JP2010533651A - ナトリウムチャネル阻害物質 - Google Patents
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Abstract
Description
電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢神経系および末梢神経系の神経細胞を含む、すべての興奮性細胞中に見出される。神経細胞において、ナトリウムチャネルは主に、活動電位の迅速な立ち上がりの発生を担っている。この様式では、ナトリウムチャネルは、神経系において電気シグナルを開始および伝播するのに不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの正確かつ適切な機能が、神経細胞の正常な機能のために必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能が、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の根底にあると考えられている(遺伝性イオンチャネル障害の一般的な説明についてはHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照されたい)。下記の表1を参照されたい。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルより独立に選択されるメンバーであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6より選択される2つまたはそれ以上のメンバーは、任意で結合して、1〜3個のヘテロ原子を任意で含む4〜8員の置換または非置換の環系を形成し;R7は、メチル以外であり、かつ硫黄-窒素結合を介して式IのS(O)2部分に結合しないことを条件として、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Bは任意でR7に結合して縮合環系を形成し;Zは、置換または非置換の5員ヘテロアリール部分であり;m、n、およびpは、0〜5の整数より独立に選択される要素(member)である。いくつかの態様において、mが0であり、pが0であり、nが0ではない場合、R7は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
Bは、C3〜7シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンより選択されるメンバーであるか、またはBは、R7と任意で結合して縮合環を形成し、シクロアルキレンは1〜3個のRb置換基で独立に置換されていてもよく、アリーレン部分またはヘテロアリーレン部分は、1〜3個のRg置換基で独立に置換されていてもよく;
Zは、O、N、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであり、Zは1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく;
下付き文字m、n、およびpはそれぞれ、0〜5の整数より独立に選択され;
ただし、pおよびmが0である場合、nは0ではなく、R7はアリールでもなくヘテロアリールでもないことを条件とする。上記のいくつかの態様において、明細書中で各説明部分が出現するその都度、「アルキル」という用語は、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、「シクロアルキル」という用語は、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基を意味し、「アリール」という用語は、単独または別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基を意味する。
略語
本明細書において使用する略語は、化学技術分野および生物学技術分野の範囲内の通常の意味を一般に有する。例えば:CHO、チャイニーズハムスター卵巣;EBSS、アール平衡塩類溶液(Earl's Balanced Salt Solution);SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
「疼痛」という用語は、刺激または神経応答の観点から説明される疼痛、例えば、体性疼痛(侵害刺激に対する正常な神経応答)および神経因性疼痛(損傷または変化した感覚路の異常な応答、明瞭な侵害性入力(noxious input)を伴わないことが多い);時間によって分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛;重症度の観点から分類される疼痛、例えば、軽度、中程度、または重度;ならびに疾患状態もしくは症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS 疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、および糖尿病性ニューロパシーを含む、あらゆる部類の疼痛を意味する(例えば、その全体が参照により本明細書にそれぞれ組み入れられる、Harrison's Principles of Internal Medicine, 93〜98頁 (Wilson et al.編、第12版、1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい)。
I. 化合物
1つの局面において、本発明は、式Iの化合物を提供する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルより独立に選択されるメンバーであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6より選択される2つまたはそれ以上のメンバーは、任意で結合して、1〜3個のヘテロ原子を任意で含む4〜8員の置換または非置換の環系を形成し;R7は、メチル以外であり、かつ硫黄-窒素結合を介して式IのS(O)2部分に結合しないことを条件として、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり、Bは任意でR7に結合して縮合環系を形成し;Zは、置換または非置換の5員ヘテロアリール部分であり;m、n、およびpは、0〜5の整数より独立に選択される要素である。いくつかの態様において、pおよびmは、独立に、1〜5の整数である。他の態様において、pおよびmは両方とも0であり、nは1〜5の整数であり、R7は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルより選択されるメンバーである。
1つの態様において、式IまたはIAの化合物は、下位式(Ia)を有する。
式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;R7は、アリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり;R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、-ORh、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択される。いくつかの場合において、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-F、-Cl、-CF3、-OH、-CN、または-CH3より独立に選択される。
式中、
R7は、アリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり;R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、-ORh、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択され;R12およびR13はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびC14アルキルからなる群より独立に選択される。いくつかの場合において、R8およびR11は-Hであり、R9およびR10はそれぞれ独立に-Hまたはハロゲンである。他の場合において、R12およびR13はそれぞれ独立に-Hまたはハロゲンである。
式中、
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択され;R12およびR13はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルキルからなる群より独立に選択され;L1は結合またはC1〜6アルキレンであり、アルキレン鎖中の1個または2個の炭素原子は、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、または-N(Rh)-より選択されるメンバーで置換されていてもよく;各R14は独立に、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、およびC1〜8ハロアルコキシであり;
下付き文字qは、0〜5の整数である。1つの場合において、L1は結合である。いくつかの場合において、qは1または2であり、各R14は独立に、-H、C1〜8アルキル、-ORh、-Cl、-F、-CF3、およびCF3O-からなる群より選択される。他の場合において、L1は-(CH2)r-であり、式中、下付き文字rは1〜6の整数であり、-CH2-基の内の1つは、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、または-N(Rh)-より選択されるメンバーで置換されていてもよい。いくつかの場合において、rは、1、2、3、または4である。さらに他の場合において、R12およびR13はそれぞれ、-H、-CF3、またはハロゲンを独立に選択され;R8およびR9はそれぞれ、-Hまたはハロゲンより独立に選択され;R10およびR11は-Hである。
1. 4-(フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2. 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3. N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
4. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
6. 4-(3-クロロ-2-フルオロフェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
7. N-(チアゾール-2-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
8. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
9. N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
10. 4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
11. 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
12. N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
13. N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
14. 4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
15. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
16. N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
17. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
18. 4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
19. 4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
20. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
21. 4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
22. N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
23. 4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
24. 3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
25. 2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
26. 3-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
27. 2-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
28. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
29. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
30. 3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
31. 2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
32. 3-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
33. 2-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
34. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
35. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
36. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
37. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
38. 4-(3-フェニルプロピルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
39. 4-(ベンジルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
40. N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
41. N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
42. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
43. N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
44. N-(チアゾール-2-イル)-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
45. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
46. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
47. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
48. 4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
49. 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
50. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
51. 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
52. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
53. 4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
54. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
55. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
56. 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
57. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
58. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
59. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
60. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
61. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
62. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
63. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
64. 4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルスルホニル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
65. 4-(フェニルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、ハロゲン、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルより独立に選択され、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6より選択される2つまたはそれ以上のメンバーは、任意で結合して、4〜8員の炭素環またはO、N、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する複素環を形成し;R7は、メチル以外であり、かつ硫黄-窒素結合を介して式IのS(O)2部分に結合しないことを条件として、C1〜8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択されるメンバーであり;R1基、R2基、R3基、R4基、R5基、R6基、R7基の脂肪族部分は、-ORb、=O、=NRb、=N-ORb、-NRbRb、-SRb、-ハロゲン、-Si(Rb)3、-OC(O)Rb、-C(O)Rb、-CO2Rb、-CON(Rb)2、-OC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、-NRb-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)2Rb、-NRb-C(NRbRb)=NRb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Rb)2、-NRSO2Rb、C1〜8アルキル、-CN -Rb、および-NO2からなる群より選択される1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、式中、各Rbは、独立にH、C1〜8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、2つのRb基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し、Rb基はさらに、-ORd、=O、=NRd、=N-ORd、-NRdRd、-SRd、-ハロゲン、-Si(Rd)3、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CON(Rd)2、-OC(O)N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRd-C(O)N(Rd)2、-NRdC(O)2Rd、-NRd-C(NRdRd)=NRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rd)2、-NRSO2Rd、C1〜8アルキル、-CN、および-NO2より選択される1〜3個のRc置換基で置換されていてもよく、式中、Rdは、-H、C1〜8アルキル、またはアリールであり、2つのRd基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;R1基、R2基、R3基、R4基、R5基、R6基、およびR7基のアリール部分またはヘテロアリール部分はそれぞれ、ハロゲン、-ORf、-NRfRf、-SRf、-ハロゲン、-Si(Rf)3、-OC(O)Rf、-C(O)Rf、-CO2Rf、-CON(Rf)2、-OC(O)N(Rf)2、-NRfC(O)Rf、-NRf-C(O)N(Rf)2、-NRfC(O)2Rf、-NRf-C(NRfRf)=NRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf、-NRSO2Rf、C1〜8アルキル、-CNおよび-NO2、C1〜8アルキル、-N3、-CH(Ph)2、フルオロC1〜4アルコキシ、ならびにフルオロC1〜4アルキルより選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、式中、Rfは-H、C1〜8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、2つのRf基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;Rf基の脂肪族部分はさらに、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、Rf基の芳香族部分はさらに、-ORh、-NRhRh、-SRh、-ハロゲン、-Si(Rh)3、-OC(O)Rh、-C(O)Rh、-CO2Rh、-CON(Rh)2、-OC(O)N(Rh)2、-NRhC(O)Rh、-NRh-C(O)N(Rh)2、-NRhC(O)2Rh、-NRh-C(NRhRh)=NRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRhRh、-NRSO2Rh、-CNおよび-NO2、C1〜8アルキル、-N3、-CH(Ph)2、フルオロC1〜4アルコキシ、ならびにフルオロC1〜4アルキルより選択される1〜3個のRg置換基で置換されていてもよく、式中、Rhは-HまたはC1〜8アルキルであり;2つのRh基は、同じ窒素原子に結合する場合、任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;Bは、C3〜7シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンより選択されるメンバーであるか、またはBは、R7と任意で結合して縮合環を形成し、シクロアルキレンは1〜3個のRb置換基で置換されていてもよく、アリーレン部分またはヘテロアリーレン部分は、1〜3個のRg置換基で置換されていてもよく;Zは、O、N、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであり、Zは1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく;下付き文字m、n、およびpはそれぞれ、0〜5の整数より独立に選択され;ただし、pおよびmが0であり、nが0ではない場合、R7はアリールでもなくヘテロアリールでもないことを条件とし;本明細書において列挙する場合の「アルキル」および「シクロアルキル」という用語は、以下:
「アルキル」が、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり、「シクロアルキル」が、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり、「アリール」が、単独または別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基であること
を意味する。
式中、
Zは、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;R7は、アリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり;R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択される。
式中、
R7は、アリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり;R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択され;R12およびR13はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルキルからなる群より独立に選択される。
式中、
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択され;R12およびR13はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルキルからなる群より独立に選択され;L1は結合またはC1〜6アルキレンであり、アルキレン鎖中の1個または2個の炭素原子は、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、または-N(Rh)-より選択されるメンバーで置換されていてもよく;各R14は独立に、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、およびC1〜8ハロアルコキシであり;下付き文字qは、0〜5の整数である。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記に説明する合成スキームは、本発明の化合物を調製するための例示的な合成経路を提供する。
ナトリウムチャネルの活性は、限定されるわけではないが、イオン流束を測定すること、膜電位を測定すること、および/またはイオン電流を測定することを含む、様々なインビトロアッセイ法を用いて評価することができる。イオン流束の測定は、浸透性の種の濃度変化を測定することによって、または適切な浸透性を有する少量の放射性トレーサの運動を追跡することによって、遂行することができる。膜電位は、電位感受性の蛍光色素を用いて、またはより高い感受性で、電気生理学的な方法を用いて評価することができる。
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書において説明する本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。例示的な態様において、本発明は、本明細書において説明する化合物を含む薬学的製剤を提供する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ia、Ib、およびIcのいずれかを有する。
本発明の化合物は、多種多様の経口剤形、非経口剤形、および局所用剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書において説明する化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することもできる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書において説明する化合物または本明細書において説明する化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物も提供する。
さらに別の局面において、本発明は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の本明細書において説明する化合物と接触させる段階を含む、細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を減少させるための方法を提供する。1つの態様において、この方法は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の式I、IA、Ia、Ib、およびIcのいずれかの化合物と接触させる段階を含む。
式(II)の化合物は、ナトリウムチャネル調節物質であり、ある範囲の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛の治療が、好ましい用途である。
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害に起因する疼痛;
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓疼痛および血管疼痛;
片頭痛(アウラを伴う片頭痛およびアウラを伴わない片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛、および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛;ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面疼痛。
ナトリウムチャネル調節物質は、特に疼痛を治療する際に、もう1つの薬理学的に活性な化合物、または2つもしくはそれ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記に定義したナトリウムチャネル調節物質、特に式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、下記より選択される1種または複数種の作用物質と組み合わせて同時に、逐次的に、または別々に投与することができる:
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;
(3)バルビツラート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタル(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、セアミラール(theamylal)、またはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
(6)グルテチミド、メプロバマート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン(orphrenadine);
(8)NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含む、NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン(pyrroloquinoline quinine)、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンホテル;
(9)α-アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;
(11)抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトマート(topiratmate)、またはバルプロアート;
121)タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK-3拮抗薬、NK-2拮抗薬、またはNK-1拮抗薬、例えば、((αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム;
(14)COX-2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
(15)コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
(16)神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン(balaperidone)、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(登録商標)、またはサリゾタン;
(17)バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))またはバニロイド受容体拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
(18)プロプラノロールのようなβ-アドレナリン作用薬;
(19)メキシレチンのような局部麻酔薬;
(20)デキサメタゾンのようなコルチコステロイド;
(21)5-HT受容体作動薬または5-HT受容体拮抗薬、特に、5-HT1B/1D作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン;
(22)R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)のような5-HT2A受容体拮抗薬;
(23)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン;
(24)Tramadol(登録商標);
(25)PDEV阻害薬、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
(z)α-2-δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸;
(26)カンナビノイド;
(27)代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1(mGluR1)拮抗薬;
(28)セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;
(29)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばレボキセチン、特に(S,S)-レボキセチン;
(30)セロトニン-ノルアドレナリン再取込み二重阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン;
(31)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;
(32)ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(33)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、例えば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(34)ロイコトリエンB4拮抗薬、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸 (ONO-4057)またはDPC-11870;
(35)5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン(CV-6504);
(36)リドカインのようなナトリウムチャネル遮断薬;
(37)オンダンセトロンのような5-HT3拮抗薬;
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、それを限定するものではない。下記の実施例において、別段の定めが無い限り、温度は、摂氏(℃)で与える。作業は、室温または周囲温度(典型的には、約18〜25℃の範囲)で実施した。溶媒の蒸発は、最高60℃までの浴温で、減圧下(典型的には、4.5〜30mmHg)、回転式エバポレータを用いて実施した。反応過程は典型的にはTLCによって追跡した。反応時間は単に例として提供する。融点は補正していない。満足のゆく1H-NMRおよび/またはLC/MSデータならびに収率を示した生成物を単に例として提供する。また、慣習的な次の略語を使用する:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、およびh(時間)、PS(ポリスチレン)、DIE(ジイソプロピルエチルアミン)。
N-チアゾール-2-イル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタンスルホニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成
1.a. 1-(2-ヨード-エチル)-4-トリフルオロメチル-ベンゼンの合成
0℃の塩化メチレン(30mL、0.5mol)中4-(トリフルオロメチル)フェニルアルコール(5.0g、0.026mol)に、トリエチルアミン(5.13mL、0.0368mol)、続いて塩化メタンスルホニル(3.92g、0.0342mol)を添加した。0℃から室温になるまで3時間攪拌した後、反応混合物を1N HCl、飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。アセトン(50mL、0.7mol)に溶かした粗生成物に、ヨウ化ナトリウム(5.9g、0.039mol)を添加した。反応混合物を55℃で一晩攪拌し、濾過し、固形物をアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、Et2O(100mL)に溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、7.51gの茶色の液体を得た。
1-(2-ヨード-エチル)-4-トリフルオロメチル-ベンゼン(7.51g、25.0mmol)、トリエチルアミン(3.84mL、27.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、p-ニトロチオフェノール(4.85g、25.0mmol)を添加した。反応物を室温で2日間攪拌し、EtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲル(ヘキサン-EtOAc)によって化合物を精製して、7.24gの黄色固形物を得た。
0℃の塩化メチレン(100mL、2mol)中(4-ニトロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)スルファン(4.0g、0.012mol)に、m-クロロ過安息香酸酸(7.5g、0.030mol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH、H2O、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(ヘキサン-EtOAc)によって精製して、3.99gの白色固形物を得た。
アルゴン下のメタノール(84mL、2.1mol)中1-ニトロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼン(3.99g、0.0111mol)に、10%パラジウム炭素を添加した。反応混合物を水素下で一晩攪拌し、Celiteに通して濾過し、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン-EtOAc)によって精製して、3.13gの白色固形物を得た。LCMS:M+330。
亜硝酸ナトリウム(0.330g、0.00478mol)の水溶液(1.6mL、0.090mol)を、-5℃で冷却した高濃度塩化水素(7.8mL)に溶かした4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタンスルホニル]-フェニルアミン(1.50g、0.00455mol)の溶液に添加した。固形物の溶解を助けるためにアセトニトリルを添加した。この溶液を-5℃で2時間攪拌した。塩化銅(II)(0.61g、0.0046mol)を、-10℃で冷却した酢酸(12.9mL、0.228mol)中25%SO2に添加した。ジアゾニウム塩の懸濁液を添加した。反応混合物を-10℃から室温になるまで3時間攪拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、次いで濾過した。固形物を水で洗浄して、ペーストを得た。このペーストをジクロロメタン中に溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、1.29gの赤茶色固形物を得た。
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタンスルホニル]-塩化ベンゼンスルホニル(1288mg、0.003120mol)および2-アミノチアゾール(0.31g、0.0031mol)に、ピリジン(20mL)を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、DMSO(4mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィー(Phenomenex 250×30mm 15μm C18カラム。40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)によって精製した。シリカゲルによって化合物をさらに精製して(CHCl3-CHCl3中10%MeOH)、94mgの淡褐色固形物を得た。LCMS:M+477。
4-(フェニルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
2.a. 4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)ベンゼン-1-塩化スルホニルの合成
この中間体は、本発明者らの以前の特許で説明した。「Aryl sulfonamide compound sodium channel inhibitors, and their therapeutic use.」PCT国際出願(2007) WO 2007056099であり、この出願は、参照により本明細書に組み入れられる。
4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)ベンゼン-1-塩化スルホニル(0.339g、0.00100mol)をテトラヒドロフラン(15mL)中で混合し、-78℃まで冷却した。THF(1M)中フェニルマグネシウムブロミド(0.363g、0.002mol)溶液を反応物に一滴ずつ添加した。反応物を1時間攪拌しながら、室温まで温めた。2回目の分量のフェニルマグネシウムブロミド溶液(0.181g、0.001mol)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を18時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を蒸発させて残留物を得、カラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルISCOカラム、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離)によって精製した。生成物画分を合一し、回転蒸発させて、15.7mgの生成物を白色結晶として得た。LCMS:Rt=1.30分、MS m/z 380.6[MH]+。
3.a. 細胞株の構築および維持
標準的技術により、リポフェクトアミン試薬(Invitrogen)を用いて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物をヒト胚性腎臓(HEK)細胞にトランスフェクトした。G-418(400μg/ml)に対する耐性に基づいて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物を安定に発現する細胞を同定した。「全細胞」電位固定法を用いて、クローンを発現についてスクリーニングした。
hSCN3AまたはhSCN9Aを安定にトランスフェクトされたHEK細胞を、10%CO2の加湿雰囲気の37℃インキュベーター中で、10%熱失活ウシ胎児血清および400μg/ml G418硫酸塩を添加したDMEM培地中で維持した。HTSのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、プレーティングから24時間以内にコンフルエントな状態に達するように、適切なマルチウェルプレート(典型的には96ウェル/プレートまたは384ウェル/プレート)中に再びプレーティングした。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラス上に低密度で再びプレーティングした。典型的には、プレーティング後24〜72時間以内に細胞を電気生理学的実験のために使用した。
hSCN3AまたはhSCN9Aを発現するHEK細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバス中に入れ、次の組成の細胞外溶液を灌流させた(約1ml/分):138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整。次の組成:135mM CsF、5mM CsCl、2mM MgCl2、10mM EGTA、10mM HEPES、pH7.3〜7.4の細胞内溶液でピペットを満たし、これは1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外溶液および細胞内溶液の容量オスモル濃度は、それぞれ300mmol/kgおよび295mmol/kgであった。記録はすべて、AXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア (Axon Instruments, Burlingame, CA) またはPatchXpress 7000ハードウェアおよび関連したソフトウェア (Axon Instruments, Burlingame, CA)を用いて室温(22〜24℃)で行った。
マルチウェルプレート中のコンフルエントな細胞を、浸透性放射性イオン(22Na、14C-グアニジウムなど)と共に4〜16時間インキュベートして、放射性トレーサを取り込ませた。次の組成:138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整:の予め温めた緩衝液で洗浄して、過剰な放射性イオンを除去した。任意の必要な化学的活性化因子(例えば、100μMベラトリジン、10〜20μg/ml Lqhサソリ毒など)を含む緩衝液を添加することによって、外向き流束を起こした。様々な濃度の試験化合物または参照用ナトリウムチャネル遮断薬を、外向き流束の開始と同時に添加した。加湿した10%CO2雰囲気中、37℃で、所定の期間、典型的には30〜90分間、外向き流束を発達させた。細胞外溶液を採取し、シンチレーション計数のためにマルチウェルプレートに移すことによって、刺激された外向き流束を測定した。また、残存する細胞内放射能も、アッセイ用プレート中で細胞を溶解させた後、シンチレーション計数によって測定した。外向き流束の阻害は、試験化合物の存在下での外向き流束を未処理の対照細胞における外向き流束と比較することによって判定した。
Claims (36)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、ハロゲン、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルより独立に選択され、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6より選択される2つまたはそれ以上のメンバーは、任意で結合して、4〜8員の炭素環またはO、N、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する複素環を形成し;
R7は、メチル以外であり、かつ硫黄-窒素結合を介して式(I)のS(O)2部分に結合しないことを条件として、C1〜8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択されるメンバーであり;
R1基、R2基、R3基、R4基、R5基、R6基、R7基の脂肪族部分は、-ORb、=O、=NRb、=N-ORb、-NRbRb、-SRb、-ハロゲン、-Si(Rb)3、-OC(O)Rb、-C(O)Rb、-CO2Rb、-CON(Rb)2、-OC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、-NRb-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)2Rb、-NRb-C(NRbRb)=NRb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Rb)2、-NRSO2Rb、C1〜8アルキル、-Rb、-CN、および-NO2からなる群より選択される1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、式中、各Rbは、独立にH、C1〜8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、2つのRb基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し、Rb基はさらに、-ORd、=O、=NRd、=N-ORd、-NRdRd、-SRd、-ハロゲン、-Si(Rd)3、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CON(Rd)2、-OC(O)N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRd-C(O)N(Rd)2、-NRdC(O)2Rd、-NRd-C(NRdRd)=NRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rd)2、-NRSO2Rd、C1〜8アルキル、-CN、および-NO2より選択される1〜3個のRc置換基で置換されていてもよく、式中、Rdは、-H、C1〜8アルキル、またはアリールであり、2つのRd基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;R1基、R2基、R3基、R4基、R5基、R6基、およびR7基のアリール部分またはヘテロアリール部分はそれぞれ、ハロゲン、-ORf、-NRfRf、-SRf、-ハロゲン、-Si(Rf)3、-OC(O)Rf、-C(O)Rf、-CO2Rf、-CON(Rf)2、-OC(O)N(Rf)2、-NRfC(O)Rf、-NRf-C(O)N(Rf)2、-NRfC(O)2Rf、-NRf-C(NRfRf)=NRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf、-NRSO2Rf、C1〜8アルキル、-CNおよび-NO2、C1〜8アルキル、-N3、-CH(Ph)2、フルオロC1〜4アルコキシ、ならびにフルオロC1〜4アルキルより選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、式中、Rfは-H、C1〜8アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、2つのRf基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;Rf基の脂肪族部分はさらに、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、Rf基の芳香族部分はさらに、-ORh、-NRhRh、-SRh、-ハロゲン、-Si(Rh)3、-OC(O)Rh、-C(O)Rh、-CO2Rh、-CON(Rh)2、-OC(O)N(Rh)2、-NRhC(O)Rh、-NRh-C(O)N(Rh)2、-NRhC(O)2Rh、-NRh-C(NRhRh)=NRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRhRh、-NRSO2Rh、-CNおよび-NO2、C1〜8アルキル、-N3、-CH(Ph)2、フルオロC1〜4アルコキシ、ならびにフルオロC1〜4アルキルより選択される1〜3個のRg置換基で置換されていてもよく、式中、Rhは-HまたはC1〜8アルキルであり;2つのRh基は、同じ窒素原子に結合する場合、それらが結合する窒素原子と任意で組み合わさって、O、N、またはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5〜6員環を形成し;
Bは、C3〜7シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンより選択されるメンバーであるか、またはBは、R7と任意で結合して縮合環を形成し、シクロアルキレンは1〜3個のRb置換基で置換されていてもよく、アリーレン部分またはヘテロアリーレン部分は、1〜3個のRg置換基で置換されていてもよく;
Zは、O、N、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであり、Zは1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく;
下付き文字m、n、およびpはそれぞれ、0〜5の整数より独立に選択され;
ただし、pおよびmが0であり、かつnが0ではない場合、R7はアリールでもなくヘテロアリールでもないことを条件とし;
本明細書において列挙する場合の「アルキル」「シクロアルキル」、および「アリール」という用語は、以下:
「アルキル」が、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;
「シクロアルキル」が、単独または別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;
「アリール」が、単独または別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基であること
を意味する。 - mおよびpの両方が0ではない、請求項1記載の化合物。
- mが0である、請求項1記載の化合物。
- pが0である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- mおよびpが0である、請求項1記載の化合物。
- mおよびpが0であり、
nが、1、2、3、4、または5である、
請求項1記載の化合物。 - m、p、およびnが0である、請求項1記載の化合物。
- Bがアリーレンまたは1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリーレンであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、-ORh、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - アリーレンが、ハロゲン、-ORh、C1〜8アルキル、-CN、CF3、または-OCF3で置換されている、請求項9記載の化合物。
- アリーレンがフェニレンである、請求項10記載の化合物。
- Bが、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルであり、
Zがチアゾリルである、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - Zが、チアゾリル、2-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、またはジヒドロベンゾチアゾロンであり、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - Zが、2-チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ(isoxazoly)、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、
請求項13記載の化合物。 - Zが、3-クロロプロピル、フェニルアミノメチル、-CH3、CH2CH3、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CF2H、CH3OCH2-、シクロプロピル、イソプロピル、および-CNからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、請求項14記載の化合物。
- R7がアリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり、
アリール部分またはヘテロアリール部分が1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R7がアリールまたはアリール-C1〜8アルキルであり、
アリール部分が1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい、
請求項16記載の化合物。 - R7がアリールまたはアリール-C1〜8アルキルであり、
アリール部分が、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、-CN、および-NO2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよい、
請求項17記載の化合物。 - R7がアリールまたはアリール-C1〜8アルキルであり、
アリール部分が、-F、-Cl、-CF3、およびCF3O-からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよい、
請求項18記載の化合物。 - R7がフェニルまたはフェニル-C1〜8アルキルであり、
フェニル部分が、-F、-Cl、-CF3、およびCF3O-からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよい、
請求項19記載の化合物。 - R7がアリール-(CH2)q-またはヘテロアリール-(CH2)q-であり、
アリール部分またはヘテロアリール部分が、1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、
下付き文字qがそれぞれ独立に1〜8の整数である、
請求項16記載の化合物。 - Bが、6員のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Bが、任意でR7と結合して、5員または6員の縮合した炭素環またはO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する複素環を形成し、
Zが、間接的な結合点がR7のそれに対してパラである5員ヘテロアリールである、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - 式(Ia)を有する、請求項1記載の化合物:
式中、
Zは、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;
R7は、アリール、アリール-C1〜8アルキル、またはヘテロアリール-C1〜8アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択される。 - R8およびR11が-Hであり、
R9およびR10がそれぞれ独立に-Hまたはハロゲンである、
請求項24記載の化合物。 - 式(Ic)を有する、請求項1記載の化合物:
式中、
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8ハロアルコキシ、および-CNからなる群より独立に選択され;
R12およびR13はそれぞれ、-H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルキルからなる群より独立に選択され;
L1は結合またはC1〜6アルキレンであり、アルキレン鎖中の1個または2個の炭素原子は、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、または-N(Rh)-より選択されるメンバーで置換されていてもよく;
各R14は独立に、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、およびC1〜8ハロアルコキシであり;
下付き文字qは、0〜5の整数である。 - qが2であり、
各R14が、-H、-Cl、-F、-CF3、およびCF3O-からなる群より独立に選択される、
請求項26記載の化合物。 - L1が-(CH2)r-であり、式中、下付き文字rが1〜6の整数であり、-CH2-基の内の1つが、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、または-N(Rh)-より選択されるメンバーで置換されていてもよい、
請求項26記載の化合物。 - L1が結合である、請求項26記載の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ、-Hまたはハロゲンを独立に選択され;
R8およびR9がそれぞれ、-Hまたはハロゲンより独立に選択され;
R10およびR11が-Hである、
請求項24〜29のいずれか一項記載の化合物。 - N-チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェネチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドまたは4-(フェニルスルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドである、請求項26記載の化合物。
- 電位依存性ナトリウムチャネルに対する阻害活性を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- ナトリウムチャネルの活性を調節するために有効量の請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階
を含む、該対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法。 - 疼痛または発作を治療、予防、または改善するために治療的有効量の請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階
を含む、該対象において疼痛または発作を治療、予防、または改善するための方法。 - 疼痛が、術後疼痛、変形性関節症疼痛、転移性癌に関連した疼痛、転移性炎症に続発する神経障害、三叉神経痛、舌咽(glossopharangyl)神経痛、有痛性脂肪症、熱傷疼痛、ヘルペス性急性神経痛およびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根障害、ならびに他の形態の神経痛性、神経障害性、および特発性の疼痛症候群からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
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Cited By (1)
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RU2760303C2 (ru) * | 2016-12-09 | 2021-11-23 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. | Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств |
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CA3104913A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors |
EA202190395A1 (ru) | 2018-08-31 | 2021-06-15 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. | Замещенные гетероарилом сульфонамидные соединения и их применение в качестве терапевтических средств |
HUP1900358A1 (hu) | 2019-10-12 | 2021-04-28 | Meditop Gyogyszeripari Kft | Lamotrigin és szertralin hatóanyag tartalmú gyógyszerkészítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
CN112759559B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-12 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途 |
CN117362206B (zh) * | 2023-12-08 | 2024-02-20 | 四川大学华西第二医院 | 一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
WO2003037274A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
JP2003292485A (ja) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
WO2004103980A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i |
JP2006504668A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-02-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害薬 |
JP2007501804A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物 |
US20070135493A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-06-14 | Icagen | Inhibitors of ion channels |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4286832B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2009-07-01 | 日本曹達株式会社 | 光変換性有機薄膜を形成する新規化合物および有機薄膜形成体 |
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US20050029194A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Hall David Bruce | Method for removal of guanidine compound from aqueous media |
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US20060276464A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-07 | Wyeth | Diarylsulfone sulfonamides and use thereof |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
WO2003037274A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
JP2003292485A (ja) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
JP2006504668A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-02-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害薬 |
WO2004103980A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i |
JP2007501804A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物 |
US20070135493A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-06-14 | Icagen | Inhibitors of ion channels |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013127010A (ja) * | 2011-10-21 | 2013-06-27 | Pfizer Ltd | 新規な塩および医学的使用 |
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