JP5242718B2 - ２，５−ジオン−３−（１−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１ｈ−インドール−３−イル］−１ｈ−ピロール一塩酸塩の結晶 - Google Patents
２，５−ジオン−３−（１−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１ｈ−インドール−３−イル］−１ｈ−ピロール一塩酸塩の結晶 Download PDFInfo
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Description
（該当箇所なし）
プロテインキナーゼＣ阻害物質として有用である式Ｉの化合物：
およびその製薬的に許容される塩は、Heathらのヨーロッパ特許公報番号817,627(Heath)に公開されている。
Heathの実施例番号４９において、式ＦＢ：
の遊離塩基化合物が公開されている。
ＦＢは間違いなく非常に効果的な医薬物質であるが、その大量生産に際して予期せぬ困難に直面した。つまり、溶媒和物の予測不可能な形成がＦＢの商用合成を困難なものにし、大量商品化のための代替形態の開発が必要になるほどであった。
このような状況において、WO02/02094およびWO02/02116には、癌を処置するため、および腫瘍の成長を抑制するため、単剤治療としての、もしくは抗腫瘍剤または放射線治療と併用した、ＦＢの二塩酸塩(ＦＢ-２ＨＣｌ)の使用が具体的に記載されている。残念なことに、現在ＦＢ-２ＨＣｌは吸湿性であることが確認されている。さらに、光学顕微鏡法によるとＦＢ-２ＨＣｌは結晶のようにみえるが、Ｘ線粉末回折(ＸＲＤ)のより詳細な研究により、この物質は実際は不完全な結晶でしかないことが明らかになった。
驚くべきことに、本発明により、ＦＢの一塩酸塩が、工業規模で再現性を持って生産することができ、しかも有意な吸湿性はなく、経口剤として十分安定であり、高結晶質状態で生産できることが今回発見された。
本発明は、2,5-ジオン-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール一塩酸塩もしくはその水和物の結晶、またはそれらの混合物に関する。
本発明はさらに、銅放射源(ＣｕＫα、λ＝1.54056Å)からＸ線回折パターンを得る場合、２θ＝6.8±0.1、10.9±0.1、14.2±0.1および16.6±0.1°のピークを含むパターンを有する、2,5-ジオン-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール一塩酸塩もしくはその水和物の結晶、またはそれらの混合物に関する。この結晶物質を今後「Ｆ-Ｉ」と言及する。
本発明はまた、Ｆ-Ｉおよび医薬担体を含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明の医薬製剤は、癌の処置における使用および腫瘍成長の抑制における使用に適用可能である。
さらに本発明は、癌を処置する方法および腫瘍成長を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳類にＦ-Ｉの有効量を投与する方法に関する。
加えて本発明は、癌の処置および腫瘍成長の抑制のためのＦ-Ｉに関する。
本発明の別の態様において、癌を処置するための医薬の製造および腫瘍成長を抑制するための医薬の製造におけるＦ-Ｉの使用を提供する。
ＦＢの大量生産に関する問題が発見される前に、ＦＢは最善の生物学的利用率特性を持たないかもしれないという懸念があったため、より優れた特性を有するＦＢの塩を特定するためにインサイチュ塩スクリーニングを実行した。このスクリーニングでは、インサイチュで形成される塩の水性媒質における溶解度が評価される。インサイチュで得られるある塩の溶解度から、同塩の結晶型の平衡溶解度を直接的に予測することはできない。しかし、塩選択の際に、合成および性質決定のために塩を優先順位付けするのにインサイチュスクリーニングを用いることができる。これらのデータから、17個の一酸塩のうち5個を合成および性質決定のために選択した。これらの塩は、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、リン酸塩、酒石酸塩および一塩酸塩(ＦＢ-ＨＣｌ)であった。さらに、ＦＢ-２ＨＣｌも同様に合成、性質決定および分析した。ＦＢならびにこれらの塩の特性のいくつかを以下に論じる。
クエン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩および酒石酸塩
メタノールから生成したクエン酸塩は水に不溶である。メシル酸塩は吸湿性であり、70％ＲＨで2％までの重量増、また95％ＲＨで15％を超える重量増を示す。リン酸塩は初期時点で素早い溶解および高溶解度を示すが、長期のインキュベーションにより、リン酸塩の溶解度は71μg/mLにまで低下する。リン酸塩もまたいくらか吸湿性があり、水解離にヒステリシスを示し、これは水和物の形成があり得ることを示唆する。
メタノールから生成したクエン酸塩は水に不溶である。メシル酸塩は吸湿性であり、70％ＲＨで2％までの重量増、また95％ＲＨで15％を超える重量増を示す。リン酸塩は初期時点で素早い溶解および高溶解度を示すが、長期のインキュベーションにより、リン酸塩の溶解度は71μg/mLにまで低下する。リン酸塩もまたいくらか吸湿性があり、水解離にヒステリシスを示し、これは水和物の形成があり得ることを示唆する。
酒石酸塩はごくわずかだけ吸湿性があり、ＲＨが70％まで上昇すると約1％の重量増を示す。このことおよび他の有力な初期結果に基き、大量生産および医薬品としての使用への適合性を決定するために酒石酸を簡単な多形／溶媒和物スクリーニングにかけた。
酒石酸塩は(遊離塩基と酒石酸の滴定によって)初めに水和物の結晶として単離した。その酒石酸塩の他の医薬的に適切な結晶型が調製可能かどうかを決定するために、その後その水和物を再結晶化した。極性、プロトン性溶媒(Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール)および多くの非プロトン性溶媒(アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフラン)を含む多数の溶媒に対する、この塩の溶解度が比較的乏しいために、再結晶化に適する溶媒の数は限定された。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび有機(および有機性／水性)混合物においてのみ十分な溶解度が観察された。溶解達成にはしばしば高温を要した。
実施した再結晶化実験からは酒石酸塩は概して生成しなかった。むしろ、ほとんどの場合ＦＢの結晶型が得られた。酒石酸塩の非溶媒和型は見られなかった。これらの結果は、おそらく酒石酸塩と比べてＦＢの異なる結晶型の溶解度が低いこと、およびＦＢと酒石酸間のｐＫａの差異が比較的小さいことが原因で、ＦＢの酒石酸塩の単離が難しいことを示唆している。
ＦＢ-２ＨＣｌ
ＦＢ-２ＨＣｌの水性溶解度を種々の状態において分析した結果、ＦＢ-２ＨＣｌ溶液は、10mg/mLまでの濃度においては、室温で10日までの間安定である。しかし、50℃に保った溶液では、第一の時点(6日)より前に厄介な沈殿が現れた。40mg/mL以上の濃度においては、室温で数分以内に素早い沈殿が見られた。沈殿した結晶のＸＲＤ分析およびイオンクロマトグラフィー(塩化物量を決定するため)により、この沈殿物はＦＢ-ＨＣｌであることを確認した。
ＦＢ-２ＨＣｌの水性溶解度を種々の状態において分析した結果、ＦＢ-２ＨＣｌ溶液は、10mg/mLまでの濃度においては、室温で10日までの間安定である。しかし、50℃に保った溶液では、第一の時点(6日)より前に厄介な沈殿が現れた。40mg/mL以上の濃度においては、室温で数分以内に素早い沈殿が見られた。沈殿した結晶のＸＲＤ分析およびイオンクロマトグラフィー(塩化物量を決定するため)により、この沈殿物はＦＢ-ＨＣｌであることを確認した。
ＦＢ
下記の調製例に記載する合成の生成物は、概してＦＢの非溶媒和結晶型である。この非溶媒和型(以後ＦＢＩ型と言及する)は、反応中十分に結晶化し、素早く濾過でき、高純度の産物(総関連物質(ＴＲＳ)約0.77％)が得られるので好ましい。ところが、これらのまさに同じ反応条件において、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を含む溶媒和物もまた時折(発生頻度約10-20％)単離される。この溶媒和物の結晶は非常にゆっくり濾過器を通り、いくらかの不純物を取り込む結果、産物に対してＴＲＳがより高くなる(2.42-4.78％)。この溶媒和物に付随する高いＴＲＳのために、単離溶媒和物が存在する場合は再生成の必要が生じた。かなりの研究がなされたにもかかわらず、ＴＨＦを含む溶媒和物が時折形成される理由は未知である。ＦＢＩ型の調製における管理欠如によって、最終活性医薬成分(ＡＰＩ)としてのその発展可能性が制限されてきた。
下記の調製例に記載する合成の生成物は、概してＦＢの非溶媒和結晶型である。この非溶媒和型(以後ＦＢＩ型と言及する)は、反応中十分に結晶化し、素早く濾過でき、高純度の産物(総関連物質(ＴＲＳ)約0.77％)が得られるので好ましい。ところが、これらのまさに同じ反応条件において、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を含む溶媒和物もまた時折(発生頻度約10-20％)単離される。この溶媒和物の結晶は非常にゆっくり濾過器を通り、いくらかの不純物を取り込む結果、産物に対してＴＲＳがより高くなる(2.42-4.78％)。この溶媒和物に付随する高いＴＲＳのために、単離溶媒和物が存在する場合は再生成の必要が生じた。かなりの研究がなされたにもかかわらず、ＴＨＦを含む溶媒和物が時折形成される理由は未知である。ＦＢＩ型の調製における管理欠如によって、最終活性医薬成分(ＡＰＩ)としてのその発展可能性が制限されてきた。
ＦＢ-ＨＣｌ
例えばメタノール、イソプロパノールまたは2-ブタノールなどの低級アルコールもしくは低級アルコール、水の混合物とＦＢとの混合物に、1当量の濃塩酸または1Ｎ塩酸を加えて調製したＦＢ-ＨＣｌは結晶であり、示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)での測定によると融解開始温度は約256℃である。実施例１に記載の通り生成したＦＢ-ＨＣｌは、0-70％間のＲＨでは比較的非吸湿性(95％ＲＨでは2％未満の重量増)である。
例えばメタノール、イソプロパノールまたは2-ブタノールなどの低級アルコールもしくは低級アルコール、水の混合物とＦＢとの混合物に、1当量の濃塩酸または1Ｎ塩酸を加えて調製したＦＢ-ＨＣｌは結晶であり、示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)での測定によると融解開始温度は約256℃である。実施例１に記載の通り生成したＦＢ-ＨＣｌは、0-70％間のＲＨでは比較的非吸湿性(95％ＲＨでは2％未満の重量増)である。
ＦＢ-ＨＣｌの性質決定
熱重量分析(ＴＧＡ)、ＤＳＣおよびＸＲＤなどの様々な方法がＦＢ-ＨＣｌの性質決定に用いられた。ＴＧＡでは重量変化量および重量変化速度を温度関数として測定することが可能である。ＴＧＡは、脱溶媒和過程の研究および固体の総揮発体積を量的に決定する際に通常用いられる。ある物質に物理的変化が起こる温度は通常その物質に特有のものなので、ＤＳＣは化合物の多形のスクリーニングにしばしば用いられる技術である。ＤＳＣは、ＴＧＡ分析において加熱を制御しながら化合物の物理的変化をスクリーニングする際の補足にしばしば用いられる。ＸＲＤは結晶物質内の長距離秩序を検出する技術であり、異なるＲＨで実行して水分吸収が引き起こすわずかな相変化を検出することができる。
熱重量分析(ＴＧＡ)、ＤＳＣおよびＸＲＤなどの様々な方法がＦＢ-ＨＣｌの性質決定に用いられた。ＴＧＡでは重量変化量および重量変化速度を温度関数として測定することが可能である。ＴＧＡは、脱溶媒和過程の研究および固体の総揮発体積を量的に決定する際に通常用いられる。ある物質に物理的変化が起こる温度は通常その物質に特有のものなので、ＤＳＣは化合物の多形のスクリーニングにしばしば用いられる技術である。ＤＳＣは、ＴＧＡ分析において加熱を制御しながら化合物の物理的変化をスクリーニングする際の補足にしばしば用いられる。ＸＲＤは結晶物質内の長距離秩序を検出する技術であり、異なるＲＨで実行して水分吸収が引き起こすわずかな相変化を検出することができる。
ＦＢとメタノールの混合物に1当量の濃塩酸または1Ｎ塩酸を加えて調製した、異なる多くのＦＢ-ＨＣｌをＴＧＡで分析し、0.01％未満(無水物)から連続して1.6％(半水和物)までの様々なレベルの水を保持することを見いだした。ＴＧＡ結果により、ＦＢ-ＨＣｌの結晶物質には様々な量の水が存在することだけでなく、水が存在する場合は、室温以上に加熱するとその物質から即座に放出されることが明らかになった。
異なる水含有量の発見によって、無水物でない多くのＦＢ-ＨＣｌの結晶の水分吸収特性の調査が促された。実際に、種々の部分水和物が、明らかに異なる水分取得特性を示した。ＦＢ-ＨＣｌの結晶の格子に吸着した水の量にかかわらず、吸着等温線はＲＨ約40％まで一貫して緩やかな重量増を示し、それより上では水分取得は横ばい状態に達した。多くのＦＢ-ＨＣｌの結晶の部分水和物で観察された最大水分吸収(40％ＲＨで1.6％)は、完全水分占有状態では半水和物(0.5mol)組成物が存在することを示唆している。水分吸収が可能なＦＢ-ＨＣｌの結晶物質を以後「吸湿性Ｆ-Ｉ」と言及する。
吸湿性Ｆ-ＩのＸＲＤピークはどのＲＨにおいてもシフトしなかった。吸湿性Ｆ-Ｉから得られたＸＲＤパターンは非吸湿性Ｆ-Ｉ物質(以後「無水Ｆ-Ｉ」と言及する)から得られたＸＲＤパターンと一致した。湿度関数としての吸湿性Ｆ-ＩのＸＲＤパターンに変化がないだけでなく、無水Ｆ-Ｉから吸湿性Ｆ-Ｉに置き換えてもＸＲＤパターンに変化がないことは、Ｆ-Ｉの結晶格子が水分吸収過程で動かないことだけでなく、粒子中への水分吸収が部位特異的ではあり得ないことを示している。
Ｆ-Ｉ(吸湿性と無水の両方)は、高結晶性物質を表す、鋭いピークと平坦なベースラインの、強くて独特なＸＲＤパターンを示す(図１参照)。最大ピークに等しいかまたは最大ピークの5％より大きい強度を持つ全てのＦ-Ｉピークに対するピーク位置の２θ角度および対応するI/I0データを表１に表す。表１の２θの全データは精度±0.1°で示されている。
あらゆる特定の結晶型において、結晶形態学などの要素から生じる選択配向のために回折ピークの相対強度が変化し得ることは、結晶学分野で周知である。選択配向の効果が現れる所では、ピーク強度は変化するが、多形特有ピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995を参照のこと。さらにあらゆる特定の結晶型において、角度ピーク位置がわずかに変化し得ることもまた結晶学分野で周知である。例えば、サンプルを分析する温度、サンプルの置き換えまたは内部標準の在不在の変化によってピーク位置はシフトし得る。今回の場合、ピーク位置２θのばらつき±0.1°については、これら潜在性の変化が考えられるが、本発明の塩の結晶の明確な同定が妨げられることはないであろう。
文献でよく知られ一般に認められている結晶型探索法は、「Fink」法である。Fink法は初めの探索に4つのもっとも強いピークを用い、その後、次にもっとも強い4つのピークを用いる。Fink法に全面的に従い、ピーク位置だけでなくピーク強度にも基づいて、銅放射源(λ＝1.54056)からパターンを得る場合、２θ＝6.8±0.1、10.9±0.1、14.2±0.1および16.6±0.1°のピークの存在でＦ-Ｉを特定することができる。銅放射源(λ＝1.54056)からパターンを得る場合、２θ＝6.3±0.1、7.2±0.1、12.5±0.1および17.0±0.1°のピークがあればＦ-Ｉの存在のより一層の証明になるかもしれない。
ＦＢＩ型対吸湿性Ｆ-Ｉ対無水Ｆ-Ｉ
吸湿性および無水両Ｆ-Ｉの様々な水性溶媒における大規模な平衡溶解度決定を室温で試みた。加えて、ＦＢＩ型の平衡溶解度を室温で測定した。サンプルをそれぞれの溶媒に24時間平衡化した後、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析した。結果を表２に集約する。
吸湿性および無水両Ｆ-Ｉの様々な水性溶媒における大規模な平衡溶解度決定を室温で試みた。加えて、ＦＢＩ型の平衡溶解度を室温で測定した。サンプルをそれぞれの溶媒に24時間平衡化した後、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析した。結果を表２に集約する。
平衡溶解度データから、pH2.2緩衝液においてＦ-Ｉ(吸湿性と無水)およびＦＢＩ型はよく似た溶解度であるのに対し、0.01Ｎ ＨＣｌおよび人工腸液(ＳＩＦ)(fed)においてはＦ-ＩはＦＢＩ型より溶解度が有意に低いことが分かる。テストしたどの溶媒においても、吸湿性Ｆ-Ｉと無水Ｆ-Ｉ間に有意差は見られなかった。
溶解度の結果から、ＡＰＩとしてのＦ-Ｉの容積構成(吸湿性粒子対無水粒子)を調節することは、生物学的利用率の見地からは重大な意味を持たないことが示唆される。Ｆ-Ｉの吸湿性が多様であることは生物学的利用率に悪影響を及ぼさないはずであることを確認するために、吸湿性および無水Ｆ-Ｉの腸溶解速度もまた測定した。比較用に、ＦＢＩ型の腸溶解速度も測定した。ＦＢＩ型は非常に素早く溶解し(100mgのうち10％より多くが10分以内に溶解した。)、吸湿性および無水Ｆ-Ｉはあまりにゆっくりと溶解する(10分間に感知できる溶解はなかった。)ので、正確な腸溶解速度は決定できなかった。腸溶解結果を表３に集約する。
上記のインビトロでの溶解および溶解度データは、ＦＢＩ型はＦ-Ｉと比較してインビボにおいて生物学的利用率優位性を示すはずであることを示唆する。この予想を確認するために、給餌した雌のビーグル犬に、5mg/kgのＦＢＩ型またはＦ-Ｉをクロスオーバー形式で胃管栄養法によって単回経口投与し、ＦＢＩ型の血漿薬物動態パラメータを評価した。6匹の犬を2つの処置グループに無作為に抽出し、ＦＢＩ型の単回投与を受けさせ、2週間後にＦ-Ｉを単回投与し、逆もまた同様に行った。1日目および14日目に、3匹の犬がＦＢＩ型を受け、3匹の犬がＦ-Ｉを受け、そして投与後0.5、1、2、3、4、8、12および24時間経過時に血液サンプルを採取した。ＦＢＩ型濃度を液体クロマトグラフィータンデム型質量分析で決定した。その後これらの濃度を、表４に示した薬物動態パラメータの決定に用いた。
驚くべきことに、インビボでの溶解度および溶解データによると、濃度対時間曲線下領域(ＡＵＣ)における0から24時間および0から無限大の両方でのＦ-Ｉの血漿露光は、ＦＢＩ型から得られたものより有意に高かった。Ｃｍａｘ(ｔｍａｘ)に到達する時間はＦＢＩ型およびＦ-Ｉの両方において1から2時間の範囲内であったので、吸収速度は変化しないようであった。消失値の見かけの半減期における類似性を考えるとクリアランスは変化しないようであるので、Ｆ-Ｉ出現性の増加は生物学的利用率の増加が原因であると考えられる。
合成
ＦＢの調製例
段階１ 2-ピコリルクロリドヒドロクロリド(7.0g,42.7mmol)、4-ピペリドンモノハイドレートヒドロクロリド(6.88g,44.8mmol)、粉末炭酸ナトリウム(18.3g,173mmol)およびアセトニトリル(70mL)の混合物を、室温で45分、40℃で45分、50℃で45分、60℃で45分間攪拌し、その後激しく攪拌しながら70℃に加熱する。ＨＰＬＣ(Zorbax RX-C8 25cmカラム、pH3.0のアセトニトリル/Ｈ３ＰＯ４緩衝液、λ=250nm)によって、ピコリルクロリドの消滅に関して反応をモニターする。反応終了時、混合物を室温に冷まし、濾過して不溶固体を除去した後、濾過ケーキをアセトニトリル(2x25ml)で洗浄する。濾液を少容量(約30ml)に濃縮し、溶媒を酢酸エチル41mlに交換する。素早く攪拌し、溶液を55℃に加熱した後、カンファースルホン酸(9.91g,42.67mmol)の酢酸エチル溶液(77mL)で30分以上処理する。生じた懸濁液を室温に冷ました後、3時間攪拌する。沈殿を濾過し、酢酸エチル(2x30ml)で洗浄し、45℃で真空乾燥し、カンファースルホン酸塩15.6g(87％)を得る。
ＦＢの調製例
段階１ 2-ピコリルクロリドヒドロクロリド(7.0g,42.7mmol)、4-ピペリドンモノハイドレートヒドロクロリド(6.88g,44.8mmol)、粉末炭酸ナトリウム(18.3g,173mmol)およびアセトニトリル(70mL)の混合物を、室温で45分、40℃で45分、50℃で45分、60℃で45分間攪拌し、その後激しく攪拌しながら70℃に加熱する。ＨＰＬＣ(Zorbax RX-C8 25cmカラム、pH3.0のアセトニトリル/Ｈ３ＰＯ４緩衝液、λ=250nm)によって、ピコリルクロリドの消滅に関して反応をモニターする。反応終了時、混合物を室温に冷まし、濾過して不溶固体を除去した後、濾過ケーキをアセトニトリル(2x25ml)で洗浄する。濾液を少容量(約30ml)に濃縮し、溶媒を酢酸エチル41mlに交換する。素早く攪拌し、溶液を55℃に加熱した後、カンファースルホン酸(9.91g,42.67mmol)の酢酸エチル溶液(77mL)で30分以上処理する。生じた懸濁液を室温に冷ました後、3時間攪拌する。沈殿を濾過し、酢酸エチル(2x30ml)で洗浄し、45℃で真空乾燥し、カンファースルホン酸塩15.6g(87％)を得る。
段階２ 段階１の生成物(1.0当量,33.3g)、2-(2,2-ジメトキシエチル)アニリン(Fukuyama et al, Tet. Lett., 39 (1-2):71-74, 1998。1.0当量,14.3ｇ)およびプロピオン酸(115mL)を、Ｎ２下で1Lの三つ口ジャケット付き容器に加える。内容物が溶解するまで(15-30分間)20-24℃で反応物を攪拌する。混合物を-10から-15℃に冷却した後、容器内温度を-10℃未満に保ちながら、Ｎ２下で少なくとも2時間かけて1.0Ｍ ＮａＢＨ(ＯＰｒ)３／テトラヒドロフラン(115mL)を加える。ＨＰＬＣ(Zorbax C-8カラム、pH3.0(1.5mlトリエチルアミン／1.5ml Ｈ３ＰＯ４／1L Ｈ２Ｏ)。初期勾配：80％水／20％アセトニトリル。最終(45分)：20％水／80％アセトニトリル)によって、還元的アミノ化の終了を確認する。反応終了確定後、酢酸エチル(200mL)を加え、反応温度を0℃に調整する。25％ＮａＯＨ(315g)を慎重に加えpHを10.0に調整し、反応物を47-52℃に上昇させる。反応物を47-52℃で30分から60分間攪拌する。反応物の攪拌を止め、47-52℃で少なくとも15分間置いて層を安定させる。下層の水相を除去し、有機層を20％ＮａＣｌ水溶液(150mL)で洗浄する。47-52℃で30分間攪拌した後、攪拌を止め、15分以上置いて層を分離させる。下層の水相を除去し、減圧蒸留で反応体積を約65-85mLに減じる。酢酸エチル(100mL)を再び反応物に加え、その混合物を23-25℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(30ml)を少なくとも30分かけて加える。反応物を29-31℃に温め、ＨＰＬＣ分析に従って初めのアミノ化不可物が1.0％未満より少なくなるまで反応を進行させる。反応終了確定後、40-45℃に加温しながら、酢酸エチル(175mL)および水(30mL)を加え、25％NaOH(74g)でpHを約9.0へ慎重に調整する。生じた二相性混合物を45-50℃で少なくとも1時間攪拌し、pHを約8.60に下降させる。攪拌を止め、45-50℃で少なくとも15分置いて層を安定させる。下層の水相を除去し、45-50℃で攪拌しながら有機層を20％ＮａＣｌ水溶液(125mL)で洗浄する。30分攪拌し、45-50℃で15分安定させた後、水層を除去し、減圧蒸留で100から150mL体積まで反応混合物を濃縮する。イソプロパノール(400mL)を加え、反応物を再び約200mLまで濃縮した後、さらにイソプロパノール(200mL)を加える。減圧蒸留でその混合物を約200mL最終体積まで濃縮し、その懸濁液を43-45℃で3時間寝かせた後、3-4時間かけて-5℃に冷却する。生成物を-5℃で濾過し、あらかじめ冷却しておいた(0℃未満)イソプロパノール(2x40mL)で洗浄する。その還元的アミノ化産物を減圧下に50-60℃で乾燥する。
段階３ 段階２の生成物(5.00g,17.2mmol)を、乾燥tert-ブチルメチルエーテル(70mL,14体積)を用いてＮ２下23℃でスラリーにする。乾燥アセトニトリル(20mL,4体積)を室温で一度に加え、生じた濁った溶液を40℃に加熱する。2.0Ｍ ＨＣｌのアセトニトリル溶液(8.5mL,17.0mmol,0.99当量)を、40℃のプリセットジャケット温度を保ちながら、30分かけて滴加する。生じたスラリーを50℃に加温した後1時間攪拌する。混合物を2-3時間かけて-10℃に冷却する。ポットの温度を-5℃未満に保ちながら、塩化オキサリル(2.30mL,26.4mmol,1.50当量)を、3-5分かけて滴加する。生じたスラリーを0℃に温め、ＨＰＬＣに従って反応終了まで1-2時間攪拌する。ポットの温度を10℃未満に保ちながら、メタノール(10mL,2体積)を3-5分かけて滴加する。生じたスラリーを15-30分かけて徐々に23℃まで温めた後、反応終了まで1-2時間攪拌する。スラリーを0-5℃に冷却した後、容器温度を10℃未満に保ちながら、2Ｎ ＫＯＨ(38mL,76mmol,4.4当量)を滴加して混合物のpHを7.8に調整する。pH調整後、反応停止した反応混合物を10℃で15-20分間攪拌した後、下層の水相を除去する。下層の水相をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)を用いて逆抽出する。まとめた有機層(100mL)を20％ＮａＣｌ水溶液(50mL)を用いて20-30分間10℃で洗浄する。その層を15分間置いて安定させた後、ブライン層を除去する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４(無水15g)のボディフィードにかけ、23℃に温めた後、1-12時間攪拌する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル(100mL)に再溶解した後、再濃縮する。酢酸エチル(35mL)およびＣＨ３ＣＮ(1mL)を加え、その混合物を45-50℃に加熱して溶解した後、混合物を1時間かけて40℃に冷却する。粗製混合物(30mg)に任意に結晶種を入れ、懸濁液形成後2時間かけて23℃に冷却する。ヘプタン(80mL)をスラリーに20-30分かけて滴加した後、その混合物を1-2時間かけて0℃に冷却する。懸濁液をさらに1-2時間0℃で攪拌した後濾過する。濾過ケーキを冷2：1／ヘプタン：酢酸エチル(15mL)でリンスした後、室温のヘプタン(15mL)でリンスする。その濾過ケーキを真空オーブン中50℃で重量が変わらなくなるまで乾燥し、1-(1-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル)-3-(メトキシカルボニルカルボニル)インドール5.60g(87％)を得る。
段階４ 付加的に漏斗と窒素パージを備え付けた三つ口フラスコに、段階３の生成物(10.0g(1.0当量,26.5mmol))および1-メチル-3-(アミノカルボニルメチル)インドール(Faul et al, J.Org.Chem., 63 (17):6053, 1998。 4.86g,0.975当量,25.8mmol)／テトラヒドロフラン(Karl Ficher 0.03％未満,72ml,7.2体積)を満たす。そのスラリーを氷／アセトン浴を用いて-5から-10℃に冷却する。反応温度を-10から5℃に保ちながら、カリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中20％,1.6Ｍ,36.4ml,2.2当量,58.3mmol)を10-30分かけて加える。反応物を40-45℃に加熱し、1時間攪拌してスラリーを作成する。反応物を氷／水浴を用いて0-10℃に冷却した後、水(74mL、あらかじめ0-10℃に冷却したもの)を素早く加える。反応物は通常約15℃に発熱するので、反応を0-10℃に再冷却し、濃ＨＣｌ(5.2ml)および水(15ml)の混合物(この混合物の約2/3を用いる)を用いてpHを12.7-12.9に調整する。残りのＨＣｌ／水混合物を用いて約20分かけてpHを7.3-7.8に調整した後、0-10℃で30分間攪拌する。水(60mL)を0-10℃で20-30分かけてゆっくり加え、その反応物を1-2時間攪拌する。加圧フィルターで濾過し、あらかじめ冷却しておいたテトラヒドロフラン(20ml)および水(60ml)の混合物で洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥し、ＦＢを得る。
[実施例１]
加熱用マントル、コンデンサーおよび蒸留液留去口を備え付けた三つ口フラスコに、ＦＢ(59.0g,114.4mol)、2-ブタノール(949ml,16.1体積)、脱イオン水(621.4mL,10.5体積)およびＨＣｌ(食品用：12.24mL,14.13g,0.21体積,1.05当量)を加える。反応物を還流温度に加熱し、蒸留によって溶媒の半量を除去する。反応フラスコ中一定の溶媒レベルを保ちながら、2-ブタノール(27体積)を2時間かけてゆっくり加える。反応物を60分かけて室温に冷却した後、0-5℃に冷却し、1-2時間攪拌する。生成物を濾過し、濾過ケーキを2体積の2-ブタノールで洗浄し、その濾過ケーキを真空下50℃で一晩乾燥し、Ｆ-Ｉを得る。元素分析：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ５Ｏ２Ｃｌの理論値：Ｃ,69.62, Ｈ,5.48, Ｎ,12.69, Ｃｌ,6.42。実測値：Ｃ,69.29, Ｈ,5.49, Ｎ,12.52, Ｃｌ,6.54。
加熱用マントル、コンデンサーおよび蒸留液留去口を備え付けた三つ口フラスコに、ＦＢ(59.0g,114.4mol)、2-ブタノール(949ml,16.1体積)、脱イオン水(621.4mL,10.5体積)およびＨＣｌ(食品用：12.24mL,14.13g,0.21体積,1.05当量)を加える。反応物を還流温度に加熱し、蒸留によって溶媒の半量を除去する。反応フラスコ中一定の溶媒レベルを保ちながら、2-ブタノール(27体積)を2時間かけてゆっくり加える。反応物を60分かけて室温に冷却した後、0-5℃に冷却し、1-2時間攪拌する。生成物を濾過し、濾過ケーキを2体積の2-ブタノールで洗浄し、その濾過ケーキを真空下50℃で一晩乾燥し、Ｆ-Ｉを得る。元素分析：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ５Ｏ２Ｃｌの理論値：Ｃ,69.62, Ｈ,5.48, Ｎ,12.69, Ｃｌ,6.42。実測値：Ｃ,69.29, Ｈ,5.49, Ｎ,12.52, Ｃｌ,6.54。
ＣｕＫα源(λ=1.54056Å)およびKevex固体検出器を装備し、1mmの発散スリットと受光スリットおよび0.1mmの検出器スリットを用い、50kV、40mAで動作したSiemens D5000粉末Ｘ線回折装置から、ＸＲＤパターンを得た。それぞれのサンプルは、２θ＝4°と35°の間を、ステップ幅0.02°および最大スキャン速度3秒／ステップでスキャンした。実施例１で生成した物質のＸＲＤパターンは表１および図１に記載の通りである。
製剤
本発明の塩は好ましくは投与前に単位投与形態に製剤する。従って、本発明のさらなる別の態様は本発明の塩および医薬担体を含む医薬組成物である。本明細書で形容詞として使用する「医薬」なる用語は、受容患者に対して実質的に非有害であることを意味する。
本発明の塩は好ましくは投与前に単位投与形態に製剤する。従って、本発明のさらなる別の態様は本発明の塩および医薬担体を含む医薬組成物である。本明細書で形容詞として使用する「医薬」なる用語は、受容患者に対して実質的に非有害であることを意味する。
本発明の医薬組成物は、周知であり且つすぐに入手可能な成分を用いる既知の方法で調製する。本発明の製剤の調製において、活性成分(例えばＦ-Ｉ)は通常、担体と混合するか、あるいは担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシエ（小袋）、紙または他の容器の形態であり得る担体中に封入するであろう。担体を希釈剤として用いる場合、それは固体、半固体もしくは、ビヒクル、賦形剤または活性成分の培養液の役割をする液状物質であり得る。つまり、組成物は錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシエ（小袋）、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、(固体としてまたは液状培地中の）エアロゾル、軟カプセルおよび硬カプセル、坐剤、滅菌注射剤および滅菌パック粉末の形態であり得る。
適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが含まれる。本製剤はさらに、平滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香料添加剤を含み得る。本発明の組成物は、患者への投与後、活性成分の迅速な放出、徐放または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。
上記カプセル剤は、以下に記載するように、水性顆粒化製法で製造する。ラクトース、クロスポビドンの一部および活性成分(Ｆ-Ｉ)を造粒機に加え、粉末を均一に分配するのに適当な時間乾式混合する。ポビドンおよびポリソルベート８０からなる顆粒化純水溶液を、特定条件下で混合中しながら粉末に一定速度で噴霧する。適切な造粒終点に達したら、造粒機を止めその顆粒を取り出す。
顆粒は、適当なスクリーニングを通して湿式ふるい分けして大きな固まりを分裂させ、紙を並べたトレイ上に広げ、水分が適切なレベルに減少するまで対流式オーブンで乾燥する。同時製粉機(co-mill)または他の適当な装置を通して顆粒サイズを所望の範囲まで減少させる。これらサイズを揃えた粉末を収集し、混合用装置に移し、一定量のステアリン酸マグネシウムおよびさらなるクロスポビドンとともに均一に分配されるまで混合する。その後、手動もしくは適当数の自動カプセル充填装置で、完成粉末を硬カプセルに充填する。
充填操作に続き、完成カプセルの外観に欠陥がないか目視で検査する。完成品の医薬品としての美しさを改良するために、手動または自動工程でカプセルを物理的に脱塵および研磨してもよい。
機能の説明
本発明の塩は、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)誘導化血管新生の阻害物質である。少なくとも２つの定量法により、これらの薬理学的活性が証明される：即ち、１）Ｆ-Ｉは、Ｆ-Ｉに72時間曝した培養液中のＨＵＶＥＣ細胞において、その細胞のＶＥＧＦ刺激性増殖の強力な阻害物質である、２）Ｆ-Ｉは、10日間ラットに経口投与した場合、その動物の角膜のマイクロポケットにおけるＶＥＧＦ誘導化新血管新生の非常に効果的な阻害物質となる。これらの定量法はより完全にWO02/02116に記載されている。このように、本発明の塩は、癌の処置および腫瘍成長の抑制に有効である。
本発明の塩は、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)誘導化血管新生の阻害物質である。少なくとも２つの定量法により、これらの薬理学的活性が証明される：即ち、１）Ｆ-Ｉは、Ｆ-Ｉに72時間曝した培養液中のＨＵＶＥＣ細胞において、その細胞のＶＥＧＦ刺激性増殖の強力な阻害物質である、２）Ｆ-Ｉは、10日間ラットに経口投与した場合、その動物の角膜のマイクロポケットにおけるＶＥＧＦ誘導化新血管新生の非常に効果的な阻害物質となる。これらの定量法はより完全にWO02/02116に記載されている。このように、本発明の塩は、癌の処置および腫瘍成長の抑制に有効である。
有用性
本発明の塩は腫瘍成長阻害物質として、膀胱、脳、乳房、頚部、結腸直腸、食道、腎臓、頭頸部、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺および胃の癌の処置に有用である。本発明の塩はまた、軟部組織肉腫および骨肉腫の処置および、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫または血液学的悪性腫瘍(白血病)の処置にも有用である。
本発明の塩は腫瘍成長阻害物質として、膀胱、脳、乳房、頚部、結腸直腸、食道、腎臓、頭頸部、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺および胃の癌の処置に有用である。本発明の塩はまた、軟部組織肉腫および骨肉腫の処置および、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫または血液学的悪性腫瘍(白血病)の処置にも有用である。
本発明の塩の好ましい使用法は、膀胱、腎臓、脳、乳房、直腸結腸、肝臓、肺(非小細胞)、卵巣および胃の癌処置へのその使用、および非ホジキンリンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および外套細胞リンパ腫)または血液学的悪性腫瘍(白血病)の処置へのその使用に関する。
本発明の塩のさらにより好ましい使用法は、脳、直腸結腸、肺(非小細胞)の癌処置へのその使用、および非ホジキンリンパ腫、β細胞リンパ腫およびβ細胞関連リンパ腫の処置へのその使用に関する。
投与量
当業者は、本発明に従って投与される本発明の塩の量、すなわち治療学的有効量は、抗腫瘍効果の創出、アポトーシスまたは細胞死の誘導、および／または抗血管新生効果の維持に十分な量であることを認識するであろう。
当業者は、本発明に従って投与される本発明の塩の量、すなわち治療学的有効量は、抗腫瘍効果の創出、アポトーシスまたは細胞死の誘導、および／または抗血管新生効果の維持に十分な量であることを認識するであろう。
一般に、本発明の塩の投与量は担当医が臨機応変に決定する。適切な投与量を決定する際、指針としては、腫瘍の程度およびタイプ、他の治療（もしあれば）と関連した投与のタイミングおよび患者の体重や年齢が他の要因と一緒に考慮されるであろう。本発明の塩、例えばＦ-Ｉの有効最小１日投与量は、たいていは約200mgより多いであろう(通常400mgより多く、例えば500mg)。通常、Ｆ-Ｉの有効最大１日投与量は約700mg以下であろう。しかしながら、グリア芽細胞腫(脳腫瘍)の場合は、Ｆ-Ｉの最大１日投与量は1400mg程度でもよい。グリア芽細胞腫の正確な投与量は、医療分野において標準的技法である、受容者に対する「漸増用量」に従って決定できる、つまり、初めに該化合物を少量、例えば200または400mg投与し、所望の治療効果が見られるまで徐々に投与量を増加する。
投与ルート
本発明の塩は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内ルートを含む様々なルートで投与できる。経口ルートが好ましい。
本発明の塩は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内ルートを含む様々なルートで投与できる。経口ルートが好ましい。
併用療法
本発明の塩は、腫瘍のある哺乳類、特にヒトを処置するための従来の抗腫瘍治療と併せて用いてもよい。抗腫瘍薬を用いる化学療法および放射線治療などの従来の抗腫瘍治療の手法はすぐに利用でき、当分野で日常的に実施されており、その例として、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ １１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。
本発明の塩は、腫瘍のある哺乳類、特にヒトを処置するための従来の抗腫瘍治療と併せて用いてもよい。抗腫瘍薬を用いる化学療法および放射線治療などの従来の抗腫瘍治療の手法はすぐに利用でき、当分野で日常的に実施されており、その例として、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ １１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。
特に、本発明の塩の結晶は抗腫瘍薬の抗腫瘍効果の増進に用いてもよい。本発明による併用療法のために多種多様の利用可能な抗腫瘍薬が考えられる。
本発明による併用療法のために考えられる抗腫瘍薬は、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミンおよびテモゾロマイドなどのアルキル化剤、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クリプトフィシン（cryptophycins）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、L-アスパラギナーゼ、マイトマイシンＣ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびＶＰ−１６などの抗生物質および植物アルカロイド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、ＤＥＳ、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、ロイプロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、タモキシフェン、テストステロンおよびトリアムシノロンなどのホルモンおよびステロイド、オールトランス型レチノイン酸、ＢＣＮＵ(カルムスチン)、カルボプラチン(パラプラチン)、ＣＣＮＵ(ロムスチン)、cis-ジアミンジクロロ白金(シスプラチン)、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトキサントロン、オキサリプラチン、プロカルバジンなどの合成物質、クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、2'-デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、5-ＦＵＤＲ、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセドおよびチオグアニンなどの代謝拮抗物質、リツキシマブおよびトラスツズマブなどの単クローン抗体、ＩＳＩＳ３５２１などのアンチセンス化合物、およびアルファインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびインターロイキン−２などの生物製剤、および同種のものを含むがこれらに限定されない。これらの抗腫瘍薬は、様々な特定の腫瘍状態において細胞障害性または抗腫瘍効果を強く示す(WO02/02094参照)。
本発明の好ましい態様におけるひとつまたはそれ以上の抗腫瘍薬は、ＢＣＮＵ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンまたはデキサメタゾン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5フルオロウラシル、カペシタビン、ＣＰＴ−１１、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキシマブおよびトラスツズマブからなる群より選択される。
本発明の塩の結晶はまた、放射線治療と併せて用いてもよい。通常、放射線は固形腫瘍部位の処置に直接用いるかまたは、近接照射移植片によって適用する。
本発明による併用療法のために考えられる治療用放射線は、癌の処置に用いられる放射線であって、Ｘ線、ガンマ放射線、高エネルギー電子、および、陽子、中性子およびアルファ粒子などの高ＬＥＴ(線エネルギー付与)放射線を含むがこれらに限定されない。電離放射線は当業者に周知の技術によって用いられる。例えば、Ｘ線およびガンマ線は直線加速器または放射性線源から外的および／または間質的手段で適用する。高エネルギー電子は直線加速器によって生成できる。高ＬＥＴ放射線はまた、間質内に移植された放射性線源から適用する。
「と併せて」なる語句は、本発明の塩の結晶をその他の抗腫瘍治療の直前に、直後に、同時に、あるいは前、後または同時のいずれかの組み合わせで投与することを意味する。本発明の塩はひとつより多い抗腫瘍治療と併せて投与してもよい。好ましい態様において、本発明の塩は、あらゆる化学療法の２週間前から１日前、またはあらゆる放射線治療の２週間前から１日前に投与する。別の好ましい態様において、本発明の塩は抗腫瘍化学療法および放射線治療中に投与してもよい。かかる化学療法または放射線治療の後に投与する場合、本発明の塩は好ましくは、第一の処置後１日から１４日以内に投与する。本発明の塩はまた、慢性的または半慢性的に、約２週間から約５年の期間にわたって投与してもよい。
Claims (1)
- 銅放射源(ＣｕＫα、λ＝1.54056Å)からＸ線回折パターンを得る場合、２θ＝6.8±0.1、10.9±0.1、14.2±0.1および16.6±0.1°のピークを含むパターンを有する、2,5-ジオン-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール一塩酸塩の水和物の結晶、または当該水和物の結晶と2,5-ジオン-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール一塩酸塩との混合物、および医薬担体を含む医薬組成物。
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