessä muodostavat alemman alkyleeniryhmän, R3 ja R4 ovat samoja ja kukin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä tai yhdessä 92059 86 muodostavat alemman alkyleeniryhmän, ja Y on happiatomi tai typpiatomi substituoituna alemmalla alkyylillä.
- 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunne t t u siitä, että Rx ja R2 ovat kukin metyyliryhmä, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi ja Y on happiatomi. a » 92059 87
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1374786 | 1986-01-27 | ||
| JP1374786 | 1986-01-27 | ||
| JP4606086 | 1986-03-05 | ||
| JP4606086 | 1986-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870315A0 FI870315A0 (fi) | 1987-01-26 |
| FI870315A FI870315A (fi) | 1987-07-28 |
| FI92059B true FI92059B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92059C FI92059C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=26349587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870315A FI92059C (fi) | 1986-01-27 | 1987-01-26 | Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0232786B1 (fi) |
| JP (1) | JP2789190B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008748B1 (fi) |
| DE (1) | DE3778049D1 (fi) |
| ES (1) | ES2039210T3 (fi) |
| FI (1) | FI92059C (fi) |
| GR (1) | GR3004335T3 (fi) |
| HU (2) | HU209952B (fi) |
| IE (1) | IE59138B1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| JP2856913B2 (ja) * | 1993-05-18 | 1999-02-10 | 宣治 山下 | 可撓性型枠材及びそれを利用した貫通孔形成工法 |
| US5550229A (en) * | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| IT1391259B1 (it) * | 2008-10-28 | 2011-12-01 | Acs Dobfar Spa | Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem |
| EP2345645A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-20 | Savior Lifetec Corporation | Method for manufacturing stereoselective preparation of 4-bma using a chiral auxiliary and chiral auxiliary |
| CN102250033A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422743A (de) * | 1961-11-10 | 1966-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäureester |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| JPS6169839A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-04-10 | Toray Ind Inc | 着色エポキシ系球状微粒子 |
| DE3689911D1 (de) * | 1985-03-29 | 1994-07-21 | Merck & Co Inc | Enantioselektives Verfahren zur Herstellung von 1-beta-Methylcarbapenem-Antibiotikumzwischenprodukten. |
| JPS61275267A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-12-05 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体の鏡像異性選択的製造方法 |
-
1987
- 1987-01-22 JP JP62011432A patent/JP2789190B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 DE DE8787101043T patent/DE3778049D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 EP EP87101043A patent/EP0232786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 HU HU895128A patent/HU209952B/hu unknown
- 1987-01-26 ES ES198787101043T patent/ES2039210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 IE IE19987A patent/IE59138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 FI FI870315A patent/FI92059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 HU HU87225A patent/HU199428B/hu unknown
- 1987-01-27 KR KR1019870000635A patent/KR940008748B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-14 GR GR910402172T patent/GR3004335T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870007142A (ko) | 1987-08-17 |
| DE3778049D1 (de) | 1992-05-14 |
| FI92059C (fi) | 1994-09-26 |
| HU895128D0 (en) | 1990-03-28 |
| IE59138B1 (en) | 1994-01-12 |
| IE870199L (en) | 1987-07-27 |
| JP2789190B2 (ja) | 1998-08-20 |
| EP0232786A1 (en) | 1987-08-19 |
| KR940008748B1 (ko) | 1994-09-26 |
| JPS6310765A (ja) | 1988-01-18 |
| HU199428B (en) | 1990-02-28 |
| FI870315A (fi) | 1987-07-28 |
| GR3004335T3 (fi) | 1993-03-31 |
| HU209952B (en) | 1994-12-28 |
| FI870315A0 (fi) | 1987-01-26 |
| EP0232786B1 (en) | 1992-04-08 |
| ES2039210T3 (es) | 1993-09-16 |
| HUT45233A (en) | 1988-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5300638A (en) | Asymmetric synthesis of taxol side chain | |
| HU198011B (en) | Process for producing optically active acyl-azetidinones | |
| FI92059B (fi) | Välituotteita -laktaami-yhdisteiden sekä 1 -metyylikarbapeneemi-yhdisteiden synteeseissä, ja näiden valmistusmenetelmä | |
| JP3787819B2 (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| KR890004124B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| US5231179A (en) | Heterocyclic compounds and their production | |
| EP0557122A1 (en) | A production method for sulfamide | |
| JPS63188662A (ja) | 新規なβ−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| US4841043A (en) | Stereoselective synthesis of 1-β-alkyl carbapenem antibiotic intermediates | |
| JPS62252786A (ja) | ４−置換β−ラクタム化合物 | |
| JPWO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| EP0276993B1 (en) | Process for preparing azetidinones | |
| JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
| JP3750122B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JP2735840B2 (ja) | ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体 | |
| KR100271907B1 (ko) | 술파미드의 제조방법 | |
| EP0229384B1 (en) | Beta-lactam compounds and their production | |
| KR950010594B1 (ko) | 결정형 카르바페넴 화합물, 그의 제법 및 용도 | |
| JP2003064087A (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPH05230061A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. Free format text: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |