CN100430058C - 结晶的2,5-二酮-3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-3-基]-1h-吡咯单盐酸盐 - Google Patents

结晶的2,5-二酮-3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-3-基]-1h-吡咯单盐酸盐 Download PDF

Info

Publication number
CN100430058C
CN100430058C CNB038166216A CN03816621A CN100430058C CN 100430058 C CN100430058 C CN 100430058C CN B038166216 A CNB038166216 A CN B038166216A CN 03816621 A CN03816621 A CN 03816621A CN 100430058 C CN100430058 C CN 100430058C
Authority
CN
China
Prior art keywords
indol
salt
methyl
crystalline
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB038166216A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1668304A (zh
Inventor
J·K·布什
M·M·福尔
S·M·罗伊策尔-埃登斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suoyuan Biomedical Usa Co ltd
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42799191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100430058(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1668304A publication Critical patent/CN1668304A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100430058C publication Critical patent/CN100430058C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及结晶的2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐，包含所述盐的药物制剂和使用所述盐治疗癌症和抑制肿瘤生长的方法。

Description

结晶的2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐
背景技术
Heath等在欧洲专利公开号NO.817,627(Heath)中公开了可用作蛋白激酶C抑制剂的式I化合物：
Figure C0381662100031
及其药学上可接受的盐。
Heath实施例49公开了式FB的游离碱化合物：
Figure C0381662100032
尽管FB毫无疑问是一种非常有效的药物，但是在其大规模生成中遭遇了出人意料的困难。因此，溶剂化物不可预测的生成使得商业化合成复杂到有必要发展一种可替换的用于大规模商业化的形式的程度。
在这种背景下，WO 02/02094和WO 02/02116特别描述了FB二盐酸盐用于单一疗法或与抗肿瘤剂或放射疗法联合治疗癌症和抑制肿瘤生长的用途。不幸的是现已测出FB-2HCl是吸湿性的。此外，尽管FB-2HCl通过光学显微镜检查表现出是结晶的，然而通过X射线粉末衍射(XRD)的更详细的研究已经显示了这种物质事实上是不完全结晶的。
令人惊讶地，本发明现已发现FB单盐酸盐能够可重现性地用于商业规模生产，无显著的吸湿性，可充分稳定用于口服制剂的使用，并且能以高晶态生产。
发明概要
本发明涉及结晶的2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐及其水合物或其混合物。
本发明进一步涉及结晶的2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐及其水合物或其混合物，具有包含以下峰的X射线衍射图：2θ为6.8±0.1，10.9±0.1，14.2±0.1和16.6±0.1°；从铜放射源(CuKα；
Figure C0381662100041
)得到该图。这种结晶物质在下文中以“F-I”表示。
本发明还涉及一种包含F-I和药物载体的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂可适用于治疗癌症的应用和抑制肿瘤生长的应用。
此外，本发明涉及治疗癌症的方法和抑制肿瘤生长的方法，包含对有此治疗需求的哺乳动物给予有效量的F-I。
此外，本发明涉及F-I用于治疗癌症和抑制肿瘤生长。
本发明另一个实施方案提供了F-I用于制备治疗癌症的药物和制备抑制肿瘤生长的药物的用途。
附图的简要说明
图1是F-I的代表性的XDR图。
发明内容
在发现FB大规模生产的问题之前，由于担心FB可能不具有最佳的生物利用度，因此进行原位盐筛选以确定具有改良性质的FB盐。这种筛选可评价水性介质中原位形成的盐的溶解度。对于给定的一种盐而言，在原位获得的溶解度无法直接预测同一盐的结晶形式的饱和溶解度。然而，在选择盐的过程中这种原位筛选能用于按优先次序区分所要合成和描述的盐。依照这些数据，从17种单酸盐中选择5种用于合成和描述。这些盐是柠檬酸盐，甲磺酸盐，磷酸盐，酒石酸盐和单盐酸盐(FB-HCl)。此外，还合成，描述和分析了FB-2HCl。以下讨论了这些盐和FB的部分性质。
柠檬酸盐，甲磺酸盐，磷酸盐和酒石酸盐
从甲醇中产生的柠檬酸盐不溶于水。甲磺酸盐是吸湿性的，其显示了在70％RH时高达2％的增重量以及在95％RH时超过15％的增重量。尽管磷酸盐显示了在早期时间点时迅速的溶出度和高溶解度，然而在延长的溶出中磷酸盐的溶解度降至71μg/mL。磷酸盐也多少是吸湿性的，其显示了水解吸作用中的滞后作用，这表明了可能的水合物形成。
酒石酸盐仅有轻微的吸湿性，其在RH高达70％时显示了～1％的增重量。基于这点以及其他有希望的初期结果，对酒石酸盐进行简单的多晶型物/溶剂化物筛选以确定它是否适合大批量生产以及作为药物的应用。
酒石酸盐最初被分离为结晶水合物(通过使用酒石酸滴定游离碱)。然后重结晶该水合物以确定酒石酸盐的其他的药学上有关的结晶形式是否能够制备。这种盐在包括极性质子溶剂(H2O，甲醇，乙醇和异丙醇)和许多非质子溶剂(丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮和四氢呋喃)在内的许多溶剂中相对低的溶解度限制了适合于重结晶的溶剂的数量。只有在二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和有机(和有机/水性)混合物中才观察到足够的溶解度。常常需要提高温度以完成溶解。
典型地，酒石酸盐不是通过进行重结晶试验产生。相反地，常常得到的是FB结晶形式。并未发现酒石酸的非溶剂化形式。这些结果表明FB酒石酸盐的分离是困难的，这可能是由于相对于酒石酸盐而言不同的FB结晶形式的低溶解度，以及FB和酒石酸的pKa值之间相对小的差别。
FB-2HCl
分析不同情况下FB-2HCl的水溶解度，在高达10mg/mL的浓度时，室温下FB-2HCl溶液在长达10天内是稳定的。然而，在第一时间点(6天)之前，保持在50℃时的溶液显示了很强的沉淀作用。在浓度≥40mg/mL时室温下数分钟之内的迅速沉淀是显著的。沉淀结晶的XRD分析和离子色谱法(以确定氯化物含量)证实了该沉淀物是FB-HCl。
FB
在以下制备例1中描述的合成产品典型地是FB非溶剂化结晶形式。由于在反应中结晶良好，过滤迅速并提供了高纯度的产品(总相关物质(TRS)～0.77％)，因此这种非溶剂化形式(以下用FB形式I表示)是优选的。然而，在这些极其相同的反应条件下，有时也可以分离出包含四氢呋喃(THF)的溶剂化物(发生频率～10-20％)。这种结晶的溶剂化物过滤非常缓慢，其夹带某些杂质导致产品更高的TRS(2.42-4.78％)。当出现这种情况时，溶剂化物的高TRS需要重新分离该溶剂化物。尽管进行了有效的研究，但是还不清楚包含THF的溶剂化物偶然形成的原因。FB形式I制备中的控制不足已限制了它发展成为最终的活性药物成分(API)的潜力。
FB-HCl
通过将1当量的浓缩的或1N的盐酸加入至FB的低级醇混合物(例如甲醇，异丙醇或2-丁醇，或低级醇与水的混合物)制备的FB-HCl是结晶的，其通过差示扫描热量法(DSC)测量的熔化起始温度约为256℃。相对而言，通过实施例1所述制备的FB-HCl在0-70％RH时(＜2％增重量@95％RH)是非吸湿性的。
FB-HCl的特征描述
包括热重量分析(TGA)，DSC和XRD在内的多种方法可用于表示FB-HCl的特征。TGA可以测量作为温度函数的重量改变的数值和速率。TGA常常用于研究去溶剂化过程和定量测定固体的总挥发含量。由于物质发生物理变化的温度通常是该物质的特征，因此DSC是一种常用于鉴别多晶型化合物的技术。在控制加热条件下通过物理变化鉴别化合物时，DSC常用于辅助TGA分析。XRD是一种检测结晶物质中长程排列规律的技术，并且能在不同RH下进行以检测由水分吸收作用诱导的敏锐的相变。
通过将1当量浓缩的或1N盐酸加入至FB的甲醇混合物制备的多种FB-HCl经过TGA分析，发现其残留了不同程度的结晶水：从＜0.01％(无水物质)直至1.6％(半水合物)。TGA结果不仅显示了结晶的FB-HCl中不同数量的结晶水的存在，还显示了当存在结晶水时，其能通过加热至室温以上的方式容易地从该物质中除出。
不同的结晶水含量促进了有关那些不是无水的结晶的FB-HCl的水分吸收作用的研究。的确，不同的部分水合物显示了明显不同的水吸收性质。不管结晶的FB-HCl晶格中吸收的结晶水的数量，吸收等温线始终显示了渐增的增重量直至～40％RH，在这之上，水吸收是平台期。所观察的那些部分水合的结晶的FB-HCl的最大水吸收(在40％RH时1.6％)表明在全部结晶水占据时，出现了半水合物(0.5mole)组合物。具有水吸收能力的结晶的FB-HCl在下文中以“吸湿性的F-I”表示。
吸湿性的F-I的XRD峰在任何RH时都不会变化。吸湿性的F-I产生的XRD图与非吸湿性的F-I物质(以下以“无水的F-I”表示)产生的XRD图是相同的。当无水的F-I变成吸湿性的F-I时XRD图没有改变，并且吸湿性的F-I作为湿度函数时XRD图没有改变，这些表明不仅F-I的晶格不受水吸收过程的干扰，而且进入粒子的水吸收不可能是位点专一的。
F-I(吸湿性的和无水的)显示了具有尖锐的峰和稳定基线的强烈而独特的XRD图，表明其是高度结晶的物质(参见图1)。表1中列出了2θ时的角峰位和相应的强度等于或大于最大峰5％的所有F-I峰的I/Io值。表1中的所有数据用2θ时±0.1°的精确值表示。
表1
 角度2θ   I/Io(％)  角度2θ   I/Io(％)  角度2θ   I/Io(％)
 6.3   19.1  17.0   27.2  24.4   19.1
 6.8   27.8  17.3   5.9  24.7   14.4
 7.2   5.0  17.7   9.6  25.4   15.5
 10.9   100  17.9   10.4  25.8   11.3
 12.5   11.2  18.4   25.8  26.4   44.1
 12.7   38.0  18.8   24.5  26.8   11.6
 13.2   21.0  19.1   69.1  27.7   10.7
 14.2   62.6  21.7   7.3  27.9   17.1
 14.4   19.1  22.1   24.8  28.1   10.8
 15.4   17.0  22.8   7.9  28.6   5.3
 16.6   56.3  23.7   19.7  29.1   9.7
 16.8   21.8
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是多晶型物的特征峰位无法改变。例如参见美国药典#23，国家处方集#18，第1843-1844页，1995年。此外，对任何给定的晶型而言，角峰位可以轻微改变，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化，样品移动，或有或没有内标物，峰位可以移动。在本发明中，2θ时±0.1°的峰位变化在不妨碍本发明结晶盐的明确确定时将考虑这些潜在的变化。
文献中公知的可接受的用于寻找晶型的方法是“Fink”法。Fink法使用4种最强烈的线路用于最初的寻找，接着进行下面的4种最强烈的线路。一般而言，依据基于峰强度和峰位的Fink法，可通过2θ时6.8±0.1，10.9±0.1，14.2±0.1和16.6±0.1°峰的出现确定F-I；从铜放射源(λ＝1.54056)得到该图形。可通过2θ时6.3±0.1，7.2±0.1，12.5±0.1和17.0±0.1°峰进一步确定F-I的存在；从铜放射源(λ＝1.54056)得到该图形。
FB形式I比吸湿性的F-I比无水的F-I
室温下在不同的水介质中对吸湿性的和无水的F-I进行大量的饱和溶解度测定。此外，室温下测量FB形式I的饱和溶解度。在代表性溶剂中饱和24小时后通过高效液相色谱(HPLC)分析样品。表2概述了结果。
表2
  样品   溶剂   室温溶解度(mg/mL)   滤液PH
  FB形式I   0.01N HCl   0.297，0.355   2.20
  无水的F-I   0.054，0.056   2.19
  吸湿性的F-I   0.046，0.053   2.25
  FB形式I   pH2.2缓冲液   0.346，0.336   2.21
  无水的F-I   0.360，0.363   2.27
  吸湿性的F-I   0.324，0.352   2.26
  FB形式I   SIF，   0.073，0.074   4.94
  无水的F-I   0.016，0.015   4.94
  吸湿性的F-I   0.014，0.015   4.93
饱和溶解度数据表明了虽然F-I(吸湿性的和无水的)和FB形式I在PH2.2的缓冲液中具有相似的溶解度，但是F-I在0.01N HCl和模拟肠液(SIF)(fed)中的溶解明显低于FB形式I。没有观察到在任何试验介质中吸湿性的和无水的F-I之间的显著差异。
溶解度结果表明了从生物利用度观点出发，控制作为API的F-I大批量组合物(吸湿性的对无水的颗粒)不是关键的。为证实F-I吸湿性方面的差异不会逆向影响生物利用度，还测量了吸湿性的和无水的F-I的特性溶出速率。出于比较的目的，也测量了FB形式I的特性溶出速率。由于FB形式I溶解过快(10分钟内100mg致密物＞10％溶解)以及无水FB溶解过慢(10分钟内没有观察到的溶解)，因此不能测定精确的特性溶出速率。表3概述了特性溶出结果。
表3
100mg致密物10分钟溶出的百分比
  溶解介质  吸湿性的F-I   无水的F-I   FB形式I
  0.01N HCl  ＜＜0.5   ＜＜0.5   ＞30
以上讨论的体外溶出和溶解数据表明相对于F-I而言FB形式I将会在体内提供生物利用度的优点。为了证实这种预测，在交叉设计中以FB形式I或F-I5mg/kg的单次口服灌胃评价在喂养的雌性小猎犬中FB形式I的血浆药物动力学参数。将6只狗随机分成两个治疗组，以接受单剂量FB形式I，两周后接受单剂量F-I，反之亦然。在第1和14天，3只狗接受FB形式I，3只狗接受F-I，给药0.5，1，2，3，4，8，12和24小时收集血样。通过液相串联质谱法测定FB形式I的浓度。这些浓度随即被用于确定如表4中所述的药物动力学参数。
表4
  动物   给药方案   Cmax(nM)FB形式I   Cmax(nM)F-I   AUC0-24(nMxhr)FB形式I   AUC0-24(nMxhr)F-I   AUC0-无限(nMxhr)FB形式I   AUC0-无限(nMxhr)F-I
  1   1   531.6   679.0   2092.4   2970.0   2113.9   3016.1
  2   1   600.2   501.4   3477.5   4064.4   3603.1   4200.8
  3   1   552.4   774.1   5119.5   6150.1   5333.1   6630.8
  4   2   717.7   450.2   2270.2   2944.5   2306.3   2998.3
  5   2   336.5   481.4   2443.1   3592.3   2578.6   3828.6
  6   2   99.8   327.4   389.3   1735.0   400.6   1798.4
给药方案1＝第1天F-I，第14天FB
给药方案2＝第1天FB，第14天F-I
令人惊奇地，基于体外溶解度和溶出数据，通过计算浓度时间曲线在0至24小时和0至无限的(AUC)下的面积得到的F-I血浆暴露量明显高于FB形式I。对FB形式I和F-I而言吸收率没有随着1至2个小时到达Cmax(tmax)的时间出现变化。F-I暴露量的增加可能是由于生物利用度的增加，因为假设表观半衰期排除值相似时清除率没有出现变化。
合成
制备FB
步骤1-室温下搅拌2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(7.0g，42.7mmol)，4-吡啶酮单水合物盐酸盐(6.88g，44.8mmol)，碳酸钠粉末(18.3g，173mmol)和乙腈(70mL)的混合物45分钟，40℃时搅拌45分钟，50℃时搅拌45分钟，60℃时搅拌45分钟，然后在强烈搅拌下加热至70℃。使用HPLC(Zorbax RX-C8 25cm柱，pH 3.0的乙腈/H3PO4缓冲液，λ＝250nm)监测反应直至吡啶甲基氯化物消失。反应完成后，混合物冷却至室温，过滤以移除不溶物，然后用乙腈(2×25ml)洗涤滤饼。滤液浓缩至小体积(～30ml)，溶剂换成41ml的乙酸乙酯。迅速搅拌，加热溶液至55℃，30分钟后用樟脑磺酸(9.91g，42.67mmol)的乙酸乙酯(77mL)溶液处理。得到的混悬液冷却至室温，然后搅拌3小时。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤(2×30ml)，45℃真空干燥，得到15.6g(87％)樟脑磺酸盐。
步骤2-在N2保护下，将步骤1的产物(1.0当量，33.3g)，2-(2，2-二甲氧基乙基)苯胺(Fukuyama等，Tet.Lett.，39(1-2)：71-74，1998；1.0当量，14.3g)和丙酸(115mL)加入至1L的3颈夹套瓶中。在20-24℃下搅拌直至内容物溶解(15-30分钟)。冷却混合物至-10至-15℃，然后在N2保护下，在至少2小时内加入1.0M NaBH(OPr)3的四氢呋喃(115mL)溶液，同时保持里面瓶温度＜-10℃。使用HPLC(Zorbax RX-C8柱，pH 3.0(1.5ml三乙胺/1.5ml H3PO4/1L H2O.初始梯度：80％水/20％乙腈。最终梯度(45分钟)：20％水/80％乙腈)确定胺化还原的完成。证实反应完成后，加入乙酸乙酯(200mL)，调整反应温度至0℃。通过小心加入25％NaOH(315g)调整PH至10.0，允许该反应升温至47-52℃。在47-52℃搅拌30分钟至60分钟。停止搅拌，47-52℃静置各层至少15分钟。移除较低的水层，用20％NaCl水溶液(150mL)洗涤有机层。47-52℃搅拌30分钟后，停止搅拌，15分钟内分离层。移除较低的水层，使用真空蒸馏将反应体积降低至～65-85mL。返加乙酸乙酯(100mL)，冷却混合物至23-25℃。至少30分钟内加入三氟乙酸(30ml)。反应加温至29-31℃，继续反应直至通过HPLC分析初始氨化加成物小于＜1.0％。证实反应完成后，加入乙酸乙酯(175mL)和水(30mL)，用25％NaOH(74g)小心调整pH至～9.0，同时加温至40-45℃。在40-45℃搅拌得到的两相混合物至少1小时，允许PH下降至～8.60。停止混合，在40-45℃放置各层至少15分钟。移除较低的水相，用20％NaCl水溶液(125mL)洗涤有机层，同时在40-45℃搅拌。30分钟搅拌后，40～45℃放置15分钟，移除水相，通过真空蒸馏将反应混合物浓缩至100至150mL。加入异丙醇(400mL)，再次浓缩反应物至～200mL，然后再次加入异丙醇(200mL)。通过真空蒸馏将混合物浓缩至终体积～200mL，43-45℃老化混悬液3小时，然后3-4小时内冷却至-5℃。在-5℃过滤产物，用预冷的(＜0℃)异丙醇(2×40mL)洗涤。减压下在50-60℃干燥得到的氨化产物。
步骤3-在N2保护下，23℃用干燥的叔丁基甲基醚(70mL，14vol.)使步骤2的产物(5.00g，17.2mmol)浆化。室温下一次加入干燥的乙腈(20mL，4volumes)，加热得到的混浊液至40℃。在30分钟内滴加2.0M HCl的乙腈溶液(8.5mL，17.0mmol，0.99当量)，同时保持40℃预设的夹套温度。加温得到的浆化物至50℃，然后搅拌1小时。2-3小时内冷却混合物至-10℃。在3-5分钟内滴加草酰氯(2.30mL，26.4mmol，1.50当量)，保持瓶温＜-5℃。加温得到的浆化物至0℃，搅拌1-2小时直至通过HPLC监测到反应完成。在3-5分钟内滴加甲醇(10mL，2体积)，保持瓶温＜10℃。在15-30分钟内将得到的浆化物逐渐加温至23℃，然后搅拌1-2小时直至反应完成。冷却泥浆至0-5℃，然后滴加2N KOH(38mL，76mmol，4.4当量)以调整混合物PH至7.8，同时保持瓶温度＜10℃。PH调整后在10℃搅拌猝灭的反应混合物15-20分钟，然后移除较低的水相。用叔丁基甲基醚(20mL)返提取较低的水相。在10℃用20％NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机相(100mL)20-30分钟。放置各层15分钟，然后移除盐水层。向有机层中加入Na2SO4(15g无水的)体液，加温至23℃，然后搅拌1-12小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩滤液。在乙酸乙酯(100mL)中再溶解残留物，然后再浓缩。加入乙酸乙酯(35mL)和CH3CN(1mL)，加热混合物至45-50℃以溶解，然后在1小时内冷却混合物至40℃。任选地播种原始混合物(30mg)，然后在混悬液形式之后2小时内冷却至23℃。在20-30分钟将庚烷(80mL)加入至浆化物，然后在1-2小时内冷却混合物至0℃。在0℃再次搅拌混悬液1-2小时，然后过滤。用冷的2∶1/庚烷∶乙酸乙酯(15mL)冲洗滤饼，然后用室温的庚烷(15mL)冲洗。50℃在真空干燥箱中干燥滤饼至恒重，以提供5.60g1-(1-[(吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基)-3-(甲氧基羰基羰基)吲哚(87％)。
步骤4-将步骤3的产物(10.0grams(1.0当量，26.5mmol)和1-甲基-3-(氨基羰基甲基)吲哚(Faul等，J.0rg.Chem.，63(17)：6053，1998；4.86g，0.975当量，25.8mmol)的四氢呋喃(KarlFicher＜0.03％，72ml，7.2volumes)溶液装入装备有附加的漏斗和氮净化装置的3颈烧瓶重。用冰/丙酮浴冷却泥浆至-5至-10℃。10-30分钟内加入叔胡椒基丁醚钾(20％四氢呋喃，1.6M，36.4ml，2.2当量，58.3mmoles)，并维持反应温度-10至5℃。反应加热至40-45℃，搅拌1小时以产生浆化物。用冰/丙酮浴冷却反应至0-10℃，然后迅速加入水(74mL，预冷至0-10℃)。反应通常放热至～15℃，因此再次冷却反应至0-10℃，用浓缩HCl(5.2ml)和水(15ml)(需约2/3该混合物)的混合物调整PH至12.7-12.9。在～20分钟内用剩余的HCl/水混合物调整pH至7.3-7.8，然后在0-10℃搅拌30分钟。在0-10℃在20-30分钟内缓慢加入水(60mL)，反应搅拌1-2小时。在高压滤器中过滤，用预冷的四氢呋喃(20ml)和水(60ml)的混合物洗涤，真空下50℃干燥过夜，得到FB。
实施例1
将FB(59.0g，114.4mols)，2-丁醇(949ml，16.1体积)，去离子水(621.4mL，10.5体积)和HCl(食品级别：12.24mL，14.13g，0.21体积，1.05当量)加入至装备有加热罩，冷凝器和馏出物收集装置的3颈烧瓶中。反应加热回流，通过蒸馏移除一半溶剂。在2小时内缓慢加入2-丁醇(27体积)，同时保持反应烧瓶中溶剂水平不变。在60分钟内反应冷却至室温，然后冷却至0-5℃并搅拌1-2小时。过滤产物，用2体积的2-丁醇洗涤滤饼，在50℃干燥滤饼过夜，得到F-I。元素分析：C32H30N5O2Cl理论值：C，69.62，H，5.48，N，12.69，Cl，6.42；测定值：C，69.29，H，5.49，N，12.52，Cl，6.54。
通过用1mm辐射接受缝和0.1mm监测器缝在50kV和40mA操作装备了CuKα放射源
Figure C0381662100131
和Kevex固体探测器的Siemens D5000X射线粉末衍射仪，得到XRD图。在2θ时4°-35°之间以步长0.02°，最大扫描率3秒/步扫描每一份样品。实施例1中制备的物质的XRD图如表1和图1中的描述。
制剂
在给药之前优选地将本发明的盐制备成单位剂型。因此，本发明的另一个实施方案是一种包含本发明的盐和药物载体的药物组合物。此处所用的形容词术语“药物的”指的是本身对接受治疗的患者无毒的。
本发明的药物组合物可通过已知方法制备，该已知方法使用公知的易获得的原料。在制备本发明的制剂中，活性成分(例如F-I)通常与载体混合，或用载体稀释，或用可以是胶囊，囊剂，纸或其他容器形式的载体包裹。当载体用作稀释剂时，其可以是作为活性物质赋形剂，辅料或介质的固体，半固体或液体物质。因此，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，囊剂，扁囊剂，酏剂，混悬液，乳剂，溶液，糖浆剂，气溶剂(作为固体或在液体介质中)，软或硬胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉末。
适合的载体，辅料和稀释剂的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸糖，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水糖浆，甲基纤维素，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。该制剂还能包括润滑剂，润湿剂，乳化剂和混悬剂，防腐剂，甜味剂或香料。可制备本发明组合物以使活性成分在对患者给药之后迅速释放，持续释放或缓慢释放。
    制剂实施例1：25mg胶囊             制剂实施例2：100胶囊
Figure C0381662100151
如下所述，通过水性制粒法生产以上胶囊。将乳糖，部分交联聚维酮和活性成分(F-I)加入制粒机，干燥混合适当的时间以均匀分散粉末。将包括聚乙烯吡咯酮和聚山梨酯80的纯净水溶液的制粒溶液以均匀的速率喷雾到粉末上，同时在特定条件下混合。当达到适当的制粒终点时，关闭制粒机，取出颗粒。
通过适当尺寸的筛湿筛颗粒以除去大部分附聚物，在垫纸的盘中展开，在对流烘箱中干燥直至水分降低至适当的水平。通过联合碾磨机或其他适当的设备将颗粒尺寸降低至期望的范围。收集这些尺寸的颗粒，移至混合设备中，与一定数量的硬脂酸镁和附加的交联聚维酮混合直至均匀分布。然后手工或在适当的自动胶囊装填设备中将最终的粉末充填至硬明胶胶囊中。
充填操作后，肉眼观察所制备胶囊的外部缺陷。为提高成品的药剂的优美性，胶囊可通过手工或自动方法物理除尘和磨光。
功能说明
本发明的盐是一种血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管发生抑制剂。至少两种分析系统证明了这些药理活性：1)F-I是一种有效的HUVEC细胞(接触化合物72小时培养)的VEGF受激增殖抑制剂；2)当对小鼠口服给药10天，在小鼠角膜微袋(micropoeket)中，F-I是一种高效的VEGF诱导的神经血管发生抑制剂，。WO 02/02116更全面地描述了这些分析系统。因此，本发明的盐在治疗癌症和抑制肿瘤生长中是有效的。
实用性
作为肿瘤生长抑制剂，本发明的盐对治疗膀胱癌，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，食道癌，肾癌，头部和颈部癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和胃癌是有效的。本发明的盐对治疗软组织肉瘤和骨肉瘤以及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤或血液恶性肿瘤(白血球过多症)也是有效的。
优选的使用本发明的盐的方法涉及其治疗膀胱癌，肾癌，脑癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肝癌，肺癌(非小细胞)，卵巢癌和胃癌的用途以及其治疗非霍奇金淋巴瘤(例如扩散性巨大B细胞和套细胞淋巴瘤)和血液恶性肿瘤(白血球过多症)的用途。
更优选的使用本发明的盐的方法涉及其治疗脑癌，结肠直肠癌，肺癌(非小细胞)的用途以及其治疗非霍奇金淋巴瘤，β细胞淋巴瘤和β细胞相关的白血球过多症的用途。
剂量
本领域技术人员将会认识到本发明的盐的给药量，即治疗有效量，是足以产生抗肿瘤作用，诱导吞噬作用或细胞死亡，和/或维持抗血管生成作用的量。
一般地，本发明的盐的给药量由主治医师根据各种情形的基础决定。作为指导，当安排适当的剂量时，在其他因素中将考虑患者的瘤形成的程度和类型，相对于其他疗法的给药间隔(如果有的话)，体重和年龄。典型地，本发明的盐(例如F-I)的最小有效每日剂量超过约200mg(通常＞400mg，例如500mg)。通常地，F-I的最大有效每日剂量不超过约700mg。然而，成胶质细胞瘤(脑肿瘤)时F-I的最大有效每日剂量可高达1400mg。可根据医学领域中“剂量滴定”受体的标准实验来测定正确的成胶质细胞瘤剂量，即起始时给予低剂量化合物，例如200或400mg，逐渐增加剂量直至观察到期望的治疗效果。
给药途径
本发明的盐能通过多种途径给药，包括口服给药，直肠给药，经皮给药，皮下给药，局部给药，静脉给药，肌内或鼻内给药。优选口服给药。
联合治疗
本发明的盐可与常规的治疗哺乳动物(特别是人类)的瘤形成的抗肿瘤疗法联合。常规的抗肿瘤方法是容易得到的，其包括使用抗肿瘤剂和放射治疗的化学疗法，并且常规地在本领域使用，例如参见Harrison内科学原理第11版(Harrison′s PRINCIPLES OF INTERNALMEDICINE 11th edition)，McGraw-Hill Book Company。
特别地，本发明的结晶盐可用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用。本发明联合疗法可考虑很多种可得到的抗肿瘤剂。
用于本发明联合疗法的抗肿瘤剂包括但不限于：烷化剂，包括白消安，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑，氮芥，链佐星，噻替哌，二氧嘧啶氮芥，和三乙烯胺三嗪，替莫唑胺；抗生素和植物生物碱，包括放线菌素D，博来霉素，cryptophycins，柔红霉素，多柔比星，依达比星，依立替康，L-门冬酰胺酶，丝列霉素C，金霉素，诺维本，紫杉醇，多西他奇，托泊替康，长春碱，长春新碱和VP-16；激素和类固醇，包括氨鲁米特，阿那曲唑，比卡鲁胺，DES，雌氮芥，乙炔雌二醇，氟他胺，氟甲睾酮，戈舍瑞林，羟孕酮，来曲唑，醋酸亮丙瑞林，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，甲基泼尼松龙，甲睾酮，米托坦，尼鲁米特，泼尼松龙，他莫昔芬，睾酮和cryptophycins；合成药物，包括全反式维甲酸，BCNU(卡莫司汀)，卡铂(泊尔定)，CCNU(环己亚硝脲)，氯氨铂(顺铂)，氯烯唑胺，六甲嘧胺，羟脲，左旋咪唑，米托蒽醌，奥沙利铂，丙卡巴肼；抗代谢物，包括2-氯脱氧腺苷，阿糖胞苷，2’-脱氧柯福霉素，氟拉达滨磷酸盐，5-氟脲嘧啶，5-FUDR，吉西他滨，6-巯嘌呤，氨甲喋呤，培美曲塞和硫鸟嘌呤，单克隆抗体包括美罗华和曲妥单抗；反义化合物，包括ISIS 3521；生物制品包括α干扰素，BCG，G-CSF，GM-CSF和白细胞介素2；等等。这些抗肿瘤剂在许多特殊的瘤形成条件下具有细胞毒性或抗肿瘤作用(参见WO 02/02094)。
本发明的一个优选的实施方案中，一种或多种抗肿瘤剂选自由BCNU，环磷酰胺，多比柔星，泼尼松或地塞米松，长春新碱，吉西他滨，顺铂，5-氟脲嘧啶，capecitibine，CPT-11，卡铂，紫杉醇，多西紫杉醇，美罗华和曲妥单抗组成的组。
本发明的结晶的盐还可以与放射疗法联合。通常地，使用放射直接治疗实体瘤或通过给予近距离疗法埋植剂。
用于本发明联合疗法的治疗性放射是那些用于治疗癌症的放射，包括但不限于X射线，γ射线，高能电子和高LET(线性能量传递)放射例如质子，中子，和α粒子。这些电离放射通过本领域公知的技术产生。例如，通过线性加速器或放射源的外部和/或空隙的方法提供X射线和γ射线。线性加速器能产生高能电子。空隙植入的放射源也能提供高LET放射。
短语“联合”指的是在其他的抗肿瘤治疗不久之前，不久之后，同时，或之前、之后或同时的任意组合给予本发明的结晶盐。本发明的盐可与一种以上的抗肿瘤疗法联合给药。在一个优选的实施方案中，在化学疗法或放射疗法之前2周至1天内给予本发明的盐。在另一个优选的实施方案中，可以在抗肿瘤化学疗法和放射疗法期间给予本发明的盐。如果在化学疗法或发射疗法之后给药，优选地在前述治疗的1-14天内给予本发明的盐。本发明的盐还可在2周至约5年的时间内长期或半长期给药。

Claims (7)

1.结晶的2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐及其水合物或其混合物。
2.2，5-二酮-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯单盐酸盐及其水合物或其混合物，具有包含以下峰的X射线衍射图：2θ为6.8±0.1，10.9±0.1，14.2±0.1和16.6±0.1°；从铜放射源得到该图，其中λ＝1.54056
Figure C038166210002C1
3.具有X射线衍射图的权利要求2中结晶的单盐酸盐，其进一步包括下列峰：2θ为6.3±0.1，7.2±0.1，12.5±0.1和17.0±0.1°
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项中的盐和药物载体。
5.权利要求1-3任一项中的化合物在制备用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。
6.权利要求1-3任一项中的化合物在制备用于治疗成胶质细胞瘤的药物中的用途。
7.权利要求1-3任一项中的化合物在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
CNB038166216A 2002-07-12 2003-07-08 结晶的2,5-二酮-3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-3-基]-1h-吡咯单盐酸盐 Expired - Lifetime CN100430058C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39597602P 2002-07-12 2002-07-12
US60/395,976 2002-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1668304A CN1668304A (zh) 2005-09-14
CN100430058C true CN100430058C (zh) 2008-11-05

Family

ID=42799191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038166216A Expired - Lifetime CN100430058C (zh) 2002-07-12 2003-07-08 结晶的2,5-二酮-3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-3-基]-1h-吡咯单盐酸盐

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8114901B2 (zh)
EP (1) EP1523313B1 (zh)
JP (2) JP4771356B2 (zh)
KR (1) KR100687165B1 (zh)
CN (1) CN100430058C (zh)
AU (1) AU2003280958B9 (zh)
CA (1) CA2393720C (zh)
DE (1) DE60317675T2 (zh)
EA (1) EA007463B1 (zh)
EC (1) ECSP055537A (zh)
ES (1) ES2295605T3 (zh)
HK (1) HK1075839A1 (zh)
HR (1) HRP20050035B1 (zh)
IL (1) IL165747A (zh)
NO (1) NO330254B1 (zh)
NZ (1) NZ537137A (zh)
PE (1) PE20040652A1 (zh)
PL (1) PL373046A1 (zh)
TW (1) TWI315667B (zh)
UA (1) UA78801C2 (zh)
WO (1) WO2004006928A1 (zh)
ZA (1) ZA200500065B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101345002B1 (ko) 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2010101620A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for creating and using suction blisters or other pooled regions of fluid within the skin
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
US9033898B2 (en) 2010-06-23 2015-05-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
CN103068308B (zh) 2010-07-16 2016-03-16 第七感生物系统有限公司 用于流体传输装置的低压环境
AU2011308911B2 (en) * 2010-09-30 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R,25S)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in crystalline form
CN103370007B (zh) 2010-11-09 2018-12-18 第七感生物系统有限公司 用于采血的系统和界面
EP2701598A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collecting fluid from a subject
ES2597081T3 (es) 2011-04-29 2017-01-13 Seventh Sense Biosystems, Inc. Entrega y/o recepción de fluidos
KR20190086655A (ko) 2016-06-17 2019-07-23 유니버시다드 데 로스 안데스 저온-적응된 해양생물종의 천연 공급원으로부터 유래된 젤라틴 중합체 및 그것의 용도
BR112019002007B1 (pt) 2016-08-10 2024-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica
JOP20190025A1 (ar) 2016-09-01 2019-02-19 Denovo Biopharma Llc طرق وتركيبة لتوقع نشاط إنزاستورين

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995017182A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
CN1288007A (zh) * 1999-07-29 2001-03-21 伊莱利利公司 6－羟基－3－(4－[2－(哌啶－1－基)乙氧基]苯氧基)－2－(4－甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐的新晶形
WO2001030331A2 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
WO2002002116A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment of cancer with a protein kinase c inhibitor
WO2002002094A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Eli Lilly And Company Use of a protein kinase c inhibitor to enhance the clinical efficacy of anti-neoplastic chemotherapeutic agents and radiation therapy

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3625738A1 (de) 1986-07-30 1988-02-11 Goedecke Ag 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4808613A (en) 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US4785085A (en) 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
DE3803620A1 (de) 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CZ280738B6 (cs) 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
GB8904161D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
CA2015996C (en) 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
US5380746A (en) 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5489608A (en) 1989-12-21 1996-02-06 Goedecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives and the use thereof
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5461146A (en) 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
DE4243321A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU678435B2 (en) 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
SE501711C2 (sv) * 1993-09-08 1995-05-02 Jimek Int Ab Sprayrör för en duktvättanordning vid en tryckpress
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
GB9620390D0 (en) 1996-09-30 1996-11-13 Eisai London Res Lab Ltd Substances and their uses
WO2003104222A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995017182A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
CN1288007A (zh) * 1999-07-29 2001-03-21 伊莱利利公司 6－羟基－3－(4－[2－(哌啶－1－基)乙氧基]苯氧基)－2－(4－甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐的新晶形
WO2001030331A2 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
WO2002002116A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment of cancer with a protein kinase c inhibitor
WO2002002094A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Eli Lilly And Company Use of a protein kinase c inhibitor to enhance the clinical efficacy of anti-neoplastic chemotherapeutic agents and radiation therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WO95 17182A 1995.06.29

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP055537A (es) 2005-03-10
HK1075839A1 (en) 2005-12-30
IL165747A0 (en) 2006-01-15
CA2393720A1 (en) 2004-01-16
KR20050021453A (ko) 2005-03-07
JP5242718B2 (ja) 2013-07-24
TW200408392A (en) 2004-06-01
DE60317675D1 (de) 2008-01-03
AU2003280958B9 (en) 2009-07-02
AU2003280958A1 (en) 2004-02-02
NO20050676L (no) 2005-02-09
AU2003280958B8 (en) 2009-02-19
US8114901B2 (en) 2012-02-14
EP1523313A1 (en) 2005-04-20
EP1523313B1 (en) 2007-11-21
DE60317675T2 (de) 2008-10-30
PL373046A1 (en) 2005-08-08
NO330254B1 (no) 2011-03-14
UA78801C2 (en) 2007-04-25
CA2393720C (en) 2010-09-14
HRP20050035B1 (hr) 2013-07-31
US20050288332A1 (en) 2005-12-29
JP2006502115A (ja) 2006-01-19
TWI315667B (en) 2009-10-11
JP4771356B2 (ja) 2011-09-14
CN1668304A (zh) 2005-09-14
ZA200500065B (en) 2006-03-29
NZ537137A (en) 2007-11-30
WO2004006928A1 (en) 2004-01-22
JP2011144182A (ja) 2011-07-28
PE20040652A1 (es) 2004-10-05
HRP20050035A2 (en) 2005-04-30
EA007463B1 (ru) 2006-10-27
US20070270465A1 (en) 2007-11-22
ES2295605T3 (es) 2008-04-16
IL165747A (en) 2010-05-17
KR100687165B1 (ko) 2007-02-27
EA200500191A1 (ru) 2005-06-30
AU2003280958B2 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100430058C (zh) 结晶的2,5-二酮-3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-[1-(吡啶-2-甲基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-3-基]-1h-吡咯单盐酸盐
KR20120113285A (ko) 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물
US10513513B2 (en) Salts of quinazoline derivative or crystals thereof, and the process for producing thereof
CN110621662A (zh) 一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法
JP2021504437A (ja) ４−アミノ−ｎ−（１−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６−メチルイソキノリン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの塩とその結晶形態
KR20190005904A (ko) 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1ｈ-벤조이미다졸-5-일]-ｎ-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도
KR20210107783A (ko) 선택적 에스트로겐 수용체 분해제의 신규 염
WO2016098070A1 (en) Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
EP3847175B1 (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
CA3154956A1 (en) Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and salts thereof, and compositions comprising the same and their use
EP1907379A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5ýý4-ý(4-fluorophenyl)methyl¨-2,5-dimethyl-1-piperazinyl¨carbonyl¨-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
KR20190064589A (ko) 4-(2-((1r,2r)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-n-메틸피콜린아미드의 결정질 형태
CN116075504A (zh) 化合物的结晶形式
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
CN114222745A (zh) 活化素受体样激酶抑制剂的盐和晶体形式
CN110229143A (zh) 一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
JP2010526851A (ja) ヒストン・デアセチラーゼのインヒビターの一塩酸塩
MXPA02007150A (es) Monoclorohidrato crsitalino de 2, 5-diona-3-(1-metil -1h-indol-3-il) -4-[1-(piridin-2-ilmetil) piperidin-4-il) -1h-indol-3-il) -1h-pirrol.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160301

Address after: California, USA

Patentee after: Denovo Biomedical Co.

Address before: indiana

Patentee before: Eli Lilly and Co.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: California, USA

Patentee after: Suoyuan biomedical (USA) Co.,Ltd.

Address before: California, USA

Patentee before: Denovo Biomedical Co.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20081105