CN101801969A

CN101801969A - 治疗癌症的吲哚基吡咯烷

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Publication number: CN101801969A
Application number: CN200880103519A
Authority: CN
Inventors: N·韦斯特隆; J·希尔; M·A·亚西维尔; N·D·那德夫; 王建强; S·M·阿利
Original assignee: Arqule Inc
Current assignee: Arqule Inc
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2028-06-19
Also published as: US8513292B2; WO2009002807A2; TW200918530A; ATE522531T1; EP2392574B1; EP2173748B1; TWI421251B; JP5490688B2; CN101801969B; CA2912546A1; CA2690782A1; CA2690782C; US20100183603A1; WO2009002807A3; EP2173748A2; JP2013241458A; JP2010530884A; JP5792239B2; EP2392574A1

Abstract

本发明涉及吡咯烷-2，5-二酮化合物和这些化合物的制备方法。本发明也涉及包含吡咯烷-2，5-二酮化合物的药用组合物。本发明提供通过对有需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物或吡咯烷-2，5-二酮化合物来治疗细胞增殖性疾病例如癌症的方法，

其中U独立地选自：

。

Description

治疗癌症的吲哚基吡咯烷

相关申请的交互参照

本申请要求2007年6月22日提交的美国临时专利申请号60/945,820的权益，该申请全文通过引用结合到本文中。

发明背景

癌症为美国的第二大主要死因，仅次于心脏病(癌症事实与数据(Cancer Facts and Figures)2004，美国癌症学会，Inc.)。尽管最近在癌症的诊断和治疗方面有进展，但如果能早期发现癌症，则手术及放射性治疗可能治愈癌症，但目前用于转移性疾病的药物治疗大部分为姑息疗法，罕见提供长期痊愈。即使有新的化学治疗剂进入市场，但仍然持续需要可有效单独用于治疗，或与作为第一线治疗的现有药物联合使用，以及作为第二线及第三线治疗，用于治疗抗药性肿瘤。

癌细胞被定义为异质性。例如，在单一组织或细胞类型中，多突变“机理”可导致癌症的发生。如此，异质性经常存在于取自源于不同个体的相同组织和相同细胞类型的肿瘤的癌细胞之间。经常观察到的与一些癌症相关的突变“机理”，在不同组织类型之间可以不同(例如导致大肠癌的常见突变“机理”可以与导致白血病的常见“机理”不同)。因此经常难以预测一种特定的癌症是否将对特定化学治疗剂有反应(癌症药物(Cancer Medicine)，第5版，Bast等编辑，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。

乳癌为女性最常被诊断的非皮肤癌症，于女性的癌症死因中排在第二位，仅次于肺癌(癌症事实与数据(Cancer Facts and Figures)2004，美国癌症学会，Inc.)。目前对于乳癌的治疗选择包括手术、放射疗法，以及使用例如他莫昔芬、芳香酶抑制剂、

(曲妥单抗)、

(紫杉醇)、环磷酰胺、氨甲喋呤、多柔比星(阿霉素)和5-氟尿嘧啶的化学疗法/激素疗法。尽管在癌症的诊断和治疗上有进步，但自1980年以来乳癌发病率持续升高。在2004年，预计女性中出现约215,000例乳癌新病例，及男性中预计发生约1,450例乳癌新病例。文献同上。因此，需要用于治疗乳癌的新化合物和新方法。

调节正常细胞的生长与分化的细胞信号转导路径的各组分失调时，可能导致细胞增殖性疾病和癌症的发生。细胞信号传导蛋白质的突变可引起此类蛋白质于细胞周期期间，以不适当的水平或于不适当的时间进行表达或激活，其依次可导致不受控制的细胞生长或细胞-细胞附接性质的改变。例如，通过突变、基因重排、基因扩增，以及受体与配体二者的过度表达所致的受体酪胺酸激酶的失调可与人类癌症的发生和发展有关。

c-Met受体酪胺酸激酶为肝细胞生长因子(HGF)(也称为分散因子)的唯一已知的高度亲和力受体。HGF结合至c-Met胞外配体结合结构域，导致受体的多聚化(multimerization)和c-Met胞内部分多个酪氨酸残基的磷酸化。c-Met的激活导致衔接子蛋白质例如Gab-1、Grb-2、Shc，以及c-Cbl的结合和磷酸化，以及随后的信号转导子例如PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2及FAK的激活。c-Met和HGF于多种组织中表达，且其表达通常主要分别局限于上皮细胞和间叶细胞源。在人类癌症中，c-Met和HGF失调，可促成细胞生长失调、肿瘤细胞的散播以及疾病进行与转移期间的肿瘤侵袭(例如参见临床研究期刊(Journal of ClinicalInvestigation)109：863-867(2002)和癌细胞(Cancer Cell)第5-6页，2004年7月)。于许多癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织为高度表达的，而其表达与患者预后不良相关(例如参见细胞生物化学期刊(Journal ofCellular Biochemistry)86：665-677(2002)；国际癌症期刊(Int.J.Cancer)(Pred.Oncol.)74：301-309(1997)；临床癌症研究(Clinical CancerResearch)9：1480-1488(2003)；及癌症研究(Cancer Research)62：589-596(2002))。不欲受理论的束缚，c-Met和HGF可保护肿瘤对抗由DNA损伤剂所诱发的细胞死亡，如此可促成肿瘤的化学抗性及辐射抗性(radioresistance)。不欲受任何理论的束缚，c-Met抑制剂可作为治疗剂用于治疗增殖性疾病包括乳癌(例如参见癌症与转移综述(Cancerand Metastasis Reviews)22：309-325(2003))。

WO 2006/086484公开吡咯-2，5-二酮化合物和吡咯烷-2，5-二酮化合物及这些化合物的制备方法。所述化合物能选择性抑制c-Met的活性且可用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症。需要开发更多的用于癌症治疗的c-Met抑制剂。

此处引用的参考文献并非认可为要求保护的本发明的先有技术。

发明概述

本发明提供一种式Ia、Ib、IIa，或IIb的化合物或其药学上可接受的盐：

其中U独立地选自：

其中：

R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-NR7R8、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，及-O-(C₃-C₉)取代的环烷基、芳基、杂芳基，以及杂环基；

R4、R7和R8独立地选自H、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)取代的烷基；

R5选自H、-(C₁-C₆)烷基和-CH₂R6；

R6选自-O-P(＝O)(OH)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C₁-C₆)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(-(C₁-C₆)烷基)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH₂)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH₂)-苯基)₂、羧酸基、氨基羧酸基，及肽；

R9选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；

Q选自芳基、杂芳基、杂环基、烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基，及取代的烷基；

T为-CH₂-、-C(O)-，或键；当T为键，Y为键，W为键，X为-CH₂-，及m＝1时，n＝1；

V和Z独立地选自O、S和H₂；

X独立地选自-CH₂-、-NR8、S、O，和键；

Y和W独立为-CH₂-或键；

m为1或2；

n为1或2；

其中X、Y和W不可全部为键。

本发明也提供一种药用组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂在一起的、如权利要求1定义的式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药用组合物还包含第二个化学治疗剂。

本发明还提供一种治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括对有需要的患者给予与药学上可接受的载体组合的、治疗有效量的如权利要求1定义的式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药或其代谢物，其中该细胞增殖性疾病被治疗。在一个实施方案中，患有增殖性疾病的细胞含有编码c-Met的DNA。在又一个实施方案中，该细胞具有组成性加强的c-Met活性。

本发明的其它特征及优点由本文提供的补充的说明包括不同实施例将更为明显。所提供的实施例举例说明可用于实施本发明的不同组分及方法。所述实施例并非限制要求保护的本发明。基于本公开，熟练的技术人员可识别和采用用于实施本发明的其它组分及方法。

附图简述

图1A显示经met siRNA(伴有和不伴有ZvAD-FMK胱天蛋白酶抑制作用)的c-Met路径的抑制作用对HT29细胞的影响。

图1B显示met siRNA对HT29细胞中的GAPDH及c-Met剔除的效果。

发明详述

1.

本发明提供一种式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐：

其中U独立地选自：

其中：

R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-NR7R8、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，以及-O-(C₃-C₉)取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；

R4、R7和R8独立地选自H、-(C₁-C₄)烷基，及-(C₁-C₄)取代的烷基；

R5选自H、-(C₁-C₆)烷基和-CH₂R6；

R6选自-O-P(＝O)(OH)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C₁-C₆)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(-(C₁-C₆)烷基)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH₂)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH₂)-苯基)₂、羧酸基、氨基羧酸基，以及肽；

Q选自芳基、杂芳基、杂环基、烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基和取代的烷基；

V及Z独立地选自O、S和H₂；

X独立地选自-CH₂-、-NR8、S、O，及键；

Y和W独立为-CH₂-或键；

m为1或2；

n为1或2；

其中X、Y和W不可全部为键。

如于本说明书及所附的权利要求书中使用的，除非另行定义，否则本文使用的全部科技术语皆具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同意义。在术语的意义有冲突时，以本说明书为主。下列术语通常具有下述意义。

术语“烷基”指含有碳和氢的饱和基团。烷基可为直链或支链。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基、仲丁基等。烷基可以范围表示，因此例如(C₁-C₆)烷基为在直链或支链烷基主链中含1至6个碳原子的烷基。取代和未取代的烷基可独立为(C₁-C₅)烷基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)烷基或(C₅-C₁₀)烷基。除非明白陈述，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。

“环烷基”指于该”环部分”具有所指定的碳原子数目的环状烷基，其中“环部分”可含有一个或多个呈稠环、螺环或桥接环结构的环结构。例如，C3至C6环烷基(例如(C₃-C₆)环烷基)为环中含3至6个碳原子的环结构。当未给出范围时，则环烷基于环部分含有3至9个碳原子((C₃-C₉)环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。优选的环烷基于环结构中具有3、4、5、6、7、8、9，即3至9个碳原子。

术语“取代的烷基”和“取代的环烷基”指用独立地选自氟、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₆)烷基和-NR7R8(此处R7和R8独立地选自氢及-(C₁-C₆)烷基)中的一个或多个取代基取代的、如上所定义的烷基和环烷基。

术语“芳基”指具有1、2或3个芳环的芳族碳环基。芳基的实例包括但非限于苯基、萘基等。芳基包括与一个或多个含4-9成员的另外的非芳族碳环或杂环稠合的1、2或3个芳环。稠合的芳基的实例包括苯并环丁基、茚满基、四氢亚萘基(napthylenyl)、1，2，3，4-四氢菲基、四氢蒽基、1，4-二氢-1，4-甲撑萘基、苯并间二氧杂环戊烯基。

术语“杂芳基”指具有1、2，或3个芳环且于芳环中含有1-4个杂原子(包括氮、硫或氧)的杂芳族(杂芳基)基团。杂芳基包括与一个或多个含4-9个成员的另外的非芳环稠合的含1-4个杂原子的1、2或3个芳环结构。在芳环中含有单一类型杂原子的杂芳基以其所含的杂原子类型标示，因此，含氮杂芳基、含氧杂芳基和含硫杂芳基分别表示含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳族基团。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三唑基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基等。

术语“取代的芳基”和“取代的杂芳基”指用独立地选自下列中的一个或多个取代基取代的如上定义的芳基和杂芳基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，和-O-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环基和-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基。

术语“杂环基”或”杂环”指饱和或未饱和的、稳定的非芳环结构，其可经稠合、螺接或桥接而形成另外的环。各杂环包含一个或多个碳原子及选自氮、氧和硫的1至4个杂原子。“杂环基”或“杂环”包括稳定的非芳族3-7员单环杂环结构及8-11员二环杂环结构。杂环基基团可附接于任何环内碳或氮原子，结果导致稳定结构的形成。优选的杂环包括3-7员单环杂环(更优选为5-7员单环杂环)和8-10员双环杂环。此类基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂

基、氮杂

基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烯基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、二硫杂环戊烯基、环丁砜基、二氧六环基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃基、奎宁环基(1-氮杂双环[2.2.2]辛基)和托烷基(tropanyl)(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)。

为用于R6取代基，术语“羧酸基”指-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基、-O-C(＝O)-(C₃-C₉)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂芳基或-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂环基形式的基团。包括于“羧酸基”中的为用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基、-O-C(＝O)-(C₃-C₉)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂芳基或-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂环基形式的基团：F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5’R6’、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)取代的烷基、-S-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基、-O-(C₃-C₉)取代的环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环基、-(S(＝O)₂)-(C₁-C₆)烷基、-NH-C(＝NH)-NH₂(即胍基)、-COOH和-C(＝O)-NR5’R6’，此处R5’和R6’独立地选自氢及-(C₁-C₆)烷基。此外，为用于R6取代基，术语“氨基羧酸基”指羧酸基团，包括用一个或多个前述取代基取代的羧酸基，其带有一个或多个独立选择的-NR5’R6’形式的氨基，此处R5’和R6’独立地选自氢及(C₁-C₆)烷基。

在本发明的一个实施方案中，R6为α氨基酸或亚氨基酸，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或其外消旋混合物。在本发明的另一个实施方案中，R6为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸中的α氨基酸或亚氨基酸。

为用于R6取代基，术语“肽”指二肽、三肽、四肽或五肽，其在水解时分别可释放2、3、4或5个氨基酸或亚氨基酸(例如脯氨酸)。为用于R6，肽通过酯键而连接于分子的其余部分。在一个实施方案中，R6的肽包含α氨基酸或亚氨基酸，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或其外消旋混合物；以及在该实施方案的更优选的变体中，涉及酯键的羧基为肽的羧基端COOH基团而与侧链羧基相对。在本发明的另一个实施方案中，R6为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸中的α氨基酸或亚氨基酸；以及在本优选的实施方案的更优选变体中，涉及酯键的羧基为肽的羧基端COOH基团而与侧链羧基相对。

在一个实施方案中，Q为吲哚基或用独立地选自以下的一或多个取代基取代的吲哚基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，和-O-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环和-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基。

在一个实施方案中，V和Z均为O。

在一个实施方案中，R5为H。

在一个实施方案中，X选自-(NR8)-、S和O。

于备选的实施方案中，X为-CH₂-。在又一个实施方案中，Y为键。于更进一步的实施方案中，m为2，W为-CH₂-和n为1。

在一个实施方案中，U为

在一个实施方案中，T为-CH₂-。于备选的实施方案中，T为-C(O)-。

在又一个实施方案中，U为

在备选的实施方案中，U为

在更进一步的实施方案中，本发明的化合物选自(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮，及(±)-反式-3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮。

期望涵盖全部本发明化合物的立体异构体，无论是呈混合物或呈纯形式或基本纯形式，包括外消旋混合物的结晶形式和各异构体的结晶形式。根据本发明的化合物的定义涵盖全部可能的立体异构体(如各个非对称中心的R和S构型)及其混合物。其尤其特别地涵盖具有特定活性的外消旋形式及分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶、经手性柱层析分离或超临界流体层析进行拆分。各光学异构体可通过常规方法，例如使用旋光性酸形成盐，接着结晶而由外消旋体获得。此外，全部几何异构体，例如在双键的E和Z构型均在本发明的范围内，除非另外描述。本发明的某些化合物可呈互变异构形式。除非另外描述，否则所述化合物的所有这样的互变异构形式均在本发明的范围内。本发明也包括一种或多种类似物或衍生物的区域异构混合物。

如此处所用的，术语“盐”为药学上可接受的盐，并可包括酸加成盐，包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子例如Na⁺、K⁺、Li⁺、碱土金属盐如Mg或Ca，或有机胺盐。

如此处所用的，术语“代谢物”指本发明化合物的代谢产物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物，其于活体内显示出类似于本发明的所述化合物的活性。

如此处所用的，术语“前药”指共价连接于一个或多个前体部分，例如氨基酸部分或其它水溶性部分的本发明化合物。本发明化合物可通过水解、氧化，和/或催化释放机理而由前体部分释放。在一个实施方案中，本发明的前药组合物显示出增加的水溶性、改进的稳定性，及改善的药动学特性的额外优点。前体部分可经选择来获得期望的前药特性。例如前体部分例如氨基酸部分或其它水溶性部分例如R5内部的磷酸根可基于溶解度、稳定性、生物利用度，和/或活体内传递或吸收而选用。

2.吡咯烷-2，5-二酮的合成

有机分子的制备及官能团转换和处理包括保护基的使用的标准合成方法及程序可得自相关科学参考文献或得自该领域的标准参考教科书。虽然并不限于任何一个或多个来源，已经确认的有机合成参考教科书包括：Smith，M.B.；March，J.March的当代有机化学：反应、机理及结构(March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and structure)，第5版，John Wiley&Sons：纽约，2001年；及Greene，T.W.；Wuts，P.G.M有机合成的保护基，第3版；JohnWiley&Sons：纽约，1999年。下文描述的合成方法被设计用于举例说明，但不限制本发明化合物的制备的通用程序。

2.1吡咯烷-2，5-二酮的合成的通用程序

本发明提供式IAa、IBb、IIAa或IIBb的吡咯烷-2，5-二酮化合物。通过一系列反应可实现式IAa、IBb、IIAa，以及IIBb化合物的制备，所述反应始于式IV、VII、IX或XIII的氧代乙酸与式III、VI或XI的酰胺的反应，形成式V、VIII、X、XII或XIV的吡咯-2，5-二酮，接着被还原为式IAa、IBb、IIAa，或IIBb的吡咯烷-2，5-二酮，如流程1-5所示。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

2.1.1.式V、VIII、X、XII和XIV的吡咯-2，5-二酮的合成

式IV、VII、IX或XIII的氧代乙酸酯与式III、VI或XI化合物缩合，得到式V、VIII、X、XII和XIV化合物的反应在任何适当的无水溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、乙醚等中，在碱的存在下进行。为了达成反应目的，合适的式IV、VII、IX或XIII的氧代乙酸酯包括但不限于烷基酯，此处R10为(C₁-C₄)烷基，和优选的酯包括甲酯及乙酯。用于反应的合适的碱包括低分子量的烷基醇的碱金属盐，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，和叔丁醇的碱金属盐。优选的低分子量烷基醇的碱金属盐包括钠盐及钾盐，叔丁醇钾(t-BuOK)为优选的碱。典型地，反应于0℃进行2小时，但依据存在于式III、IV、VI、VII、IX、XI和VIII化合物上的特定取代基和所使用的溶剂，可改变反应时间及温度。反应温度可由-78℃变化至37℃且优选由-35℃至25℃或更优选由-15℃至10℃。反应时间通常与采用的温度成反比改变，可采用由约15分钟至24小时的合适的时间，更优选为30分钟至12小时及更优选为1小时至6小时。

2.1.2.式IAa、IBb、IIAa和IIBb化合物的制备

使式V、VIII、X、XII和XIV化合物还原而获得具有式IAa、IBb、IIAa或IIBb的相应的吡咯烷-2，5-二酮可采用多种程序进行，包括但不限于使用催化氢化还原(程序B)和使用镁于甲醇中还原(程序A)。如流程1所示，依据选择的还原反应及条件而定，反应主要获得式IAa和IBb化合物，或主要获得式IIAa和IIBb化合物。

式IAa和IBb化合物可经催化氢化直接还原式V、VIII、X、XII和XIV化合物而制备。式V、VIII、X、XII和XIV化合物的催化氢化可于合适的溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯或醇中，于贵金属催化剂上，于至少一大气压氢气下经48小时进行。多种低分子量烷基醇可用于进行还原，包括正丙醇、异丙醇、乙醇或甲醇。优选的醇为乙醇或甲醇，最优选为甲醇。载于炭上的贵金属催化剂(例如铂、钯、铑、钌等)优选用于式V、VIII、X、XII和XIV化合物的还原。在更优选的实施方案中，贵金属催化剂为载于活性炭上的钯。虽然于一大气压氢气下，于室温(25℃)经12-48小时的式V、VIII、X、XII和XIV化合物的还原通常适用于制备吡咯烷-2，5-二酮，但可改变氢气压力、反应时间及反应温度。3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的催化氢化说明于实施例6程序B中。

通过于无水醇中使用金属还原剂还原，可将式V、VIII、X、XII和XIV的吡咯-2，5-二酮还原而获得式IIAa和IIBb化合物的混合物。优选的金属还原剂为镁。反应典型地于氮气气氛下进行30分钟至6小时，其通过将式V、VIII、X、XII和XIV化合物与镁屑在选自甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的醇中加热至回流进行。甲醇为用于还原的优选的溶剂。于优选的实施方案中，反应于甲醇中进行约6小时，如实施例9程序A中关于制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的说明。

IAa和/或IBb化合物(其具有呈顺式构型的吡咯烷环取代基)通过用碱于合适的溶剂中处理，可被转化为IIAa与IIBb化合物的混合物(此处取代基呈反式构型)，或转化为式IAa、IBb、IIAa和IIBb的全部四种异构体的混合物。合适的溶剂可为醇、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。典型地，反应采用于醇溶剂中的(C₁-C₄)烷基醇的碱金属盐(例如于甲醇中的甲醇钠或甲醇钾，于乙醇中的乙醇钠或乙醇钾，于叔丁醇中的叔丁醇钠或叔丁醇钾)，于叔丁醇中的叔丁醇钾为优选的碱金属盐及溶剂混合物。反应通常在0℃至反应混合物的回流温度下进行4至48小时。于更优选的实施方案中，反应于室温(25℃)至混合物的回流温度下进行8至24小时，在甚至更优选的实施方案中，反应于约50℃，在叔丁醇钾叔丁醇的混合物中进行约16小时。反应时间短且温度低有利于仍然含有化合物IAa和/或IBb的混合物的形成。

2.1.3.式IAa、IBb、IIAa和IIBb化合物的分离

当期望分离具有式IAa、IBb、IIAa或IIBb结构式的单一产物时，可将产物于一种或多种层析介质上经层析分离。层析可以以制备性规模或分析规模进行来测定样本中所存在的产物的特征及纯度。虽然任一种合适的层析介质，包括但不限于二氧化硅、C18二氧化硅、反相、离子交换、手性层析介质，或其任一种组合可有利地用于制备，但特定层析介质及具有式IAa、IBb、IIAa和IIBb产物的分离条件的适合性将取决于化合物上所存在的取代基。在优选的实施方案中，采用HPLC进行层析分离。在其它优选的实施方案中，使用超临界流体层析进行分离。当采用超临界流体层析时，CO₂或CO₂与其它溶剂包括乙腈(ACN)、甲醇、乙醇、异丙醇，或己烷的混合物为优选的流动相，CO₂与甲醇的混合物为最优选。多种层析介质(静止相)可用于超临界流体层析，包括但不限于ChiralCel OA、OB、OD或OJ；ChiralPak AD或AS；Cyclobond I、II或III；及Chirobiotic T、V，和R介质。

在另一个优选的实施方案中，当产物为式IAa、IBb、IIAa或IIBb的单一异构体时，通过使用

AD柱(Daicel(U.S.A.)Inc.Fort Lee，NJ)可分离含有两种或更多种异构形式的混合物。在该实施方案中，产物被施用于甲醇中的AD柱上，柱随后以甲醇洗脱。

式IAa、IBb、IIAa或IIBb化合物的各个外消旋形式也可通过物理方法，例如非对映异构体衍生物的分级结晶或结晶而拆分。此外，通过常规方法，例如使用旋光性酸形成盐，当适用时接着经结晶化，由外消旋混合物获得各光学异构体。

2.2.制备式VI和VII化合物，其中Y为键

可用于式V、VIII、X、XII和XIV的吡咯-2，5-二酮的合成的式VI和VII化合物可被购得或通过多种合成途径例如后文说明的合成途径获得。

2.2.1.制备式VII化合物，其中Y为键

式VII化合物可由相应的式A化合物制备，此处X选自-(CH₂)-、-(NR6)-、S和O，R8选自氢、-(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)取代的烷基、(C₃-C₉)环烷基、(C₃-C₉)取代的环烷基，及-O-(C₁-C₆)烷基和m为1或2。式A的示例性化合物包括1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂

6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯或2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]硫氮杂

(thiazepine)。该制备始于式A化合物转化为相应的式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。式B的乙酯被环化而形成式C化合物，其转化为游离酸D，后者经脱羧基获得期望的三环产物E。随后三环产物E与草酰氯反应，于醇性碱中经后处理，获得相应的式VII化合物。流程6举例说明由式A化合物起始的反应顺序。

通过流程6的反应顺序，式A化合物转化为式VII化合物的一些合适的条件说明于本文中。通过使用丙酮酸溴乙酯于无水醚例如THF中，于室温下处理约24小时，可将式A化合物转化为相应的式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯用无水氯化镁于2-甲氧基乙醇中，于约125℃处理30分钟至2小时，优选1小时，导致相应的式C三环羧酸酯的形成。随后此化合物向式D游离酸的转化可于含水碱中经水解完成。在优选的实施方案中，反应在含水碱包括但不限于NaOH或KOH最佳，在作为助溶剂的醇存在下进行。优选的醇助溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，以乙醇作为更优选的助溶剂。反应典型地通过将混合物加热至回流经2小时进行，需要时也可改变反应时间及反应温度。式D化合物的氧化脱羧基化可通过多种适合用于芳族酸的脱羧基化的程序进行。在优选的实施方案中，式D化合物的脱羧基化通过将游离酸与亚铬酸铜(CuO-Cr₂O₃)一起于喹啉中加热约2小时进行，获得式E的脱羧基化产物。式E化合物通过与草酰氯反应，接着使用无水醇与醇的碱金属盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)的混合物处理，可完成式E化合物向式VII化合物的转化。草酰氯与式E化合物的反应典型地于包括醚的无水溶剂中，于约-78℃至约10℃的温度下进行。在优选的实施方案中，反应在约-25℃至约5℃的温度下，采用醚作为溶剂进行。在更优选的实施方案中，反应于0℃进行。进行该反应的优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、乙醚等。

流程6

2.2.2.式VI化合物的制备

式VI化合物为取代的乙酰胺，其可经市售购得或由市售可获得的起始原料制备。市售可获得的乙酰胺包括：2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺、2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺、2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺、2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺、2-苯基乙酰胺、2-(4-甲基苯基)乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、N-环戊基-2-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)乙酰胺、2-苯氧基乙酰胺、2-(2-甲基苯氧基)乙酰胺、2-(4-氟代苯氧基)乙酰胺、2-(4-吡啶基)乙酰胺，和2-[(4-氯代苯基)硫烷基]乙酰胺，其可得自多个来源包括Sigma Aldrich ChemicalCo.，St.Louis Mo。式VI化合物也可通过将游离酸转化为其酰氯，接着与氨反应而由其相应的游离酸制备。

3.治疗方法

如在本文所用的，“患者”可为任何哺乳动物，例如人、灵长类、小鼠、大鼠、犬、猫、牛、马、猪、羊、山羊、骆驼。在一个优选的方面，患者为人类。

如在本文所用的，“有需要的患者”为患有细胞增殖性疾病的患者，或相对于大部分群体具有较高的发生细胞增殖性疾病风险的患者。在一个方面，有需要的患者患有癌前病变。在优选的方面，有需要的患者患有癌症。

如在本文所用的，术语“细胞增殖性疾病”指其中可能导致不需要的病症或疾病(其可能为或可能不为癌性的)发生的细胞不受调节的或异常的生长或二者的病症。在一个方面，细胞增殖性疾病包括非癌性病变例如类风湿性关节炎；炎症；自身免疫性疾病；淋巴增殖性疾病；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其它关节病变；败血病；败血性休克；内毒性休克；格兰氏阴性败血病；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；胰纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；过敏性肠综合征；热病；血管再狭窄；脑型疟症；中风及缺血性损伤；神经创伤；阿尔兹海默氏病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼原虫病；莱姆病；莱特氏(Reiter’s)综合征；急性滑膜炎；肌肉退化；滑囊炎；腱炎(tendonitis)；腱鞘炎；疝形成(herniated)、破裂，或椎间盘突出综合征；骨硬化症；血栓症；再狭窄；石棉沉着病；肺肉瘤病；骨质吸收病如骨质疏松症；移植物对宿主反应；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛(fibromyalgia)；艾滋病及其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒及巨细胞病毒；及糖尿病。在另一方面，细胞增殖性疾病包括癌前期或癌前病变。在另一方面，细胞增殖性疾病包括癌症。欲治疗的多种癌症包括但不限于乳癌、肺癌、结肠直肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝肿瘤、脑癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、血液肿瘤，以及淋巴肿瘤，包括远离原发性肿瘤位置的其它组织或器官的肿瘤转移损害。欲治疗的癌症包括但不限于肉瘤、癌瘤，以及腺癌。在一个方面，”前癌细胞”或”癌前细胞”为表现属于前癌或癌前病变的细胞增殖性疾病的细胞。在另一方面，”癌细胞”或”癌化细胞”为表现出属于癌症的细胞增殖性疾病的细胞。任一种可重复再现的措施手段皆可用来鉴别癌细胞或癌前细胞。在优选的方面，癌细胞或癌前细胞为经组织样本(例如活组织检查样本)的组织学分型或分级来鉴别。在另一方面，癌细胞或癌前细胞通过使用合适的分子标记来鉴别。

“血液系统的细胞增殖性疾病”为涉及血液系统细胞的细胞增殖性疾病。在另一方面，血液系统的细胞增殖性疾病包括淋巴瘤、白血病、骨髓肿瘤、肥大细胞肿瘤、骨髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、类淋巴肉芽肿病、类淋巴丘诊病、真性红血球增多症、慢性髓细胞性白血病、病因不明的骨髓化生，以及原发性血小板增多症。在另一方面，血液系统的细胞增殖性疾病包括血液系统的增生、发育不良，以及化生。在优选的方面，本发明的组合物可用于治疗选自本发明的血癌或本发明的血细胞增殖性疾病的癌症。在一个方面，本发明的血癌包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、儿童期淋巴瘤及淋巴细胞起源及皮肤起源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、丝状细胞(hairy-cell)白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病，以及肥大细胞白血病)、骨髓肿瘤及肥大细胞肿瘤。

“肺的细胞增殖性疾病”为涉及肺细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，肺的细胞增殖性疾病包括影响肺细胞的全部细胞增殖性疾病类型。在一个方面，肺的细胞增殖性疾病肺癌、肺的前癌或癌前病变、肺的良性生长或损害，以及肺的恶性生长或损害，以及肺以外的身体其它组织及器官的转移损害。在优选的方面，本发明的组合物可用于治疗肺癌或肺细胞增殖性疾病。在一个方面，肺癌包括所有类型的肺部癌症。在另一方面，肺癌包括恶性肺肿瘤、原位癌瘤、典型癌性肿瘤，以及非典型癌性肿瘤。在另一方面，肺癌包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞状细胞癌，以及间皮瘤。在另一方面，肺癌包括“结痂癌瘤”、支气管肺泡癌、巨细胞癌、纺锤状细胞癌，以及大细胞神经内分泌癌。在另一方面，肺癌包括有组织异质性及超结构异质性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。

在另一方面，肺的细胞增殖性疾病包括影响肺细胞的所有类型的细胞增殖性疾病。在一个方面，肺的细胞增殖性疾病包括肺癌、肺的癌前病变。在一个方面，肺的细胞增殖性疾病包括肺的增生、化生，以及发育不良。在另一方面，肺的细胞增殖性疾病包括石棉诱发的过度增生、鳞状细胞化生，以及良性反应性间皮化生。在另一方面，肺的细胞增殖性疾病包括以层状鳞状上皮置换柱状上皮及粘膜发育不良。在另一方面，暴露于吸入有害环境因子例如香烟及石棉的个体可能有较高发生肺细胞增殖性疾病的风险。在另一方面，先前有肺病可能促成患者容易发生肺细胞增殖性疾病包括慢性间质性肺病、坏死性肺病、硬皮病、类风湿病、肉状瘤病、间质性肺炎、肺结核、疲劳性肺炎(repeated pneumonias)、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉沉着病、纤维硬变的肺泡炎，以及何杰金氏病。

“结肠的细胞增殖性疾病”为涉及结肠细胞的细胞增殖性疾病。在一个优选的方面，结肠的细胞增殖性疾病为结肠癌。在优选的方面，本发明的组合物可用于治疗结肠癌或结肠的细胞增殖性疾病。在一个方面，结肠癌包括所有类型的结肠癌。在另一方面，结肠癌包括散发性结肠癌及遗传性结肠癌。在另一方面，结肠癌包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型癌性肿瘤及非典型癌性肿瘤。在另一方面，结肠癌包括腺癌、鳞状细胞癌，以及腺鳞状细胞癌。在另一方面，结肠癌与选自遗传性非息肉症结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉症、Gardner’s综合征、Peutz-Jeghers综合征、Turcot’s综合征和幼年型息肉症的遗传性综合征相关联。在另一方面，结肠癌由选自遗传性非息肉症结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉症、Gardner’s综合征、Peutz-Jeghers综合征、Turcot’s综合征及幼年型息肉症的遗传性综合征所引发。

在一方面，结肠的细胞增殖性疾病包括所有类型的影响结肠细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，结肠的细胞增殖性疾病包括结肠癌、结肠癌前病变、结肠的腺瘤性息肉症，以及结肠的异时性(metachronous)损害。在一个方面，结肠的细胞增殖性疾病包括腺瘤。在一个方面，结肠的细胞增殖性疾病以结肠的增生、化生，以及发育不良为特征。在另一方面，可使个体易于发生结肠细胞增殖性疾病的先前的结肠疾病包括先前结肠癌。在另一方面，可使个体易于发生结肠的细胞增殖性疾病的目前疾病包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎。在一个方面，结肠的细胞增殖性疾病与选自p53、ras、FAP及DCC中的基因突变相关。在另一方面，由于选自于p53、ras、FAP及DCC的基因存在突变，所述个体有发生结肠的细胞增殖性疾病的升高的风险。

“前列腺的细胞增殖性疾病”为涉及前列腺细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，前列腺的细胞增殖性疾病包括所有类型的影响前列腺细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，前列腺的细胞增殖性疾病包括前列腺癌、前列腺前癌或癌前病变、前列腺的良性生长或损害，以及前列腺的恶性生长或损害，以及前列腺以外的身体组织及器官的转移损害。在另一方面，前列腺的细胞增殖性疾病包括前列腺的增生、化生，以及发育不良。

“皮肤的细胞增殖性疾病”为涉及皮肤细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，皮肤的细胞增殖性疾病包括所有类型的影响皮肤细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，皮肤的细胞增殖性疾病包括皮肤前癌或癌前病变、皮肤的良性生长或损害、黑素瘤、恶性黑素瘤，以及皮肤的其它恶性生长或损害，以及皮肤以外的身体组织及器官的转移损害。在另一方面，皮肤的细胞增殖性疾病包括皮肤的增生、化生，以及发育不良。

“卵巢的细胞增殖性疾病”为涉及卵巢细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，卵巢的细胞增殖性疾病包括所有类型的影响卵巢细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，卵巢的细胞增殖性疾病包括卵巢前癌或癌前病变、卵巢的良性生长或损害、卵巢癌、卵巢的恶性生长或损害，以及卵巢以外的身体组织及器官的转移损害。在另一方面，卵巢的细胞增殖性疾病包括卵巢的增生、化生，以及发育不良。

“乳房的细胞增殖性疾病”为涉及乳房细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，乳房的细胞增殖性疾病包括所有类型的影响乳房细胞的细胞增殖性疾病。在一个方面，乳房的细胞增殖性疾病包括乳癌、乳房前癌或癌前病变、乳房的良性生长或损害，以及乳房的恶性生长或损害，以及乳房以外的身体组织及器官的转移损害。在另一方面，乳房的细胞增殖性疾病包括乳房的增生、化生，以及发育不良。

在一个方面，乳房的细胞增殖性疾病为乳房的癌前病变。在一个方面，本发明的组合物可用于治疗乳房的癌前病变。在一个方面，乳房的癌前病变包括乳房的非典型增生、原位乳管癌(DCIS)、乳管内癌、原位乳小叶癌(LCIS)、乳小叶肿瘤，以及乳房的零期或零级生长或损害(例如零期或零级乳癌或原位癌)。在另一方面，乳房的癌前病变根据美国癌症联合委员会(AJCC)所采用的TNM分类体系分期，其中原发性肿瘤(T)标示为T0或Tis期；以及其中区域淋巴结(N)标示为N0期；以及其中远程转移(M)标示为M0期。

在优选的方面，乳房的细胞增殖性疾病为乳癌。在优选的方面，本发明的组合物可用于治疗乳癌。在一个方面，乳癌包括所有类型的乳癌。在一个方面，乳癌包括原发性上皮乳癌。在另一方面，乳癌包括其中乳房涉及其它肿瘤例如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤的癌症。在另一方面，乳癌包括乳房癌、乳管癌、乳小叶癌、未分化的乳癌、乳房的叶状柄囊肉瘤、乳房的血管肉瘤，以及原发性乳房淋巴瘤。在一个方面，乳癌包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期乳癌。在一个方面，乳管癌包括侵袭性癌、主要带有管内成分的原位侵袭性癌、炎性乳癌、以及带有选自于粉刺、粘液(胶体)、髓质、带有淋巴细胞浸润的髓质、乳头状、纤维硬变，以及管状的组织学类型的乳管癌。在一个方面，乳小叶癌包括主要带有原位成分的侵袭性小叶癌、侵袭性小叶癌及浸润性小叶癌。在一个方面，乳癌包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、带有乳管内癌的佩吉特氏病及带有侵袭性乳管癌的佩吉特氏病。在另一方面，乳癌包括有组织学异质性及超结构异质性(例如混合细胞型)的乳房肿瘤。

在优选的方面，本发明的化合物可用于治疗乳癌。在一个方面，待治疗的乳癌包括家族性乳癌。在另一方面，待治疗的乳癌包括散发性乳癌。在一个方面，待治疗的乳癌发生于男性患者。在一个方面，待治疗的乳癌发生于女性患者。在一个方面，待治疗的乳癌发生于停经前女性或停经后女性患者。在一个方面，待治疗的乳癌发生于等于或大于30岁的患者或小于30岁的患者。在一个方面，待治疗的乳癌发生于等于或大于50岁的患者或小于50岁的患者。在一个方面，待治疗的乳癌发生于等于或大于70岁的患者或小于70岁的患者。

在一个方面，待治疗的乳癌经过分型鉴别为BRCA1、BRCA2，或p53的家族性突变或自发性突变。在一个方面，待治疗的乳癌被分型为具有HER2/neu基因扩增，过度表达HER2/neu，或有低度、中度或高度HER2/neu表达。在另一方面，待治疗的乳癌已经对选自雌激素受体(ER)、黄体酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29，以及c-Met的标记分型。在一个方面，待治疗的乳癌已经被分型为ER-未知、ER-富含的或ER-贫乏的。在另一方面，待治疗的乳癌已经被分型为ER-阴性或ER-阳性。乳癌的ER分型可通过任一种可重复再现的方法进行。在优选的方面，乳癌的ER分型可如肿瘤学(Onkologie)27：175-179(2004)所述进行。在一个方面，待治疗的乳癌已经被分型为PR-未知的、PR-富含的或PR-贫乏的。在另一方面，待治疗的乳癌已经分型为PR-阴性或PR-阳性。在另一方面，待治疗的乳癌已经分型为受体阳性或受体阴性。在一个方面，待治疗的乳癌已经被定型为与CA 15-3或CA 27-29或二者升高的血液水平相关。

在一个方面，待治疗的乳癌包括局限性乳房肿瘤。在一个方面，待治疗的乳癌包括与前哨(sentinel)淋巴结(SLN)活组织检查呈阴性相关的乳房肿瘤。在一个方面，待治疗的乳癌包括与前哨淋巴结(SLN)活体组织检查呈阳性相关的乳房肿瘤。在另一方面，待治疗的乳癌包括与一个或多个阳性腋下淋巴结相关的乳房肿瘤，其中腋下淋巴结已经通过任一种适用方法分期。在另一方面，待治疗的乳癌包括已经分型为淋巴结阴性状态(例如淋巴结阴性)或淋巴结阳性状态(例如淋巴结阳性)的乳房肿瘤。在另一方面，待治疗的乳癌包括已经转移至身体其它部位的乳房肿瘤。在一个方面，待治疗的乳癌归类为已经转移至选自骨骼、肺、肝或脑的部位的乳房肿瘤。在另一方面，待治疗的乳癌根据选自转移性、局限性、区域性、局部区域性、局部恶化性、远程、多中心、两侧、单侧、对侧、新诊断、复发，以及无法手术的特征分类。

在一个方面，本发明化合物可用于相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者中治疗或预防乳房细胞增殖性疾病或治疗或预防乳癌。在一个方面，相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者为有家族史或个人乳癌病史的女性患者。在另一方面，相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者为于BRCA1或BRCA2或二者有生殖系列突变或自发性突变的女性患者。在一个方面，相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者为有乳癌家族病史及于BRCA1或BRCA2或二者有生殖系突变或自发性突变的女性患者。在另一方面，相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者为大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁，或大于90岁的女性。在一个方面，相对于大多数群体有升高的乳癌发生风险的患者为患有非典型乳房增生、原位乳管癌(DCIS)、乳管内癌、原位乳小叶癌(LCIS)、乳小叶增生，或乳房的零期生长或损害(例如零期或零级乳癌或原位癌瘤)的患者。

在另一方面，待治疗的乳癌根据Scarff-Bloom-Richardson系统进行组织学分级，其中乳房肿瘤被赋有1、2，或3的有丝分裂计数评分；1、2，或3的核多形性分数；1、2，或3的微管形成分数；及3至9之间的Scarff-Bloom-Richardson总分。在另一方面，待治疗的乳癌已根据国际乳癌治疗共识评审小组规定的肿瘤等级(其选自于1级、1-2级、2级、2-3级，或3级)进行评级。

在一个方面，待治疗的癌症已经根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分类系统分期，其中肿瘤(T)被分成TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；以及其中区域淋巴结(N)被分类为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b，或N3c期；以及其中远程转移(M)被分类为MX、M0或M1期。在另一方面，待治疗的癌症已经根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。在另一方面，待治疗的癌症已经根据AJCC分类分为GX级(如无法评估的等级)、1级、2级、3级或4级。在另一方面，待治疗的癌症已经根据AJCC病理分类(pN)分期为pNX、pN0、pN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b，或pN3c。

在一个方面，待治疗的癌症包括已经确定为直径小于或等于约2厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症包括已经确定为直径由约2厘米至约5厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症包括已经确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。另一个面相中，待治疗的癌症包括已经确定为直径大于5厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症通过显微镜外观检查分类为良好分化、中等分化、不良分化或未分化。在另一方面，待治疗的癌症通过显微镜外观检查对有丝分裂计数数目(例如细胞分裂数量)或核多形性(例如细胞的改变)进行分类。在另一方面，待治疗的癌症经显微镜外观检查分类为与坏死面积(例如濒死细胞或变性中的细胞面积)相关。在一个方面，待治疗的癌症被分类为具有异常的染色体组型、具有异常的染色体数目，或有外观异常的一个或多个染色体。在一个方面，待治疗的癌症被分类为非整倍体、三倍体、四倍体，或具有变更的染色体倍体。在一个方面，待治疗的癌症被分类为具有染色体易位或整个染色体的缺失或重复(duplication)，或染色体部分的缺失、重复或扩增区。

在一个方面，待治疗的癌症通过DNA细胞计量术、流式细胞计量术或影像细胞计量术评估。在一个方面，待治疗的癌症分型为于细胞分裂的合成期(例如于细胞分裂的S期)具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％细胞。在一个方面，待治疗的癌症分型为具有低S-期部分(fraction)或高S-期部分。

如在本文所用的，“正常细胞”为不能分类为”细胞增殖性疾病”的一部分的细胞。在一个方面，正常细胞缺乏可能导致非期望的病情或疾病发展的失调生长或异常生长或二者。例如，正常细胞具有发挥正常功能的细胞周期限制点控制机理，该机理防止失调生长或异常生长。

如在本文所用的，“接触细胞”指其中化合物或其它物质组合物直接接触细胞，或足够接近来诱发细胞的所需生物效应的状况。

如在本文所用的，“候选化合物”指在一项或多项体外或活体内生物分析中已经经过测试或将测试的本发明化合物，来确定该化合物是否在细胞、组织、系统、动物或人体中可能引起研究者或临床医师所寻求的所需生物学反应或医学反应。在一个方面，候选化合物为式Ia、Ib、IIa或IIb化合物。在优选的方面，生物学反应或医学反应为癌症的治疗。在另一方面，生物学反应或医学反应为细胞增殖性疾病的治疗或预防。在一个方面，体外或活体内生物分析包括但不限于酶促活性分析、电泳迁移率变动分析、报导基因分析、体外细胞存活率分析。

如在本文所用的，“单一疗法”指将单一活性化合物或治疗性化合物给予有需要的患者。优选地，单一疗法将涉及给予治疗有效量的活性化合物。例如，使用IIa的单一疗法治疗癌症包括将治疗有效量的IIa或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予需要治疗癌症的患者。单一疗法可与组合疗法成对比，其中给予多种活性化合物的组合物，优选的组合中的各个成分以治疗有效量存在。在一个方面，使用本发明化合物的单一疗法比组合疗法在诱发期望的生物效果方面更有效。

如在本文所用的，“治疗”一词说明用于对抗疾病、病症或紊乱的患者的管理与护理，治疗包括给予本发明化合物来预防症状或并发症的发生，减轻症状或并发症，或清除疾病、病症或紊乱。

在一个方面，治疗癌症导致肿瘤大小的缩小。肿瘤大小的缩小也被称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗后，相对于治疗前的肿瘤大小，肿瘤大小缩小5％或以上；更优选肿瘤大小缩小10％或以上；更优选缩小20％或以上；更优选缩小30％或以上；更优选缩小40％或以上；甚至更优选缩小50％或以上；及最优选缩小大于75％或以上。肿瘤大小可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，肿瘤大小可以肿瘤直径测定。

在另一方面，治疗癌症导致肿瘤体积的缩小。优选地，在治疗后，相对于治疗前肿瘤大小，肿瘤体积缩小5％或以上；更优选肿瘤体积缩小10％或以上；更优选缩小20％或以上；更优选缩小30％或以上；更优选缩小40％或以上；甚至更优选缩小50％或以上；及最优选缩小大于75％或以上。肿瘤体积可通过任一种可重复再现的测量手段测定。

在另一方面，治疗癌症导致肿瘤数目的减少。优选地，在治疗后，相对于治疗前的数目，肿瘤数目减少5％或以上；更优选肿瘤数目减少10％或以上；更优选减少20％或以上；更优选减少30％或以上；更优选减少40％或以上；甚至更优选减少50％或以上；及最优选减少大于75％或以上。肿瘤的数目可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，肿瘤数目可通过裸眼目测或以特定放大倍率计算可见肿瘤数目的测定。在优选的方面，特定放大倍率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。

在另一方面，治疗肿瘤导致距离原发性肿瘤部位远程的其它组织或器官中的转移病灶数目的减少。优选地，在治疗后，相对于治疗前的数目，转移病灶数目减少5％或以上；更优选转移病灶数目减少10％或以上；更优选减少20％或以上；更优选减少30％或以上；更优选减少40％或以上；甚至更优选减少50％或以上；及最优选减少大于75％或以上。肿瘤病灶的数目可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，转移损害数目可通过裸眼目测或以特定放大倍率计算可见的转移病灶数目的测定。在优选的方面，特定放大倍率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。

在另一方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比单独接受载体的群体，平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30日；更优选超过60日；更优选超过90日；及最优选超过120日。群体的平均存活时间的延长可通过任一种可重复再现的手段测定。在优选的方面，例如于使用活性化合物开始治疗后，通过计算群体的平均存活时间长度，可测定群体的平均存活时间的延长。在另一个优选的方面，例如通过计算使用活性化合物的第一轮治疗完成后群体的平均存活时间长度，也可测定群体的平均存活时间的延长。

在另一方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比未接受治疗的患者群体的平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30日；更优选超过60日；更优选超过90日；及最优选超过120日。群体的平均存活时间延长可通过任一种可重复再现的手段测定。在优选的方面，例如于使用活性化合物开始治疗后，通过计算群体的平均存活时间长度，可测定群体的平均存活时间的延长。在另一个优选的方面，例如通过计算使用活性化合物的第一轮治疗完成后群体平均存活时间长度，也可测定群体的平均存活时间的延长。

在另一方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比接受药物单一疗法的群体而该药物并非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30日；更优选超过60日；更优选超过90日；及最优选超过120日。群体的平均存活时间的延长可通过任一种可重复再现的手段测定。在优选的方面，例如于使用活性化合物开始治疗后，通过计算群体的平均存活时间长度，可测定群体的平均存活时间的延长。在另一个优选的方面，例如通过计算使用活性化合物的第一轮治疗完成后群体平均存活时间长度，也可测定群体的平均存活时间的延长。

在另一方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比单独接受载体的群体的死亡率降低。在另一方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比未接受治疗的群体的死亡率降低。在又一个方面，治疗癌症导致接受治疗的患者群体比接受药物单一疗法的群体而该药物并非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的死亡率降低。优选死亡率降低大于2％；更优选大于5％；更优选大于10％；及最优选大于25％。在优选的方面，接受治疗患者群体的死亡率降低可通过任一种可重复再现的手段测定。在另一个优选的方面，群体死亡率的降低例如可通过计算群体于使用活性化合物开始治疗后，每单位时间的疾病相关死亡平均数目的测定。在另一个优选的方面，群体死亡率的降低例如也可通过计算群体于使用活性化合物接受第一轮治疗完成后，每单位时间的疾病相关死亡的平均数目测定。

在另一方面，治疗癌症导致肿瘤生长速率的降低。优选地，在治疗后，相对于治疗前的数目，肿瘤生长速率降低至少5％；更优选肿瘤生长速率降低至少10％；更优选降低至少20％；更优选降低至少30％；更优选降低至少40％；更优选降低至少50％；甚至更优选降低至少60％；及最优选降低至少75％。肿瘤生长速率可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，肿瘤生长速率根据每单位时间的肿瘤直径的变化测定。

在另一方面，治疗癌症导致肿瘤再成长的减少。优选地，在治疗后，肿瘤再成长少于5％；更优选肿瘤再成长少于10％；更优选少于20％；更优选少于30％；更优选少于40％；更优选少于50％；甚至更优选少于60％；及最优选少于75％。肿瘤再成长可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，通过测量于治疗后先前的肿瘤缩小后肿瘤直径的增加来测定。在另一个优选的方面，肿瘤再成长的减少以治疗停止后肿瘤无法复发作指标。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病导致细胞增殖速率的减低。优选地，在治疗后，细胞增殖速率降低至少5％；更优选至少10％；更优选至少20％；更优选至少30％；更优选至少40％；更优选至少50％；甚至更优选至少60％；及最优选至少75％。细胞增殖速率可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，细胞增殖速率例如通过测量每单位时间组织样本中分裂中的细胞数目测定。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病导致增殖中的细胞比例降低。优选地，在处理后，增殖中的细胞比例减少至少5％；更优选至少10％；更优选至少20％；更优选至少30％；更优选至少40％；更优选至少50％；甚至更优选至少60％；及最优选至少75％。增殖中的细胞比例可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，通过相对于组织样本中的非分裂中的细胞数目，定量分裂中的细胞数目而测定增殖中的细胞比例。在另一个优选的方面，增殖中的细胞比例相当于有丝分裂指数。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病导致细胞增殖区域或区段大小的缩小。优选地，在处理后，相对于治疗前的大小，细胞增殖区域或区段的大小缩小至少5％；更优选缩小至少10％；更优选缩小至少20％；更优选缩小至少30％；更优选缩小至少40％；更优选缩小至少50％；甚至更优选缩小至少60％；及最优选缩小至少75％。细胞增殖区或区段的大小可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在优选的方面，细胞增殖区域或区段大小可以细胞增殖区域或区段的直径或宽度测定。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病导致有异常外观或形态的细胞数目或比例的减少。优选地，在治疗后，有异常形态的细胞数目相对于治疗前的数目减少至少5％；更优选减少至少10％；更优选减少至少20％；更优选减少至少30％；更优选减少至少40％；更优选减少至少50％；甚至更优选减少至少60％；及最优选减少至少75％。异常细胞外观或形态可通过任一种可重复再现的测量手段测定。在一个方面，异常细胞形态通过显微镜检例如使用反相组织培养显微镜测定。在一个方面，异常细胞形态呈现核多形性形式。

如在本文所用的，术语“选择性”意指在一个群体比在另一个群体中出现频率更高的趋势。在一个方面，比较的群体为细胞群体。在优选的方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选择性作用于癌细胞或癌前细胞，但不会作用于正常细胞。在另一个优选的方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选择性作用于调控一种分子标靶(例如c-Met)，但不会显著调控另一种分子标靶(如蛋白质激酶C)。在另一个优选的方面，本发明提供一种选择性抑制酶例如激酶的活性的方法。优选地，如果一事件更频繁地发生于群体A为发生于群体B的两倍，则该事件相对于群体B为选择性发生于群体A。更优选地，如果一个事件更频繁地发生于群体A超过5倍，则该事件为选择性发生的。更优选地，如果一个事件更频繁地发生于群体A超过10倍，则该事件为选择性发生的；更优选地，于群体A的发生频率比群体B大50倍；甚至更优选大于100倍；及最优选大于1000倍。例如，如果细胞死亡更频繁地发生于癌细胞为正常细胞的两倍，则称细胞死亡选择性地发生于癌细胞。

在优选的方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物调控分子标靶(例如c-Met的活性)。在一个方面，调控指刺激或抑制分子标靶的活性。优选地，相对于在相同条件下，但只缺乏所述化合物的存在下分子标靶的活性，本发明化合物调控分子标靶的活性，因而刺激或抑制该分子标靶的活性达至少2倍。更优选地，相对于在相同条件下，但只缺乏所述化合物的存在下分子标靶的活性，本发明化合物可调控分子标靶的活性，因而刺激或抑制该分子标靶的活性达至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍。分子标靶的活性可通过任一种可重复再现的手段测定。分子标靶的活性可于体外或活体内测定。例如，分子标靶的活性可于体外通过酶催化活性分析或DNA结合分析测定，或分子标靶的活性可于活体内通过分析报道基因的表达测定。

如在本文所用的，术语“同功酶选择性”指与酶的第二同功型比较，优先抑制或刺激酶的第一同功型(例如与激酶同功酶β比较，优先抑制或刺激激酶同功酶α)。优选地，本发明化合物证实达到生物效果所需的剂量至少4倍差异，优选10倍差异，更优选50倍差异。优选地，本发明化合物在整个抑制范围内证实此种差异，对感兴趣的分子标靶差异以IC₅₀，即50％抑制举例说明。

在优选的实施方案中，给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物至有需要的细胞或患者，导致c-Met活性的调控(即刺激或抑制)。如在本文所用的，c-Met活性指由c-Met所执行的任一种生物功能或活性。例如，c-Met功能包括下游靶蛋白的磷酸化。c-Met的其它功能包括衔接子蛋白例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cb1的自动磷酸化、结合，及信号转导子例如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1及2和FAK的激活。

在优选的实施方案中，给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物至有需要的细胞或患者，导致ERK1或ERK2或二者的调控(即刺激或抑制)。如在本文所用的，ERK1或ERK2的活性系指由ERK1或ERK2所进行的任一种生物功能或活性。例如ERK1或ERK2的功能包括下游靶蛋白的磷酸化。

在一个方面，激活指将物质组合物(例如蛋白质或核酸)置于适合进行期望的生物功能的状态。在一个方面，可被激活的物质组合物也具有非激活态。在一个方面，激活的物质组合物可具有抑制性或刺激性生物功能或二者。

在一个方面，升高指物质组合物(例如蛋白质或核酸)的期望生物活性的增高。在一个方面，升高可通过物质组合物浓度的增加发生。

如在本文所用的，”细胞周期限制点路径”指涉及细胞周期限制点的调控的生化路径。细胞周期限制点路径对包含细胞周期限制点的一项或多项功能可具有刺激效果或抑制效果或二者。细胞周期限制点路径包含至少两种物质组合物，优选蛋白质，二者促成细胞周期限制点的调控。细胞周期限制点路径可通过细胞周期限制点路径中的一个或多个成员的激活而激活。优选地，细胞周期限制点路径为生化信号传导路径。

如在本文所用的，”细胞周期限制点调节剂”指于细胞周期限制点的调控上可发挥功能，至少部分发挥功能的一种物质组合物。细胞周期限制点调节剂对包含细胞周期限制点的一项或多项功能可具有刺激效果或抑制效果或二者。在一个方面，细胞周期限制点调节剂为蛋白质。在另一方面，细胞周期限制点调节剂不受蛋白质。

在一个方面，治疗癌症或细胞增殖性疾病导致细胞死亡，且优选地，细胞死亡导致群体中的细胞数目减少至少10％。更优选地，细胞死亡表示减少至少20％；更优选减少至少30％；更优选减少至少40％；更优选减少至少50％；最优选减少至少75％。群体中的细胞数目可通过任一种可重复再现的手段测定。在一个方面，群体中的细胞数目通过荧光激活细胞分选(FACS)测定。在另一方面，群体中的细胞数目通过免疫荧光显微术测定。在另一方面，群体中的细胞数目通过光学显微术测定。在一个方面，测量细胞死亡的方法显示于Li等，(2003)ProcNatl Acad Sci USA.100(5)：2674-8。在一个方面，细胞死亡通过细胞凋亡而发生。

在优选的方面，有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物对正常细胞不具有显著的细胞毒性。如果以治疗有效量给予化合物并未导致细胞死亡大于10％的正常细胞，则治疗有效量的该化合物对正常细胞不具有显著的细胞毒性。如果以治疗有效量给予化合物并未导致细胞死亡大于10％的正常细胞，则治疗有效量的该化合物不会显著影响正常细胞的存活力。

在一个方面，细胞与本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触在癌细胞中选择性诱导或激活细胞死亡。优选地，对有需要的患者给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物在癌细胞中选择性诱导或激活细胞死亡。在另一方面，细胞与本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触在受细胞增殖性疾病影响的一个或多个细胞中选择性诱导细胞死亡。优选地，对有需要的患者给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物在受细胞增殖性疾病影响的一个或多个细胞中选择性诱导细胞死亡。

在优选的方面，本发明涉及一种通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的患者而治疗或预防癌症的方法，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的给予导致下列的一项或多项作用：于细胞周期的G1期及/或S期的细胞积聚，通过癌细胞的细胞死亡而正常细胞并无显著量的细胞死亡的细胞毒性，于动物体内具有治疗指数至少为2的抗肿瘤活性，及细胞周期限制点的激活。如在本文所用的，”治疗指数”为最大耐受剂量除以有效剂量。

熟练的技术人员指有关此处讨论的已知技术或等同技术的详细说明的一般参考文章。此类文章包括Ausubel等，分子生物学的目前方案(Current Protocols in Molecular Biology)，John Wiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，分子转殖，实验室手册(Molecular Cloning，ALaboratory Manual)(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold SpringHarbor，New York(2000)；Coligan等，免疫学的目前方案(CurrentProtocols in Immunology)，John Wiley and Sons，N.Y.；Enna等，药理学的目前方案(Current Protocols in Pharmacology)，John Wiley&Sons，N.Y.；Fingl等，治疗学的药理基础(The Pharmaceutically Basis ofTherapeutics)(1975)，雷明顿氏药科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，默克出版公司，Easton，PA，第18版(1990)。这些文章当然在制备或使用本发明的方面也可参考。

于另外的方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与第二种化学治疗剂组合给予。第二种化学治疗剂可为但不限于紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶向药物、拓朴异构酶毒性药物、靶向单克隆或多克隆抗体、分子标靶或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)，或胞苷类似药物。在优选的方面，化学治疗剂可为但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、

(曲妥珠单抗)、(伊马替尼)、(多西他赛)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素(minosine)、araC、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲喋呤(MTX)、

(多西他赛)、

(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、

(吉西他滨)、大环内酯类抗肿瘤药、诺维本、喜树碱、柔红霉素(daunonibicin)、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(阿霉素)、表柔比星或依达比星或www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp所列举的药物。在另一方面，第二种化学治疗剂可为细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与放射疗法联合给予。于又一个方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与标准化学治疗组合物联合给予，该组合物为例如但不限于CMF(环磷酰胺、氨甲喋呤及5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素及5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素及环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)，或CMFP(环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶及泼尼松)。

本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可掺入适合给药的药用组合物中。此等组合物典型包含化合物(也即包括活性化合物)及药学上可接受的赋形剂或载体。如在本文所用的，”药学上可接受的赋形剂”或”药学上可接受的载体”意欲包括与药物给予上可相容的任一种及全部溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂等。合适的载体描述于Remington’s药物科学(本领域的标准参考教科书)的最新版本。此类载体或稀释剂的优选实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液，以及5％人血清白蛋白。药学上可接受的载体包括固体载体例如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的时间延迟材料，例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独或与蜡、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。其它填充剂、赋形剂、矫味剂及其它例如本领域已知的添加剂也可含括于根据本发明的药用组合物中。也可使用脂质体及非水性溶媒例如固定油。用于药用活性物质的此类介质及试剂的使用为本领域所熟知。除了至目前为止与活性化合物不相容的任何常规介质或试剂外，其在组合物中的使用均包括在内。补充活性化合物也可掺入该组合物中。

在一个方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物以合适的剂型给予，剂型的制备方法根据常规程序(即通过制备本发明的药用组合物的标准程序)，组合疗法有效量(例如通过肿瘤生长的抑制、肿瘤细胞的杀灭、细胞增殖性疾病的治疗或预防等足够达到所需治疗效果的有效浓度)的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物(作为活性成分)与标准药用载体或稀释剂混合而制备。这些程序可包括在合适时，将各成分混合、造粒，以及压缩或溶解来获得期望的制剂。

本发明的药用组合物被配制成与其期望的给药途径相容。给药途径的实例包括肠道外如静脉、皮内、皮下、经口(如吸入)、经皮(局部)，及经粘膜给予。供胃肠外、皮内，或皮下施用的溶液剂或混悬剂可包括下列组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，及张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节。胃肠外制剂可被封装于玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

本发明化合物或药用组合物可以目前用于化学治疗性处理的多种众所周知的方法给予患者。例如，为治疗癌症，本发明化合物可直接注射入肿瘤，注射入血流或体腔或口服或使用贴片剂经皮肤施用。选用的剂量须足够组成有效治疗，但又不会过高而造成不可接受的副作用。疾病病情(例如癌症、癌症前期等)状态及患者的健康于治疗期间以及治疗后的一段合理期间应优选进行密切监控。

如在本文所用的，术语“治疗有效量”指治疗、改善或预防所识别的疾病或病情或显示出可检测的治疗功效或抑制功效的药物的量。效果可通过本领域已知的任一种检测方法检测。用于患者的精确有效量将取决于患者的体重、个头及健康状况；疾病的本质及严重程度；及用于给药所选择的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可在临床医师的技能及判断范围内通过常规实验确定。在优选的方面，待治疗的疾病或病症为癌症。在另一方面，待治疗的疾病或病症为细胞增殖性疾病。

对任一种化合物，治疗有效量最初或者在细胞培养分析例如肿瘤细胞，或者在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、犬，或猪)中进行评估。动物模型也可用于测定合适的浓度范围和给药途径。然后这样的信息可用来确定供人类给药的有用剂量及途径。治疗/预防功效及毒性在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序测定，例如ED₅₀(对50％群体的有效治疗剂量)和LD₅₀(对50％群体的致死剂量)。治疗效果与毒性效果间的剂量比为治疗指数，可以比值LD₅₀/ED₅₀表示。以显示出较大的治疗指数的药用组合物为优选的。依据所采用的剂型、患者的敏感度和给药途径而定，剂量可在此范围内变化。

剂量及给药经调整以提供足够浓度的活性剂或维持所需效果。可列入考虑的因素包括病情的严重度、患者的一般健康状况、年龄、体重，以及患者的性别、饮食、给药时间及频率、药物组合物、反应敏感度，以及对治疗的耐受性/响应。依据特定制剂的半衰期及清除率而定，长效药用组合物可每三日或每四日、每周或每两周给药一次。

除非内文另行要求，否则于此处说明的定义适用于说明书及所附的权利要求书。

4.药用组合物及制剂

含有本发明的活性化合物的药用组合物可以一般已知方式制备，例如利用常规的混合、溶解、造粒、制备糖衣锭剂、研磨、乳化、囊封、截留，或冻干过程制备。药用组合物可以常规方式，使用包含赋形剂及/或辅剂的一种或多种药学上可接受的载体配制，所述载体有助于将活性化合物加工成为可作为药物使用的制剂。当然，合适的制剂依据所选的给药途径决定。

适合供注射用的药用组合物包括临时用于制备无菌注射溶液剂或分散液的无菌水性溶液(当为水溶性时)或分散液剂及无菌粉末。为静脉给药，合适的载体包括生理盐水、制菌水、乳浮(Cremophor)EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。于各种情况下，组合物必须为无菌且须为流体，以达到存在容易的可注射性的程度。于制备及储存条件下必须为稳定的，且必须保藏而避免微生物例如细菌及真菌的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇，以及液体聚乙二醇等)和其合适的混合物的溶剂或分散介质。通过使用包衣例如卵磷脂，于分散液的情况下通过维持要求的粒径以及通过使用表面活性剂，可维持合适的流动性。通过多种抗菌剂及抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等可达成对微生物作用的预防效果。于多种情况下，优选于组合物内包括等渗剂例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物内包括延迟吸收的物质例如一硬脂酸铝及明胶可获得注射用组合物的延长吸收。

通过将活性化合物以需要量掺入合适的溶剂(如果需要，可含有前文列举的各项成分中的一种或其组合)，接着过滤灭菌，可制备无菌注射用溶液剂。大致上，分散液的制备通过将活性化合物掺入含有基础分散介质及得自前文列举的所需其它成分的无菌溶媒而制备。在用于制备无菌注射用溶液剂的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥及冻干，获得活性成分粉末加上得自先前经过灭菌过滤的其溶液中的任何额外的所需成分。

口服组合物通常包括无菌稀释剂或食用药学上可接受的载体。它们可被封装于明胶胶囊内或压缩成为片剂。为了口服治疗性给药的目的，活性化合物可与赋形剂掺混且以片剂、菱形锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备而用作为漱口水，其中于流体载体中的化合物经口施用及漱口后吐出或吞咽。可包括药学上可适配的粘合剂和/或辅剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、菱形锭剂等可含有下列任一种成分或具有类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如褐藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)，或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯，或橙味增香剂。

为了通过吸入给药，化合物以呈气溶胶喷雾剂的形式从加压容器或分配器传递，在容器或分配器中含有合适的抛射剂例如气体例如二氧化碳，或用雾化器给予。

也可通过经粘膜或经皮方式实现系统性给药。为了经粘膜或经皮给药，适合欲穿透的屏障的渗透剂被用于该制剂中。这样的渗透剂为本领域一般已知的，例如包括经粘膜给予、清洁剂、胆盐，以及梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。为了经皮给药，如本领域一般已知的，活性化合物可配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。

在一个方面，活性化合物使用可保护化合物免于快速从体内被清除的药学上可接受的载体制备，例如控制释放制剂包括植入物及微包囊传递系统。生物可降解的、生物可相容的聚合物均可使用，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯类及聚乳酸。这样的制剂的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。原料也可经市售得自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.)。脂质体悬浮液(包括使用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的微脂粒)也可用作为药学上可接受的载体。这些制剂可根据本领域技术人员已知的方法，例如述于美国专利号4,522,811中的方法制备。

为了容易给药及剂量的均匀度，将口服或胃肠外组合物配制成单位剂型应是特别有利的。此处使用的单位剂型指适合作为单一剂量用于欲治疗的患者的物理上分开的单位；各个单位含有与所需药用载体混合的经过计算可产生所需疗效的预定量的活性化合物。本发明的单位剂型的规格被指明且依据活性化合物的独特特征及欲达到的特定疗效而直接确定。

在治疗应用中，于多项其它影响所选用的剂量的因素中，根据本发明所使用的药用组合物的剂量依据接受的患者所使用的药物、年龄、体重，以及临床状况以及临床医师或给予该治疗的执业医师的经验及确定决定。一般来说，剂量应足够导致肿瘤生长的减慢且优选消退，同时也优选造成癌症的完全消退。剂量可在每日约0.01mg/kg至每日约3000mg/kg的范围内。在优选的方面，剂量可在每日约1mg/kg至每日约1000mg/kg的范围内。在一个方面，剂量将在约0.1mg/日至约50g/日；约0.1mg/日至约25g/日；约0.1mg/日至约10g/日；约0.1mg/日至约3g/日；或约0.1mg/日至约1g/日范围内，以单一剂量、分剂量，或连续剂量给药(剂量可依据患者的体重(kg)、体表面积(m²)，及年龄，(岁)调整)。有效量的药物为提供如临床医师或其它资深观察员所发现的客观可识别的改善的药物。例如，患者的肿瘤的消退可参照肿瘤直径测定。肿瘤直径缩小指示肿瘤消退。消退也于治疗停止后肿瘤不再复发来指示。如在本文所用的，术语“剂量有效方式”指于患者或细胞中可产生所需生物效果的活性化合物的量。

药用组合物可与给药指示说明书一起不可于容器、包装，或分配器内。

此处引用的全部专利、专利申请及参考案均全文提供引用结合到本文中。

实施例

如下提供实施例以进一步举例说明本发明的不同特征。实施例也举例说明实施本发明的有用方法。这些实施例并不限制要求保护的本发明。

实施例1.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙腈的制备

将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(3.0g，19.1mmol)和氰基乙酸(1.7g，20.0mmol)于乙酐(50ml)中加热至90℃历1.5小时。冷却至室温后，滤出沉淀的产物，以冷甲醇洗涤及于减压下干燥，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙腈，呈乳白色晶体(3.457g)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.99(d，J＝7.6Hz 1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，7.07(d，J＝6.4Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.88(s，2H)，3.01(m，2H)，2.28(m，2H)；LCMS：225[M+H]

实施例2.(E)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙烯腈的制备

向3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙腈(1.0g，4.5mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的室温的搅拌的溶液内经3日时间分多次以小份额加入过量的硼氢化钠。5日后，混合物以1M盐酸(50ml)猝灭及以乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机层以无水硫酸镁脱水及蒸发至干。所得残余物经快速柱层析(SiO₂，20％EtOAc在己烷中)纯化，获得(E)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙烯腈，呈灰白色固体(348mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.5(d，J＝16.4Hz，1H)，7.3(s，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝0.8及6.8Hz，1H)，5.7(d，J＝16.4Hz，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.0(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28-2.22(m，2H)；LCMS：208[M+]。

实施例3.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙腈的制备

于室温、一大气压氢气下，将(E)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙烯腈(348mg，1.7mmol)和10％Pd-C(50mg)于甲醇(20ml)中搅拌6小时。混合物经硅藻土过滤，以甲醇洗涤及蒸发至干，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙腈，呈灰白色固体(310mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.19(m，2H)；LCMS：211[M+H]。

实施例4.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙酰胺的制备

将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙腈(300mg，1.4mmol)于多磷酸(8ml)中加热至100℃经历3小时。然后将该混合物加入至水(150ml)中并研磨获得沉淀。滤出沉淀物，以水洗涤及于减压下干燥，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙酰胺，呈浅褐色粉末(249mg)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.31(s，2H)，7.06(s，1H)，6.9-6.7(m，3H)，4.08(s，2H)，2.89(s，4H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)；LCMS：229[M+H]。

实施例5.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚 -3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于0℃，向3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-丙酰胺(249mg，1.1mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(244mg，1.2mmol)于无水四氢呋喃(10ml)的溶液内，加入叔丁醇钾(4.36ml，4.36mmol；1M于四氢呋喃中)。使混合物温热至室温2小时。加入浓盐酸(4ml)，将该混合物于室温下再搅拌30分钟。将该混合物倾入乙酸乙酯(250ml)内，以水(750ml)洗涤及经快速柱层析纯化(SiO₂，30％至40％EtOAc在己烷中)，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，呈橙色泡沫体(226mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝3.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.3-7.25(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.09(dd，J＝1.6及7.2Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，4.15-4.04(m，4H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22-2.16(m，2H)；LCMS：382[M+H]。

实施例6.程序A：通过用镁于甲醇中还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并 [3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

向3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(207mg，0.54mmol)于无水甲醇(12ml)的溶液内加入镁屑(264mg，10.7mmol)。将该混合物加热至回流1.5小时。使混合物分离于乙酸乙酯(200ml)与水(600ml)之间，有机层经无水硫酸镁干燥及蒸发至干，获得灰黄褐色固体。用甲醇研磨固体，滤出固体及以冰冷的甲醇洗涤，获得(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，呈灰白色粉末(83mg)。M.p.＝215-218℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.28(s，1H)，11.00(s，1H)，7.35-6.75(m，9H)，4.07(m，2H)，3.98(d，J＝5.2Hz，1H)，3.26-3.16(m，3H)，2.89(m，2H)，2.09(m，2H)；LCMS：384[M+H]。

实施例7.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙酰胺的制备

将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙腈(2.71g，12.1mmol)于多磷酸(25ml)中加热至100℃3小时。然后将该混合物加入冰水(250ml)中并经研磨获得沉淀。滤出沉淀物，以水洗涤及于减压下干燥，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙酰胺，呈褐色粉末(2.65g)。M.p.＝200-201℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.3(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.14-6.99(m，3H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18-2.11(m，2H)；LCMS：243[M+H]。

实施例8.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3- 基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于室温下，向3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-氧代-丙酰胺(2.0g，8.3mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(1.8g，8.8mmol)于无水四氢呋喃(40ml)的溶液内，加入叔丁醇钾(26ml，26.0mmol；1M于四氢呋喃中)。于45分钟后加入浓盐酸(10ml)。加水(500ml)至混合物中，然后以乙酸乙酯(350ml)萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并蒸发至干。所得残余物以乙酸乙酯(50ml)经超声处理，获得3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，呈橙色固体(2.58g)。M.p.＝＞300℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.99(s，1H)，11.12(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.85(m，1H)，4.11(m，2H)，2.90(m，2H)，2.08(m，2H)；LCMS：396[M+H]。

实施例9.程序B：在披钯碳存在下，用氢还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并 [3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于室温、一大气压氢气下，将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(500mg，1.26mmol)和10％Pd-C(300mg)于无水四氢呋喃(60ml)中搅拌1日。混合物经硅藻土过滤及蒸发至干。所得残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，65％EtOAc于己烷中)，获得(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，呈灰黄色粉末(186mg)。M.p.＝283-285℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.64(s，1H)，11.1(s，1H)，8.46(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.19-6.97(m，4H)，4.85(dd，J＝5.0及46Hz，2H)，4.27-4.15(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)；LCMS：398[M+H]。

实施例10.1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉的制备

将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(4.0g，25.5mmol)的甲醇(100ml溶液用氰基硼氢化钠(1.5g，23.9mmol)处理，然后冷却至0℃。用15分钟逐滴加入三氟乙酸酐(15ml)，然后让反应物温热至室温并再搅拌2小时。反应物用5M氢氧化钾水溶液碱化，然后以水(500ml)稀释。混合物以二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干，获得1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，呈无色油(4.0g)，其未经进一步纯化而使用。LCMS：160[M+H]。

实施例11.8-溴-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉的制备

将1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(4.0g，25.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(160ml)中的冷却至-30℃的溶液用5分钟时间逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.5g，25.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液进行处理。将该混合物又搅拌15分钟，然后以10％亚硫酸钠水溶液(100ml)处理，然后以水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释。移去水层，有机层以饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，然后以水(3×150ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干，获得8-溴-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，呈灰褐色油(5.2g)，其未经进一步纯化而使用。400MHz¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，1H)，6.94(m，1H)，3.25(t，2H)，2.95(m，2H)，2.89(t，2H)，2.65(t，2H)，2.06(m，2H)；LCMS：238及240[M+H]。

实施例12.氧代-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-乙酸甲酯的制备

将8-溴-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(9.53g，40.0mmol)于无水四氢呋喃(317ml)中的冷却至-78℃的溶液用正丁基锂(36.1ml，90.1mmol；2.5M的己烷溶液)处理，然后搅拌20分钟。反应物用氰化铜(I)(10.88g，120.1mmol)处理，然后使其温热至0℃至10℃之间，随后冷却回到-78℃。加入氯代氧代乙酸甲酯(11.1ml，120.7mmol)并使混合物温热至室温。加水(250ml)至反应物中，然后反应物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化。加入二氯甲烷(200ml)，混合物通过硅藻土床过滤。移出有机层，水层以二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干，获得深绿色油，将其经快速柱层析纯化(SiO₂，20％EtOAc于己烷中至25％EtOAc于己烷中)，获得氧代-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-乙酸甲酯，呈黄褐色固体(8.4g)。M.p＝102-105℃；400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，3.92(s，3H)，3.58(t，2H)，3.19(m，2H)，3.01(t，2H)，2.66(t，2H)，2.02(m，2H)；LCMS：246[M+H]。

实施例13.3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8- 基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于0℃，将氧代-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-乙酸甲酯(60mg，0.245mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(51mg，0.293mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液用氢化钠(20mg，0.833mmol；95％)处理，搅拌5分钟，然后加热至50℃。将该反应物又搅拌30分钟，然后冷却至0℃，用水(5ml)猝灭及以2M盐酸水溶液酸化至pH 6。混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，1％至10％甲醇于二氯甲烷中)，获得3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮，呈紫色固体(60mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.53(s，1H)，7.90(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.14(m，1H)，6.88(t，J＝7.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，3.32(t，J＝7.8Hz，2H)，3.03(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(t，J＝8.3Hz，2H)，2.49(t，J＝6.7Hz，2H)，2.02(m，2H)；LCMS：370[M+H]。

实施例14.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3- 基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于室温下，将3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮(90mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，用二氧化锰(300mg；约85％，5μm，激活)处理及搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，然后滤饼以甲醇(15ml)洗涤。滤液经蒸发至干，3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(88mg)未经进一步纯化而使用。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.70(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(d，J＝3.2Hz，1H)，4.13(m，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.16(m，2H)；LCMS：368[M+H]。

实施例15.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H- 吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

于室温、60psi氢气下，将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(753mg，2.05mmol)和5％披钯碳(100mg)于甲醇(40ml)中搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，滤液经蒸发至干，获得(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(760mg)，其未经进一步纯化而使用。LCMS：370[M+H]。

实施例16.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H- 吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

于室温下，将(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(760mg，2.06mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用叔丁醇钾(1.0ml，1.00mmol；1M的四氢呋喃溶液)处理，然后加热至50℃并再搅拌1小时。反应用水(10ml)猝灭并用2M盐酸酸化，混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，1％至10％甲醇于二氯甲烷中)，获得(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，呈橙色固体(46mg)。M.p＝141-145℃；400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，6.78(s，1H)，6.39(d，J＝2.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，1H)，4.16(t，J＝5.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.3Hz，2H)，2.25(t，J＝6.3Hz，2H)；LCMS：370[M+H]。

实施例17.3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于0℃，用5分钟向2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(500mg，1.98mmol)和氧代-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-乙酸甲酯(404mg，1.65mmol)的无水四氢呋喃溶液中，逐滴加入叔丁醇钾溶液(4.95ml，4.95mmol；1M的四氢呋喃溶液)。将该反应物再搅拌30分钟，然后冷却至0℃，用水(50ml)猝灭并用2M盐酸水溶液酸化至pH 6。混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。使残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，以哌啶(99μl，1.00mmol)和乙酸(57μl，1.00mmol)处理。混合物于微波条件下加热至150℃5分钟，然后分配于乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间。移去水层，有机层以水(2×30ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，1％甲醇至10％甲醇于二氯甲烷中)，获得3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮，呈红色固体(340mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.71(s，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.27(m，2H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，6.56(s，1H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，3.07(m，2H)，3.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(m，2H)；LCMS：448及450[M+H]。

实施例18.3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 -8-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于室温下，将3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮(300mg，0.668mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液用2，3-二氢-5，6-二氰基-对苯醌(182mg，0.802mmol)处理及搅拌30分钟。反应以10％亚硫酸钠水溶液(40ml)处理及以水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。移去水层，有机层以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后以水(2×50ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，1％甲醇至10％甲醇于二氯甲烷中)，获得3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮，呈橙色固体(255mg)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.94(s，1H)，10.95(s，1H)，7.99(s，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.08(dd，J＝6.8及1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，6.34(d，J＝2.8Hz，1H)，6.20(d，J＝2.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，2.75(m，2H)，2.12(m，2H)；LCMS：446和448[M+H]。

实施例19.(±)-反式-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并 [3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

用20分钟向3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮(250mg，0.559mmol)的甲醇(35ml)溶液内分批加入镁屑(354mg，14.57mmol)，将该混合物加热至回流6小时。冷却混合物并用水(50ml)稀释，以2M盐酸水溶液酸化。将该混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经纯化(Xterra C18，反相柱，以乙腈-水系统(含0.1％三氟乙酸)作为改性剂洗脱)，获得(±)-反式-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮，呈褐色固体(45mg)。M.p.＝195-200℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.41(s，1H)，11.24(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.17(dd，J＝8.4及2.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.53(d，J＝7.6Hz，1H)，4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.13(m，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.11(m，2H)；LCMS：448及450[M+H]。

实施例20.3-(2-氯-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8- 基)-吡咯-2，5-二酮的制备

3-(2-氯-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮根据实施例13，采用2-(2-氯-苯基)-乙酰胺替代2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺制备。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.70(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.13(s，1H)，7.08(s，1H)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H)，3.06(m，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(m，2H)；LCMS：365[M+H]。

实施例21.3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮根据实施例18，采用3-(2-氯-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮替代3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮制备。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.40(d，J＝2.8Hz，1H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝5.2Hz，2H)，2.19(m，2H)；LCMS：363[M+H]。

实施例22.(±)-反式-3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 -8-基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

(±)-反式-3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮根据实施例19，采用3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮替代3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮制备。M.p.＝209-212℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.59(s，1H)，7.47(dd，J＝7.6及1.2Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.28(d，J＝2.8Hz，1H)，4.61(d，J＝7.6，1H)，4.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.11(m，2H)；LCMS：365[M+H]。

实施例23.3-(3-甲氧基-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 -8-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

3-(3-甲氧基-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮根据实施例13，采用2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺替代2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺制备。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.63(m，2H)，7.24(m，1H)，7.11(d，J＝10.8Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.46(t，J＝8.0Hz，1H)，3.38(t，J＝8.0Hz，1H)，3.11(m，1H)，3.06(m，1H)，2.98(t，J＝8.4Hz，1H)，2.87(t，J＝8.4Hz，1H)，2.68(t，J＝6.0Hz，1H)，2.59(t，J＝6.0Hz，1H)；LCMS：361[M+H]。

实施例24.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备

3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮根据实施例18采用3-(3-甲氧基-苯基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮替代3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮制备。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.71(s，3H)，2.91(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22(m，2H)；LCMS：359[M+H]。

实施例25.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮根据实施例19，采用3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮替代3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-jj]喹啉-8-基)-吡咯-2，5-二酮制备。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.44(s，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.89(m，1H)，6.85(m，1H)，6.77(s，1H)，6.29(d，J＝3.2Hz，1H)，4.32(d.J＝8.0Hz，1H)，4.27(d，J＝7.6Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.72(s，3H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.11(m，2H)；LCMS：359[M+H]。

实施例26.1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚的制备

于0℃，向2，3-二氢-1H-吲哚(10.0g，84mmol)的乙酸(100ml)溶液内逐滴加入亚硝酸钠(6.08g，88mmol)的水(25ml)溶液，以使温度维持低于5℃。经1小时后，加水(500ml)和1M盐酸(500ml)至所形成的沉淀物中。将该混合物再搅拌1小时，随后过滤去除产物，以水(3×100ml)洗涤及于真空下干燥获得1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，呈褐色固体(5.27g)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.8(d，J＝7.6Hz 1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz 1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，4.09(m，2H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)；LCMS：149[M+H]

实施例27.2，3-二氢-吲哚-1-基胺的制备

将1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(5.27g，35.6mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液逐滴加入氢化锂铝(2.98g，78.5mmol)于四氢呋喃(100ml)中的回流的浆液中。经1小时后，将该混合物于冰浴中冷却并小心加入水(3ml)。加入2M氢氧化钠(6ml)，接着加水(6ml)，将该混合物加热至回流30分钟。冷却至室温后，过滤除去所形成的沉淀。所得滤液经蒸发至干，获得2，3-二氢-吲哚-1-基胺，呈红/褐色油(4.216g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

实施例28.4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸乙酯的制备

将丙酮酸乙酯(3.7ml，33.3mmol)加入2，3-二氢-吲哚-1-基胺(4.216g，31.4mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中。将该混合物加热至回流1小时，随后蒸发至干。使残余物溶解于乙酸(40ml)并加入三氟化硼乙醚合物(4.0ml，31.4mmol)。将该混合物加热至回流1小时，然后倒入乙酸乙酯(200ml)中。乙酸乙酯以水(1L)、饱和碳酸氢钠(2×300ml)和盐水(100ml)洗涤。以无水硫酸镁干燥后，混合物经蒸发至干，残余物经快速柱层析(SiO₂，7％至10％EtOAc于己烷中)纯化，获得4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸乙酯，呈黄色固体(1.117g)。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ：7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.04-6.99(m，2H)，4.73(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41(t，6.8Hz，3H)；LCMS：216[M+H]。

实施例29.4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸的制备

将4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸乙酯(1.117g)于乙醇(25ml)和2M氢氧化钠(25ml)中的溶液加热至回流历1小时。将该混合物冷却至室温及倒入水(300ml)中。加入1M盐酸至pH 1，滤出形成的沉淀及以水(50ml)洗涤。于减压下干燥后，获得4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸，呈淡黄色粉末(884mg)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.94(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01-6.96(m，3H)，4.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.74(t，J＝6.8Hz，2H)；LCMS：188[M+H]。

实施例30.1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚的制备

于密封瓶内，将4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸(120mg，0.64mmol)和亚铬酸铜(50mg)于喹啉(5ml)中的混合物于微波炉内加热至200℃历20分钟。冷却至室温后，将该混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中，以1M盐酸(3×100ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并蒸发至干。残余物经制备型薄层层析(SiO₂，20％EtOAc于己烷中)纯化，获得1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚，呈淡黄色结晶性固体(56mg)。400MHz ¹HNMR(CDCl₃)δ：7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，4.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS：144[M+H]。

实施例31.(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-氧代乙酸甲酯的制备

于0℃，向1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚(112mg，0.78mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液内加入草酰氯(71μl，0.82mmol)。将该混合物于0℃搅拌1小时。加入甲醇(1ml)，使混合物温热至室温。于30分钟后，加入乙酸乙酯(100ml)和混合物以水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发至干，获得(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-氧代乙酸甲酯，呈紫色固体(153mg)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，4.60(t，J＝6.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)；LCMS：230[M+H]。

实施例32.3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备

于0℃，向(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-氧代-乙酸甲酯(150mg，0.66mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(114mg，0.66mmol)于无水四氢呋喃(10ml)中的溶液内加入叔丁醇钾(2.6ml，2.6mmol；1M的四氢呋喃溶液)。将该混合物于室温搅拌1小时，随后加入浓盐酸(3ml)，将该混合物再搅拌20分钟。将该混合物倒入乙酸乙酯(200ml)内，以水700(ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速柱层析纯化(SiO₂，40％EtOAc于己烷中)，获得3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，呈红色固体(115mg)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.63(s，1H)，10.84(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.78-6.74(m，2H)，6.53(t，J＝7.2Hz，1H)，6.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(t，J＝7.2Hz，2H)，3.71(t，J＝6.8Hz，2H)；LCMS：354[M+H]。

实施例33.(±)-反式-3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4- (1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的制备

向3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(115mg，0.33mmol)的无水甲醇(10ml)溶液内加入镁屑(200mg)。将该混合物加热至回流1.5小时。使混合物冷却至室温，倒入乙酸乙酯(100ml)内，以1M盐酸(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发至干获得残余物，其经快速柱层析纯化(SiO₂，50％EtOAc于己烷中)，获得(±)-反式-3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，呈桃色固体(108mg)。M.p.＝144-148℃，400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.53(s，1H)，11.05(s，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.14-7.07(m，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.85(m，2H)，4.51-4.45(m，4H)，3.69(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS：356[M+H]。

实施例34.

呈指数状生长的HT29细胞以每孔5,000细胞接种于黑色96孔板内于含10％FBS的培养基中培养过夜。次日，细胞使用DharmaFECT 4试剂与一池(pool)四个met-特异性21-核苷酸RNA寡核苷酸形成的19-bp二显性核(带有2-核苷酸3’突出端)的组合(Dharmacon，Inc.，Lafayette，CO)短暂转染2日。于相同条件下平行进行gapdh及siRNA(Dharmacon，Inc.)的转染及非靶向siRNA的转染作为对照(Dharmacon，Inc.)。然后将细胞于不存在或存在递增浓度的ZvAD-FMK(一种不可逆的胱天蛋白酶抑制剂)下再培养1日。细胞于标记溶液(10mM HEPES，140mM NaCl及6mM CaCl₂)中培养至少10分钟，该标记溶液含有2μg/ml Hoechst 33342(蓝色通道；Molecular Probes/Invitrogen Corp.，Natick，MA)，500倍稀释的Annexin V-Fluos(绿色通道；Roche Applied Science，Indianapolis，IN)和1μg/ml碘化丙锭(propidium iodide)(红色通道，Roche Applied Science)。高容量影像采集和分析使用Beckman CoulterIC100细胞计进行。程序设定为每孔拍摄4张影像。曝光时间对DAPI、FITC及若丹明通道分别设定为16.7ms/10％增益、500ms/35％增益，及300ms/30％增益。影像经处理，各信道及各种条件的阳性细胞数目使用Cytoshop 2.1软件(Beckman Coulter，Inc.)测定。在用met siRNA转染的HT29细胞中，观察经Annexin V-Fluos染色呈阳性的细胞百分比测定的细胞死亡数量与对照组(gapdh和非靶向siRNA转染细胞)比较的增加。此外，升高浓度的ZvAD-FMK的存在降低细胞死亡的程度，指示c-Met基因剔除诱导HT29细胞中的胱天蛋白酶相依性细胞凋亡。这些资料进一步指出HT29细胞至少部分依赖于c-Met路径来存活，因此为测试c-Met抑制剂化合物的良好模型。例如参见图1A。

平行使用完全相同的条件进行相同实验来检验HT29细胞中使用siRNA的有效剔除GAPDH和c-Met。经3日转染后，全细胞萃取物于细胞溶解缓冲液(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology))中制备，缓冲液中含有20mM Tris-HCl[pH 7.5]，150mM NaCl，1mM Na₂EDTA，1mM EGTA，1％Triton，2.5mM焦磷酸钠，1mM β-甘油基磷酸酯，1mM Na₃VO₄，1μg/ml亮肽素(leupeptin)和1mM PMSF。蛋白质浓度根据生产商指示，使用Bio-Rad试剂(Bio-Rad，Hercules，CA)经Bradford分析测定。于还原条件下，样本(共50μg蛋白质)通过SDS-7.5％聚丙烯酰胺明胶电泳(PAGE)拆分及转移至聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride)膜(Millipore Corp.，Billerica，MA)上。将膜于TBS-T(50mM Tris-HCl[pH 7.6]，200mM NaCl，0.1％吐温(Tween)20)与3％牛血清白蛋白于4℃培养过夜。通过膜与兔多克隆抗-c-Met抗体(sc-10；Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)和抗GAPDH单克隆抗体(Dharmacon，Inc.)和β-肌动蛋白(Invitrogen Corp，Carlsbad，CA)于含3％牛血清白蛋白的TBS-T中培养，测定c-Met、GAPDH及β-肌动蛋白表达水平。于TBS-T彻底洗涤后，加入二次辣根过氧化酶轭合抗体(Amersham Biosciences Corp.，Piscataway，NJ)的1∶5,000稀释液历1小时，根据生产商的指示，使用强化化学发光检测系统(PerkinElmerDetection Systems，Woburn，MA)目测检查特异性蛋白带。例如参见图1B。

购自Origen Technologies的全长c-Met的cDNA用作为PCR扩增的模板。编码激酶结构域的DNA片段(1038-1346)被插入Novagen载体pet28a的Nco1与Sal1位点之间。引子被设计成于N末端含有6-组氨酸标记。为了表达去磷酸化的c-Met激酶蛋白质，酪氨酸磷酸酶PTP1B(1-283)循序接合至所制成的SalI与NotI位点之间的构成体(construct)中。第二核糖体结合位点合并人SalI位点后方的PTP1B引子内。N末端His-标记的蛋白质表达于循环成长(Circlegrow)肉汤培养基(broth)(Q-Biogen)中。已变形的大肠杆菌(E.Coli)细胞系BL21(DE3)RIL(Stratagene)于37℃培养至OD＝0.8，于12℃使用0.3mM IPTG诱导过夜。共同表达的蛋白质通过金属螯合层析纯化，接着通过阴离子柱及阳离子柱纯化。简言之，在含20mM MOPS pH＝6.5，200mM NaCl，7.5％甘油，0.1％意格倍(Igepal)，补充有1mM PMSF的140ml缓冲液中经超声溶胞处理4升细胞。以50,000g离心30分钟获得上清液，接着使用8mlNi-NTA His Bind树脂(Novagen)于4℃培养1小时。初步使用溶胞缓冲液洗涤后，施用第二步骤50ml洗涤缓冲液(含有100mM NaCl及5Mm咪唑)。蛋白质用200mM咪唑，pH＝8.5，100mM NaCl及7.5％甘油洗脱，经通过10ml QFF柱直接清洁。流过的蛋白质的盐浓度及pH值经稀释调整为50mM及7.5，然后载荷至1ml SP FF柱。蛋白质于20mMTrisHCl pH＝8.5，150mM NaCl，7.5％甘油及2mM DTT的平衡缓冲液内进一步经凝胶过滤。将单体未磷酸化的c-Met蛋白质浓缩至30mg/ml，于-80℃储存。

于室温下，将包含残基1038-1346的重组未磷酸化的c-Met(12.5ng)与递增浓度的化合物一起预培养15分钟。与化合物预培养后，将100μM IGF-1Rtide酶底物和100μM ATP(含2.5μCi[³³P-γATP])加入混合物中。反应于含8mM MOPS-NaOH pH＝7.0，200μM EDTA，5mM乙酸镁，200μM二硫苏糖醇(DTT)和10mM Na₃VO₄的反应缓冲液内进行30分钟。然后以10μl 3％磷酸终止反应。将10μl转移至过滤板上，以1％磷酸洗3次；使用microbeta计数器读取计数值，对各化合物测定c-Met抑制作用的IC₅₀。

实施例35.MTS分析

将HT29细胞以1,800细胞/孔接种于96孔孔板内含10％FBS的培养基中过夜。次日，于37℃，用递增浓度的化合物处理细胞24小时。处理后，移出含化合物的培养基，细胞以PBS洗两次，于含10％FBS的不含药物的培养基中培养另外48小时。以2mg/ml及0.92mg/ml浓度分别加入MTS和PMS历4小时后，通过分光光谱术于λ＝490nm量化结果，测定各化合物的IC₅₀。

实施例号	HT-29；IC₅₀	c-Met；p33分析；IC₅₀
实施例号	HT-29；IC₅₀	c-Met；p33分析；IC₅₀	6	B
9	B	C	6	B
9	B	C	16	A	C
19	A		16	A	C
19	A		22	A
25	A		22	A
25	A		33	A	C

A≤1μM；B＝1-10μM；C≥10μM

其它实施方案在以下权利要求书范围内。虽然已经显示及描述若干实施方案，但在不背离本发明的精神及范围下可进行各种修饰。

Claims

1.式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐：

其中U独立地选自：

或

其中：

R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-NR7R8、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，和-O-(C₃-C₉)取代的环烷基、芳基、杂芳基，及杂环基；

R4、R7和R8独立地选自H、-(C₁-C₄)烷基，以及-(C₁-C₄)取代的烷基；

R5选自H、-(C₁-C₆)烷基和-CH₂R6；

R6选自-O-P(＝O)(OH)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C₁-C₆)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C₁-C₆)烷基)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH₂)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH₂)-苯基)₂、羧酸基、氨基羧酸基，以及肽；

R9选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代的环烷基、芳基、杂芳基，以及杂环基；

Q选自芳基、杂芳基、杂环基、烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基，以及取代的烷基；

T为-CH₂-、-C(O)-或键；当T为键，Y为键，W为键，X为-CH₂-，及m＝1时，n＝1；

V及Z独立地选自O、S和H₂；

X独立地选自-CH₂-、-NR8、S、O，及键；

Y和W独立为-CH₂-或键；

m为1或2；

n为1或2；

且其中X、Y和W不可全部都为键。

2.权利要求1的化合物，其中Q为吲哚基或被独立地选自下列中的一个或多个取代基取代的吲哚基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代的烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基，和-O-(C₃-C₉)氟取代的环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环基，及-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基。

3.权利要求1的化合物，其中Q选自2-氯苯基和3-甲氧基苯基。

4.权利要求1的化合物，其中V和Z均为O。

5.权利要求1的化合物，其中R5为H。

6.权利要求1的化合物，其中X选自-(NR8)-、S和O。

7.权利要求1的化合物，其中X为-CH₂-

8.权利要求7的化合物，其中Y为键。

9.权利要求8的化合物，其中m为2。

10.权利要求9的化合物，其中W为-CH₂-。

11.权利要求10的化合物，其中n为1。

12.权利要求1的化合物，其中U为

13.权利要求6的化合物，其中T为-CH₂-。

14.权利要求6的化合物，其中T为-C(O)-。

15.权利要求6的化合物，其中U为

16.权利要求1的化合物，其中U为

17.权利要求1的化合物，其中该化合物选自(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羰基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(2-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮，以及(±)-反式-3-(4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮。

18.一种药用组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂在一起的如权利要求1定义的式Ia、Ib、IIa，或IIb的化合物或其药学上可接受的盐。

19.权利要求18的药用组合物，其还包含第二种化学治疗剂。

20.权利要求19的药用组合物，其中所述第二种化学治疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、曲妥单抗、伊马替尼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、米诺辛、吉西他滨、araC、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、大环内酯类抗肿瘤药、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或依达比星。

21.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者与药学上可接受的载体组合的、治疗有效量的如权利要求1定义的式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐或其前药或其代谢物，其中所述细胞增殖性疾病被治疗。

22.权利要求21的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌前病变。

23.权利要求21的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。

24.权利要求21的方法，其中所述癌症为肺癌、结肠癌、乳癌、胰癌、前列腺癌、慢性骨髓性白血病、黑素瘤或卵巢癌。

25.权利要求21的方法，其中所述式Ia、Ib、IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐，或其前药或代谢产物与第二种化学治疗剂联合给予。

26.权利要求25的方法，其中所述第二种化学治疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、曲妥单抗、伊马替尼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、米诺辛、吉西他滨、araC、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、大环内酯类抗肿瘤药、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或依达比星。

27.权利要求21的方法，其中所述治疗癌症包括肿瘤尺寸的缩小。

28.权利要求21的方法，其中所述癌症为转移癌。

29.权利要求28的方法，其中所述治疗癌症包括转移癌细胞入侵的抑制。

30.权利要求21的方法，其中患有所述增殖性疾病的细胞含有c-Met编码DNA。

31.权利要求30的方法，其中所述细胞具有组成性加强的c-Met活性。