HU209952B - New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives - Google Patents

New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU209952B
HU209952B HU895128A HU512889A HU209952B HU 209952 B HU209952 B HU 209952B HU 895128 A HU895128 A HU 895128A HU 512889 A HU512889 A HU 512889A HU 209952 B HU209952 B HU 209952B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU895128A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895128D0 (en
Inventor
Takeo Kawabata
Yoshio Ito
Tamejiro Hiyama
Yoshikazu Kimura
Kunikazu Sakai
Akira Sasaki
Shiro Terashima
Katsumi Tamoto
Makoto Sunagawa
Original Assignee
Sumitomo Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharma filed Critical Sumitomo Pharma
Publication of HU895128D0 publication Critical patent/HU895128D0/hu
Publication of HU209952B publication Critical patent/HU209952B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív heterociklusos vegyületek, közelebbről olyan oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására optikailag inaktív kiindulási anyagokból, amely heterociklusos származékok β-laktám-vegyületek, valamint Ιβ-metilkarbapeném-vegyületek előállításánál közbenső termékként használhatók.
A találmány szerinti új eljárással előállítható vegyületek a (Π) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, R[, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport, vagy
Rí és R2 együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot képez, és/vagy
R3 és R4 együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot képez, vagy
R], R2, R3 és R4 együtt o-feniléncsoportot képez,
Y jelentése oxigénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal helyettesített nitrogénatom.
A (IV) általános képletű vegyületekről - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport - ismert, hogy a potenciálisan mikrobaellenes hatású Ιβ-metil-karbapeném-vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei. Ezeket korábban úgy állították elő a megfelelő dezmetil-vegyületekből, hogy a 4-helyzetű ecetsavmaradék 1”-helyzetű hidrogénatomját erős bázis segítségével eltávolították és egy metilcsoportot vittek be helyette a molekulába [Heterocycles, 27, 29, (1984)]. Ennél a módszernél lényeges, hogy lítium-diizopropil-amidot használjanak, az ezzel való munka azonban az iparban nagy nehézséget okoz. Elkerülhetetlen továbbá, hogy a reakciót -78 °C-on végezzék. Emellett melléktermékként szükségtelen epimerek, így l”-a-metilcsoportot tartalmazó β-laktám-származékok aránylag nagy mennyiségben (1 ”β/1 ”α = 1/4) képződnek. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a hagyományos szintézismódszer ipari szempontból különböző hátrányokkal rendelkezik.
A hagyományos szintézismódszer hátrányainak megszüntetése érdekében végzett kiterjedt kutatás eredményeként azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használhatjuk, és ezek a vegyületek egyúttal lehetővé teszik a (IV) általános képletű vegyületek sztereospecifikus szintézisét alacsony költségek mellett.
A (II) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 0 232 786 BI számú európai szabadalmi leírásban; ezeknek az (A) általános képletű vegyületeknek a képletében
Y jelentése oxigénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, R, és R2 jelentése azonos, és külön-külön hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek,
R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom.
Az említett európai szabadalmi leírás szerint az (A) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő. hogy egy (B) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése lehasadó csoport és R jelentése az (A) általános képletnél megadott - egy (C) általános képletű vegyülettel - a képletben X, Y, Rb R2, R3 és R4 jelentése az (A) általános képletnél megadott - reagáltatnak közömbös oldószerben, cinkpor jelenlétében. (A) általános képletű kiindulási vegyületként optikailag aktív anyagot alkalmaznak, így az eljárás költséges a kiindulási anyag speciális volta miatt.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek az ismert eljárásnál sokkal egyszerűbben és olcsóbban is előállíthatok optikailag inaktív (I) általános képletű vegyületekből kiindulva. A szakirodalmi ismeretek alapján az volt várható, hogy az optikailag inaktív (I) általános képletű vegyületek és a (ΙΠ) általános képletű vegyületek kondenzálásával kapott reakciótermék az α-metil-izomer és a β-metil-izomer keveréke lesz. Az a felismerés, hogy ennek a reakciónak a során az optikailag inaktív kiindulási anyagból közvetlenül optikailag aktív, β-konfigurációjú 1-metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület keletkezik, váratlan, meglepő és előre nem látható volt, és ez a felismerés képezi a találmány alapját.
A találmány szerinti új eljárással előállítható (Π) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, amelyekben
Rb R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy
R] és R2 együttesen rövidszénláncú alkiléncsoport és/vagy
R3 és R4 együttesen rövidszénláncú alkiléncsoport.
A legelőnyösebb vegyületekben Rí és R2 mindegyike rövidszénláncú alkilcsoport, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy Rt és R2 együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot, és R3 és R4 külön-külön hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, vagy R3 és R4 együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot és Y oxigénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom.
Leírásunkban „rövidszénláncú” alatt általában legfeljebb 8 szénatomot, különösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. A „rövidszénláncú alkilcsoport” lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoport. A „rövidszénláncú alkiléncsoport” lehet például etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoport. „Arilcsoport” alatt általában legfeljebb 20 szénatomos, aromás heterociklusos csoportot - úgymint fenil-, naftil- vagy antranilcsoportot - értünk, amely adott esetben helyettesített lehet, például rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal. Az arilcsoport lehet például fenil-, ρ-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, p-klór-fenil-csoport. Az aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport egy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoportot és ahhoz kapcsolódva legalább egy arilcsoportot amely adott esetben helyettesített lehet, például rövid2
HU 209 952 Β szénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal Wy halogénatommal - tartalmaz; ilyen csoport lehet például a benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-ben'Ztl-, p-klór-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 2,4-dimetoxibcnzil-, p-klór-benzil- vagy difenil-metil-csoport. A Jhalogénatom” jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jöíiatoni.
A hidroxil-védőcsoport a különféle szakkönyvekben, így a „Protective Groups in Organic Synthesis” «1981., John Wiley and Sons, New York, U.S.A.) és „New Experimentai Chemistry” [japánul „Shin-Jikken Kagaku Koza”], 14. kötet (1978), Maruzen, Tokyo, Japan) című munkákban és az ezekben hivatkozott irodalmi helyeken leírt csoportok valamelyike lehet. A Midfoxil-védőcsoportok jellemző példái a kevés szénatomos alkilcsoport (így a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport), helyettesített metilcsoport (így a metoxi-metil-, metil-tio-meftX, 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport), a tetrahidropiranilcsoport, helyettesített etilcsoport (így az 1-etoxi-etil-, 1-metil-1-mctoxi-etil-, triklór-etil-csoport), adott esetten helyettesített monofenil-metil-, difenil-metil- vagy tefenil-metil-csoport (így benzil-, ρ-metoxi-benzil-, oaiitrö-benzil-, p-nitro-benzil·, ρ-klór-benzil-, difenil.metil-, trifenil-metil-csoport), helyettesített szililcsop@rt (így trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetfilkszilil-, terc-butil-difenil-szilil-csoport), formilcsopört, kevés szénatomos alkanoilcsoport (így acetil-, «óbutiril-, pivaloilcsoport), halogénezett kevés szénatomos alkanoilcsoport (így diklőr-acetil-, triklór-acetiK trifluor-acetil-csoport), aril-karbonil-csoport (így benzoil-, toluoil-, naftoilcsoport), kevés szénatomos alikoxi-karbonil-csoport (így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-csoport), halogénezett kevés ssfeiatomos alkoxi-karbonil-csoport (így 2-jód-etoxikarbonil-. 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport), kevés szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport (így allil-oxiikarbönil-, 3-metil-allil-oxi-karbonil-csoport), adott esetben helyettesített aril-metil-oxi-karbonil-csoport (így benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karborti!-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, o-nitro-benzil©xi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport) stb.
Öötet
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletten
R Jelentése a fenti,
L. jelentése a kilépő csoport (I) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom,
RjpRj, R3’ R4 és Y jelentése a fenti Közömbös oldószenei reagáltatjuk cinkpor jelenlététen, így (II) általános képletű vegyületet kapunk.
Az L kilépőcsoport előnyösen olyan csoportokat j£Üöl, amelyek nukleofil reagenssel könnyen kicseréltetek, Ilyen előnyös kilépőcsoportok például az acilöxi-csoport, így a helyettesítetlen vagy helyettesített f kevés szénatomos)-alkil-karbonil-oxi-csoport (például aa&cetoxi-, monoklór-acetoxi-, triklór-acetoxi-, triflu©r-Wtöxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-csoport), vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-oxicsoport (például a benzoil-oxi-, p-metil-benzoil-oxi-, p-metoxi-benzoil-oxi-, ρ-klór-benzoil-oxi-, p-nitrobenzoil-oxi-csoport), kevés szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport (például a metán-szulfonil-oxi-, etán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport), arilszulfonil-oxi-csoport (például benzol-szulfonil-oxi-, ptoluol-szulfonil-oxi-, p-klór-benzol-szulfonil-oxi-csoport), kevés szénatomos alkil-szulfonil-csoport (például metán-szulfonil-, etán-szulfonil-csoport), aril-szulfonil-csoport (például benzol-szulfonil-, p-klór-benzolszulfonil-, p-toluol-szulfonil-csoport), aril-tio-csoport (például fenil-tio-, p-klór-fenil-tio-csoport), halogénatom (például klór-, bróm-, jódatom). Ezek közül a helyettesített vagy helyettesítetlen (kevés szénatomos)alkil-karbonil-οχί-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-oxi-csoportok az előnyösek.
A találmány szerinti eljárás során a (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelyben R hidroxil-védőcsoport, és amelyet ismert módon állíthatunk elő, az (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk cinkpor jelenlétében, közömbös oldószerben, így (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületet kapunk.
A kiindulási (III) általános képletű vegyületet diasztereomerjei vagy azok elegyei formájában használhatjuk, ezek közül az egyik nagyon, a másik kevésbé poláros. A (III) általános képletű vegyületek jellemző példái a következők: (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on, (l’R,3S,4R)-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4(benzoil-oxi)-azetidin-2-on, (l’R,3S,4R)-3-[l’-(benziloxi-karbonil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on stb.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a T/45233 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
Közömbös oldószerként étereket (például dietilétert, dibutil-étert, tetrahidro-furánt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt), szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, hexánt, ciklohexánt), aprotikus poláros oldószereket (például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot) stb. használhatunk. Ezek közül a tetrahidro-furán, dietil-éter, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, Ν,Ν-dimetil-formamid előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületet és a cinkport feleslegben alkalmazhatjuk, hogy a reakció végbemenetelét biztosítsuk, azonban a legtöbb esetben az előbbit 1-3 ekvivalens, az utóbbit 2-5 ekvivalens mennyiségben használjuk a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót hűtéssel lassíthatjuk, melegítéssel gyorsíthatjuk, és általános -50 és 150 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával főként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ila) általános képletű vegyületet kaphatjuk, amely a (IV) általános képletű β-laktám-vegyület előállítása szempontjából előnyös.
A reakciótermékként kapott (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket elegyeikből önmagában ismert
HU 209 952 Β elválasztási eljárás alkalmazásával, így átkristályosítással vagry oszlopkromatográfiás módszerrel különíthetjük eL A vegyületeket a továbbalakításra (IV) általános képletű vegyületekké önmagukban vagy keverékeik formájában is használhatjuk.
A reakció során a (Ila) általános képletű vegyületek közül a (Bá’) általános képletű vegyületeket, amelyekben R és Y jelentése a fenti, Rf és R2’ azonos és mindegyik rövidszénláncú alkilcsoport, aril-(rövidszénláneű alkilcsoport, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy alcsoport, vagy együtt rövidszénláncú alkiléncsopartöt képeznek, és R3’ és Rf mindegyike hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, aril-(rövidszénlánam alkilj-csoport vagy arilcsoport, vagy együtt rövidsziSrfráncü alkiléncsoportot képeznek, nagy sztereospecifíkus szelektivitással kapjuk a megfelelő reakciókörülmények megválasztása esetén, anélkül, hogy a helyzetben királis szénatomot tartalmazó (I) általános ftejpletű vegyületet használnánk kiindulási anyagként. Emellett a (Ila’) általános képletű vegyület nagyon jól kristályosodik, ezért átkristályosítással nagyon tisKKta formában izolálhatjuk, és szolvolízissel könnyen (I&?) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezen okaik álapján a (Ila’) általános képletű vegyületeket az ipari szempontokat figyelembe véve, különösen előnyös vegyületeknek nevezhetjük.
1. pélÍda
0,3 i^ g (1,43 mmól) 3-(2 ’-bróm-propioml)-oxazjolidin2-orr, @)'&0S g (0,71 mmól) (1 ’R3S,4R)-3-[ I ’-(terc-butil-dÍmetul-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-az^tidin-2-on ([«ll- +41,4°, c = 1,14, CHCl,) és 0,14 g cinkpor elegyét U ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten élénken teveijük 10 percig. A reakcióelegyhez 4,0 ml foszfátpufert adunk a reagens feleslegének elbontására. 40 ml dffldőr-metánnal extrahálunk, majd a szerves réteget vízmarites magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csöífikentett nyomáson ledesztilláljuk, A visszamaradó szilárítonyagot kovasavgéloszlopon kromatográfiásan tisztít] jük/hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegy étől diklór-meítámaceton 9:1 arányú elegyéig változó összetételű oldósserelegyet használva eluálószerként. A kevésbé poláros fetífeióbói 0,116 g (44%) (1 ’R, 1 R,3S,4R)-3-[ 1 ’ (terc-bu6il-(irmetil-szilil-oxi)-etil]-4-[ 1 -(oxazolidin-2'” on-3’-fcafbonil)-etil]-azeti-din-2-ont kapunk színtelen, karamellsaerű anyag formájában. Az analízismintát ciklohexán ésetil-acetát 9:1 arányú elegyéből való átkristályosítássaÉíkaptuk. Op.: 66-67 °C.
[a]g = h,7° (c = 0,63, CHC13);
IR (KBkú: 2950, 1760, 1700, 1390, 1250, 1100, 833, 780 απΐ41;
H-NMR <iiWCl3), & 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, < T = 6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 8 Hz), 3,02 (1H,
m), 5,S5 (1H, bs);
Tömegspekteum m/e: 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+.
Elemzési eredmények C17H30N2O5Si összegképletre: számított;. C 55,11%,' H8,16%, N7,56%;
talált: C 55,06%, H 8,25%, N7,20%.
A p'iá'RriOsabb frakcióból 0,142 g (53%) (l’R,lS,3S,4R)-3-[r-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[l-(oxazolidin-2’-on-3’-il-karbonil)-etil]azetidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Az analízismintát ciklohexán és etil-acetát 7:5 arányú elegyéből való átkristályosítással kaptuk.
Op.: 177-180 °C.
[a]g = +31,4° (¢ = 0,94, CHC13);
IR (KBr): 2950, 1780, 1762, 1694, 1390, 1218, 1107.
1047, 830 cm’1;
H-NMR (CDC13), δ: 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (1H, m), 5,98 (1H, bs);
Tömegspektrum m/e: 355 (M-15)+, 327 (M-43)+, 313 (M-57)+.
Elemzési eredmények C[7H30N2O5Si összegképletre: számított: C 55,11%, H8,16%, N 7,56%;
talált: C 54,84%, H 8,24%, N7,40%.
2. példa
68,3 mg (0,219 mmól) (4S)-3-(2’-bróm-propionil)4-benzil-oxazolidin-2-ont és 31,4 mg (0,109 mmól) (1 ’R,3S,4R)-3-[l ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4acetoxi-azetidin-2-ont 1,1 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. 0 °C-on 25 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten élénken keveijük. Az l-(2) példában leírt kezeléssel 41,3 mg (82%) (1 ’ R, 1 R,3S,4R,4 ’ S)-[ 1 ’-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil] -4- [ 1 -(4'”-benzil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’ il-karbonil)-etiI]-azetidin-2-ont kapunk színtelen kristályok formájában. Az analízis céljára a mintát n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk át.
Op.: 115-116 °C.
[a]o = +25° (c = 0,74, kloroform);
H-NMR (CDC13), δ: 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 10,1 és 13,4 Hz), 3,08 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 3,4 és 13,4 Hz), 3,96 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,94 (1H, bs), 7,29 (5H, m);
Tömegspektrum m/e: 403 (M-57)+;
Elemzési eredmények C24H36N2O5Si összegképletre: számított: C 62,58%, H 7,88%, N6,08%;
talált: C 62,53%, H 8,05%, N6,01%.
A polárosabb frakcióból 4,6 mg (9,1%) (1 ’R, 1 S,3S,4R,4 ’ S)-3-[ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[l-(4’-benzil-oxazolidin-2’-on-3’-il-karbonil)etil]-azetidin-2-ont is kapunk. Analízis céljára a mintát nhexán és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk át. A színtelen kristályok 143-144 °C-on olvadnak.
[<x]d - +78° (c = 0,18, kloroform);
IR (KBr): 2950, 1780, 1763, 1700, 1390, 1254, 1236, 1190, 1106, 838, 778 cm-1;
H-NMR (CDC13), Ő: 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 9,4 és 13,4 Hz), 2,81 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 3,5 és 13,4 Hz), 4,73 (1H, m), 5,84 (1H, bs), 7,28 (5H, m);
Tömegspektrüm m/e: 403 (M-57)+;
Elemzési eredmények C94H36N2O5Si összegképletre: számított: C 62,58%, H 7,88%, N6,08%;
talált: C 62,60%, H 7,78%, N6,03%.
HU 209 952 Β
3.1. példa
26,2 mg (0,099 mól) kevésbé poláros (4S)-3-(2!bróm-pTopionil)-4-izopropil-oxazolidin-2-ont és 14,0 mg (0,049 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimeti3-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd 25 °C-on 13 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet 10 percig élénken keveijük. 0,3 ml 7-es pH-jú foszfátpufferrel és 5 ml diklór-metánnal a reakciót leállítjuk, és a szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon diklórmetán és etil-acetát 1:0-tól 4-1-ig változó összetételű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kevésbé poláros frakcióból 17,4 mg (83%) (1’R, I ”R,3S,4R,4'”S)-3-[ 1’-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etfl]-4-[ l-(4 ’ -izopropil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’ - il karboiMl)-etil]-azetidin-2-ont különítünk el színtelen kristályok formájában. Op.: 123-124 °C.
Md = +27,1° (c = 1,15, kloroform);
IR (KBr): 1780, 1699, 1390, 1206, 854, 777 cm-1; H-NMR (CDC13), δ: 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,88 (3H, < J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,34 (IH, m), 3,93 (IH, m), 5,99 (IH, bs); Tömegspektrum m/e: 355 (M-57)+;
Elemzési eredmények C20H36N2O5Si összegképletre:
• számított: C 58,22%, H8,79%, N6,79%;
talált: C 58,07%, H9,07%, N6,78%.
A polárosabb frakcióból 2,4 mg (12%) (1 ’ R, 1 S3S,4R,4 ’S)-3-[ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[ l-(4’-izopropil-oxazolidin-2’ -on-3 ’ -il -karboniI)-etil]-azetidin-2-ont különítünk el színtelen kristályok formájában. Op.: 176-177 °C.
[a] d = &ö>8° (c = 0,30, kloroform);
IR (KBr): 1781, 1765, 1700, 1390, 1261, 1103, 803 cm'1;
H-NMR (CDC13), δ: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,88 (3H, 4, J = 6,6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, 4 J = 5,9 Hz), 2,32 (IH, m), 2,80 (IH, dd, J =
1,3 és 5,3 Hz), 5,80 (IH, bs);
Tömegspektrum m/e: 355 (M-57)+;
Elemzési eredmények C20H36N2O5Si összegképletre: számíts©: C 58,22%, H 8,79%, N6,79%;
talált: C 58,17%, H8,97%, N6,64%.
3.2. példa
26,5 amíg (0,100 mmól) polárosabb (4S)-3-(2’bróm-propionil)-4-izopropil-oxazolidin-2-ont és
14,3 mg (0,05 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-sziffi-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont 0,5 ml száraz te'tráhidrofuránban oldunk, és 25 °C-on 13 mg cinkport adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig élénken keverjük. A 3-(2)-1 példában leírtak szerint eljárva
17,6 rag (88%) (l’R,lR,3S,4R,4’)-3-[l’-(terc-butildimetií~szffil-oxi)-etil]-4-[l-(4’-izopropil-oxazolidin2’-on-3’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont és 2,4 mg (12%) (l’R,lS,3S,4R,4’S)-3-[l’-(terc-butil-dimetilszilil-oxa>etil]-4-[ 1 ”-(4 ’-izopropil-oxazolidin-2 ’ -on3’-il-kaa?&0ml)-etil]-azetidin-2-ont kapunk.
A termékek az olvadáspontjukat, optikai forgatásukat. IR-, NMR- és tömegspektrumukat tekintve azonosak a 3.1. példa szerint kapott termékekkel.
3.3. példa
26,3 mg (0,099 mmól) kevésbé poláros és polárosabb (4S)-2-(2’-bróm-propionil)-4-izopropil-oxazolidin-2-on 1:1 arányú elegyet és 14,1 mg (0,049 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-3acetoxi-azetidin-2-ont 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 25 °C-on 13 mg cinkport adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig élénken keverjük. A 3-(2)-1 példában leírtak szerint eljárva 17,5 mg (87%) (1 ’R, 1 R,3S,4R,4 ’ S)-3-[ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[ 1 -(4 ’ -izopropil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’-ilkarboniI)-etil]-azetidin-2-ont és 2,3 mg (11%) (1 ’R, 1 S,3S,4R,4 ’ S)-3-[ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szililoxij-etin^-f 1 -(4 ’-izopropil-oxazolidin-2 ’-on-3’-ilkarbonil)-etil]-azetidin-2-ont kapunk.
A termékek olvadáspontjukat, optikai forgatásukat, IR-, H-NMR- és tömegspektrumukat tekintve azonosak a példa szerint kapott termékekkel.
4. példa
236 mg (0,792 mmól) (4R)-3-(2’-bróm-propionil)-4fenil-oxazolidin-2-on és 114 mg (0,397 mmól) (1 ’R,3S,4R)-3-[l ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4acetoxi-azetidin-2-on száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 77 mg cinkport adunk. 30 percig élénken keveijük, majd a reagens feleslegének elbontására
2,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk, így 176 mg (99%) terméket kapunk, amely az (l’R,lR,3S,4R,4’R)- és (l’R,lS,3S,4R,4’R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-ox i)-etil]-4- [ 1 -(4 ’ -fenil-oxazolidin-2’ -on-3 ’ -il-karboni l)-etil]-azetidin-2-on 7:13 arányú elegye.
A két izomert közepes nyomáson kovasavgélen kromatografálva választjuk el diklór-metán és aceton 97:3 arányú elegyét használva eluálószerként.
Fizikai adatok:
(l’R,lR,3S,4R,4’R)-forma (színtelen, karamellszerű):
[w]d = -70,4° (c = 0,66, kloroform);
IR (KBr): 2950, 1783, 1460, 1388, 1330, 1255, 1201,
1110, 1047, 962, 840,781,703 cm-';
H-NMR (CDC13), δ: 0,11 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,05 (IH, m), 3,98 (IH, m), 4,07-4,27 (2H, m), 4,76 (IH, t, J = 8,8 Hz), 5,50 (IH, m), 5,90 (IH, bs),
7,40 (5H, m);
Tömegspektrum m/e: 389 (M-57)+;
Elemzési eredmények C23H34N2O5Si összegképletre: számított: C 61,85%, H7,67%, N 6,27%;
talált: C 61,82%, H7,91%, N 6,24%.
(l’R,lS,3S,4R,4’R)-forma (színtelen, karamellszerű):
[a]$ = -5,3° (c = 1,37, kloroform);
HU 209 952 Β
IR (KBr): 2950, 1781, 1703, 1460, 1388, 1255, 1235,
1200. 1108, 1045, 990, 839, 780, 707 cm1; H-NMR (CDC13), δ: 0,11 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,87 (IH, bd, J = 5,1 Hz), 3,85 (2H, m), 4,14-4,41 (2H, m), 4,78 (IH, t, J - 8,8 Hz), 5,48 (2H, m), 7,42 (5H, m);
Tömegspektrum m/e: 389 (M-57)+;
Elemzési eredmények C23H34N2O5Si összegképletre: számított: C 61,85%, H7,67%, N6,27%;
talált: C 61,64%, H7,95%, N6,30%.
5. példa
55,0 mg (0,196 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-benzoxazolidin-2-ont, 23,2 mg (0,081 mmól) (l’R,3S,4R)3-[ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on ([a]® = +47,4°, c = 1,14, kloroform) és 16 mg cinkpor elegyéhez 0,3 ml tetrahidrofuránt adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig élénken keverjük. 0,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffer és 5 ml diklór-metán hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével tisztítva 22,2 mg (63%) terméket kapunk színtelen, karamellszerű anyag formájában, amely az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,r'S,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[l-(benzoxazolidin-2’-on-3’-il-karbonil)-etil]azetidin-2-on keveréke.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-foimák képződési aránya az NMR adatok alapján megközelítőleg 1:1. IR (KBr): 2950, 1801, 1762, 1726, 1488, 1307, 1283,
1253, 1142, 1029, 838 cm1;
H-NMR (CDCI3), δ: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,94 (0,5Hx“, m), 3,12 (0,5Hxf\ m), 6,10 (IH, bs);
xa: az (lS)-formajele, χβ: az (lR)-forma jele. Tömegspektrum m/e: 361 (M-57)+.
6.1. példa
24,4 mg (0,098 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4dimetil-oxazolidin-2-ont és 14,0 mg (0,049 mmól) (rR,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4acetoxi-azetidin-2-on 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 70 °C-ra melegítjük. A forró oldathoz 10 mg (0,15 mmól) cinkport adunk és 1 percig keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml diklór-metánnal hígítjuk és 0,3 ml foszfátpufferrel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán és etil-acetát 1:0-tól 4:1-ig változó összetételű elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 18,4 mg (94%) (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildime ti 1-s zilil-oxi)-etil ] -4- [ 1 -(4 ’ ,4 ’ -dimetil-oxazolidin-2’-on-3’-iI-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Az (l’R,lR,3S,4R)-forma és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya a H-NMR-spektrum alapján 79:21.
IR (KBr): 2950, 1762, 1713, 1460, 1380, 1310, 1227, 1184, 1096, 1051, 840, 780 cm1;
H-NMR (CDC13), δ: 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,79 (0,37Hxa, dd, J = 5,3 és 1,1 Hz), 3,00 (0,63χΡ, m), 4,00 (2H, s), 5,90 (IH, bs); xa: az (1S)-forma jele; χβ: az (lR)-forma jele. Tömegspektrum m/e: 341 (M-57)+.
6.2. példa
25,9 mg (0,104 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4dimetil-oxazolidin-2-on és 14,9 mg (0,052 mmól) (1 ’R,3S,4R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-acetoxi-azetidin-2-on 0,5 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát 70 °C-ra melegítjük. 10 mg (0,15 mmól) cinkport adunk az oldathoz és 1 percig keverjük. A reakcióelegyet a 6-(2)-1 példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 19,9 mg (96%) (l’R,lR,3S,4R)- és (1 ’R, 1 S,3S,4R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[ 1 -(4 ’ ,4 ’-dimetil-oxazolidin-2 ’-on-3 ’-ilkarbonil)-etil]-azetidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya a H-NMR-spektrum alapján 81:19.
A két izomert kovasavgélen n-hexán, diklór-metán és dietil-éter 19:3:7-től 1:1:1-ig változó összetételű elegyével közepes nyomáson, oszlopkromatográfiásan választjuk el, és mindkét izomert n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át.
Fizikai adatok:
(l’R,lR,3S,4R)-forma: olvadáspont 189-190 °C;
[a]® = -19,2° (c = 2,02, kloroform);
IR (KBr): 2950, 1760, 1717, 1460, 1400, 1386, 1342,
1312, 1228, 1186, 1087, 1054, 960, 840, 781, 770 cm-1;
H-NMR (CDC13), δ: 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,56 (6H, s), 3,01 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,01 (2H, s),
4,17 (3H, m), 5,87(1H, bs);
Tömegspektrum m/e: 341 (M-57)+;
Elemzési eredmények C19H34N2C5Si összegképletre: számított: C 57,26%, H 8,60%, N 7,05%;
talált: C 57,31%, H 8,50%, N6,99%.
(l’R,lS,3S,4R)-forma: olvadáspont 176-177 °C;
[α]θ - +31,4° (c = 1,09, kloroform);
IR (KBr): 2980, 1780, 1767, 1702, 1380, 1305, 1223,
1178, 1100, 1045, 962, 839, 778 cm-';
H-NMR (CDC13), δ: 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3Hx2, d, J = 6,3 Hz), 1,56 (6H, s), 2,81 (IH, dd,
J = 5,2 és 1,0 Hz), 3,72 (IH, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (IH, m), 5,81 (IH, bs);
Tömegspektrum m/e: 341 (M-57)+;
Elemzési eredmények C19H34N2O5Si összegképletre: számított: C 57,26%, H 8,60%, N 7,03%;
talált: C 57,29%, H8,51%, N6,96%.
6.3. példa
2,04 g cinkpor 12 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját forrásig melegítjük. 5,22 g 3-(2’-brómpropionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on és 3,0 g (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-46
HU 209 952 Β acetoxi-azetidin-2-on 18 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést és forralást 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 0,63 g ecetsavat és 10 ml diklór- 5 metánt adunk, majd keverjük az elegyet. Szűrés után a szűrletet 3,6%-os sósavval, vízzel és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot n-hep- 10 tanból kristályosítjuk, így 3,95 g (95%) terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, amely az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[l-(4’,4’-dimetil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’ -il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on keveréke. Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya a H-NMR-spektrum alapján 81:19.
6.4.-6.16. példák
A 6.2. példában leírtak szerint [(l’R,lR,3S,4R)alak (A)] és [(l’R,lS,3S,4R)-alak (B)] β-laktám-származékok keverékeit állítjuk elő 4-acetoxi-azetidin-2on-származékokból. A reakció körülményeit és eredményét az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
A példa száma Reakció Oldószer* Fém Hozam (%) (A):(B) Megjegyzések
idő (perc) hőmérséklet (°C)
6.4. 120 -20 -15 THF Zn 45 50:50 visszanyert anyag 23%
6.5. 30 0 THF Zn 90 63:37
6.6. 10 25 THF Zn 90 77:23
6.7. 10 25 THF Zn 75 77:23 a reagenseket 1,2 ekvivalens menynyiségben reagáltatjuk; visszanyert anyag 13%
6.8. 180 0 Et2O Zn 81 66:34
6.9. 10 25 DMF Zn 80 69:31 visszanyert anyag 20%
6.10. 1 100 dioxán Zn 20 80:20
6.11. 10 25 dioxán Zn 99 62:23
6.12. 1 70 dioxán Zn 99 78:22
6.13. 10 25 DME Zn 88 62:28 visszanyert anyag 11%
6.14. 1 85 DME Zn 70 83:17
6.15. 60 80 toluol Zn 45 71:29
6.16. 5 25 THF Mg 34 80:20
THF = tetrahidrofurán; Et2O: dietil-éter; DMF: dimetil-formamid, DME = 1,2-dimetoxi-etán
6.17. példa
A 6.1. példában leírtak szerint (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S ,4R)-3- [ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[ 1 -(4 ’-(4 ’ ,4 ’ -dimetil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’ il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegyét állítjuk elő (1 ’ R,3S,4R)-3-[ 1 ’ - (terc-buti l-dimetíl-szilil-oxi)-e til]-4benzoiloxi-azetidin-2-on-ból és 3-(2’-bróm-propionil)4,4-dimetil-oxazolidin-2-on-ból.
7. példa
31,1 mg (0,105 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(benziloxi-karbonil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 20 mg (0,309 mmól) cinkpor 0,9 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 51 mg (0,21 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on 0,158 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk lassan, 70 °Con. Az elegyet élénken keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a reagens feleslegének elbontására
0,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 42,1 mg (93%) terméket kapunk, amely (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(benziloxi-karbonil-oxi)-etil]-4-[l-(4’,4’-dimetil-oxazolidin-2 ’-on-3 ’ -il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegye.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján megközelítőleg 5:1.
IR (tiszta): 3000, 1770, 1700, 1385, 1309, 1265, 1180,
1092, 1040, 700 cm-’;
H-NMR (CDC13), δ: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,53 (6H, s), 3,01 (1/6HX“, m), 3,21 (5/6HxP, m), 4,00 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,15 (1H, bs), 7,35 (5H, s);
HU 209 952 Β χα: az (lS)-formajele; χβ: az (lR)-formajele. Tömegspektrum m/e: 418 (M+);
7.1. referenciapélda
42,0 mg, a 7. példa szerint előállított és az izomereket megközelítőleg 5:1 arányban tartalmazó (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(benziloxi-karbonil-oxi)-etil]-4-[l-(4’,4’-dimetil-oxazolidin-2'”-on-3’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegyét 3,0 ml metil-acetátban oldjuk és 2 mg, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson, hidrogén atmoszférában keverjük 4 órán át. A katalizátort celit oszlopon kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 29,0 mg (100%) (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-(l’-hidroxietil)-4-[l-(4’,4’-dimetil-oxazolidin-2’-on-3’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont tartalmazó keveréket kapunk. Ezt a terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.
7.2. referenciapélda
29,0 mg, a 7-(l) referenciapéldában kapott 3-(l’hidroxi-e til)-4-[ l-(4 ’ ,4 ’ -dimetil-oxazolidin-2 ’ -on3’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on 1 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatához 14 mg imidazolt és 31 mg terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 3 órán át keverjük. Etil-acetát és víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen diklór-metán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 29,9 mg (74%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[l-(4’,4’-dimetiloxazolidin-2 ’ -on-3 ’ -il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegye. Az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-izomerek képződési aránya az NMR-spektrum alapján 4,9:1. Ez a termék az IR-, H-NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 6.2. példa szerinti termékkel.
8. példa
135 mg (0,47 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 113 mg (1,7 mmól) cinkpor 1,9 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához 417 mg (1,04 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4-dibutil-5,5-pentametilén-oxazolidin-2-on 1,9 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát csepegtetjük forrás közben. 2 perc eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 2,0 ml foszfátpuffért és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán:diklór-metán 1:1-től n-hexán:diklór-metán:etil-acetát 7:1:3-ig változó összetételű elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 259 mg (100%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’(terc-butil-dimeti 1-szi lil-o xi)-etil]-4- [ 1 -(4’ ,4 ’ -dibutil5’,5’-pentametilén-oxazolidin-2’-on-3’-il-karbonil)etil]-azetidin-2-on keveréke. Ezt a terméket 1,5 ml metanolból átkristályosítjuk, így 221 mg (85%) (l’R,lR,3S,4R)-izomert kapunk színtelen kristályos formájában. Olvadáspont: 158-159 °C.
[a]b = -5,0° (c = 1,29, kloroform);
IR (KBr): 3450, 2960, 2900, 1780, 1768, 1714, 1380,
1280, 1240, 1108, 1053, 970, 840, 782 cm’1; H-NMR (CDC13), δ: 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (6H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, d, J =
6,3 Hz), 1,0-2,2 (22H, m), 3,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,11-4,30 (2H, m), 5,88 (1H, bs);
Tömegspektrum m/e: 493 (M-57)+;
Elemzési eredmények C30H54N2O5Si összegképletre: számított: C 65,41%, H9,88%, N 5,09%;
talált: C 65,34%, H 10,06%, N 5,03%.
9. példa mg (0,24 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 57 mg (0,88 mmól) cinkpor 1,0 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához 145 mg (0,52 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4,5,5-tetrametil-oxazolidin-2-on 1,0 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát csepegtetjük forralás közben. 5 perc eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1,0 ml foszfátpuffert és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves réteget 1 n sósavval, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A termék (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-eti 1]-4- [ 1 -(4’ ,4 ’ ,5 ’ ,5 ’-tetrametiloxazolidin-2’-on-3'”-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on keveréke.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 87:13.
IR (Nujol): 3150 (széles), 1758, 1700, 1335, 1300,
1273 cm’1;
H-NMR (CDC13), δ: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,87χ9ΗχΡ, s), 0,88 (0,13x9Hx“, s), 1,36 (6H, s),
1,43 (6H, s), 2,81 (0,13Hx“, s), 3,01 (0,87HxP, dd,
J = 2,0 és 4,0 Hz), 5,88 (1H, bs); χα: az (lS)-formajele; χβ: az (lR)-forma jele.
10. példa mg (1,0 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 150 mg (0,6 mmól) 3-(2’-brómpropionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on és 35 mg (0,2 mmól) (lR,3S,4R)-3-(l-hidroxi-etil)-4-acetoxiazetidin-2-on 1 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát adjuk 26 °C-on, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. A reagens elbontására ezután körülbelül 0,1 ml foszfát puffért adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.
HU 209 952 Β
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan, kloroform és aceton 1:1 arányú elegyével tisztítjuk. így az (l’R,lR,3S,4R)- és (l’R,lS,3S,4R)-3-(l-hidroxietil)-4- [ 1 -(4 ’ ,4 ’-dimetil-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’-ilkarbonil)-etil]-azetidin-2-on keverékét kapjuk.
H-NMR (CDC13), δ: 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,95 (0,18Hx“, m), 2,98 (0,82Ηχβ, m), 4,04 (1H, s), 4,05 (1H, s), 5,85 (0,18Hx“, bs), 5,97 (0,82χβ, bs). xa: az (lS)-forma jele; χβ: az (lR)~formajele.
Ezt a terméket 1 ml dimetil-formamidban oldjuk és 82 mg (1,2 mmól) imidazolt, valamint 133 mg (0,88 mmól) terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyével tisztítjuk. így az (l’R,lR,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil- oxi)-etil]-4- [ 1 -(4 ’ ,4 ’ -dimetil-oxazolidin2’-on-3’-il-karbOnil)-etil]-azetidin-2-on keverékét kapjuk.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 82:18.
11. példa mg (0,3 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 50 mg (0,2 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4-dÍmetil-oxazolidin-2-on és 34 mg (0,1 mmól) (1 ’R,3S,4R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-(fenil-tio)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk forralás közben, majd 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet a 6.2. példában leírt módon dolgozzuk fel, így az (l’R,lR,3S,4R)- és (Γ R, 1 S ,3S ,4R)-3- [ 1 ’ -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-et il] -4- [ 1 -(4 ’ ,4 ’ -dimetil-oxazolidin-2 ’-on-3 ’ -il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on keverékét kapjuk.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 79:21.
12. példa mg (0,3 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 50 mg (0,2 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on és 37 mg (0,1 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-(fenil-szulfonil)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk forrás közben, majd 2 órán át keverjük az elegyet. A feldolgozást a 6.2. példában leírtak szerint végezzük, így az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-3-[l’-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[l-(4’,4’-dimetil-oxazolidin-2 ’-on-3 ’ -il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegyét kapjuk.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 79:21.
13. példa mg (0,10 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és mg (0,30 mmól) cinkpor 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 55 mg (0,20 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-4,4-tetrametilén-oxazolidin-2-on 0,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük forrás közben, majd 15 percig tovább keverjük. A reakcióelegy feldolgozását a 8. példában leírtak szerint végezzük, így az (l’R,lR,3S,4R)- és az (1 ’R, 1 S,3S,4R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil] -4- [ 1 -(4 ’ -tetrametilén-oxazolidin-2 ’ -on-3 ’-ilkarbonil)-etil]-azetidin-2-on elegyét kapjuk.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 85:15.
IR (CHCI3): 3420, 1760, 1690, 1373, 1278, 1240,
1187, 1095 cm-1;
H-NMR (CDCI3), δ: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,87 (0,85χ9ΗχΡ, s), 0,88 (0,15x9H“, s), 1,0-2,5 (14H, m), 2,82 (0,15Hxa, dd, J = 1,5 és 5,1 Hz), 3,04 (0,85HxP, m), 5,86 (0,15Hxa, széles s), 5,93 (0,85HxP, széles s).
xa: az (lS)-formajele; χβ: az (lR)-forma jele.
14. példa
8,6 mg (0,030 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 5,9 mg (0,090 mmól) cinkpor 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 17 mg (0,059 mmól) 3-(2’bróm-propionil)-1,4,4,5,5-pentametil-imidazolidin-2on 0,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 15 perc alatt, forralás közben 1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és a reagens feleslegének elbontására 7,0-es pH-jú puffért adunk hozzá. A szerves réteget 1%-os sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgélen, benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így színtelen, szilárd terméket kapunk, amely (l’R,lR,3S,4R)- és (1 ’R, 1 S,3S,4R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4- [ 1-(1,4 ’ ,5 ’ ,5 ’ -pentametil-imidazolidin-2 ’-on-3’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on keveréke.
Az (l’R,lR,3S,4R)- és az (l’R,lS,3S,4R)-forma képződési aránya a H-NMR-spektrum alapján 84:14.
IR (CHCI3): 3420, 1750, 1705, 1667, 1420, 1370,
1280, 1135 cm-1;
H-NMR (CDCI3), δ: 0,059 (3H, s), 0,062 (3H, s), 0,87 (0,84χ9ΗχΡ, s), 0,88 (0,16x9Hx“, s), 1,11 (3H, s),
1,12 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,77 (3H, s),
3,03 (0,84ΗχΡ, m), 5,82 (0,16Hx“, bs), 5,94 (0,84Ηχβ, bs).
xa: az (lS)-formajele; χβ: az (lR)-forma jele.

Claims (6)

1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidro9
HU 209 952 Β génatom. rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport, vagy
R, és Rj együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot képez, és/vagy
R3 és R4együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot képez, vagy
Rb R2, R3 és R4együtt o-fenilén-csoportot képez,
Y jelentése oxigénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal helyettesített nitrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott,
L jelentése lehasadó csoport (I) általános képletű vegyülettel - a képletben
X jelentése halogénatom
Rb R2, R3, R4 és Y jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk közömbös oldószerben, cinkpor jelenlétében, és kívánt esetben egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet R helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott, R helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület hidroxil-védőcsoportját lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01.26.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidroxil-védőcsoport, Rb R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy Rb R2, R3 és R4 együtt o-fenilén-csoportot képez, X jelentése halogénatom, Y jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 27.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidroxil-védőcsoport, R] és R2 egyaránt metilcsoport, R3 és R4 egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 27.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidroxil-védőcsoport, R( jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy fenilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 05.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidroxil-védőcsoport, Rj és R2 egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és R2 együtt 2-7 szénatomos alkiléncsoportot képez, R3 és R4 egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együtt 2-7 szénatomos alkiléncsoportot képez, Y jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.01. 26.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidroxil-védőcsoport, Rb R2, R3 és R4 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
HU895128A 1986-01-27 1987-01-26 New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives HU209952B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1374786 1986-01-27
JP4606086 1986-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895128D0 HU895128D0 (en) 1990-03-28
HU209952B true HU209952B (en) 1994-12-28

Family

ID=26349587

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87225A HU199428B (en) 1986-01-27 1987-01-26 Process for producing oxazolidine and imidazolidine compounds
HU895128A HU209952B (en) 1986-01-27 1987-01-26 New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87225A HU199428B (en) 1986-01-27 1987-01-26 Process for producing oxazolidine and imidazolidine compounds

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0232786B1 (hu)
JP (1) JP2789190B2 (hu)
KR (1) KR940008748B1 (hu)
DE (1) DE3778049D1 (hu)
ES (1) ES2039210T3 (hu)
FI (1) FI92059C (hu)
GR (1) GR3004335T3 (hu)
HU (2) HU199428B (hu)
IE (1) IE59138B1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
JP2856913B2 (ja) * 1993-05-18 1999-02-10 宣治 山下 可撓性型枠材及びそれを利用した貫通孔形成工法
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
IT1391259B1 (it) * 2008-10-28 2011-12-01 Acs Dobfar Spa Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem
EP2345645A1 (en) 2009-12-22 2011-07-20 Savior Lifetec Corporation Method for manufacturing stereoselective preparation of 4-bma using a chiral auxiliary and chiral auxiliary
CN102250033A (zh) * 2011-05-27 2011-11-23 菏泽睿智科技开发有限公司 一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH422743A (de) * 1961-11-10 1966-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäureester
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
JPS6169839A (ja) * 1984-08-24 1986-04-10 Toray Ind Inc 着色エポキシ系球状微粒子
JPS61275267A (ja) * 1985-03-29 1986-12-05 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体の鏡像異性選択的製造方法
DK141786A (da) * 1985-03-29 1986-09-30 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af et mellemprodukt til brug ved fremstilling af 1-beta-methylcarbapenemantibiotika

Also Published As

Publication number Publication date
GR3004335T3 (hu) 1993-03-31
IE870199L (en) 1987-07-27
EP0232786B1 (en) 1992-04-08
FI92059C (fi) 1994-09-26
JP2789190B2 (ja) 1998-08-20
ES2039210T3 (es) 1993-09-16
DE3778049D1 (de) 1992-05-14
HU199428B (en) 1990-02-28
FI92059B (fi) 1994-06-15
KR870007142A (ko) 1987-08-17
FI870315A (fi) 1987-07-28
JPS6310765A (ja) 1988-01-18
FI870315A0 (fi) 1987-01-26
KR940008748B1 (ko) 1994-09-26
HUT45233A (en) 1988-06-28
IE59138B1 (en) 1994-01-12
HU895128D0 (en) 1990-03-28
EP0232786A1 (en) 1987-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5300638A (en) Asymmetric synthesis of taxol side chain
JPH0670006B2 (ja) ベータラクタム抗生物質中間体
NO158540B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser.
HU194821B (en) Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones
JPH0557980B2 (hu)
US4584133A (en) Process for the production of penems
HU209952B (en) New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives
US5231179A (en) Heterocyclic compounds and their production
US4882429A (en) Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine
US4639335A (en) Stereocontrolled acetoxyazetidinone process
JP2510860B2 (ja) 新規なβ−ラクタム誘導体の製造方法
US4769451A (en) Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones
JPH075590B2 (ja) ４−置換β−ラクタム化合物
JPH066570B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法
JP3388874B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
US4861877A (en) Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
US4698339A (en) Carbapenems, their production and use
US4973687A (en) Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
US5134231A (en) 3(1-hydoxyethyl)azetidinone compounds and their production
JPH0665195A (ja) β−ラクタム誘導体の新規な製造法
JPH05239020A (ja) ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法
US5008404A (en) Preparation of azetidinones via novel protected intermediates
JPS6332351B2 (hu)
JPS642117B2 (hu)
JPS6363655A (ja) 光学活性β−ラクタムの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO. LTD., JP