ES2295605T3 - Monoclorhidrato cristalino de 2,5-diona-3-(1-metil-1h-indol-3-il)-4-1(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il-1h-indol-3-il-1h-pirrol. - Google Patents
Monoclorhidrato cristalino de 2,5-diona-3-(1-metil-1h-indol-3-il)-4-1(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il-1h-indol-3-il-1h-pirrol. Download PDFInfo
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Abstract
Monoclorhidrato cristalino de 2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol.
Description
Monoclorhidrato cristalino de
2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol.
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Heath et al., en la Publicación de
Patente Europea No. 817.627 (Heath), revelaron compuestos de fórmula
I:
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables, útiles como inhibidores de la proteína quinasa
C.
El documento WO 01/30331 revela que los
inhibidores de la PKC en general, que incluyen a los revelados por
Heath, muestran sinergia en el incremento de la conducción motora y
sensorial y en el flujo sanguíneo del nervio ciático en ratas
diabéticas, cuando se administran con un antioxidante, un ácido
graso esencial o un agente prostaciclina.
El Ejemplo #49 de Heath revela la base libre del
compuesto de fórmula FB:
Aunque FB es, sin lugar a dudas, un agente
farmacéutico efectivo, se encontraron dificultades inesperadas en
su producción a gran escala. Así, una formación impredecible de
solvatos complicó la síntesis comercial hasta tal punto que se hizo
necesario el desarrollo de una forma alternativa para la
comercialización a gran escala.
En este contexto, los documentos WO 02/02094 y
WO 02/02116 describen específicamente el uso de la sal diclorhidrato
de FB (FB-2HCl) para tratar el cáncer y para
inhibir el crecimiento tumoral, como una terapia única o junto con
un agente anti-neoplásico o con terapia de
radiación. Desafortunadamente, se ha determinado ahora que
FB-2HCl es higroscópico. Además, aunque FB-2HCl parece ser cristalino mediante microscopia óptica, un estudio más detallado mediante difracción de rayos X de polvo (DRX) ha revelado que este material es, de hecho, sólo débilmente cristalino.
FB-2HCl es higroscópico. Además, aunque FB-2HCl parece ser cristalino mediante microscopia óptica, un estudio más detallado mediante difracción de rayos X de polvo (DRX) ha revelado que este material es, de hecho, sólo débilmente cristalino.
Sorprendentemente, según la invención, se
descubierto ahora que la sal monoclorhidrato de FB se puede producir
reproduciblemente a escala comercial, no es significativamente
higroscópica, es suficientemente estable para su uso en
formulaciones orales y se puede producir en un estado altamente
cristalino.
La presente invención se refiere a un
monoclorhidrato cristalino de
2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol.
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La presente invención se refiere adicionalmente
a un monoclorhidrato cristalino de
2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol,
que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende los
siguientes picos: 6,8 \pm 0,1; 10,9 \pm 0,1; 14,2 \pm 0,1 y
16,6 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir
de una fuente de radiación de cobre (CuK\alpha; \lambda=1,54056
\ring{A}). Este material cristalino se referirá a partir de aquí
como "F-I".
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que contiene F-I y un
vehículo farmacéutico. En otra forma de realización, la formulación
farmacéutica de la presente invención se podría adaptar para su uso
en el tratamiento del cáncer y para su uso en la inhibición del
crecimiento tumoral.
Además, la presente invención se refiere a
F-I para el tratamiento del cáncer y de la
inhibición del crecimiento tumoral.
Otra forma de realización de la invención aporta
el uso de F-I para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer y para la fabricación de un
medicamento para la inhibición del crecimiento tumoral.
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La Figura 1 es un patrón de DRX representativo
para F-I
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Antes del descubrimiento de los problemas
asociados con la fabricación a gran escala de FB, debido a la
preocupación de que FB pudiera no poseer las propiedades de
biodisponibilidad óptimas, se realizó un análisis de sales in
situ para identificar las sales de FB que poseían propiedades
mejoradas. Este análisis evalúa la solubilidad de las sales
formadas in situ en medio acuoso. La solubilidad obtenida
in situ para una sal dada no predice directamente la
solubilidad de equilibrio de la forma(s) cristalina(s)
de la misma sal. Sin embargo, el análisis in situ se puede
utilizar para priorizar las sales para su síntesis y caracterización
durante la selección de sales. A partir de estos datos, se
eligieron cinco de diecisiete sales mono-ácidas para su síntesis y
caracterización. Éstas fueron las sales citrato, metanosulfonato
(mesilato), fosfato, tartrato y monoclorhidrato
(FB-HCl). Además, también se sintetizó, caracterizó
y analizó
FB-2HCl. Algunas de las propiedades de estas sales, así como las de FB se discuten a continuación.
FB-2HCl. Algunas de las propiedades de estas sales, así como las de FB se discuten a continuación.
La sal citrato generada a partir de metanol es
insoluble en agua. La sal mesilato es higroscópica, presentando una
ganancia de peso de hasta el 2% al 70% HR y una ganancia de peso por
encima del 15% al 95% HR. Aunque la sal fosfato presenta una
disolución rápida y una solubilidad alta a tiempos tempranos, la
solubilidad del fosfato cae a
71 \mug/ml tras una incubación prolongada. La sal fosfato es también algo higroscópica y presenta histéresis en la desorción de agua, lo que indica la posible formación de hidrato.
71 \mug/ml tras una incubación prolongada. La sal fosfato es también algo higroscópica y presenta histéresis en la desorción de agua, lo que indica la posible formación de hidrato.
El tartrato es sólo ligeramente higroscópico,
presentando aproximadamente un 1% de ganancia de peso a HR
superiores al 70%. En base a esto y a otros resultados iniciales
prometedores, el tartrato se sometió a un breve análisis de
polimorfo/solvato para determinar si era adecuado para la
fabricación en masa y para su uso como un compuesto
farmacéutico.
La sal tartrato se aisló inicialmente (mediante
titulación de la base libre con ácido tartárico) como un hidrato
cristalino. Posteriormente, el material hidratado se recristalizó
para determinar si se podían preparar otras formas de cristal de la
sal tartrato, relevantes farmacéuticamente. El número de solventes
adecuados para la recristalización estuvo limitado por la
solubilidad, relativamente pobre, de esta sal en muchos solventes,
que incluían solventes polares y próticos (H_{2}O, metanol, etanol
y alcohol isopropílico) y muchos solventes no próticos (acetona,
acetato de etilo, metiletilcetona y tetrahidrofurano). Sólo se
observó una solubilidad suficiente en dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y mezclas orgánicas (y orgánico/acuosas). A menudo
se requirieron temperaturas elevadas para conseguir la
disolución.
La sal tartrato no se generó típicamente a
partir de los experimentos de recristalización que se llevaron a
cabo. En lugar de esto, se obtuvo una forma de cristal de FB la
mayoría de las veces. No se encontró una forma no solvatada de
tartrato. Estos resultados sugieren que el aislamiento de una sal
tartrato de FB podría ser difícil, debido presumiblemente a la baja
solubilidad de diferentes formas de cristal de FB respecto de la
sal tartrato, y de la diferencia relativamente pequeña en pKa entre
FB y el ácido tartárico.
Se analizó la solubilidad acuosa de
FB-2HCl bajo varias condiciones y a concentraciones
de hasta 10 mg/ml, las soluciones de FB-2HCl son
estables a temperatura ambiente hasta 10 días. Sin embargo, las
soluciones mantenidas a 50ºC presentaron una profunda precipitación
antes del primer punto de tiempo (6 días). A concentraciones \geq
40 mg/ml se apreció una rápida precipitación en minutos, a
temperatura ambiente. El análisis DRX y la cromatografía iónica
(para determinar el contenido de cloruro) de los cristales
precipitados confirmó que este precipitado era
FB-HCl.
El producto de síntesis descrito más adelante en
la Preparación 1, es típicamente una forma cristalina no solvatada
de FB. Se prefiere esta forma no solvatada (referida a partir de
aquí como FB Forma I) debido a que cristaliza bien en la reacción,
se filtra rápidamente y permite una alta pureza del producto (total
de sustancias relacionadas (TSR) de aproximadamente el 0,77%). Sin
embargo, bajo estas mismas condiciones de reacción, también se
aísla algunas veces un solvato que contiene tetrahidrofurano (THF)
(frecuencia de ocurrencia de aproximadamente
10-20%). Este solvato cristalino se filtra muy
lentamente y atrapa ciertas impurezas que resultan en un TSR para
el producto más alto (2,42-4,78%). El alto TSR
asociado con este solvato ha requerido que, cuando está presente,
se tenga que regenerar el solvato aislado. A pesar de una
significativa investigación, no se conoce la razón de la formación
ocasional del solvato que contiene THF. La falta de control en la
preparación de FB Forma I ha limitado su potencial para el
desarrollo como el ingrediente farmacéutico activo final
(AP)7.
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El FB-HCl, preparado mediante la
adición de un equivalente de ácido clorhídrico 1N o concentrado a
una mezcla de FB en un alcohol inferior, por ejemplo, metanol,
isopropanol o 2-butanol, o en una mezcla de un
alcohol inferior y agua, es cristalino y tiene una temperatura de
inicio de fusión de aproximadamente 256ºC, medida por calorimetría
diferencial de barrido (CDB). El FB-HCl, producido
como se describe en el Ejemplo 1, es relativamente no higroscópico
entre el 0-70% HR (ganancia de peso <2% al 95%
HR).
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Se utilizaron varios procedimientos, que
incluyeron el análisis termogravimétrico (ATG), CDB, DRX, para
caracterizar FB-HCl. El ATG permite medir la
cantidad y la tasa de cambio de peso en función de la temperatura.
El ATG es la técnica usada más comúnmente para estudiar el proceso
de desolvatación y para determinar cuantitativamente el contenido
total de compuestos volátiles de un sólido. La CDB es una técnica
que se usa, a menudo, para analizar el polimorfismo en los
compuestos debido a que la temperatura(s) a la que ocurre un
cambio físico en un material es, generalmente, característica de
ese material. La CDB se usa, a menudo, para complementar el
análisis ATG en el examen de los cambios físicos de los compuestos
tras calentamiento controlado. La DRX es una técnica que detecta el
orden de alto alcance en un material cristalino y se puede realizar
a diferentes HR para detectar cambios de fase sutiles inducidos por
la absorción de humedad.
Los diferentes lotes de FB-HCl,
preparados mediante la adición de un equivalente de ácido
clorhídrico 1N o concentrado a una mezcla de FB en metanol, se
analizaron mediante ATG y se encontró que retenían niveles de agua
distintos: desde el 0,01% (material anhidro) hasta el 1,6%
(hemi-hidrato). Los resultados de ATG mostraron, no
sólo las distintas cantidades de agua presentes en los materiales
FB-HCl cristalinos, si no también que el agua,
cuando está presente, se expele fácilmente del material tras
calentamiento por encima de la temperatura ambiente.
Los diferentes contenidos de agua promovieron
una investigación de las características de absorción de humedad de
aquellos lotes de FB-HCl cristalinos que no eran
anhidros. Verdaderamente, los distintos lotes, parcialmente
hidratados, mostraron diferentes perfiles de captación de agua
distinguibles. A pesar de la cantidad de agua absorbida en la red
del FB-HCl cristalino, las isotermas de absorción
mostraron, consistentemente, una ganancia de peso gradual hasta
aproximadamente el 40% de HR, por encima del cual, la captación de
agua llegaba a una meseta. La absorción de humedad máxima (1,6% al
40% RH), observada para los lotes parcialmente hidratados de
FB-HCl cristalino, sugieren que una composición
hemihidrato (0,5 moles) está presente a una ocupación total de
agua. El material FB-HCl cristalino capaz de
absorber agua se referirá a partir de aquí como
"F-I higroscópico".
Los picos de DRX del F-I
higroscópico no se desplazan a ninguna HR. Los patrones de DRX
generados por el F-I higroscópico fueron idénticos
a los patrones de DRX generados por el material F-I
no higroscópico (referido a partir de aquí como
"F-I anhidro"). La ausencia de cambios en el
patrón de DRX cuando se desplaza de F-I anhidro a
F-I higroscópico, así como la ausencia de cambios en
el patrón de DRX de F-I higroscópico en función de
la humedad, muestra, no sólo que la red cristalina de
F-I no está alterada por el proceso de absorción de
humedad, si no también que la absorción de humedad dentro de las
partículas no puede ser específica de un punto.
El F-I (tanto higroscópico como
anhidro) presenta un patrón de DRX fuerte y único, con picos agudos
y un línea base plana, indicativo de un material altamente
cristalino (ver Figura 1). Las posiciones angulares de los picos en
2\theta y los datos I/I_{o} correspondientes, para todos los
picos F-I con intensidades iguales a o mayores del
5% del pico mayor están tabulados en la Tabla 1. Todos los datos en
la Tabla 1 están expresados con una precisión de \pm 0,1º en
2\theta.
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Es bien conocido en la técnica cristalográfica
que, para una forma de cristal determinada, las intensidades
relativas de los picos de difracción podrían variar debido a una
orientación preferida resultante de factores tales como la
morfología del cristal. Cuando están presentes los efectos de
orientación preferida, las intensidades de los picos se alteran,
pero las posiciones características de los picos del polimorfo son
invariables. Ver, por ejemplo, The United States Pharmacopeia #23,
National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995.
Además, es bien conocido en la técnica cristalográfica que, para
una forma de cristal determinada, las posiciones angulares de los
picos podrían variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los
picos podrían desviarse debido a una variación en la temperatura a
la que se analiza la muestra, a un desplazamiento de la muestra, o
a la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente
caso, una variabilidad de la posición del pico de \pm 0,1º en
2\theta tendría en cuenta estas variaciones potenciales sin
impedir la identificación inequívoca de una sal cristalina de la
presente invención.
Un procedimiento bien conocido y aceptado en la
literatura para buscar formas de cristal es el procedimiento
"Fink". El procedimiento Fink utiliza las cuatro líneas más
intensas para una búsqueda inicial, seguido por las cuatro líneas
más intensas siguientes. En general según el procedimiento Fink,
basado en la intensidad del pico así como en la posición del pico,
F-I se podría identificar por la presencia de los
picos a 6,8 \pm 0,1; 10,9 \pm 0,1; 14,2 \pm 0,1 y
16,6 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (\lambda=1,54056). La presencia de F-I podría verificarse adicionalmente por los picos a 6,3 \pm 0,1; 7,2 \pm 0,1; 12,5 \pm 0,1 y 17,0 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (\lambda=1,54056).
16,6 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (\lambda=1,54056). La presencia de F-I podría verificarse adicionalmente por los picos a 6,3 \pm 0,1; 7,2 \pm 0,1; 12,5 \pm 0,1 y 17,0 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (\lambda=1,54056).
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Las determinaciones de solubilidad de equilibrio
extensivas se llevaron a cabo en F-I, tanto
higroscópico como anhidro, en distintos medios acuosos a
temperatura ambiente. Adicionalmente, se midió la solubilidad de
equilibrio de FB Forma I a temperatura ambiente. Las muestras se
analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
después de 24 horas de equilibrio en los solventes respectivos. Los
resultados se resumen en la Tabla 2.
Los datos de solubilidad de equilibrio revelan
que mientras que F-I (higroscópico y anhidro) y FB
Forma I tienen solubilidades similares en un tampón pH 2,2,
F-I es significativamente menos soluble que FB Forma
I en 0,01 N HCl y simula al fluido intestinal (SIF) (alimentado).
No se observaron diferencias significativas entre
F-I higroscópico y anhidro en ninguno de los medios
analizados.
Los resultados de solubilidad sugieren que el
control de la composición en masa (partículas higroscópicas frente
a anhidras) de F-I como un API no es crítico desde
el punto de vista de la biodisponibilidad. Para confirmar que la
variabilidad en la higroscopicidad de los lotes de
F-I no debería tener un impacto adverso en la
biodisponibilidad, se midieron también las tasas de disolución
intrínsecas de F-I higroscópico y anhidro. Para
propósitos de comparación, se midió también la tasa de disolución
intrínseca de FB forma I. Debido a que FB Forma I se disolvió
demasiado rápidamente (>10% de un compacto de 100 mg en 10
minutos) y F-I higroscópico y anhidro se
disolvieron demasiado lentamente (disolución no apreciable en 10
minutos), las tasas de disolución intrínseca precisas no se
pudieron determinar. Los resultados de disolución intrínseca se
resumen en la Tabla 3.
Los datos de disolución y solubilidad in
vitro discutidos anteriormente, sugieren que FB Forma I debería
ofrecer ventajas de biodisponibilidad in vivo respecto de
F-I. Con el fin de confirmar esta predicción, los
parámetros farmacocinéticos de plasma de FB Forma I, en hembras de
perro beagle alimentadas, se evaluaron después de una
administración oral única, por alimentación forzada, de 5 mg/kg de
FB Forma I o de F-I en un diseño cruzado. Los 6
perros se incluyeron al azar en dos grupos de tratamiento que
recibían dosis únicas de FB Forma I seguido por una dosis única de
F-I dos semanas después, o viceversa. En los días 1
y 14, 3 perros recibieron FB Forma I y 3 perros recibieron
F-I, y se recogieron muestras de sangre a 0,5, 1, 2,
3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Las
concentraciones de FB Forma I se determinaron mediante cromatografía
líquida en tándem con espectrometría de masas. Estas
concentraciones se utilizaron posteriormente para determinar los
parámetros farmacocinéticos, descritos en la Tabla 4.
Sorprendentemente, en base a los datos de
solubilidad y disolución in vitro, la exposición a plasma de
F-I, en términos de las áreas bajo las curvas de
concentración frente a tiempo (AUC) tanto para 0 a 24 horas, como
para 0 a infinito, fue significativamente más alta que la obtenida a
partir de FB Forma I. La tasa de absorción no parece cambiar a
medida que el tiempo alcanza la Cmax (tmax) en el intervalo de 1 a 2
horas, tanto para FB Forma I como para
F-I. La exposición incrementada para F-I se debió, más probablemente, a una biodisponibilidad incrementada, ya que el aclaramiento no parece cambiar, dadas las similitudes en la vida media aparente de los valores de eliminación.
F-I. La exposición incrementada para F-I se debió, más probablemente, a una biodisponibilidad incrementada, ya que el aclaramiento no parece cambiar, dadas las similitudes en la vida media aparente de los valores de eliminación.
Etapa
1
Se agita una mezcla de clorhidrato de cloruro de
2-picolilo (7,0 g, 42,7 mmoles), clorhidrato de
monohidrato de 4-piperidona (6,88 g, 44,8 mmoles),
carbonato sódico en polvo (18,3 g, 173 mmoles) y acetonitrilo (70
ml), durante 45 minutos a temperatura ambiente, 45 minutos a 40ºC,
45 minutos a 50ºC, 45 minutos a 60ºC, y posteriormente calentamiento
hasta 70ºC con agitación vigorosa. Mediante HPLC se monitoriza
(columna Zorbax RX-C8 de
25 cm, tampón acetonitrilo/H_{3}PO_{4} a pH 3,0, \lambda=250 nm) la desaparición del cloruro de picolilo de la reacción. Cuando se completa la reacción, se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se filtra para eliminar los sólidos insolubles, posteriormente se lava la torta de filtración con acetonitrilo (2 x 25 ml). El filtrado se concentra hasta un volumen pequeño (\sim 30 ml) y el solvente se cambia a 41 ml de acetato de etilo. La solución se agita rápidamente y se calienta a 55ºC, posteriormente se trata, a lo largo de 30 minutos, con una solución de ácido canforsulfónico
(9,91 g, 42,67 mmoles) en acetato de etilo (77 ml). La suspensión resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, posteriormente se agita durante 3 horas. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se seca mediante vacío a 45ºC para generar 15,6 g (87%) de la sal del ácido canforsulfónico.
25 cm, tampón acetonitrilo/H_{3}PO_{4} a pH 3,0, \lambda=250 nm) la desaparición del cloruro de picolilo de la reacción. Cuando se completa la reacción, se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se filtra para eliminar los sólidos insolubles, posteriormente se lava la torta de filtración con acetonitrilo (2 x 25 ml). El filtrado se concentra hasta un volumen pequeño (\sim 30 ml) y el solvente se cambia a 41 ml de acetato de etilo. La solución se agita rápidamente y se calienta a 55ºC, posteriormente se trata, a lo largo de 30 minutos, con una solución de ácido canforsulfónico
(9,91 g, 42,67 mmoles) en acetato de etilo (77 ml). La suspensión resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, posteriormente se agita durante 3 horas. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se seca mediante vacío a 45ºC para generar 15,6 g (87%) de la sal del ácido canforsulfónico.
Etapa
2
Se añaden el producto de la Etapa 1 (1,0
equivalente, 33,3 g),
2-(2,2-dimetoxietil)anilina) (Fukuyama et
al., Tet. Lett. 39 (1-2): 71-74,
1998; 1,0 equivalente, 14,3 g) y ácido propiónico (115 ml), a un
recipiente con cuello y con cámara de 3 litros bajo N_{2}. La
reacción se agita a 20-24ºC hasta que se disuelve
el contenido (15-30 minutos). La mezcla se enfría
hasta una temperatura de -10 a -15ºC, posteriormente se añade 1,0 M
de NaBH(OPr)_{3} en tetrahidrofurano (115 ml) a lo
largo de, al menos, 2 horas bajo N_{2}, mientras que se mantiene
una temperatura interna del recipiente inferior a -10ºC. Se confirma
que se ha completado la aminación reductiva mediante HPLC (columna
Zorbax C-8, pH 3,0 (1,5 ml de trietilamina/1,5 ml de
H_{3}PO_{4}/1l de H_{2}O. Gradiente inicial: 80% acuoso/20%
acetonitrilo. Final (45 minutos): 20% acuoso/80% acetonitrilo.
Después de verificar que se ha completado la reacción, se añade
acetato de etilo (200 ml) y se ajusta la temperatura de reacción a
0ºC. Se ajusta el pH hasta 10,0 mediante la cuidadosa adición de 25%
NaOH (315 g) y se deja que la reacción se caliente hasta
47-52ºC. La reacción se agita de 30 a 60 minutos a
47-52ºC. Se para la agitación y se deja que se
asienten las capas durante, al menos, 15 minutos a
47-52ºC. Se elimina la capa acuosa inferior y la
capa orgánica se lava con una solución acuosa del 20% de NaCl
(150 ml). Después de agitación durante 30 minutos a 47-52ºC, se para la agitación y se deja que las capas se asienten a lo largo de 15 minutos. La capa acuosa inferior se elimina y el volumen de reacción se reduce hasta 65-85 ml mediante destilación por vacío. De nuevo se añade acetato de etilo (100 ml) a la reacción y la mezcla se enfría a 23-25ºC.
Se añade ácido trifluoroacético (30 ml) a lo largo de, al menos, 30 minutos. La reacción se calienta hasta 29-31ºC y se deja que la reacción continúe hasta que el aducto de aminación inicial, determinado mediante análisis por HPLC, está presente en una cantidad inferior al 1,0%. Después de verificar que se ha completado la reacción, se añade acetato de etilo (175 ml) y agua (30 ml) y se ajusta cuidadosamente el pH hasta aproximadamente 9,0 con 25% de NaOH (74 g), mientras que se calienta hasta 40-45ºC. La mezcla bi-fásica resultante se agita durante, al menos, 1 hora a 45-50ºC y se deja que el pH disminuya hasta aproximadamente 8,60. Se para el mezclado y se deja que las capas se asienten durante, al menos, 15 minutos a 45-50ºC. La capa acuosa inferior se elimina y la capa orgánica se lava con una solución acuosa del 20% de NaCl (125 ml) mientras que se agita a 45-50ºC. Después de una agitación de 30 minutos, y un tiempo de asentamiento de 15 minutos a 45-50ºC, la capa acuosa se elimina y la mezcla de reacción se concentra hasta un volumen de 100 a 150 ml mediante destilación por vacío. Se añade isopropanol (400 ml) y la reacción se concentra de nuevo hasta aproximadamente 200 ml, añadiendo posteriormente isopropanol adicional
(200 ml). La mezcla se concentra hasta un volumen final de aproximadamente 200 ml mediante destilación por vacío y la suspensión se envejece durante 3 horas a 43-45ºC, posteriormente se enfría a lo largo de 3-4 horas a -5ºC. El producto se filtra a -5ºC y se lava con isopropanol enfriado previamente (<0ºC) (2 x 40 ml). El producto de aminación reductiva se seca a 50-60ºC bajo presión reducida.
(150 ml). Después de agitación durante 30 minutos a 47-52ºC, se para la agitación y se deja que las capas se asienten a lo largo de 15 minutos. La capa acuosa inferior se elimina y el volumen de reacción se reduce hasta 65-85 ml mediante destilación por vacío. De nuevo se añade acetato de etilo (100 ml) a la reacción y la mezcla se enfría a 23-25ºC.
Se añade ácido trifluoroacético (30 ml) a lo largo de, al menos, 30 minutos. La reacción se calienta hasta 29-31ºC y se deja que la reacción continúe hasta que el aducto de aminación inicial, determinado mediante análisis por HPLC, está presente en una cantidad inferior al 1,0%. Después de verificar que se ha completado la reacción, se añade acetato de etilo (175 ml) y agua (30 ml) y se ajusta cuidadosamente el pH hasta aproximadamente 9,0 con 25% de NaOH (74 g), mientras que se calienta hasta 40-45ºC. La mezcla bi-fásica resultante se agita durante, al menos, 1 hora a 45-50ºC y se deja que el pH disminuya hasta aproximadamente 8,60. Se para el mezclado y se deja que las capas se asienten durante, al menos, 15 minutos a 45-50ºC. La capa acuosa inferior se elimina y la capa orgánica se lava con una solución acuosa del 20% de NaCl (125 ml) mientras que se agita a 45-50ºC. Después de una agitación de 30 minutos, y un tiempo de asentamiento de 15 minutos a 45-50ºC, la capa acuosa se elimina y la mezcla de reacción se concentra hasta un volumen de 100 a 150 ml mediante destilación por vacío. Se añade isopropanol (400 ml) y la reacción se concentra de nuevo hasta aproximadamente 200 ml, añadiendo posteriormente isopropanol adicional
(200 ml). La mezcla se concentra hasta un volumen final de aproximadamente 200 ml mediante destilación por vacío y la suspensión se envejece durante 3 horas a 43-45ºC, posteriormente se enfría a lo largo de 3-4 horas a -5ºC. El producto se filtra a -5ºC y se lava con isopropanol enfriado previamente (<0ºC) (2 x 40 ml). El producto de aminación reductiva se seca a 50-60ºC bajo presión reducida.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (5,00 g, 17,2 mmoles)
se resuspende con tert-butil metil éter (70 ml, 14
volúmenes) bajo N_{2} a 23ºC. Se añade acetonitrilo seco (20 ml, 4
volúmenes) a temperatura ambiente en una porción y la solución
opaca resultante se calienta a 40ºC. Se añade una solución de 2,0 M
HCl en acetonitrilo (85, ml, 17,0 mmoles. 0,99 equivalentes) gota a
gota, a lo largo de 30 minutos, mientras que se mantiene una
temperatura preestablecida en la cámara de 40ºC. La suspensión
resultante se calienta hasta 50ºC, posteriormente se agita durante
una hora. La mezcla se enfría hasta -10ºC a lo largo de
2-3 horas. Se añade cloruro de oxalilo (2,30 ml,
26,4 mmoles, 1,50 equivalentes) gota a gota a lo largo de
3-5 minutos, manteniendo la temperatura del
recipiente inferior a -5ºC. La suspensión resultante se caliente
hasta 0ºC y se agita durante 1-2 horas hasta que se
completa la reacción, determinado por HPLC. Se añade metanol (10 ml,
2 volúmenes) gota a gota a lo largo de 3-5 minutos,
manteniendo la temperatura del recipiente inferior a 10ºC. Se deja
que la suspensión resultante se caliente gradualmente a 23ºC a lo
largo de 15-30 minutos, posteriormente se agita
durante 1-2 horas hasta que se completa. La
suspensión se enfría a 0-5ºC, posteriormente se
añade 2N KOH (38 ml, 76 mmoles, 4,4 equivalentes) gota a gota para
ajustar el pH de la mezcla a 7,8 mientras que la temperatura del
recipiente se mantiene inferior a 10ºC. La mezcla de reacción
parada se agita a 10ºC durante
15-20 minutos después de ajustar el pH, posteriormente se elimina la capa acuosa inferior. Se extrae de nuevo la capa inferior acuosa con tert-butil metil éter (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan (100 ml) con una solución acuosa del 20% de NaCl (50 ml) durante 20-30 minutos a 10ºC. Se deja que las capas se asienten durante 15 minutos y posteriormente se elimina la capa de solución saturada de NaCl. La capa orgánica se somete a un relleno inerte de Na_{2}SO_{4} (15 g anhidro), se calienta a 23ºC y posteriormente se agita durante 1-12 horas. La mezcla de reacción se filtra y posteriormente se concentra mediante vacío. El residuo se redisuelve en acetato de etilo (100 ml) y posteriormente se vuelve a concentrar. Se añade acetato de etilo (35 ml) y CH_{3}CN (1 ml), se calienta la mezcla a 45-50ºC para disolverla y posteriormente se enfría hasta 40ºC, a lo largo de una hora. Opcionalmente la mezcla cruda (30 mg) se dispersa y posteriormente se enfría hasta 23ºC, a lo largo de 2 horas, después de formada una suspensión. Se añade heptano
(80 ml), gota a gota a lo largo de 20-30 minutos, a la suspensión y posteriormente la mezcla se enfría hasta 0ºC, a lo largo de 1-2 hors. La suspensión se agita durante 1-2 horas adicionales a 0ºC y posteriormente se filtra. La torta de filtrado se aclara con 2:1 de heptano:acetato de etilo frío (15 ml) y posteriormente con heptano a temperatura ambiente (15 ml). La torta de filtrado se seca en un horno de vacío a 50ºC hasta un peso constante para proporcionar 5,60 g de 1-(1-[(piridin-2-il)metil]piperidin-4-il)-3-(metoxicarbonilcarbonil)indol (87%).
15-20 minutos después de ajustar el pH, posteriormente se elimina la capa acuosa inferior. Se extrae de nuevo la capa inferior acuosa con tert-butil metil éter (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan (100 ml) con una solución acuosa del 20% de NaCl (50 ml) durante 20-30 minutos a 10ºC. Se deja que las capas se asienten durante 15 minutos y posteriormente se elimina la capa de solución saturada de NaCl. La capa orgánica se somete a un relleno inerte de Na_{2}SO_{4} (15 g anhidro), se calienta a 23ºC y posteriormente se agita durante 1-12 horas. La mezcla de reacción se filtra y posteriormente se concentra mediante vacío. El residuo se redisuelve en acetato de etilo (100 ml) y posteriormente se vuelve a concentrar. Se añade acetato de etilo (35 ml) y CH_{3}CN (1 ml), se calienta la mezcla a 45-50ºC para disolverla y posteriormente se enfría hasta 40ºC, a lo largo de una hora. Opcionalmente la mezcla cruda (30 mg) se dispersa y posteriormente se enfría hasta 23ºC, a lo largo de 2 horas, después de formada una suspensión. Se añade heptano
(80 ml), gota a gota a lo largo de 20-30 minutos, a la suspensión y posteriormente la mezcla se enfría hasta 0ºC, a lo largo de 1-2 hors. La suspensión se agita durante 1-2 horas adicionales a 0ºC y posteriormente se filtra. La torta de filtrado se aclara con 2:1 de heptano:acetato de etilo frío (15 ml) y posteriormente con heptano a temperatura ambiente (15 ml). La torta de filtrado se seca en un horno de vacío a 50ºC hasta un peso constante para proporcionar 5,60 g de 1-(1-[(piridin-2-il)metil]piperidin-4-il)-3-(metoxicarbonilcarbonil)indol (87%).
Etapa
4
Se carga un recipiente con 3 cuellos, equipado
con un embudo adicional y una purga de nitrógeno, con el producto
de la Etapa 3 (10,0 gramos (1,0 equivalente, 26,5 mmoles) y
1-metil-3-(aminocarbonilmetil)indol
(Faul et al., J. Org. Chem., 63 (17): 6053, 1998; 4,86 g,
0,975 equivalentes, 25,8 mmoles) en tetrahidrofurano (Karl Ficher
< 0,03%, 72 ml, 7,2 volúmenes). La suspensión se enfría hasta una
temperatura de -5 a -10ºC con un baño de hielo/acetona. Se añade
t-butóxido de potasio (20% en tetrahidrofurano, 1,6
M. 36,4 ml, 2,2 equivalentes, 58,3 mmoles) a lo largo de
10-30 minutos, manteniendo la temperatura de
reacción entre -10 y 5ºC. La reacción se caliente hasta
40-45ºC y se agita durante una hora para generar una
suspensión. La reacción se enfría a 0-10ºC con un
baño de hielo/agua y posteriormente se añade agua (74 ml,
preenfriada a 0-10ºC) rápidamente. La reacción es
exoterma generalmente, alcanzando hasta 15ºC aproximadamente, de
forma que la reacción se vuelve enfriar a 0-10ºC y
se ajusta el pH hasta 12,7-12,9 con una mezcla de
HCl concentrado (5,2 ml) y agua (15 ml) (aproximadamente se
requieren 2/3 de esta mezcla). El pH se ajusta con la mezcla
HCl/agua restante, a lo largo de 20 minutos aproximadamente, a un
pH de 7,3-7,8, posteriormente se agita durante 30
minutos a 0-10ºC. Se añade agua lentamente (60 ml),
a lo largo de 20-30 minutos, a
0-10ºC y la reacción se agita durante
1-2 horas. Se filtra en un filtro con presión y se
lava con una mezcla enfriada previamente de tetrahidrofurano (20
ml) y agua (60 ml) y se seca durante toda la noche a 50ºC bajo vacío
para generar FB.
Ejemplo
1
A un matraz de 3 cuellos equipado con una manta
calentadora, un condensador y una toma de destilación, se le
añadieron FB (59,0 g, 114,4 moles), 2-butanol (949
ml, 16,1 volúmenes), agua destilada (621,4 ml, 10,5 volúmenes) y
HCl (grado alimenticio: 12,24 ml, 14,13 g, 0,21 volúmenes, 1,05
equivalentes). La reacción se calienta a reflujo y se elimina la
mitad del solvente mediante destilación. Lentamente se añade
2-butanol (27 volúmenes) a lo largo de 2 horas,
mientras que se mantiene un nivel constante de solvente en el matraz
de reacción. La reacción se enfría a temperatura ambiente a lo
largo de 60 minutos, posteriormente se enfría hasta
0-5ºC y se agita durante 1-2 horas.
El producto se filtra y la torta de filtrado se lava con 2 volúmenes
de 2-butanol, secándose durante toda la noche a
50ºC bajo vacío para generar F-I. Análisis
elemental: Teórico para C_{32}H_{30}N_{5}O_{2}Cl: C, 69,62;
H, 5,48; N, 12,69; Cl, 6,42; Encontrado: C, 69,29; H, 5,49; N,
12,52; Cl, 6,54.
Los patrones de DRX se obtuvieron en un
difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000, equipado con un
fuente CuK\alpha (\lambda=1,54056 \ring{A}) y un detector de
estado sólido Kevex, que opera 50 kV y 40 mA, con una ranura de
divergencia y recepción de 1 mm y una ranura del detector de 0,1 mm.
Cada muestra se rastreó entre 4º y 35º en 2\theta con un tamaño
de etapa de 0,02º y una tasa máxima de rastreo de 3 seg/etapa. El
patrón de DRX para el material producido en el Ejemplo 1 es como el
descrito en la Tabla 1 y en la Figura 1.
Una sal de la presente invención se formula
preferentemente en una forma de unidad de dosificación antes de su
administración. Por lo tanto, todavía otra forma de realización de
la presente invención es una composición farmacéutica que comprende
una sal de la presente invención y un vehículo farmacéutico. El
término "farmacéutico" cuando se usa en este documento como un
adjetivo significa que es sustancialmente no perjudicial para el
paciente receptor.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes
bien conocidos y fácilmente disponibles. Al fabricar las
formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (por
ejemplo F-I) se mezclará generalmente con un
vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se encerrará dentro
de un vehículo, que podría ser en la forma de una cápsula, un sobre,
un papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como un
diluyente, podría ser un material sólido, semisólido o líquido que
actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
Así, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes
lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
resuspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención se podrían formular
de forma que se proporcionara una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente.
Las cápsulas anteriores se fabrican mediante un
proceso acuoso de granulación, como se describe a continuación. La
lactosa, una porción de la crospovidona y el ingrediente activo
(F-I) se añaden en el granulador y se mezclan en
seco durante un periodo de tiempo adecuado para distribuir los
polvos uniformemente. Una solución de granulación, que consiste de
povidona y polisorbato 80 en agua purificada, se pulveriza a una
tasa uniforme sobre los polvos mientras que se mezcla en
condiciones específicas. Cuando se alcanza un punto de granulación
adecuado, el granulador se para y se descarga la granulación.
La granulación se criba en húmedo a través de
una malla adecuada para disgregar los aglomerados grandes, se
extiende sobre bandejas recubiertas con papel, y se seca en un horno
de convención hasta que la humedad se reduce hasta un nivel
adecuado. El tamaño de la granulación se reduce hasta un intervalo
deseable mediante su paso a través de un molino o de otro aparato
adecuado. Estos polvos a los que se ha dado forma se recogen, se
transfieren a un aparato de mezclado y se mezclan con una cantidad
específica de estearato de magnesio y crospovidona adicional hasta
que se distribuyen uniformemente. Posteriormente, se rellenan
cápsulas de gelatina duras con los polvos acabados, bien
manualmente o bien sobre una pieza adecuada de un equipo de
rellenado de cápsulas automatizado.
Después de la operación de rellenado, las
cápsulas terminadas se inspeccionan visualmente para detectar
defectos externos. Para mejorar la elegancia farmacéutica del
producto acabado, se podría quitar el exceso de polvo de las
cápsulas y pulirlas mediante procedimientos manuales o
automatizados.
La sal de la presente invención es un inhibidor
de la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). Dos sistemas de ensayo, al menos, demuestran estas
actividades farmacológicas: 1) F-I es un potente
inhibidor de la proliferación, estimulada por VEGF, de células HWEC
en cultivo tras 72 horas de exposición al compuesto; 2)
F-I es un inhibidor altamente efectivo de la
neo-angiogénesis inducida por VEGF en el
microbolsillo de la córnea de rata cuando se administra oralmente a
los animales durante 10 días. Estos sistemas de ensayo se describen
más detalladamente en el documento WO 02/02116. La sal de la
presente invención es, de esta forma, efectiva en el tratamiento
del cáncer y en la inhibición del crecimiento tumoral.
Como los inhibidores del crecimiento tumoral, la
sal de la presente invención es útil para el tratamiento de los
cánceres de vejiga, cerebro, mama, cérvix, colorrecto, esófago,
riñón, cabeza y cuello, hígado, pulmón, ovarios, páncreas, próstata
y estómago. La sal de la presente invención es útil también para el
tratamiento de sarcomas de tejidos blandos y osteosarcomas y para
tratar linfomas de Hodgkins y no-Hodgkins o
malignidades hematológicas (leucemias).
Los procedimientos preferidos para la
utilización de una sal de la presente invención se refieren a su uso
para el tratamiento de los cánceres de vejiga, riñón, cerebro,
mama, colorrecto, hígado, pulmón (células no pequeñas), ovarios y
estómago y a su uso para el tratamiento de linfoma
no-Hodgkins (por ejemplo, células B grandes difusas
y linfoma de células del manto) o malignidades hematológicas
(leucemias).
Procedimientos, incluso más preferidos, de
utilización de una sal de la presente invención se refieren a su
uso para el tratamiento de los cánceres de cerebro, colorrecto,
pulmón (células no pequeñas), y a su uso para el tratamiento del
linfoma no-Hodgkins, linfomas de células \beta y
leucemias relacionadas con células \beta.
Cualquier experto en la técnica reconocerá que
la cantidad de una sal de la presente invención que se administrará
según la presente invención, esto es, una cantidad terapéuticamente
efectiva, es aquella cantidad suficiente para producir un efecto
anti-neoplásico, para inducir apoptosis o muerte
celular, y/o para mantener un efecto
anti-angiogénico.
Generalmente, el médico que atiende al paciente
decidirá, según el caso, la cantidad de sal de la presente
invención que se administrará. Como directriz, para establecer una
dosis apropiada, se considerarán, entre otros factores, la
extensión y el tipo de neoplasia, el momento de administración con
respecto a otras terapias (si hay alguna), y el peso corporal y la
edad del paciente. Típicamente, una dosis diaria mínima efectiva de
una sal de la presente invención, por ejemplo F-I,
excederá aproximadamente 200 mg (generalmente > 400 mg, por
ejemplo, 500 mg). Generalmente, una dosis diaria efectiva máxima de
F-I no excederá aproximadamente 700 mg. Sin
embargo, en el caso de glioblastomas (tumores de cerebro) la dosis
diaria máxima de F-I podría ser tan alta como 1400
mg. La dosis exacta para el glioblastoma se determinará, según la
práctica estándar en las técnicas médicas de "titulación de la
dosis" del receptor; esto es, inicialmente se administra una
dosis baja del compuesto, por ejemplo, 200 ó 400 mg y gradualmente
se incrementa la dosis hasta que se observa el efecto terapéutico
deseado.
La sal de la presente invención se puede
administrar mediante distintas rutas que incluyen las rutas oral,
rectal, transdermal, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular
o intranasal. Se prefiere la ruta oral.
La sal de la presente invención se podría usar
en combinación con terapias anti-neoplasma
convencionales para el tratamiento de mamíferos, especialmente
humanos, con neoplasia. Los procedimientos para terapias
anti-neoplasma convencionales, que incluyen las
quimioterapias que utilizan agentes anti-neoplásicos
y radiación terapéutica, están fácilmente disponibles, y se
practican rutinariamente en la técnica, por ejemplo, ver
"Principles of internal medicine" de Harrison, 11ª edición,
McGraw-Hill Book Company.
Específicamente, una sal cristalina de la
presente invención se podría utilizar para aumentar los efectos
anti-neoplasma de un agente
anti-neoplásico. Se contempla una amplia variedad de
los agentes anti-neoplásicos disponibles para una
terapia de combinación según la presente invención.
Los agentes anti-neoplásicos
contemplados para una terapia de combinación según la presente
invención incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, que
incluyen busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida,
melfalán, mostaza nitrogenada, estreptozocina, tiotepa, mostaza
nitrogenada de uracilo, trietilenmelamina y temozolomida;
antibióticos y alcaloides de plantas que incluyen
actinomicina-D, bleomicina, criptoficinas,
daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, irinotecano,
L-asparaginasa, mitomicina-C,
mitramicina, navelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecan,
vinblastina, vincristina, y VP-16; hormonas y
esteroides que incluyen aminoglutetimida, anastrozol, bicalutamida,
DES, estramustina, etinil estradiol, flutamida, fluoximesterona,
goserelina, hidroxiprogesterona, letrozol, leuprolida, acetato de
medroxiprogesterona, acetato de megestrol, metilprednisolona,
metiltestosterona, mitotano, nilutamida, prednisolona, tamoxifen,
testosterona y triamicnolona; compuestos sintéticos que incluyen
todas los ácidos trans retinoicos, BCNU (carmustina), carboplatina
(paraplatina), CCNU (lomustina),
cis-diaminodicloroplatino (cispaltina),
dacarbacina, hexametilmelamina, hidroxiurea, levamisol,
mitoxantrona, oxaliplatina, procarbacina; antimetabolitos que
incluyen clorodeoxiadenosina, citosina arabinosida,
2'-deoxicoformicina, fludarabina fosfato,
5-fluorouracilo,
5-FUDR, gencitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed y tioguanina; anticuerpos monoclonales que incluyen rituximab y trastuzumab; compuestos anti-sentido que incluyen ISIS 3521; y compuestos biológicos que incluyen interferón alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF e interleucina-2; y similares. Estos agentes anti-neoplásicos ejercen sus efectos de citotoxicidad o anti-neoplasma en diferentes afecciones neoplásicas específicas (ver el documento WO 02/02094).
5-FUDR, gencitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed y tioguanina; anticuerpos monoclonales que incluyen rituximab y trastuzumab; compuestos anti-sentido que incluyen ISIS 3521; y compuestos biológicos que incluyen interferón alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF e interleucina-2; y similares. Estos agentes anti-neoplásicos ejercen sus efectos de citotoxicidad o anti-neoplasma en diferentes afecciones neoplásicas específicas (ver el documento WO 02/02094).
En una forma de realización de la invención
preferida se seleccionan uno o más agentes
anti-neoplásicos entre el grupo constituido por
BCNU, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona o dexametasona,
vincristina, gemcitabina, cisplatina,
5-fluoruracilo, capecitibina,
CPT-11, carboplatina, paclitaxel, docetaxel,
rituximab y trastuzumab.
Una sal cristalina de la presente invención se
podría utilizar, también, en combinación con terapia de radiación.
Generalmente, la radiación se usa para tratar el sitio de un tumor
sólido directamente o se administra por implantes de
braquitarapia.
Las radiaciones terapéuticas contempladas para
la terapia de combinación según la presente invención son aquellas
usadas en el tratamiento del cáncer que incluyen, pero no se limitan
a, rayos-X, radicación gamma, electrones de alta
energía y radiaciones de alta transferencia lineal de energía (LET)
tales como protones, neutrones y partículas alfa. La radiación
ionizante se emplea mediante técnicas bien conocidas por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, los rayos-X y
los rayos gamma se aplican mediante medios externos y/o
intersticiales de aceleradores lineales o fuentes radioactivas. Los
electrones de alta energía se pueden producir mediante aceleradores
lineales. La radiación de alta LET se aplica también a partir de
fuentes radiactivas implantadas intersticialmente.
La frase "en combinación con" significa que
la sal cristalina de la presente invención se administra poco
tiempo antes, poco tiempo después, a la vez, o en cualquier
combinación de antes, después, o a la vez, con otras terapias
anti-neoplasma. Una sal de la presente invención se
podría administrar en combinación con más de una terapia
anti-neoplasma. En una forma de realización
preferida, la sal de la presente invención se administra entre 2
semanas y un día antes de cualquier quimioterapia, o de dos semanas
a un día antes de cualquier terapia de radiación. En otra forma de
realización preferida, una sal de la presente invención se podría
administrar durante quimioterapias anti-neoplásicas
y terapias de radiación. Si se administra después de esta
quimioterapia o terapia de radiación, la sal de la presente
invención se suministrará dará preferentemente entre 1 y 14 días
después de los tratamientos primarios. También se puede administrar
una sal de la presente invención crónicamente o
semi-crónicamente, a lo largo de un periodo de
aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 5 años.
Claims (10)
1. Monoclorhidrato cristalino de
2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol.
2. Monoclorhidrato cristalino de
2,5-diona-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1H-indol-3-il]-1H-pirrol
que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende los
siguientes picos: 6,8 \pm 0,1;
10,9 \pm 0,1; 14,2 \pm 0,1 y 16,6 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (CuK\alpha; \lambda=1,54056 \ring{A}).
10,9 \pm 0,1; 14,2 \pm 0,1 y 16,6 \pm 0,1º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre (CuK\alpha; \lambda=1,54056 \ring{A}).
3. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un
vehículo farmacéutico.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 para su uso en un procedimiento para el
tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
5. El compuesto de la reivindicación 4 para su
uso en el tratamiento del linfoma no-Hodgkins.
6. El compuesto de la reivindicación 4 para su
uso en el tratamiento del glioblastoma.
7. El compuesto de la reivindicación 4 para su
uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células
no-pequeñas.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del linfoma no-Hodgkins.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del glioblastoma.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer de células de pulmón
no-pequeñas.
Applications Claiming Priority (2)
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