KR20230104158A - 유방암의 치료 방법 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 유방암 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 돌연변이 대립유전자 빈도 역가를 충족하는 환자의 치료에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 63/110,787; 2020년 11월 6일에 출원된 63/110,800; 2020년 11월 24일에 제출된 63/117,678; 및 2021년 6월 1일에 출원된 63/195,505의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 의해 전문이 참조로 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 본 명세서에 의해 전문이 참조로 포함된다. 2021년 11월 4일에 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 15647_0015-00304_SL.txt이며, 파일 크기는 9,309 바이트이다.
기술분야
구현예는 유방암 환자, 특히 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 단백질을 발현하는 유방암 종양을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
유방암은 오늘날 여성에서 가장 흔히 진단되는 악성 종양으로, 매년 미국에서 거의 200,000건, 전 세계적으로 170만건이 새로 진단되고 있다. 유방 종양의 약 70%가 이 종양 하위세트의 주요 발암 동인인 에스트로겐 수용체 알파 단백질(ERα 단백질, ESR1 유전자에 의해 인코딩됨)에 대해 양성이기 때문에, ERα 기능을 길항하기 위한 여러 종류의 요법이 개발되어 왔으며, 이에는 1) 풀베스트란트가 예인 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD), 2) 타목시펜이 예인 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 및 3) 에스트로겐의 전신 수준을 감소시키는 아로마타제 억제제가 포함된다.
이러한 요법은 임상에서 ERα+ 유방 종양의 발생 및 진행을 감소시키는 데 대체로 효과적이었다. 그러나, 이러한 다양한 종류의 화합물과 관련된 표적 적중(on-target) 책임이 존재한다. 예를 들어, 타목시펜은 임상에서 자궁내막의 신호 활성을 활성화하여 자궁내막 암의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다(Fisher et al., (1994) J Natl Cancer Inst. Apr 6;86(7):527-37; van Leeuwen et al., (1994) Lancet Feb 19;343(8895):448-52). 대조적으로, 풀베스트란트는 순수한 길항제이므로 폐경 후 여성의 골밀도 손실로 이어질 수 있는데, 이는 ERα 활성이 뼈 형성에 중요하기 때문이다. 표적에 대한 부작용 외에도 이러한 종류의 ERα 길항제에 대한 임상적 내성이 나타나기 시작하여 차세대 화합물 개발의 필요성이 강조되고 있다.
다양한 내분비 요법에 대한 시험관 내 및 생체 내 내성 모델을 사용하여 여러 내성 메커니즘이 확인되었다. 이에는 ERα/HER2 "혼선(crosstalk)" 증가(Shou et al., (2004) J Natl Cancer Inst. Jun 16;96(12):926-35), ERα 보조활성자/보조억제인자의 이상 발현(Osborne et al., (2003) J Natl Cancer Inst. Mar 5;95(5):353-61) 또는 ER과 무관한 성장을 허용하는 ERα의 완전한 손실(Osborne CK, Schiff R (2011) Annu Rev Med 62: 233-47)이 포함된다.
임상적으로 관련된 내성 메커니즘을 확인하기 위해, 최근 환자로부터 분리된 내분비-요법 내성 전이의 유전학을 심층적으로 특성화하는 데에도 많은 노력이 이루어지고 있다. 최근 여러 독립된 실험실에서 내성 종양 대 원발성 종양에서 관찰된 아주 많은 유전적 병변에 대해 발표하였다(Li et al., (2013) Cell Rep. Sep 26;4(6):1116-30; Robinson et al., (2013) Nat Genet. Dec;45(12):1446-51; Toy et al., (2013) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45). 이 중에는, 내분비 요법의 경험이 없는 종양에 비해 내성 종양의 약 20%에서 상당히 풍부한 것으로 밝혀진 ESR1(ERα 단백질을 인코딩하는 유전자)의 리간드-결합 도메인에서 매우 반복적인 돌연변이가 있으며(Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757-67; Toy et al., (2013) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45; Robinson et al., (2013) Nat Genet. Dec;45(12):1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res. Dec 1;73(23):6856-64; Yu et al., (2014) Science Jul 11;345(6193):216-20; Segal and Dowsett (2014), Clin Cancer Res Apr 1;20(7):1724-6), 이는 이러한 돌연변이가 기능적으로 임상적 내성을 추동할 가능성을 시사한다. 요법-내성 종양에서 관찰되는 ESR1 돌연변이의 풍부함과는 대조적으로, 다른 암 관련 유전자의 돌연변이는 그렇게 강력한 풍부함을 나타내지 않았으며, 이는 내성 촉진에서 ERα 돌연변이의 중요성을 강력하게 암시한다(Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757-67).
ER+ 유방암 환자는 평균적으로 화학요법 및 타목시펜, 풀베스트란트 및 아로마타제 억제제와 같은 다양한 항에스트로겐 요법을 포함하여 7가지 독립 요법으로 치료받는다. 최근 게놈 프로파일링은 ERα의 활성화 돌연변이가 등장함에 따라 ERα 경로가 내성 환경에서 종양 성장의 중요한 동인으로 남아 있음을 밝혀냈다. 따라서, 임상 환경에서 내성을 극복할 수 있는 보다 강력한 ER-지시 요법을 개발하는 것이 중요하다. 따라서, 야생형(WT) 및 ER α-돌연변이 양성 종양 모두의 성장을 강력하게 억제할 수 있는 새로운 화합물 및 이러한 화합물을, 치료에 반응할 가능성이 있는 환자에게 더 잘 표적화하는 방법이 필요하다.
ER+ 유방암 환자를 치료하는 데 유용한 것으로 보고된 화합물 중 하나는 (E)-N,N-디메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드이며, 이는 하기 화학식 1의 화합물로 나타낸다:
[화학식 1]
화학식 1의 화합물은 에스트로겐 수용체(ERα)의 선택적인, 경구로 이용 가능한, 소분자 공유결합 길항제이다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 9,796,683 B2, "Tetrasubstituted Alkene Compounds and Their Use"(이는 본 명세서에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로 포함됨)에 추가로 보고되어 있다. 화학식 1의 화합물은 야생형 및 Y537S를 포함하는 구성적으로 활성인 돌연변이 ERα 단백질 모두의 530 위치에서 시스테인 잔기에 공유결합되는 것으로 보고되었다. 화학식 1의 화합물은 돌연변이된 ESR1(ERα를 인코딩하는 유전자)를 갖는 모델을 포함하여 다수의 PDX 유방암 모델에서 상당한 항종양 활성을 입증하였다. 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 ER+ 유방암 환자의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 염산염으로서 사용될 수 있으며, 이는 미국 특허 10,640,483 B2(이는 본 명세서에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 결정성 형태일 수 있다. 화학식 1의 화합물은 2020년 5월 15일에 출원된 특허 협력 조약 출원 PCT/US2020/033292(이는 본 명세서에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 캡슐 또는 정제로서 제형화되었다.
화학식 1의 화합물이 ER+ 유방암 환자를 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌지만, 어떤 암 환자가 치료에 더 잘 반응하고, 따라서 치료의 이익을 얻을 가능성이 더 높은지 더 잘 예측하는 것이 유용할 것이다. 본 개시내용의 일 양태는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료에 대한 유리한 반응의 가능성을 더 잘 예측하기 위해 환자의 돌연변이 대립유전자 빈도를 사용하는 것에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다양한 구현예는 암, 특히 유방암을 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에서 암, 특히 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예를 들어 혈액 샘플, 예를 들어 혈액 샘플 내의 cfDNA에서 제1 ESR1 돌연변이의 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값이 0.5% 이상인 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 암 치료제, 예를 들어 유방암에 대한 하나 이상의 치료제를 추가로 투여받는다.
일부 구현예에서, 제1 ESR1 돌연변이는 Y537에 존재한다. 일부 구현예에서 제1 ESR1 돌연변이는 Y537S이다. 일부 구현예에서, 환자는 제2 ESR1 돌연변이의 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값을 갖고, 상기 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.5% 미만이다. 일부 구현예에서, 제2 ESR1 돌연변이는 D538에 존재한다. 일부 구현예에서 제2 ESR1 돌연변이는 D538G이다. 일부 구현예에서, 제2 ESR1 돌연변이는 L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, D538G, 또는 E380Q이다.
일부 구현예에서, 제1 ESR1 돌연변이는 D538에 존재한다. 일부 구현예에서, 제1 ESR1 돌연변이는 D538G이다. 일부 구현예에서, 환자는 제2 ESR1 돌연변이의 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값을 갖고, 상기 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.5% 미만이다. 일부 구현예에서, 제2 ESR1 돌연변이는 Y537에 존재한다. 일부 구현예에서, 제2 ESR1 돌연변이는 Y537S이다. 일부 구현예에서, 제2 ESR1 돌연변이는 L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, Y537S, 또는 E380Q이다.
일부 구현예에서, 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.6% 초과이다. 일부 구현예에서, 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.7% 초과이다. 일부 구현예에서 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.8% 초과이다. 일부 구현예에서 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.9% 초과이다. 일부 구현예에서 제1 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 1.0% 초과이다.
일부 구현예에서 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.4% 미만이다. 일부 구현예에서 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.3% 미만이다. 일부 구현예에서 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.2% 미만이다. 일부 구현예에서 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.1% 미만이다.
일부 구현예에서, ERα 돌연변이는 종양 샘플로부터 직접 측정된다. 이러한 구현예에서, 치료를 위해 선택된 환자로부터의 샘플은 D537 돌연변이의 존재 또는 D538 돌연변이 존재를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 PgR 양성 상태이다.
도 1은 실시예 1 및 실시예 2에서 논의된 것과 같이, 클론성 D538G 또는 클론성 Y537S ESR1 돌연변이를 갖는 환자는 화학식 1의 화합물로 치료된 경우 무진행 생존기간(PFS)이 더 길다는 것을 나타낸다.
도 2는 다른 환자에 비해 클론성 D538G 및 클론성 Y537S ESR1 돌연변이를 갖는 환자에 대한 조합된 PFS 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 보고된 바와 같이 PgR+ 종양을 갖는 환자에서 잠재적으로 더 높은 효능을 나타낸다. 삽입된 텍스트는 다음과 같다:
PgR 양성(≥1% 양성 세포), N=38, 24건, 중앙값(95%)=5.4(2.0, 8.8)개월.
PgR 음성(≤1% 양성 세포), N=34, 20건, 중앙값(95%)=2.1(1.7, 7.4)개월.
도 4는 실시예 3에서 보고된 바와 같이 ESR1 돌연변이 상태에 따른 무진행 생존을 나타낸다. 삽입된 텍스트는 다음과 같다:
클론성 Y537S, N=10, 8건, 중앙값(95% Cl) = 7.3(0.8, 11.2)개월.
클론성 D538G, N=19, 13건, 중앙값(95% Cl) = 5.4(1.7, 7.2)개월.
다클론성 Y537S 및 D538G, N=4,3건, 중앙값(95% Cl) = 3.5(1.7, 5.4)개월.
Y537S 및 D538G 음성, N=61, 33건, 중앙값(95% Cl) = 3.8(2.0, 7.3)개월.
도 5는 혈액 내 ESR1 돌연변이의 검출과 종양 내 PgR 발현 수준 사이의 관계를 나타낸다.
도 2는 다른 환자에 비해 클론성 D538G 및 클론성 Y537S ESR1 돌연변이를 갖는 환자에 대한 조합된 PFS 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 보고된 바와 같이 PgR+ 종양을 갖는 환자에서 잠재적으로 더 높은 효능을 나타낸다. 삽입된 텍스트는 다음과 같다:
PgR 양성(≥1% 양성 세포), N=38, 24건, 중앙값(95%)=5.4(2.0, 8.8)개월.
PgR 음성(≤1% 양성 세포), N=34, 20건, 중앙값(95%)=2.1(1.7, 7.4)개월.
도 4는 실시예 3에서 보고된 바와 같이 ESR1 돌연변이 상태에 따른 무진행 생존을 나타낸다. 삽입된 텍스트는 다음과 같다:
클론성 Y537S, N=10, 8건, 중앙값(95% Cl) = 7.3(0.8, 11.2)개월.
클론성 D538G, N=19, 13건, 중앙값(95% Cl) = 5.4(1.7, 7.2)개월.
다클론성 Y537S 및 D538G, N=4,3건, 중앙값(95% Cl) = 3.5(1.7, 5.4)개월.
Y537S 및 D538G 음성, N=61, 33건, 중앙값(95% Cl) = 3.8(2.0, 7.3)개월.
도 5는 혈액 내 ESR1 돌연변이의 검출과 종양 내 PgR 발현 수준 사이의 관계를 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서에 개시된 주제가 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료는 본 개시된 주제의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 방법, 장치 및 재료가 본 명세서에 기재된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 방법 또는 공정 단계의 모든 조합은 참조된 조합이 이루어지는 문맥에서 달리 명시되거나 그 반대의 것으로 명확하게 암시되지 않는 한, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 장치는, 그의 구성요소를 포함하여, 본 명세서에 기재된 구현예의 필수 요소 및 제한뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 임의의 추가적인 또는 선택적인 구성요소 또는 제한 또는 기타 유용한 구성요소 또는 제한을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 물리적 치수, 성분의 양, 반응 조건과 같은 특성 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 근사치이며, 이는 본 개시된 주제에 의해 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있다.
하기 정의는 본 명세서에 제시된 바와 같은 구현예를 이해하는 데 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "샘플"은 하나 이상의 관심 성분을 함유하는 재료 또는 재료의 혼합물을 지칭한다. 대상체로부터의 샘플은 대상체로부터 수득된 샘플을 지칭하며, 이는 생체 내 또는 제 위치에서 수득된, 도달된, 또는 수집된 생물학적 조직 또는 체액 유래의 샘플을 포함한다. 샘플은 전암 또는 암 세포 또는 조직을 함유하는 대상체의 부위로부터 또는 대상체에서 다른 조직이나 체액으로부터 수득될 수 있다. 이러한 샘플은 포유동물로부터 분리된 장기, 조직, 분획 및 세포일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 샘플은 림프절, 전혈, 부분 정제된 혈액, 혈청, 혈장, 골수, 및 말초 혈액 단핵 세포("PBMC")를 포함한다. 샘플은 또한 조직 생검일 수 있다. 예시적인 샘플은 또한 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 장기, 세포기관, 생물학적 유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 쥐, 토끼 또는 이들의 유전자이식 종일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
cfDNA: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "cfDNA"는 대상체의 혈액 순환계 내 무세포 DNA를 지칭하며, 혈액 세포, 바이러스, 고체 장기 및 기타 많은 공급원으로부터의 DNA를 포함할 수 있다. Xia L. 등은 90%가 넘는 cfDNA가 건강한 개체의 혈액 세포 파편으로부터 유래한다는 것을 보고한다(Xia, L. et al., Statistical analysis of mutant allele frequency level of circulating cell-free DNA and blood cells in healthy individuals, Scientific Reports 7:7526; DOI:10.1038/s41598-017-06106-1).
본 명세서에 사용된 바와 같은, "ctDNA"는 암 환자의 혈장 내에서 순환하는 종양 DNA를 지칭한다. Xia L. 등은 암 환자에서 종양-관련 ctDNA가 혈장 cfDNA의 0.1 내지 0.01%를 포함한다는 것을 보고한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "야생형" 또는 "WT"는 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 존재하는 우세한 형태를 지칭한다. 우세한 형태는 대상체의 샘플에서 확인할 수 있고/있거나, 대상체 집단, 예를 들어 인간 집단에서 관찰된 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 우세한 형태에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간 집단에서 뉴클레오티드 서열의 80%가 특정 위치에서 아데노신 염기를 함유하고, 나머지 서열이 해당 위치에서 시토신, 티민 또는 구아닌을 포함하는 경우, 아생형은 해당 위치에서 아데노신을 갖는 것으로 언급된다. 유사하게, 인간 집단에서 단백질 서열의 80%가 특정 위치에서 글리신 잔기를 갖고, 나머지 서열은 일부 다른 아미노산 잔기를 포함하는 경우, 글리신을 야생형 잔기로 언급한다.
대상체 또는 대상체로부터의 샘플은 ESR1 유전자의 다중 사본을 가질 수 있다. 이들 사본은 야생형 및/또는 돌연변이 ERα 단백질을 인코딩할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, ESR1 돌연변이를 갖는 대상체 또는 대상체로부터의 샘플은 또한 야생형 ESR1 유전자 및/또는 야생형 ERα 단백질의 하나 이상의 사본을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "돌연변이 대립유전자 빈도" 또는 "MAF"는 특정 위치의 야생형 서열에 대한 특정 돌연변이를 보유하는 개별 유전자 판독 수를 동일한 유전자좌를 포함하는 총 개별 유전자 판독 수로 나눈 비율을 소수로 나타낸 것이다. 예를 들어, 특정 서열 위치에 대해, 총 시퀀싱 깊이가 10,000이고, 아데닌(A) 염기가 9,900개의 고유 발생을 차지하는 경우, 나머지 고유 시퀀싱 발생은, 예를 들어 동일 위치에서 티민(T) 염기를 갖는 23개의 발생, 동일 위치에서 시토신(C) 염기를 갖는 42개의 발생, 및 동일 위치에서 구아닌(G) 염기를 갖는 나머지 35개의 발생을 포함할 수 있을 것이다. 대부분의 서열은 해당 위치에서 아데닌을 가지므로(따라서 해당 위치에서 아데닌을 "야생형" 염기로 부여함), 티민(T) 염기를 갖는 돌연변이 대립유전자 빈도는 (T)/(T + C + G + A), 또는 여기서는 23/10000 = 0.0023로 계산된다. 당업자는 유전자 코드가 중복된다는 것을 알기 때문에, 특정 단백질 서열의 특정 아미노산을 코딩하는 코돈을 기반으로 돌연변이 대립유전자 빈도를 계산할 수도 있다. 따라서 아미노산 돌연변이를 반영하는 MAF 값은 동일한 돌연변이를 인코딩하는 모든 핵산 서열을 그룹화할 것이다. 당업자는 또한, 단일 유전자가 상이한 위치에서 아미노산 돌연변이를 인코딩할 수 있음을 인식한다. 따라서, 단일 유전자의 상이한 위치에서 다수의 아미노산 돌연변이에 대해 MAF 값을 계산할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "돌연변이 ERα 단백질"은 야생형에 대한 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 함유하는 비야생형 ERα 단백질이다(단백질은 돌연변이 "ESR1"로서도 언급될 수 있음). 본 명세서에 사용된 바와 같은, "ESR1 돌연변이"는 ERα 단백질을 인코딩하는 ESR1 유전자 내 적어도 하나의 돌연변이를 지칭한다. "ERα MAF" 또는 "ESR1 MAF"는 돌연변이 ERα 단백질을 인코딩하는 ESR1 돌연변이의 빈도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 야생형 ESR1 유전자는 서열번호 2이다. 일부 구현예에서, 야생형 ERα 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 1이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "구성적으로 활성인 돌연변이"는 결합된 리간드를 필요로 하지 않으면서 활성인 비야생형 단백질, 예를 들어 에스트로겐이 없는 상태에서도 활성인 ERα 단백질이다.
당업자는, 차세대 시퀀싱(NGS) 및 액적 디지털 PCR(ddPCR)과 같은 당업계에 알려진 시퀀싱 기술을 포함하는 다양한 방법 및 기술이 MAF를 분석하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 유용한 도구 중 하나는 Sysmex® Inostics Liquid Biopsy(ONCOBEAMTM) ctDNA 바이오마커 표준 시험이다(www.sysmex-inostics.com; https://cdn2.hubspot.net/hubfs/5871980/OncoBEAM_ctDNA_Testing_in_Clinical_Practice_NSCLC_web.pdf. 참조, 이 분석의 추가의 설명 및 이용은 문헌[Oxnard, G.R. et al. J. Clin. Oncol. 34(28):3375-3382 (2016); Wu, Y.L. et al. MA08.03 J. Thorac. Oncol. 12, S386 (2017); Mok, T.S. et al. N. Engl. J. Med. 376, 629-640 (2017); 및 Thress K. et al, 포스터 발표: 2014년 유럽종양학회 학술대회(European Society for Medical Oncology 2014 Congress); 2014 Sep 26-30; 스페인, 마드리드; #1270P; 25. Murtaza M. et al. Nature. 497, 108-112 (2013)]에서 찾을 수 있음). 이러한 진단 시험은 임의의 ESR1 돌연변이 및 이들의 상응하는 MAF를 0.05%의 낮은 수준의 민감도 한계로 검출할 수 있다.
당업자는 상이한 ESR1 돌연변이가 다음 아미노산 서열 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 다양한 돌연변이를 갖는 ERα 단백질을 초래할 수 있음을 인식할 것이다: E380Q, L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537S, Y537C, Y537N, D538G 또는 기타 돌연변이. 일부 구현예에서, 특정 위치에서 ERα 단백질 서열의 돌연변이에 대한 MAF는 본 명세서에 개시된 방법으로, 특히 서열번호 1의 아미노산 위치 537 및/또는 538에서의 돌연변이(핵산 서열이 변경되었지만 ERα 단백질 내 소정의 위치에 대해 야생형 아미노산 잔기를 여전히 인코딩하는 해당 위치에 대한 코돈의 ESR1 유전자 돌연변이와 반대)를 평가한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, ctDNA 진단에서 예를 들어 혈액 샘플에서 특정 ESR1 MAF(특정 ERα 돌연변이를 인코딩함) 값이 0.5% 이상이지만, 다른 모든 ESR1 MAF(다른 임의의 ERα 돌연변이를 인코딩함) 값이 0.5% 미만인 것으로 나타나면, 환자는 "클론성" ERα 돌연변이를 갖는 것으로 언급된다. 따라서, 예를 들어 Y537S 돌연변이를 인코딩하는 환자의 ctDNA가 MAF 값이 0.5% 이상이고, 다른 모든 ERα MAF(D538G, L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, 및 E380Q MAF를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 값은 각각 0.5% 미만인 것으로 밝혀지는 경우, 해당 환자는 클론성 Y537S ERα 돌연변이를 갖는다. 또 다른 예로, D538G 돌연변이를 인코딩하는 환자의 ctDNA가 0.5% 이상이고, 다른 모든 ERα MAF(Y537S, L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, 및 E380Q MAF를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 값은 각각 0.5% 미만인 경우로 밝혀지는 경우, 해당 환자는 클론성 D538G ERα 돌연변이를 갖는다.
대조적으로, ctDNA 진단에서 둘 이상의 특정 ERα MAF(둘 이상의 특정 ERα 돌연변이를 인코딩함) 값이 각각 0.5% 이상으로 나타나는 경우, 환자는 "다클론성" ERα 돌연변이를 갖는 것으로 언급된다. 따라서, 예를 들어 환자의 ctDNA가 0.5% 이상의 Y537S 돌연변이 및 D538G 돌연변이를 인코딩하는 MAF를 갖는 경우, 해당 환자는 다클론성 ERα 돌연변이를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, 클론성 Y537S ERα 돌연변이를 갖는 환자는 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료로부터 우선적으로 이익을 얻을 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 클론성 D538G ERα 돌연변이를 갖는 환자는 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료로부터 우선적으로 이익을 얻을 수 있다.
당업자는 화학식 1의 화합물을 이용한 치료에 반응할 가능성이 가장 높은 환자를 선택하기 위해, 환자의 프로게스테론 수용체(PgR) 상태를 예를 들어 ERα MAF와 함께 측정할 수도 있음을 인식할 것이다. PgR 상태는 면역조직화학 및/또는 시퀀싱에 의해 검출될 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물을 이용한 치료로부터 이익을 얻는 환자는 클론성 Y537S 돌연변이 또는 클론성 D538G 돌연변이를 갖는 환자 외에도 PgR 양성인 환자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "QTcF"는 프리데리시아(Fridericia) 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 심전도 QT 간격이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "MTD"는 최대 내약 용량이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, RP2D는 권장되는 2상 용량이다.
본 명세서에 기재된 방법의 다른 적합한 변형 및 조정이 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있다는 것은 당업자라면 쉽게 알 수 있을 것이다. 이제 방법이 상세히 기재되었으며, 예시의 목적으로만 포함되고 제한하려는 의도가 없는 다음 실시예를 참조하면 상기 방법이 더 명백히 이해될 것이다.
실시예
실시예 1A - 개요
화학식 1의 화합물은 국소 진행성 또는 전이성 ER+, HER2-음성 유방암을 가진 여성의 1/2상 연구에서 최초의 인간 대상체에 대해 시험되었다. 이러한 다기관공동 연구에서, 국소 진행성 또는 전이성 ER+, HER2- 유방암을 가진 여성은 적어도 1회의 호르몬 요법 및 적어도 1회의 추가 요법/처방계획을 진행한 후 28일 주기에 걸쳐 화학식 1의 화합물을 QD, PO로 투여하였다,
1상의 1차 목표는 ER+, HER2- 전이성 유방암을 갖는 사전치료된 대상체에서 MTD 및 RP2D를 결정하는 것이었다. 2차 목표는 안전성 및 항종양 활성을 포함하였다. 2상의 1차 목표는 객관적 반응률(ORR), 임상적 이익률(CBR), 및 무진행 생존기간(PFS) 면에서 이 약제의 효능을 추정하는 것이었다. 2차 목표는 안전성을 포함하였다. 이 시험은 일측 유의수준 0.05 및 검정력 90%에서 ORR 하한치 5%를 배제하도록 설계되었다.
실시예 1B - 인구 통계 및 환자 특성
30개월에 걸쳐, 130명의 환자가 등록되었으며; 시험의 1상 파트에 47명 및 2상 파트에 83명의 환자가 등록되었다. 450 mg을 투여한 73명의 대상체를 포함하여 총 105명의 대상체가 반응-평가 가능하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 연령 중앙값은 62세였으며(범위: 31 내지 87세), 82%는 간 및/또는 폐 전이를 가졌다.
| 특성 | N=130 | (%) |
| 연령: 중앙값(범위); 세 | 62 | 범위:(31 내지 87) |
| 수행능력 상태 | ||
| 0 | 61 | 47 |
| 1 | 69 | 53 |
| 측정가능한 질환 | 120 | 92 |
| 간 또는 폐 전이 | 106 | 82 |
| 프로게스테론 수용체(PgR) 상태 | ||
| 양성 | 51 | 39 |
| 음성 | 50 | 38 |
| 알 수 없음 | 29 | 22 |
| PgR 발현 ≥10% | 38 | 29 |
전이성 질환에 대한 사전 요법 횟수의 중앙값은 3회(범위: 1 내지 10회)였으며, 환자의 41%는 전이성 환경에서 4회 이상의 사전 요법을 받았다(표 2). 환자의 87%, 71%, 및 54%가 각각 사전에 CDK4/6 억제제, 풀베스트란트, 및 화학요법을 받았다. 75명의 환자(58%)가 혈장 순환 DNA 분석을 사용하여 검출가능한 ESR1 돌연변이를 갖는다(Sysmex Inostics® Liquid Biopsy OncoBEAMTM ctDNA 바이오마커 표준 시험; 돌연변이 검출 한계: 0.05% 돌연변이 대립유전자 빈도).
| 특성 | N=130 | (%) |
| mBC에 대한 사전 요법 라인 | ||
| 중앙값(범위) | 3 | 범위:(1 내지 10) |
| ≥4 사전 라인 | 53 | (41) |
| mBC에 대한 사전 요법 | ||
| 풀베스트란트 | 92 | (71) |
| CDK4/6i | 113 | (87) |
| 아로마타제 억제제(AI) | 107 | (82) |
| 화학요법 | 70 | (54) |
| CDK4/6i + 풀베스트란트 | 85 | (65) |
| CDK4/6i + AI | 94 | (72) |
| 가장 최근 요법 | ||
| 풀베스트란트 | 37 | (28) |
| CDK4/6i | 52 | (40) |
| AI | 33 | (25) |
| 화학요법 | 38 | (29) |
실시예 1C - 안전성
1상 파트는 100 내지 600 mg의 1일 1회 용량을 평가하였다. 최대 450 mg 용량에서 용량 제한 독성(DLT)은 관찰되지 않았으며, 600 mg 코호트에서 7명의 대상체 중 2명에서 2건의 DLT(3등급 피로 및 3등급 약물 발진)가 관찰되었다. 결과적으로, 450 mg의 용량을 RP2D로서 선택하였다.
대상체의 10% 이상에서 보고된 2등급 이상의 이상 반응은 빈혈(20%), 피로(16%), 메스꺼움(14%), 설사(11%) 및 AST 증가(11%)였다. 4등급 AE 3건(혈청 빌리루빈, 요로 폐색, 및 저나트륨혈증)이 보고되었으며, 이들 모두는 질환 진행에 관련된 것으로 여겨졌다. 1등급 동성서맥(sinus bradycardia)(무증상)이 35%에서 보고되었으며, 2등급(증상, 개입 필요없음)이 4%에서 보고되었다. 2등급 및 3등급 QTcF 연장이 각각 2명 및 3명의 대상체에서 보고되었다. 치료-관련 사망은 없었다.
실시예 1D - 효능
반응-평가 가능한 대상체 그룹에서, 450 mg 용량에서 11 PRs(15%, 90% 신뢰 한계: 8.7% 내지 23.7)를 포함하는 13건의 확인된 부분 반응(PR, 12%. 90% 신뢰 한계: 7.5% 내지 19%)이 관찰되어, 시험의 1차 목표를 달성하였다(표 3). 안정한 질환(SD) 및 임상적 이익률(≥23주)은 450 mg 용량에서 각각 45% 및 33%이었으며, 모든 용량에서 각각 46% 및 34%이었다. 사전치료를 심하게 받은 환자, 내장 전이가 있는 환자 및 전이성 환경에서 사전 풀베스트란트, 사전 CDK4/6 억제제, 및/또는 사전 화학요법을 받은 환자에서 반응을 관찰하였다.
| 최상의 전체 반응 | 450 mg N = 73 N (%) |
모든 용량 N = 105 N (%) |
| 완전 반응(CR) | 0 | 0 |
| 확인된 부분 반응(PR) | 11 (15) | 13 (12) |
| 안정한 질환(SD) | 33 (45) | 48 (46) |
| 진행성 질환(PD) | 26 (36) | 37 (35) |
| 평가 불가 | 3 ( 4) | 7 ( 7) |
| 임상적 이익률a | 24 (33) | 36 (34) |
a임상적 이익률: 23주 이상 동안 지속된 CR + PR + SD
카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 사용하여, 450 mg 용량에서 시작한 대상체에서 PFS 중앙값은 3.8개월(95% CI:3.2 내지 6.2)인 것으로 결정되었다.
실시예 2 - 클론성 Y537S 및 클론성 D538G ESR1 돌연변이의 효과 발견
실시예 1에서 보고된 실험에 이어 수행된 실험은 시험 집단에서 화학식 1의 화합물의 활성을 추동하는 파라미터를 확인하기 위한 것이었다. 2가지 파라미터, 즉 1) PgR 상태, 및 2) ESR1 돌연변이 유형 및 대립유전자 빈도에 특히 관심이 있었다. PFS는 연속적인 변수이기 때문에 이러한 분석에 사용되었다. 화학식 1의 화합물로 치료된 대상체에서 치료 전의 PgR 양성 상태는 더 높은 PFS와 관련이 있을 것으로 예측되었는데, 이는 ER 수용체가 PgR의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문이다(PgR+는 ER 활성이어서 ER 억제제에 대한 잠재적인 효과가 더 높음을 나타냄). 기준 순환 ESR1, 특히 ESR1 돌연변이 및 이들의 대립유전자 빈도에 대한 효과는 알려져 있지 않았다.
수용자 조작 특성(ROC) 방법을 사용하여 잠재적인 바이오마커/치료 상호작용을 검색하였다. 치료 전 혈액 내 ESR1 돌연변이의 검출 효과를 다른 ESR1 돌연변이의 유무와 독립적으로 조사했을 때, Y537S ESR1 돌연변이는 0.857의 ROC 곡선 아래 면적(p=0.007)으로 PFS 중앙값(3.8개월)보다 더 우수한 결과를 예측하는 것으로 나타났다. 최적의 기준은 3.8개월 초과의 PFS를 관찰하기 위한, 100% 민감도 및 50% 특이도를 갖는, 0.34% 초과의 혈액 내 Y537S ESR1의 MAF이었다. ESR1 돌연변이 Y537S 및/또는 D538G 모두를 함께 고려했을 때에도 경향(AUC=738, p=0.13)이 관찰되었다. ROC 분석에서 다른 돌연변이에 대해서는 유의미한 효과가 관찰되지 않았다.
그런 다음, 카플란-마이어 방법을 사용하여 PFS 중앙값에 대한 ESR1 돌연변이 Y537S 및 D538G의 치료 전 검출 및 PgR 양성의 효과를 조사하였다. ESR1 돌연변이의 동시 클론의 존재가 매우 진행된 질환 또는 복합 질환을 나타낼 가능성이 있기 때문에 ESR1 클론형성능의 효과도 조사하였다. 유의할 점은, 상이한 ESR1 돌연변이의 대립유전자 빈도가 동일하지 않았으며, 이는 동일한 종양 ESR1 유전자 내 다중 돌연변이의 존재가 아니라, 종양 내 다중 클론의 존재를 나타낸다는 것이다. 이러한 분석의 목적을 위해, 클론성 Y537S는 돌연변이 대립유전자 빈도(MAF)가 0.5% 이상이고 D538G에 대한 MAF가 0.5% 미만인 사전 치료된 전혈 샘플에서 검출된 ESR1 Y537S 돌연변이로 정의되었다. 반대로, 클론성 D538G는 MAF가 0.5%이상이고 Y537S에 대한 MAF가 0.5% 미만인, 사전 치료된 전혈 샘플에서 검출된 ESR1 D538G 돌연변이로 정의되었다.
이 분석에서, 450 mg 용량에서 시작한 대상체에서 PFS 중앙값은, 클론성 ESR1 Y537S 또는 클론성 D538G 돌연변이를 갖는 대상체에서 3.8개월(95% CI:3.2 내지 6.2) 또는 5.5개월이었다. PgR 양성 및 클론성 ESR1 Y537S 또는 클론성 D538G 돌연변이의 유무를 모두 고려했을 때, 대상체 하위세트별 PFS는 표 4 및 도 5에 나타난 바와 같았다. 표 4 및 도 5에서와 같이 대상체를 분류하기 위한 기준을 만들기 위해 ROC 방법을 사용하였다. ESR1 돌연변이 중 각각의 돌연변이를 조사한 후, ROC 분석에 따라 이 시험은 Y537S가 0.5% 이상의 MAF 값을 갖는(그리고 다른 돌연변이는 0.5% 미만의 MAF 값을 갖는) 경우, 또는 D538G가 0.5% 이상의 MAF 값을 갖는(그리고 다른 돌연변이는 0.5% 미만의 MAF 값을 갖는) 경우에만 환자에게 유리한 결과가 예측되었다. 최상의 임상적 이익은 PgR+이고, 클론성 ESR1 Y537S 또는 클론성 D538G 돌연변이를 보유한 종양을 갖는 대상체에서 관찰되었다. 최저 PFS 중앙값은 ESR1 Y537S 및 D538G 돌연변이 모두를 동시에 보유한 대상체에서 관찰되었다.
| 450 mg 용량에서 시작된 PgR 데이터를 갖는 대상체 | PgR 양성 (>1%로 정의됨) |
PgR 음성 | ||
| 하위그룹 | mPFS(개월) | N | mPFS (개월) |
N |
| 클론성 Y537S | 13.0 | 6 | - | - |
| 클론성 D538G | 4.5 | 10 | 1.7 | 3 |
| 클론성 Y537S+ 클론성 D538G(조합된 데이터) | 7.2 | 16 | 1.7 | 3 |
| 다클론성 | 2.6 | 3 | - | - |
| Y537S/D538G 없음 | 3.8 | 19 | 2.1 | 31 |
| 모든 대상체 | 5.5 | 38 | 2.1 | 34 |
| PgR=프로게스테론 수용체. | ||||
도 1은 상기 논의된 바와 같이 클론성 D538G 또는 클론성 Y537S ESR1 돌연변이가 화학식 1의 화합물 활성과 연관이 있음을 나타낸다. 도 2는 클론성 D538G 또는 클론성 Y537S ESR1 돌연변이를 갖는 환자에 대한 조합된 결과를 나타낸다. 두 도면 모두에서 무진행 생존기간 확률은 환자 집단의 무작위화로부터 시간에 대한 무진행 백분율으로 그래프화되어 있다. 이들 결과는, 표준 치료로 간주될 수 있는 풀베스트란트로 치료받은 환자에 비해 이들 환자 그룹에서 화학식 1의 화합물을 사용한 치료 결과에서의 현저한 반응성을 보여준다(Fribbens, C. et al., J. Clin. Onc., 34(25): 2961-2968). 이러한 동일한 돌연변이는 클론성 또는 다클론성의 여부에 관계없이 풀베스트란트를 이용한 치료에 대해 양성 예후 인자가 아니다(상동).
실시예 3A - 개요 - 추가의 임상 데이터 분석
상기 기재된 데이터 분석 후, 환자들은 실시예 1에 보고된 2상 연구에 계속 참여하였으며, 임상 데이터 수집을 계속하였다. 이 연구의 1차 목표는 모든 대상체 및 ERα 돌연변이(ERαMUT)가 있는 대상체 및 ERα 돌연변이가 없는 대상체에서, 최상의 전체 반응률(ORR), 반응의 지속기간(DoR), 임상적 이익률, 및 무진행 생존기간(PFS) 면에서 화학식 1의 화합물의 효능을 평가하는 것이었다.
실시예 3B - 인구 통계 및 환자 특성
실시예 1의 2상 연구에서 83명의 환자가 450 mg으로 치료받았다. 또한, 시험의 1상 파트에서 450 mg으로 치료받은 11명의 환자(실시예 1에서도 논의됨)가 이 실시예에서 논의하기 위해 이 83명의 2상 환자와 함께 그룹화되었다. 그 결과 총 94명의 환자가 450 mg으로 치료받았다. 환자들은 사전치료를 심하게 받았고, 환자의 85%는 사전에 CDK4/6 억제제를 받았다.
| 특성 | N=94, (%)/범위 |
| 연령: 중앙값(범위); 세 | 62(38 내지 87) |
| mBC1에 대한 사전 요법 라인 | |
| 중앙값(범위) | 3(1 내지 8) |
| ≥4 사전 라인 | 33(35) |
| mBC에 대한 사전 요법 | |
| CDK4/6 억제제 | 80(85) |
| + 풀베스트란트 | 62(66) |
| + 아로마타제 억제제 | 63(67) |
| 아로마타제 억제제 | 75(80) |
| 풀베스트란트 | 68(72) |
| 화학요법 | 47(50) |
| ECOG OS | |
| 0 | 47(50) |
| 1 | 47(50) |
| 간 또는 폐 전이 | 76(81) |
| 뼈만(측정가능한 질환 없음) | 9(10) |
| ESR1 하위유형 | |
| 클론성 Y537S 또는 클론성 D538G | 29(31) |
| 클론성 Y537S2 | 10(11) |
| 클론성 D538G3 | 19(20) |
| 다클론성 Y537S 및 D538G | 4(4) |
| Y537S 및 D538G 음성 | 61(65) |
1mBC는 전이성 또는 국소 진행성 질환을 포함한다
2Y537S MAF ≥0.5%, D538G MAF <0.5%
3D538G MAF ≥0.5%, Y537S MAF <0.5%
ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태
MAF: 돌연변이 대립유전자 빈도
실시예 3C - 효능
전이성 환경에서, 사전치료를 심하게 받은 환자, 내장 전이가 있는 환자, 및 사전 풀베스트란트, 사전 CDK4/6 억제제, 및/또는 사전 화학요법을 받은 환자에서 반응을 관찰하였다(표 6 참조).
| 반응 | 450 mg 반응, N=72 n(%) |
| 완전 반응 | 0 |
| 확인된 부분 반응 | 12(17) |
| 안정한 질환 | 31(43) |
| 진행성 질환 | 27(38) |
| 평가 불가능함 | 2(3) |
| ORR(%)(95% 신뢰 구간)2 | 17(9, 27) |
| 반응 지속기간의 중앙값(mo)(최솟값, 최댓값) | 7.5(3.5, 16.6) |
| 반응까지의 시간의 중앙값(mo)(최솟값, 최댓값) | 2.7(1.6, 5.5) |
| 임상적 이익률(CR+PR+SD≥23주) | 29(40) |
1반응-평가 가능 세트는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받고, 기준선에서 및 기준선 이후 적어도 1회의 적절한 평가에서 측정 가능한 질환을 갖는 대상체를 포함한다.
2반응 지속기간의 중앙값은 카플란-마이어 추정을 사용하여 도달하지 못했으며, 기술적 중앙값이 보고된다.
CR: 완전 반응
ORR: 객관적 반응
PR: 부분 반응
SD: 안정한 질환
10명의 환자에서 3건의 부분 반응(30%) 및 4건의 안정한 질환(40%)이 관찰되었으며, 클론성 ESR1 Y537S가 주요 ERα 동인이었다(표 7 참조).
전체 94명의 환자 및 클론성 ESR1 Y537S를 갖는 10명의 환자에서의 무진행 생존기간 중앙값은 각각 5.1개월 및 7.3개월이었다.
프로게스테론 수용체 양성(PgR+)인 환자 및 ESR1 Y537S를 갖는 환자에서 잠재적으로 더 높은 활성이 관찰되었다(도 3 및 도 4 및 표 7 참조).
| 클론성 Y537S(N=10) n(%) |
클론성 D538G (N=17) n(%) |
클론성 Y537S 또는 클론성 D538G (N=27) n(%) |
다클론성 Y537S 및 D538G (N=2) n(%) |
Y537S 및 D538G 음성 (N=43) n(%) |
|
| 완전 반응 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 확인된 부분 반응 | 3(30) | 0 | 3(11) | 0 | 9(21) |
| 안정한 질환 | 4(40) | 10(59) | 14(52) | 1(50) | 16(37) |
| 진행성 질환 | 3(30) | 7(41) | 10(37) | 1(50) | 16(37) |
| 평가 불가능함 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2(5) |
| 임상적 이익률 | 6(60) | 6(35) | 12(44) | 1(50) | 16(37) |
| PFS 중앙값(mo) | 7.3 | 5.4 | 5.4 | 3.5 | 3.8 |
1반응-평가 가능 세트는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받고, 기준선에서 및 기준선 이후 적어도 1회의 적절한 평가에서 측정 가능한 질환을 갖는 대상체를 포함한다.
2 PFS 중앙값은 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 환자를 포함하여 전체 분석 세트에 대해 계산된다.
PFS, 무진행 생존기간
실시예 3D - 결론
실시예 3에서의 데이터 분석 결과를 기반으로, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물 단독요법(즉, 화학식 1의 화합물 단독요법)이 1일 1회 450 mg의 용량에서, 사전치료를 심하게 받은 ER+, HER2-, 전이성 유방암 환자에서 항종양 활성을 나타냈다는 결론을 내렸다. 내장 질환, ESR1 돌연변이를 가지며, 풀베스트란트, CDK4/6 억제제 및 화학요법의 사전 요법을 받은 후의 환자에서 확인된 반응이 관찰되었다. 데이터는 ESR1 Y537S 클론성 돌연변이를 갖는 환자 및 PgR+ 종양을 갖는 환자에서 화학식 1의 화합물의 잠재적인 활성도가 더 높음을 시사하였다.
선택된 서열:
ERα 아미노산 서열(서열번호 1)
ESR1에 대한 야생형 서열(서열번호 2)
SEQUENCE LISTING
<110> EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.
<120> METHOD OF TREATING BREAST CANCER
<130> 15647.0015-00304
<140>
<141>
<150> 63/195,505
<151> 2021-06-01
<150> 63/117,678
<151> 2020-11-24
<150> 63/110,800
<151> 2020-11-06
<150> 63/110,787
<151> 2020-11-06
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 595
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Met Thr Leu His Thr Lys Ala Ser Gly Met Ala Leu Leu His
1 5 10 15
Gln Ile Gln Gly Asn Glu Leu Glu Pro Leu Asn Arg Pro Gln Leu Lys
20 25 30
Ile Pro Leu Glu Arg Pro Leu Gly Glu Val Tyr Leu Asp Ser Ser Lys
35 40 45
Pro Ala Val Tyr Asn Tyr Pro Glu Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asn Ala
50 55 60
Ala Ala Ala Ala Asn Ala Gln Val Tyr Gly Gln Thr Gly Leu Pro Tyr
65 70 75 80
Gly Pro Gly Ser Glu Ala Ala Ala Phe Gly Ser Asn Gly Leu Gly Gly
85 90 95
Phe Pro Pro Leu Asn Ser Val Ser Pro Ser Pro Leu Met Leu Leu His
100 105 110
Pro Pro Pro Gln Leu Ser Pro Phe Leu Gln Pro His Gly Gln Gln Val
115 120 125
Pro Tyr Tyr Leu Glu Asn Glu Pro Ser Gly Tyr Thr Val Arg Glu Ala
130 135 140
Gly Pro Pro Ala Phe Tyr Arg Pro Asn Ser Asp Asn Arg Arg Gln Gly
145 150 155 160
Gly Arg Glu Arg Leu Ala Ser Thr Asn Asp Lys Gly Ser Met Ala Met
165 170 175
Glu Ser Ala Lys Glu Thr Arg Tyr Cys Ala Val Cys Asn Asp Tyr Ala
180 185 190
Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Trp Ser Cys Glu Gly Cys Lys Ala Phe
195 200 205
Phe Lys Arg Ser Ile Gln Gly His Asn Asp Tyr Met Cys Pro Ala Thr
210 215 220
Asn Gln Cys Thr Ile Asp Lys Asn Arg Arg Lys Ser Cys Gln Ala Cys
225 230 235 240
Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Val Gly Met Met Lys Gly Gly Ile Arg
245 250 255
Lys Asp Arg Arg Gly Gly Arg Met Leu Lys His Lys Arg Gln Arg Asp
260 265 270
Asp Gly Glu Gly Arg Gly Glu Val Gly Ser Ala Gly Asp Met Arg Ala
275 280 285
Ala Asn Leu Trp Pro Ser Pro Leu Met Ile Lys Arg Ser Lys Lys Asn
290 295 300
Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu
305 310 315 320
Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro
325 330 335
Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg
340 345 350
Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val
355 360 365
Asp Leu Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu
370 375 380
Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly
385 390 395 400
Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys
405 410 415
Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser
420 425 430
Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu
435 440 445
Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser
450 455 460
Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp
465 470 475 480
Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr
485 490 495
Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser
500 505 510
His Ile Arg His Met Ser Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met
515 520 525
Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu
530 535 540
Asp Ala His Arg Leu His Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val
545 550 555 560
Glu Glu Thr Asp Gln Ser His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser
565 570 575
His Ser Leu Gln Lys Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Gly Phe Pro
580 585 590
Ala Thr Val
595
<210> 2
<211> 2879
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gtcgcctcta acctcgggct gtgctctttt tccaggtggc ccgccggttt ctgagccttc 60
tgccctgcgg ggacacggtc tgcaccctgc ccgcggccac ggaccatgac catgaccctc 120
cacaccaaag catctgggat ggccctactg catcagatcc aagggaacga gctggagccc 180
ctgaaccgtc cgcagctcaa gatccccctg gagcggcccc tgggcgaggt gtacctggac 240
agcagcaagc ccgccgtgta caactacccc gagggcgccg cctacgagtt caacgccgcg 300
gccgccgcca acgcgcaggt ctacggtcag accggcctcc cctacggccc cgggtctgag 360
gctgcggcgt tcggctccaa cggcctgggg ggtttccccc cactcaacag cgtgtctccg 420
agcccgctga tgctactgca cccgccgccg cagctgtcgc ctttcctgca gccccacggc 480
cagcaggtgc cctactacct ggagaacgag cccagcggct acacggtgcg cgaggccggc 540
ccgccggcat tctacaggcc aaattcagat aatcgacgcc agggtggcag agaaagattg 600
gccagtacca atgacaaggg aagtatggct atggaatctg ccaaggagac tcgctactgt 660
gcagtgtgca atgactatgc ttcaggctac cattatggag tctggtcctg tgagggctgc 720
aaggccttct tcaagagaag tattcaagga cataacgact atatgtgtcc agccaccaac 780
cagtgcacca ttgataaaaa caggaggaag agctgccagg cctgccggct ccgcaaatgc 840
tacgaagtgg gaatgatgaa aggtgggata cgaaaagacc gaagaggagg gagaatgttg 900
aaacacaagc gccagagaga tgatggggag ggcaggggtg aagtggggtc tgctggagac 960
atgagagctg ccaacctttg gccaagcccg ctcatgatca aacgctctaa gaagaacagc 1020
ctggccttgt ccctgacggc cgaccagatg gtcagtgcct tgttggatgc tgagcccccc 1080
atactctatt ccgagtatga tcctaccaga cccttcagtg aagcttcgat gatgggctta 1140
ctgaccaacc tggcagacag ggagctggtt cacatgatca actgggcgaa gagggtgcca 1200
ggctttgtgg atttgaccct ccatgatcag gtccaccttc tagaatgtgc ctggctagag 1260
atcctgatga ttggtctcgt ctggcgctcc atggagcacc cagggaagct actgtttgct 1320
cctaacttgc tcttggacag gaaccaggga aaatgtgtag agggcatggt ggagatcttc 1380
gacatgctgc tggctacatc atctcggttc cgcatgatga atctgcaggg agaggagttt 1440
gtgtgcctca aatctattat tttgcttaat tctggagtgt acacatttct gtccagcacc 1500
ctgaagtctc tggaagagaa ggaccatatc caccgagtcc tggacaagat cacagacact 1560
ttgatccacc tgatggccaa ggcaggcctg accctgcagc agcagcacca gcggctggcc 1620
cagctcctcc tcatcctctc ccacatcagg cacatgagta acaaaggcat ggagcatctg 1680
tacagcatga agtgcaagaa cgtggtgccc ctctatgacc tgctgctgga gatgctggac 1740
gcccaccgcc tacatgcgcc cactagccgt ggaggggcat ccgtggagga gacggaccaa 1800
agccacttgg ccactgcggg ctctacttca tcgcattcct tgcaaaagta ttacatcacg 1860
ggggaggcag agggtttccc tgccacggtc tgagagctcc ctggctccca cacggttcag 1920
ataatccctg ctgcatttta ccctcatcat gcaccacttt agccaaattc tgtctcctgc 1980
atacactccg gcatgcatcc aacaccaatg gctttctaga tgagtggcca ttcatttgct 2040
tgctcagttc ttagtggcac atcttctgtc ttctgttggg aacagccaaa gggattccaa 2100
ggctaaatct ttgtaacagc tctctttccc ccttgctatg ttactaagcg tgaggattcc 2160
cgtagctctt cacagctgaa ctcagtctat gggttggggc tcagataact ctgtgcattt 2220
aagctacttg tagagaccca ggcctggaga gtagacattt tgcctctgat aagcactttt 2280
taaatggctc taagaataag ccacagcaaa gaatttaaag tggctccttt aattggtgac 2340
ttggagaaag ctaggtcaag ggtttattat agcaccctct tgtattccta tggcaatgca 2400
tccttttatg aaagtggtac accttaaagc ttttatatga ctgtagcaga gtatctggtg 2460
attgtcaatt cattccccct ataggaatac aaggggcaca cagggaaggc agatccccta 2520
gttggcaaga ctattttaac ttgatacact gcagattcag atgtgctgaa agctctgcct 2580
ctggctttcc ggtcatgggt tccagttaat tcatgcctcc catggaccta tggagagcag 2640
caagttgatc ttagttaagt ctccctatat gagggataag ttcctgattt ttgtttttat 2700
ttttgtgtta caaaagaaag ccctccctcc ctgaacttgc agtaaggtca gcttcaggac 2760
ctgttccagt gggcactgta cttggatctt cccggcgtgt gtgtgcctta cacaggggtg 2820
aactgttcac tgtggtgatg catgatgagg gtaaatggta gttgaaagga gcaggggcc 2879
Claims (29)
- 0.5% 이상의 제1 ERα 돌연변이의 제1 돌연변이 대립유전자 빈도("MAF") 값을 갖는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 ERα 돌연변이는 Y537S인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환자는 제2 ERα 돌연변이의 제2 MAF 값을 갖고, 상기 제2 MAF 값은 0.5% 미만인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 D538G인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, D538G, 또는 E380Q인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 ERα 돌연변이는 D538G인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 제2 ERα 돌연변이의 제2 MAF 값을 갖고, 상기 제2 돌연변이 대립유전자 빈도 값은 0.5% 미만인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 Y537S인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, Y537S, 또는 E380Q인, 방법.
- 제2항 또는 제6항에 있어서, 상기 제1 MAF 값은 0.6% 초과인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 MAF 값은 0.7% 초과인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 제1 MAF 값은 0.8% 초과인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 MAF 값은 0.9% 초과인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 제1 MAF 값은 1.0% 초과인, 방법.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 제2 MAF 값은 0.4% 미만인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 제2 MAF 값은 0.3% 미만인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 제2 MAF 값은 0.2% 미만인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 제2 MAF 값은 0.1% 미만인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 PgR 양성 상태인, 방법.
- 0.5% 이상의, 제1 ERα 돌연변이의 제1 돌연변이 대립유전자 빈도("MAF") 값을 갖는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 ERα 돌연변이는 Y537S인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 환자는 제2 ERα 돌연변이의 제2 MAF 값을 갖고, 상기 제2 MAF 값은 0.5% 미만인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 D538G인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 L536H, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537N, D538G, 또는 E380Q인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 ERα 돌연변이는 D538G인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 환자는 제2 ERα 돌연변이의 제2 MAF 값을 갖고, 상기 제2 MAF 값은 0.5% 미만인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제2 ERα 돌연변이는 Y537S인, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, MAF는 환자의 혈액 샘플 중에서 측정되는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, MAF는 환자의 혈액 샘플의 cfDNA 중에서 측정되는 방법.
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