EA025345B1 - Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и фармацевтические композиции для лечения заболевания, обусловленного hdac6, включающие эти соединения - Google Patents

Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и фармацевтические композиции для лечения заболевания, обусловленного hdac6, включающие эти соединения Download PDF

Info

Publication number
EA025345B1
EA025345B1 EA201390711A EA201390711A EA025345B1 EA 025345 B1 EA025345 B1 EA 025345B1 EA 201390711 A EA201390711 A EA 201390711A EA 201390711 A EA201390711 A EA 201390711A EA 025345 B1 EA025345 B1 EA 025345B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
disease
cancer
Prior art date
Application number
EA201390711A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390711A1 (ru
Inventor
Джон Х. Ван Дюзер
Ральф Мацичек
Янбинг Динг
Нань Юй
Юн Цао
Юн Лю
Original Assignee
Эситайлон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46047943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025345(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Эситайлон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201390711A1 publication Critical patent/EA201390711A1/ru
Publication of EA025345B1 publication Critical patent/EA025345B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым гидроксиамидным соединениям пиримидина общей формулы (VI) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rи Rвместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин; каждый Rнезависимо представляет собой Салкил, Салкоксигруппу, Сциклоалкил, фенил, Cгалогеналкил, Сгалогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -NO, -CN или -NH; и m представляет собой 0, 1 или 2, обладающих свойствами ингибирования HDAC6. Также изобретение относится к фармацетическим композициям на основе этих соединений, предназначенных для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, связанных с HDAC6.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гидроксиамидным соединениям пиримидина общей формулы (VI) или его фармацевтически приемлемой соли, где Кх и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидро фуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин; каждый КА независимо представляет собой С ι .„алкил. С|.„алкоксигруппу. С3.8циклоалкил, фенил, С^бгалогеналкил, С|.„галогсналкоксигруппу. галоген, ОН, -ΝΟ2, -ΟΝ или -ΝΗ2; и щ представляет собой 0, 1 или 2, обладающих свойствами ингибирования НЭАС6. Также изобретение относится к фармацетическим композициям на основе этих соединений, предназначенных для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, связанных с НЭАС6.
Родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/414158, зарегистрированной 16 ноября 2010 г., и предварительной заявке США № 61/503286, зарегистрированной 30 июня 2011 г. Полное содержание указанных выше заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки изобретения
Идентификация небольших органических молекул, влияющих на конкретные биологические функции, является областью науки, связанной как с биологией, так и с медициной. Такие молекулы применимы в качестве терапевтических средств и зондов для исследования биологической функции. Такие низкомолекулярные соединения применимы для выявления путей передачи сигнала, действуя в качестве химических средств для нокаута белков, таким образом вызывая утрату функции белка. (8сЬге1Ьег е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 1990, 112, 5583, МйсПзоп, Сйет. и ΒίοΙ., 1994, 15 3). Дополнительно в результате взамодействия этих низкомолекулярных соединений с конкретными биологическими мишенями и их способности влиять на конкретную биологическую функцию (например, транскрипцию гена) они также могут служить в качестве кандидатов для разработки новых терапевтических средств.
В последнее время одной из интересных биологических мишеней является деацетилаза гистонов (НИАС) (см., например, обсуждение использования ингибиторов деацетилаз гистонов в лечении злокачественных новообразований: Магкз е! а1. Х-Шче Ре\те\У5 Сапсег 2001, 7, 194, 1оНп51опе е! а1. №!иге Кеу1С\уз Эгид И15соуегу 2002, 287). Посттрансляционная модификация белков посредством ацетилирования и деацетилирования остатков лизина играет ключевую роль в регуляции их клеточных функций.
НИАС являются цинковыми гидролазами, модулирующими экспрессию гена через деацетилирование остатков Ν-ацетиллизина гистоновых белков и других регуляторов транскрипции (НаХд е! а1. Сигг. Ορίη. Сйет. Вю1. 1997, 1, 300-308). НИАС участвуют в клеточных путях, контролирующих форму и дифференцировку клетки, и показано, что ингибитор НИАС эффективен в лечении рака, в ином случае не поддающегося терапии (Хагге11 е! а1. ί. №И. Сапсег 1пз1. 1998, 90, 1621-1625). В настоящее время идентифицировали одиннадцать НИАС человека, использующих Ζη в качестве кофактора (Таип!оп е! а1. 8с1епсе 1996, 272, 408-411; Уапд е! а1. 1. Вю1. Сйет. 1997, 272, 28001-28007. Сго/шдег е! а1. Ргос. Νηΐ1. Асай. 8οΐ. И.8.А. 1999, 96, 4868-4873; Као с! а1. Сепез Иеу. 2000, 14, 55-66. Ни с! а1. 1. Вю1. Сйет. 2000, 275, 15254-15264; ΖΙκβι с! а1. Ргос. №11. Асай. 8οΐ. И.8.А. 2001, 98, 10572-10577; Уейег с! а1. 8тепсе 2001, 291, 1304-1351), распределенных на три класса (класс I, II и IV). Идентифицировали дополнительные семь НИАС, использующие ΝΛΌ в качестве кофактора. На сегодняшний день неизвестны низкомолекулярные соединения, селективно действующие на любой конкретный класс или отдельных членов этого семейства (например, сообщают об ортолог-селективных ингибиторах НИАС: (а) Ме1пке е! а1. I. Мей. Сйет. 2000, 14, 4919-4922, (Ь) Мешке, е! а1. Сигг. Мей. Сйет. 2001, 8, 211-235). Существует необходимость в получении структурно различных ингибиторов НИАС и деацетилаз тубулина (ТИАС), в частности, являющихся действенными и/или селективными ингибиторами конкретных классов НИАС или ТИАС и отдельных НИАС и ТИАС.
Недавно идентифицировали цитоплазматическую деацетилазу гистоновых белков НИАС6, необходимую для образования агресомы и выживания клеток после стресса, связанного с убиквитинилированными неправильно свернутыми белками. Агресома является интегральным компонентом выживания в злокачественных клетках. Механизм НИАС6-опосредованного образования агресомы является следствием каталитической активности карбоксиконцевого домена деацетилазы, действующего на охарактеризованную негистоновую мишень. Настоящее изобретение также относится к низкомолекулярным ингибиторам НИАС6. В определенных вариантах осуществления эти новые соединения являются действенными и селективными ингибиторами НИАС6.
Впервые агресому описали в 1998 г., когда стало известно о появлении ассоциированных с микротрубочками перинуклеарных телец включения в клетках, гиперэкспрессирующих патологический аллель АР508 регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (СРТК). В последующих докладах определяли патологическое появление агресом с гиперэкспрессируемым пресенилином-1 (1ойп5!оп ТА., е! а1. I. Се11 Вю1. 1998; 143: 1883-1898), паркином (1ипп Е., е! а1. I. Вю1. Сйет. 2002, 277: 4787047877), периферическим миелиновым белком РМР22 (ШНегрек Ь., е! а1. №игоЫо1 Όίδ. 1999; 6: 450-460), нуклеопротеином вируса гриппа (Ап!оп Ь.С., е! а1. I. Се11 Вю1. 1999; 146:113-124), химерой СРР и мембранного транспортного белка ρί 15 (Сагта-Ма1а К., е! а1. I. Се11 Вю1. 1999, 146: 1239-1254) и особенно амилоидогенных легких цепей (Иш ТР. е! а1. I. Се11 Вю1. 2001; 152:705-716). Получали модельные системы для исследования транспорта агрегатов убиквитинилированного (АР508 СРТК) (1ойпз!оп ТА., е! а1. 1. Се11 Вю1. 1998; 143:1883-1898) и неубиквитинилированного (СРР-250) (Сагта-Ма1а К., е! а1. I. Се11 Вю1. 1999; 146:1239-1254) белка в агресому. Секреторный, мутантный белок и белок дикого типа могут принимать нестабильные кинетически промежуточные формы, приводящие к образованию стабильных агрегатов, неспособных к деградации через узкий канал протеасомы 268. Эти комплексы подвергаются активному, ретроградному транспорту с помощью динеина в перицентриолярную агресому, частично опосредованному цитоплазматической деацетилазой гистонов НИАС6 (КауадисЫ Υ., е! а1. Се11. 2003,
- 1 025345
115:727-738).
Деацетилазы гистонов являются семейством по меньшей мере из 11 цинксвязывающих гидролаз, катализирующих деацетилирование остатков лизина на гистоновых белках. Ингибирование НИАС приводит к гиперацетилированию хроматина, изменениям в транскрипции, задержке пролиферации и апоптозу в линиях злокачественных клеток. Ранняя фаза клинических испытаний с использованием доступных неселективных ингибиторов НИАС показала наличие ответов в гематологических злокачественных новообразованиях, включая множественную миелому, хотя и со значительной токсичностью. Необходимо отметить, что, хотя не предлагали двойное ингибирование протеасомы-агресомы, сообщают о синергии общепринятых химиотерапевтических средств (таких как мелфалан) ίη νίΐΓΟ с бортезомибом в миеломных клеточных линиях. До недавнего времени не получали селективных ингибиторов НИАС.
НИАС6 необходима для образования агресомы с убиквитинилированными белками и важна для жизнеспособности клеток в этих условиях. Считают, что НИАС6 связывает убиквитинилированные белки посредством домена цинковые пальцы и взаимодействует с динеиновым моторным комплексом через другой отдельный связывающий мотив. НИАС6 имеет два каталитических деацетилазных домена. В настоящее время неизвестно, опосредует ли аминоконцевой домен деацетилазы гистонов или карбсксиконцевой домен деацетилазы тубулина (ТИАС) образование агресомы.
Аномальный катаболизм белков является отличительной чертой рака и участвует в стабилизации онкогенных белков и деградации опухолевых супрессоров (Айатк 1. ΝηΙ Κον Сапсег. 2004; 4:349-360). Подходящим примером является фактор альфа некроза опухоли, индуцирующий активность ядерного фактора каппа-В (ΝΡΚΒ), опосредуемую протеолитической деградацией ингибитора ΝΡΚΒ бета (ΙΚΒ) в злокачественных плазматических клетках. Ингибирование катаболизма ΙΚΒ ингибиторами протеасом частично объясняет апоптотическую задержку пролиферации обрабатываемых миеломных клеток (ШйекЫта Т., е! а1. Сапсег Кек. 2001; 61:3071-3076). Множественная миелома является идеальной системой для исследования механизмов деградации белков при раке. Начиная с работ \УППат Кикке11, опубликованных в 1890 г., цитоплазматические включения рассматривали как определяющую гистологическую черту злокачественных плазматических клеток. Хотя точная композиция телец Рассела неизвестна, их рассматривают как ЕК-производные везикулы, содержащие агрегаты монотипных иммуноглобулинов (Κορίΐο К.К., δίΐίη К. ΕΜΒΟ Кер. 2000; 1:225-231), и их положительно окрашивают на убиквитин (Мапейо V., е! а1. Ат. 1. Ра!Но1. 1989; 134:505-513). Тельца Рассела описывали с использованием гиперэкспрессии СРТК в дрожжах (8и11Аап М.Ь., е! а1. 1. НМосНет. СуЮсНет. 2003; 51:545-548), таким образом, возникли подозрения о том, что эти структуры могут быть связаны с нарушениями катаболизма белков и потенциально агресомой. Роль агресомы при раке остается неопределенной.
Аномальную активность деацетилазы гистонов также связывают с различными неврологическими и нейродегенеративными нарушениями, включая удар, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера. Ингибирование НИАС может индуцировать экспрессию антимитотических и антиапоптотических генов, таких как р21 и Н8Р-70, способствующих выживанию. Ингибиторы НИАС могут действовать на другие типы нервных клеток в центральной нервной системе, такие как реактивные астроциты и микроглия, для снижения воспаления и вторичного повреждения при повреждении нейронов или заболевании. Ингибирование НИАС является перспективным терапевтическим подходом для лечения ряда нарушений центральной нервной системы (Ьап§1еу В. е! а1., 2005, Сштей Игид Тагде!к -ΠΝδ & №иго1одюа1 Ищогйегк, 4: 41-50).
Известно, что деацетилаза гистонов играет важную роль в транскрипционном механизме регуляции экспрессии гена, индуцирует гиперацетилирование гистонов и влияет на экспрессию гена. Таким образом, она применима в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, вызываемых аномальной экспрессией гена, таких как воспалительные нарушения, диабет, осложнения диабета, гомозиготная талассемия, фиброз, цирроз, острый промиелоцитарный лейкоз (АРЬ), отторжение трансплантата органа, аутоиммунные заболевания, протозойная инфекция, опухоли и т.д.
Таким образом, существует потребность в разработке новых ингибиторов деацетилаз гистонов и деацетилаз тубулина. В частности, необходимы ингибиторы, более действенные и/или более специфичные в отношении их конкретной мишени, чем известные ингибиторы НИАС и ТИАС. Ингибиторы НИАС, специфичные для конкретного класса или члена семейства НИАС, будут особенно применимы как для лечения пролиферативных заболеваний и нарушений накопления белка, так и в исследовании НИАС, в частности НИАС6. Ингибиторы, специфичные для НИАС относительно ТИАС и наоборот, также применимы в лечении заболеваний и исследовании биологических путей. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, их фармацевтическим композициям и способам применения этих соединений для лечения нарушений, связанных с НИАС6, включая виды рака, воспалительные, аутоиммунные, неврологические и нейродегенеративные нарушения.
Сущность изобретения
В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы VI
- 2 025345
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Κχ и Ργ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин;
каждый КА независимо представляет собой С1-6алкил, С1-6алкоксигруппу, С3-8циклоалкил, фенил, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -ΝΟ2, -СЫ или -ΝΗ2; и т представляет собой 0, 1 или 2.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение любой формулы, представленной в настоящем описании.
Соединения настоящего изобретения предназначены для селективного ингибирования НЭАС6 относительно других НОАС у субъекта путем введения субъекту соединения любой формулы, представленной в настоящем описании.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения заболевания, опосредованного НЭАС6 у субъекта путем введения субъекту соединения любой формулы, представленной в настоящем описании.
Соединения настоящего изобретения могут быть включены в набор предназначенный для ингибирования активности НОАС.
Подробное описание изобретения
Определения.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания этого изобретения. Эти определения используют для терминов, так как их используют на всем протяжении этого описания и формулы изобретения, если иное не указано в определенных случаях, отдельно или как часть большей группы.
Как применяют в настоящем описании, термин алкил относится к насыщенным углеводородным остаткам с неразветвленной или разветвленной цепью, в определенных вариантах осуществления содержащим от одного до шести. Примеры С1-С6-алкильных остатков включают в качестве неограничивающих примеров метильные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, н-гексильные остатки; и примеры С1-С8-алкильных остатков включают в качестве неограничивающих примеров метильные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, третбутильные, неопентильные, н-гексильные, гептильные и октильные остатки.
Термин алкокси относится к -О-алкильному остатку.
Как применяют в настоящем описании, термин циклоалкил означает моновалентную группу, полученную из моноцикллческого или полициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического соединения. Примеры С3-С8-циклоалкила включают в качестве неограничивающих примеров циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил; и примеры С3-С12циклоалкила включают в качестве неограничивающих примеров циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Также рассматривают моновалентные группы, полученные из моноциклического или полициклического карбоциклического соединения, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, посредством удаления одного атома водорода. Примеры таких групп включают в качестве неограничивающие примеров циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.
Как применяют в настоящем описании, термин галоген относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
Как применяют в настоящем описании, термин низкомолекулярное соединение относится к непептидному, неолигомерчому органическому соединению, синтезируемому в лаборатории или обнаруживаемому в природе. Как применяют в настоящем описании, низкомолекулярные соединения могут относиться к соединениям, подобным природным соединениям, однако термин низкомолекулярное соединение не ограничен соединениями, подобными природным соединениям. Точнее, низкомолекулярное соединение, как правило, отличается тем, что оно содержит несколько углерод-углеродных связей и имеет молекулярную массу менее 1500, хотя это описание не предназначено для ограничения в целях по настоящему изобретению. Примеры низкомолекулярных соединений, существующих в природе, включают в качестве неограничивающих примеров таксол, динемицин и рапамицин. В других конкретных предпочтительных вариантах осуществления используют низкомолекулярные соединения, подобные природным соединениям.
Как применяют в настоящем описании, термин субъект относится к млекопитающему. Таким образом, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и
- 3 025345
т.п. Предпочтительно субъект является человеком. Если субъект является человеком, в настоящем описании термин субъект может относится к пациенту.
Лечить и лечение относится к способу облегчения или ослабления заболевания и/или его сопутствующих симптомов.
Как применяют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям соединений, полученных способом по настоящему изобретению, в рамках медицинской точки зрения, пригодным для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и соответствующим приемлемому соотношению польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в этой области. Например, 8.М. Вегде, с1 а1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в 1. РЬагтасеийса1 Заепсек, 66: 1-19 (1977). Соли можно получать ίη δίίπ при конечном выделении и очистке соединений по изобретению или отдельно посредством реакции функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в качестве неограничивающих примеров нетоксичные кислотно-аддитивные соли, являющиеся солями соединения, содержащего аминогруппу, образованными с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в этой области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в качестве неограничивающих примеров адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, йодогидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Типичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и аминов, образованные с использованием противоионов, таких как галогениды, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
Соединения по изобретению, содержащие свободные амино- или гидроксигруппы, можно преобразовывать в пролекарства. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипелтидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединены через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино- или гидроксигруппой соединений по изобретению. Аминокислотные остатки включают в качестве неограничивающих примеров 20 природных аминокислот, как правило, обозначаемых тремя буквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бетааланин, гамма-аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Свободные гидроксигруппы можно дериватизировать с использованием групп, включающих в качестве неограничивающих примеров гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилов, как указано в Лбуапсеб Эгид Оебуегу Ре\зе\У5. 1996, 19, 115. Также соединения по изобретению могут быть преобразованы в карбаматные производные из гидроксии аминогрупп, такие как карбонатные производные, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Свободные амины также можно дериватизировать как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти остатки могут представлять собой пролекарственные остатки, включающие в качестве неограничивающих примеров эфирную, амино- и карбоксильную функциональные группы.
Как применяют в настоящем описании, термин стабильный относится к соединениям, обладающим стабильностью, достаточной для осуществления производства, и сохраняющим целостность соединения в течение достаточного периода времени для использования в целях, подробно представленных в настоящем описании (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
Термины выделенный, очищенный или биологически чистый относится к материалу, по существу, не содержащему компоненты, в норме сопутствующие ему в природном состоянии. Чистоту и гомогенность, как правило, определяют с использованием способов аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламлдном геле или высокоэффективная жлдкостная хроматография. В частности, в вариантах осуществления соединение является по меньшей мере на 85% чистым, более предпочтительно по меньшей мере на 90% чистым, более предпочтительно по меньшей мере на 95% чистым и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% чистым.
Как применяют в настоящем описании, термин заболевание включает любые одно или несколько из следующих аутоиммунных заболеваний или нарушений: сахарный диабет, артрит (включая ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит), рассеянный
- 4 025345 склероз, миастения §тау18, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, дерматит (включая атопический дерматит и экзематозный дерматит), псориаз, синдром Шегрена, включая сухой кератоконъюнктивит, вторичный относительно синдрома Шегрена, очаговая алопеция, аллергические ответы в результате реакций на укусы членистоногих, болезнь Крона, афтозная язва, ирит, конъюнктизит, кератоконъюнктивит, язвенный колит, астма, аллергическая астма, кожная красная волчанка, склеродермия, кольпит, проктит, лекарственная сыпь, реверсивные реакции при проказе, узловая эритема, аутоиммунный увеит, аллергический энцефаломиелит, острый некротизирующий геморрагический энцефаломиелит, идиопатическая билатеральная прогрессирующая сенсорневральная потеря слуха, апластическая анемия, врожденная апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, полихондрит, гранулематоз Вегенера, хронический активный гепатит, синдром Стивенса-Джонсона, целиакия, красный плоский лишай, одтальмопатия Грейвса, саркоидоз, первичный биллиарный цирроз, задний увеит и интерстициальный фиброз легких.
Также заболевание может относится к любому заболеванию, выбанному из болезни ВильсонаКоновалова, спинально-церебеллярной атаксии, прионной болезни, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, амилоидоза, болезни Альцгеймера, болезни Александера, алкогольной болезни печени, кистозного фиброза, болезни Ниманна-Пика, спинальной мышечной дистрофии или деменции с тельцами Леви.
Заболевание также включает любое заболевание из ревматоидного спондилита; постишемической гипоперфузии; воспалительного заболевания кишечника; хронического воспалительного заболевания легких, экземы, астмы, реперфузиснного повреждения, острого респираторного дистресс-синдрома, инфекционного артрита, хронического прогрессирующего артрита, деформирующего артрита, травматического артрита, подагрического артрита, синдрома Рейтера, острого синовита и спондилита, гломерулонефрита, гемолитической анемии, апластической анемии, нейтропении, реакции трансплантат-противхозяина, отторжения аллотрансплантата, хронического тиреоидита, болезни Грейвса, первичного биллиарного цирроза, контактного дерматита, солнечных ожогов кожи, хронической почечной недостаточности, синдрома Гийома-Барре, увеита, отита среднего уха, пародонтита, интерстициального фиброза легких, бронхита, ринита, синусита, пневмокониоза, синдрома легочной недостаточности, эмфиземы легких, легочного фиброза, силикоза или хронического воспаления легкого.
Заболевание также относится к любому заболеванию из рака, роста опухоли, рака толстого кишечника, молочной железы, кости, головного мозга и др. (например, остеосаркомы, нейробластомы, аденокарциномы толстого кишечника), хронического миелогенного лейкоза (СМЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), острого промиелоцитарного лейкоза (АРЬ), злокачественного новообразования сердца (например, саркомы, миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы), рака легких (например, бронхогенной карциномы, альвеолярной карциномы, аденомы бронха, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы);
различных видов рака желудочно-кишечного тракта (например, рака пищевода, желудка, поджелудочной железы, тонкого кишечника и толстого кишечника); рака мочеполовой системы (например, почек, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, предстательной железы, яичка; рака печени (например, гепатомы, холангиокарциномы, гепатобластомы, ангиосаркомы, гепатоцеллюлярной аденомы, гемангиомы); рака кости (например, остеогенной саркомы, фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитсмы, хондросаркомы, саркомы Юинга, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, злокачественной гигантоклеточной опухоли, хордомы, остеохондромы, доброкачественной хондромы, хондробластомы, хондромиксофибромы, остеоид-остеомы и гигантоклеточных опухолей); рака нервной системы (например, черепа, оболочек головного мозга, головного мозга и спинного мозга); гинекологических видов рака (например, матки, шейки матки, яичников, вульвы, влагалища);
гематологических видов рака (например, рака крови, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы); рака кожи (например, злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши, диспластического меланоцитарного невуса, липомы, ангиомы, дерматофибромы, келоидов, псориаза) и рака надпочечников (например, нейробластомы).
Соединения по изобретению
Изобретение относится к соединению формулы VI
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Кх и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин;
каждый КА независимо представляет собой С^алкил, С^алкоксигруппу, С3-8циклоалкил, фенил,
- 5 025345
С^галогеналкил, С^галогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -ΝΟ2, -СЫ или -ΝΗ2; и т представляет собой 0, 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления Κχ и Ку вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или тетрагидропиран.
В другом варианте осуществления т представляет собой 1 или 2, и каждый КА независимо представляет собой метил, фенил, Р, С1, метоксигруппу, ОСР3 или СР3.
В других вариантах осуществления т представляет собой 0.
Типичные соединения по изобретению включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения из табл. 1 ниже.
Таблица 1
- 6 025345
- 7 025345
В другом аспекте настоящего изобретения соединение выбрано из следующих:
В еще одном аспекте настоящего изобретения соединение выбрано из
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение представляет соединение
- 8 025345
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем аспекте изобретение представляет соединение
О 73 или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению выбрано из табл. 2.
Таблица 2
а Χγ Η γΝ'ΟΗ Ί 5 Ай Х'ОН ο 81
О 73
Ст Р Π Η
ГА ΥΥ κ Α Η
γ Ν'ΟΗ ) Ν-4 Ύ νόη
О 82 υ 84
Н3со Ρ
1 1 н ό
ιΓ η н Ν, ,Ν,
Ν Γ А Д Η
0 97 Ν.Υ Ύ Ν'ΟΗ
Ο 87
п н (Α
ДА дй Λ ΗΌΗ и Α γ Д
υ 88 ο 90
ΓΎ СРЙ γ Γ Η
ГА Η Λ Α X ΥΝ) Н
γ νόη да Υνόη
0 91 ο 93
С1 1 Π Η
γΥ. н 4 Ν. .Ν.
С 1 >< А X Η
ГА хТА Η ) мА γ Ν'ΟΗ
ν4· γ Ν'ΟΗ 0 0 95
0 94
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение любой формулы, представленной в настоящем описании
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Κχ и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин;
каждый КА независимо представляет собой С1-6алкил, С1-6алкоксигруппу, С3-8циклоалкил, фенил, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -ΝΟ2, -СЫ или -ΝΗ2; и т представляет собой 0, 1 или 2, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиция для лечения заболевания, обусловленного НОАС6. содержащей соединение 84 или 101
- 9 025345 или их фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, обусловленного ΗΌΛΟό, содержащей соединение формулы 73
или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В предпочтительных вариантах осуществления соединение, применимое в изобретении, обладает одним или несколькими из следующих свойств: соединение способно ингибировать по меньшей мере одну деацетилазу гистонов; соединение способно ингибировать ИОАСб; соединение является селективным ингибитором ИОАСб; соединение связывается с поли-убиквитин-связывающим доменом ΗΌΛΟό. Соединение может быть использовано для индуцирования апоптоза в раковых клетках (особенно клетках множественной миеломы, клетках неходжкинской лимфомы (ЛМЬ), раковых клетках молочной железы, клетках острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ)) и/или соединение способно ингибировать образование агресомы.
Соединение по изобретению может содержать металлсвязывающий остаток, предпочтительно цинксвязывающий остаток, такой как гидроксамат. Как указано выше, конкретные гидроксаматы являются действенными ингибиторами активности ΗΌΛΟό; не желая быть связанными теорией, полагают, что активность этих гидроксаматов является результатом, по меньшей мере частично, способности соединений связывать цинк. Соединение по изобретению может включать по меньшей мере одну часть или область, которая может придавать селективность к биологической мишени, вовлеченной в агресомный путь, например биологической мишени, имеющей активность деацетилазы тубулина (ТЭАС) или ИЭЛС. например ΗΌΛΟό. Таким образом, соединение по изобретению может включать цинксвязывающий остаток, расположенный на расстоянии от других частей молекулы, ответственных за связывание с биологической мишенью.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы VI, представленной в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединение по настоящему изобретению может использоваться в лечении нарушения или заболевания, приведенного в настоящем описании.
Синтез соединений по изобретению можно найти в примерах ниже.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием любой реакции или комбинации реакций, представленных в настоящем описании. Способ может включать использование одного или нескольких промежуточных соединений или химических реагентов, представленных в настоящем описании.
Соединение настоящего изобретения может быть помечено изотопами соединения любой формулы, представленной в настоящем описании. Такие соединения содержат один или несколько изотопов, кото3 2 14 13 35 32 125 131 рые могут являться или не являться радиоактивными (например, Н, Н, С, С, δ, Ρ, I и I), включенных в соединение. Такие соединения применимы для исследований метаболизма лекарственных средств и диагностики, а также для терапевтического использования.
Соединение по изобретению можно получать в виде фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения посредством реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения по изобретению можно получать посредством реакции формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
Альтернативно, солевые формы соединений по изобретению можно получать с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по изобретению можно получать из соответствующей основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотно-аддитивной соли можно преобразовывать в соответствующее свободное основание посредством обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение по изобретению в форме основноаддитивной соли можно преобразовывать в соответствующую свободную кислоту посредством обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
Защищенные производные соединений по изобретению можно получать способами, известными специалистам в этой области. Подробное описание способов, подходящих для получения защитных групп и их удаления, можно найти в Т.^. Огеепе, Рго1есЬп§ Огоирк ίη Огдашс СЬеш181гу, 3г6 ебйюп, 1оЬп \УПеу и δοηδ, 1пс., 1999, и его последующих изданиях.
В этой области известны кислоты и основания, применимые в способах в настоящем описании. Ки- 10 025345 слотные катализаторы являются любым кислотным химическим веществом, которое в природе может являться неорганическим (например, соляной, серной, азотной кислотами, трихлоридом алюминия) или органическим (например, камфорсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, трифлатом иттербия). Кислоты применимы в каталитических или стехиометрических количествах для облегчения химических реакций. Основания являются любым основным химическим веществом, которое в природе может являться неорганическим (например, бикарбонатом натрия, гидроксидом калия) или органическим (например, триэтиламином, пиридином). Основания применимы в каталитических или стехиометрических количествах для облегчения химических реакций.
Синтезированные соединения можно отделять от реакционной смеси и дополнительно очищать способом, таким как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или рекристаллизация. Как будет понятно специалистам в этой области, дополнительные способы синтеза соединений формулы, представленной в настоящем описании, будут очевидны специалистам в этой области. Дополнительно для получения желаемых соединений различные этапы синтеза можно осуществлять в измененной последовательности или порядке. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакций и т.д., представленные в настоящем описании, представлены исключительно в иллюстративных целях, и специалисту в этой области будет понятно, что изменение условий реакции может привести к получению соединений по настоящему изобретению. Синтетические химические превращения и способы с использованием защитной группы (присоединение и снятие защитной группы), применимые в синтезе соединений, представленных в настоящем списании, известны в этой области и включают, например, описываемые в К. Ьатоск, СотргсНсщКс Отдашс ТтапкГоттайоиз, УСН РиЫ15Йет5 (1989); Т.^. Отееие апб Р.О.М. \Уи15. РгоЮсбуе Отоирз ίη Отдашс 8уп1йе515, 26. Е6., 1оЬп \УПеу апб 8оп5 (1991); Ь. Ртезег апб М. Ртезет, Ртезет апб Ртезет'з КеадеШз Тот Отдашс 8уп1йе515, 1оЬп \УПеу апб 8оп5 (1994); апб Ь. Рациейе, еб. , Епсус1ореб1а о! Кеадеп15 Тог Отдашс 8уп1йе515, 1оЬп \УПеу апб 8оп5 (1995), и их последующих изданиях.
В настоящем описании представлены промежуточные соединения и способы преобразования таких соединений в соединения настоящего изобретения (например, в схемах в настоящем описании), включающим реакцию соединения, представленного в настоящем описании, с одним или несколькими реагентами в одном или нескольких химических преобразованиях (включая представленные в настоящем описании), чтобы, таким образом, получать соединение любой формулы, представленной в настоящем описании, или его промежуточное соединение.
Способы синтеза, представленные в настоящем описании, также дополнительно до или после любого этапа, описываемого в любой схеме, могут включать этапы добавления или удаления подходящих защитных групп, в конечном итоге позволяя синтезировать соединения формул, представленных в настоящем описании. Способы, представленные в настоящем описании, включают преобразование соединений одной формулы в соединения другой формулы (например, в схеме А: А1 в А2, А2 в А3, А1 в А3). Споссб преобразования относится к одному или нескольким химическим преобразованиям, которые можно осуществлять ш 5Пи или с выделением промежуточных соединений. Преобразования могут включать реакцию исходных соединений или промежуточных соединений с дополнительными реагентами с использованием способов и протоколов, известных в этой области, включая приведенные в источниках, цитируемых в настоящем описании. Промежуточные соединения можно использовать с очисткой (например, фильтрацией, дистилляцией, отгонкой, кристаллизацией, измельчением, экстракцией твердой фазы и хроматографией) или без нее.
Соединения по этому изобретению можно модифицировать добавлением различных функциональных групп посредством любых способов синтеза, представленных в настоящем описании, для усиления выборочных биологических свойств. В этой области известны такие модификации, и они включают модификации, повышающие биологическую способность проникать в указанную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышающие доступность при пероральнсм введении, повышающие растворимость, делая возможным введение посредством инъекции, изменяющие метаболизм и изменяющие скорость экскреции.
Соединения по изобретению определяют в настоящем описании по их химическим структурам
- 11 025345 и/или химическим названиям. Если соединение обозначено и химической структурой, и химическим названием, и химическая структура и химическое название противоречат друг другу, химическая структура является определяющей для идентификации соединения.
Перечисление указанных химических групп в любом определении переменной гругпы в настоящем описании включает определения этой переменной группы как любой отдельной группы или комбинации указанных групп. Перечисление вариантов осуществления в настоящем описании включает вариант осуществления как отдельный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями. Перечисление вариантов осуществления для переменных групп в настоящем описании включает вариант осуществления как отдельный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Способы по изобретению
В соединения настоящего изобретения селективно ингибирует НОЛСб относительно других НЭАС (например, НОЛС1, НОЛС2, НЭАСЗ) у субъекта, включающее введение субъекту соединения формулы VI
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Кх и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолицин;
каждый КА независимо представляет собой С1-балкил, С1-балкоксигруппу, С3-8циклоалкил, фенил, С1-бгалогеналкил, С1-бгалогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -ΝΟ2, -СЫ или -ΝΗ2; и т представляет собой 0, 1 или 2.
Соединение, представленное в настоящем описании, имеет селективность для НЭАСб в 5-1000 раз больше, чем для других НО АС.
В другом варианте осуществления соединение любой формулы, представленной в настоящем описании, имеет селективность для НЭАСб при тестировании в ферментативном анализе НЭАС приблизительно в 5-1000 раз больше, чем для других НЭЛС.
В определенных вариантах осуществления соединение имеет селективность для НЭАСб в 15-40 раз больше, чем для других НО АС.
Представленные соединения могут быть полезны при лечении рака или пролиферативного заболевания, где рак представляет собой рак легких, рак толстого кишечника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак головного мозга, рак почки, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак кости, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, папиллярную почечно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, лейкозы, лимфомы, миеломы и солидные опухоли.
Злокачественным новообразованием может являться множественная миелома.
Соединения настоящего изобретения также могут быть полезны в лечении заболевания, представляющего собой болезнь Вильсона-Коновалова, спинально-церебеллярную атаксию, прионную болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Александера, алкогольную болезнь печени, кистозный фиброз, болезнь НиманнаПика, спинальную мышечную дистрофию или деменцию с тельцами Леви.
А также заболевание представляет собой воспалительные, иммунные и аутоиммунные заболевания, включая в качестве неограничивающих примеров артритические состояния, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит; ювенильный артрит, ревматоидный спондилит; псориаз; постишемическую гипоперфузию, воспалительное заболевание кишечника; хроническое воспаление легких, экзему, астму, псориаз, ишемию/реперфузионне повреждение, язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром, псориатический артрит, инфекционный артрит, хронический прогрессирующий артрит, деформирующий артрит, остеоартрит, травматический артрит, подагрический артрит, синдром Рейтера, полихондрит, острый синовит и спондилит, гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без него), аутоиммунные гематологические нарушения (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению и нейтропению), язвенный колит, болезнь Крона, реакцию трансплантат-противхозяина, реакцию трансплантат-против-хозяина, отторжение аллотрансплантата, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, склеродермию, диабет (типа I и типа II), активный гепатит (острый и хронический), первичный биллиарный цирроз, миастению дга\35. рассеянный склероз (Μδ) , системную красную волчанку, атопический дерматит, контактный дерматит, солнечные ожоги кожи, хроническую почечную недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, целиакию, саркоидоз, синдром Гийома-Барре, увеит,
- 12 025345 конъюнктивит, кератоконъюнктивит, отит среднего уха, пародонтит, интерстициальный фиброз легких, бронхит, ринит, синусит, пневмокониоз, синдром легочной недостаточности, эмфизему легких, легочный фиброз, силикоз, хроническое воспалительное заболевание легких (например, хроническую обструктивную болезнь легких) и другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей.
Ингибиторы НОАСб по изобретению могут быть применимы для лечения любых одного или нескольких из следующих аутоиммунных заболеваний или нарушений: системной красной волчанки, аутоиммунного тиреоидита, дерматита (включая атопический дерматит и экзематозный дерматит), псориаза, включая сухой кератоконъюнктивит, вторичный относительно синдрома Шегрена, очаговой алопеции, аллергических ответов в результате реакций на укусы членистоногих, афтозной язвы, ирита, конъюнктивита, аллергической астмы, кожной красной волчанки, склеродермии, кольпита, проктита, лекарственной сыпи, реверсивных реакций при проказе, узловой эритемы, аутоиммунного увеита, аллергического энцефаломиелита, острого некротизирующего геморрагического энцефаломиелита, идиопатической билатеральной прогрессирующей сенсорневральной потери слуха, идиопатической тромбоцитопении, полихондрита, гранулематоза Вегенера, хронического активного гепатита, красного плоского лишая, саркоидоза, первичного биллиарного цирроза, заднего увеита и интерстициального фиброза легких.
Кроме того, их также можно использовать в лечении протозойных инфекций или в лечении заболеваний, ассоциированных с аномальным катаболизмом белков, например, нарушений деградации белков, нарушений, ассоциированных с неправильным свертыванием белков, и нарушений накопления белков. Ингибиторы НОАСб по изобретению могут быть применимы в лечении нарушений накопления белков, болезни Вильсона-Коновалова, спинально-церебеллярной атаксии, прионной болезни, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, спинальной мышечной атрофии, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, амилоидоза, болезни Альцгеймера, болезни Александера, алкогольной болезни печени, кистозного фиброза, болезни Ниманна-Пика и деменции с тельцами Леви, или для лечения нарушений, ассоциированных с активностью деацетилирования гистонов, или для лечения нарушений, ассоциированных с активностью деацетилирования тубулина.
Нейродегенеративные заболевания, которые можно подвергать лечению или профилактике, включают, среди прочего, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию, нейродегенеративные заболевания, развивающиеся вследствие перенесенных травм головного мозга, болезнь или хорею Хантингтона, старческую деменцию, нарушения памяти, мультифокальную деменцию, повреждения, ассоциированные с ишемией головного мозга (ударом) и с черепно-мозговой и спинномозговой травмой.
Предпочтительно ингибиторы НОАСб являются селективными ингибиторами НОАСб и, таким образом, применимы в лечении нарушений, модулируемых деацетилазами гистонов. В одном из вариантов осуществления ингибиторы НОАСб по изобретению являются селективными ингибиторами деацетилаз тубулина и, таким образом, применимы в лечении нарушений, модулируемых деацетилазами тубулина.
Таким образом, они пригодны в лечении злокачественного новообразования, включающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора НОАСб, представленного в настоящем описании, нуждающемуся в этом субъекту. Также может быть введено терапевтически эффективного количество ингибитора НОАСб или фармацевтической композиции, содержащей ингибитор НОАСб, нуждающемуся в этом субъекту, в количествах и в течение периода времени, необходимых для достижения желаемого результата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество ингибитора НОАСб или фармацевтической композиции является количеством, эффективным для модуляции подгруппы из группы цитокинов по изобретению.
Ингибиторы НОАСб применимы для лечения рака (включая в качестве неограничивающих примеров глиобластому, ретинобластому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстого и прямого кишечника, лейкоз (например, СМЬ, АМЬ, СЬЬ, АТЬ), лимфому, рак легких (включая в качестве неограничивающих примеров мелкоклеточный рак легких), меланому и/или рак кожи, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудка, рак мочевого пузыря, рак матки, рак почки, рак яичка, рак желудка, рак головного мозга, рак печени или рак пищевода, меланому или множественную меланому). Также ингибиторы НОАСб по изобретению активны в отношении лейкозных клеток и меланомных клеток и, таким образом, применимы для лечения лейкозов (например, миелоидного, лимфоцитарного, миелоцитарного и лимфобластного лейкозов) и злокачественных меланом. А также солидных опухолей. Таким образом, опухолевые клетки гибнут, или ингибируют их рост посредством приведения указанных опухолевых клеток в контакт с ингибитором НОАСб, представленным в настоящем описании.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы совместно с одним или несколькими химиотерапевтическим средствами, радиоактивными средствами, гормональными средствами, биологическими средствами или противовоспалительными средствами.
Такими средствами может быть химиотерапевтическое средство, которое является тамоксифеном, трастузумабом, ралоксифенсм, доксорубицином, фторурацилом/5-£и, динатрия памидронатом, анастрозолом, экземестаном, циклофосфамидом, эпирубицином, летрозолом, торемифеном, фулвестрантом, фтороксиместероном, трастузумабом, метотрексатом, ацетатом мегестрола, доцетакселом, паклитаксе- 13 025345 лом, тестолактоном, азиридином, винбластином, капецитабином, ацетатом гозерелина, золедроновой кислотой, таксолом, винбластином или винкристином.
Идентификация нуждающегося в таком лечении субъекта может основываться на мнении субъекта или медицинского работника и может являться субъективной (например, мнением) или объективной (например, измеряемой посредством теста или диагностического способа).
Как указано выше, соединения по изобретению являются селективными ингибиторами НЭАС6 и, таким образом, применимы при лечении нарушений, модулируемых деацетилазами гистонов. Как указано выше, соединения по изобретению являются селективными ингибиторами деацетилаз тубулина и, таким образом, применимы в лечении нарушений, модулируемых деацетилазами тубулина. Например, соединения по изобретению можно применять в лечении рака (например, рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, лейкоза, лимфомы и т.д.). Таким образом, опухолевые клетки гибнут, или ингибируют их рост посредством приведения указанных опухолевых клеток в контакт с соединением или композицией по изобретению, представленными в настоящем описании.
Множественная миелома (ММ) является злокачественным новообразованием плазматических клеток, остающимся неизлечимым, несмотря на наличие общепринятого лечения (Сгедогу, е! а1. (1992) I. СЬп. Опсо1. 10, 334-342), а также терапию высокими дозами и трансплантацию стволовых клеток (А11а1, М., е! а1. (2003) N. Епд1. I. Меб. 349, 2495-2502). В последнее время разрабатывают новые средства, которые действуют не только на клетки ММ, но также и на микроокружение костного мозга (ВМ), и могут преодолевать общую резистентность к лекарственным средствам (ШбекЫта, Т. & Апбегкоп, К.С. (2002) Ναι. Кеу. Сапсег 2, 927-937). Например, ингибитор протеасом бортезомиб (официально Р8-341) индуцирует значительную противоопухолевую активность в клеточных линиях ММ человека и свежевыделенных клетках ММ пациента (ШбекЫта, Т. & Апбегкоп, К.С. (2002) Ν;·ιΙ. Кеу. Сапсег 2, 927-937; ШбекЫта, е! а1. (2001) Сапсег Кек. 61, 3071-3076; МЫлабек, Ν., е! а1. (2002) Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 99, 1437414379; ШбекЫта, Т., е! а1. (2002) I. Бю1. СЬет. 277, 16639-47; МЬыабек, Ν., е! а1. (2003) В1ооб 101, 237780; СЬаиЬап, Ό., е! а1 (2003) Сапсег Кек 63, 6174-6177; ШбекЫта, Т., е! а1. (2003) В1ооб 101, 1530-1534; ШбекЫта, Т., е! а1. (2003) Опсодепе 22, 8386-8393; ШбекЫта, Т., е! а1. (2004) Опсодепе 23, 8766-8776), ассоциированную с активацией с-Ып Ν^-концевой киназы (1ΝΚ) (также известной как стрессактявируемая протеинкиназа) и каспазы с последующим апоптозом (ШбекЫта, Т., е! а1. (2001) Сапсег Кек. 61, 3071-3076; МЬыабек, Ν., е! а1. (2002) Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 99, 14374-14379; ШбекЫта, Т., е! а1. (2003) В1ооб 101, 1530-1534) . Бортезомиб также ингибирует адгезию клеток ММ к стромальным клеткам костного мозга (ВМ8С) посредством понижающей регуляции молекул адгезии (1САМ-1 и УСАМ-Ι) (ШбекЫта, Т., е! а1. (2001) Опсодепе 20, 4519-4527), а также индуцирует расщепление каталитической субъединицы ДНК-протеинкиназы и киназы АТМ, позволяя предполагать, что бортезомиб также ингибирует репарацию ДНК. Ни 1Ь-6, ни адгезия клеток ММ к ВМ8С не защищает от индуцированного бортезомибом апоптоза. Не желая быть связанными какой-либо научной теорией, бортезомиб повышает чувствительность и может преодолевать резистентность клеток ММ к общепринятым химиотерапевтическим средствам, особенно к средствам, повреждающим ДНК (МЬыабек, Ν., е! а1., (2003) В1ооб 101 2377-80). В подтверждение этого исследование фазы II лечения бортезомибом 202 пациентов с резистентной рецидивирующей ММ демонстрировало 35% ответов, включая 10% полных и почти полных ответов (КюЬагбкоп, Р.С., е! а1. (2003) Ν. Епд1. I. Меб. 348 2609-2617), однако 65% пациентов не отвечали на лечение. Белок теплового шока (Ькр)-27 опосредует резистентность к бортезомибу, и наоборот, ингибирование экспрессии Ькр-27 с использованием антисмысловой миРНК к Ькр-27, митогенактивируемой протеинкиназе р38 (МАРК), или ингибитора р38 МАРК для понижающей регуляции Ькр27 может восстанавливать восприимчивость клеток ММ к бортезомибу (СЬаиЬап, Ό., е! а1. (2003) Сапсег Кек. 63 6174-6177, ШбекЫта, Т., е! а1. (2004) Опсодепе 23 8766-8776).
Соединения по изобретению также могут найти применение в предотвращении рестеноза кровеносных сосудов субъекта, подвергнутых травмам, таким как ангиопластика и стентирование. Например, предполагают, что соединения по изобретению будут применять в качестве покрытия для имплантируемых медицинских устройств, таких как системы для внутривенных инфузий, шунты, катетеры, искусственные импланты, мандрены, электрические импланты, такие как кардиостимуляторы, и особенно для артериальных или венозных стентов, включая стенты для баллонной ангиопластики. В определенных вариантах осуществления соединения по изобретению могут связываться с имплантируемым медицинским устройством или, альтернативно, могут пассивно адсорбироваться на поверхности имплантируемого устройства. В других конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению можно составлять содержащимися в хирургическом или медицинском устройстве или импланте, таком как, например, стенты, шовный материал, постоянные катетеры, протезы и т.п., или адаптировать их для высвобождения ими соединений. Таким образом, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения по изобретению, оказывающие антипролиферативные эффекты, можно использовать в качестве покрытий для стентов и/или в стентах-устройствах для доставки лекарственных средств, в том числе для предотвращения рестеноза или снижения частоты рестеноза. Подходящие покрытия и общее получение имплантируемых устройств с покрытием описывают в патентах США № 6099562, 5886026 и 5304121, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Как правило, покрытия
- 14 025345 являются биосовместимыми полимерными материалами, такими как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия, необязательно, можно дополнительно покрывать подходящим верхним слоем покрытия из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетания для придания композиции свойств, обеспечивающих контролируемое высвобождение. В этой области известен ряд композиций и способов, относящихся к покрытию стентов и/или местной доставке лекарственных средств с помощью стентов для предотвращения рестеноза (см., например, патенты США №№ 6517889, 6273913, 6258121, 6251136, 6248127, 6231600, 6203551, 6153252, 6071305, 5891507, 5837313 и опубликованную патентную заявку США № И8 2001/0027340, содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме). Например, стенты можно покрывать конъюгатами полимер-лекарственное средство погружением стента в раствор полимера-лекарственного средства или распылением такого раствора на стент. В определенных вариантах осуществления подходящие материалы для имплантируемого устройства включают биосовместимые и нетоксичные материалы, и их можно выбирать из металлов, таких как сплавы никель-титан, сталь, или биосовместимых полимеров, гидрогелей, полиуретанов, полиэтиленов, сополимеров этиленвинилацетата и т.д. Соединением по изобретению покрывают стент для введения в артерию или вену после баллонной ангиопластики.
Соединения по этому изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции также можно включать в композиции для покрывания имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Таким образом, настоящие соединения могут быть использованы в композициях для покрывания имплантируемого устройства, содержащих соединение по настоящему изобретению, в общем, описываемое выше, и носитель, подходящий для покрывания указанного имплантируемого устройства.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для расширения просвета протоков организма путем введения в проток стента, как правило, имеющего трубчатую структуру, поверхность структуры покрывают (или иначе адаптируют для высвобождения) соединением или композицией по изобретению, таким образом, расширяя проток. В определенных вариантах осуществления просвет протока организма расширяют для устранения обструкции желчных путей, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, мочеиспускательного канала и/или сосудов.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение любой формулы, представленной в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения по изобретению можно вводить как фармацевтические композиции любым общепринятым способом, в частности, энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов или суспензии, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для назального введения или форме суппозитория.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем можно производить общепринятыми способами смешивания, гранулирования или покрывания. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) смазочными средствами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток также с) связывающими средствами, например силикатом магния-алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилплрролидоном; при желании 6) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями, и/или е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Инъецируемые композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории можно получать из жирных эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать, и/или они могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически важные вещества. Подходящие составы для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу субъекта. Например, трансдермальные устройства находятся в форме бандажа, содержащего поддерживающую часть, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, регулирующим скорость барьером для доставки соединения в кожу субъекта с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение длительного периода времени, и средства прикрепления устройства к коже. Также можно использовать матричные трансдермальные составы. Подходящие составы для местного применения, например, на коже и глазах, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в этой области. Они мо- 15 025345 гут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами (фармацевтические комбинации). Например, может иметь место синергическое действие с другими актипролиферативными, противораковыми, иммуномодуляторными или противовоспалительными веществами. Если соединения по изобретению вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, дозировки вводимых совместно соединений, безусловно. будут варьироваться в зависимости от типа используемого дополнительного лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергаемого лечению состояния и т.д.
Комбинированное лечение включает введение заявленного соединения в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (в качестве неограничивающих примеров, такими как, второе и отличающееся противоопухолевое средство) и нелекарственными способами лечения (в качестве неограничивающих примеров, такими как хирургическое лечение или лучевая терапия). Например, соединения по изобретению можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, способными усиливать эффект соединений по изобретению. Соединения по изобретению можно вводить одновременно (в качестве единого препарата или отдельного препарата) или последовательно с другим лекарственным средством. В основном, комбинированное лечение предусматривает введение двух или более лекарственных средств в течение одного цикла или курса терапии.
В определенных вариантах осуществления эти композиции, необязательно, дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Альтернативно, соединение по этому изобретению можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в комбинации с введением одного или нескольких других терапевтических средств. Например, дополнительные терапевтические средства для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединением по этому изобретению могут представлять собой одобренное химиотерапевтическое средство или средство, проходящее процедуру одобрения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, в конечном итоге получившее одобрение для лечения протозойных инфекций и/или любого нарушения, ассоциированного с гиперпролиферацией клеток. В других конкретных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство является противораковым средством, как подробно представлено в настоящем описании. В других конкретных вариантах осуществления композиции по изобретению применимы для лечения протозойных инфекций. В лечении рака или нарушения деградации белков соединение по изобретению можно комбинировать с ингибитором протеасом (например, бортезомибом, К1 15777 ΡΤΙ, МС132, ΝΡΙ-0052 и т.д.). В лечении рака или нарушения деградации белков соединение по изобретению можно комбинировать с ингибитором деградации белков (например, другим соединением по изобретению, подобным тубацину соединением, бортезомибом, К.1 15777 ΡΤΙ, МС132, ΝΡΙ-0052, §АНА, 166Ηο-ΌΟΤΜΡ, триоксидом мышьяка, 17-ААС, МС 132 и т.д.).
Также следует понимать, что соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в способах комбинированного лечения, т.е. соединения и фармацевтические композиции можно вводить одновременно, до или после одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских, процедур. В случае конкретной комбинации терапии (терапевтических средств или процедур) для использования в комбинированной схеме лечения необходимо учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемого терапевтического эффекта, которого хотят достичь. Также следует понимать, что с помощью используемых терапевтических способов можно достигать желаемого эффекта для одного и того же нарушения (например, соединение по изобретению можно вводить одновременно с другим противораковым средством), или можно достигать различных эффектов (например, контроля любых неблагоприятных воздействий).
Настоящие соединения могут быть использоваться в фармацевтически приемлемых составах для местного введения. Как применяют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый состав для местного введения означает любой состав, являющийся фармацевтически приемлемым для внутрикожного введения соединения по изобретению посредством нанесения состава на эпидермис. В определенных вариантах осуществления состав для местного введения содержит систему носителей. Фармацевтически эффективные носители включают, в качестве неограничивающих примеров, растворители (например, спирты, полиспирты, воду), кремы, лосьоны, мази, масла, пластыри, липосомы, порошки, эмульсии, микроэмульсии и буферные растворы (например, гипотонический или забуференный физиологический раствор) ипи любой другой носитель, известный в этой области для вводимых местно фармацевтических средств. Более подробный список известных в этой области носителей представлен в цитируемых текстах, являющихся стандартными в этой области, например, КспипдЮгА РНагтасси11са1 §сюпсс5. 16-е изд. 1980 г. и 17-изд. 1985 г., опубликованные Маск РиЫЫйпд Сотрапу, ЕаъЮп. РА, полные описания которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. В других конкретных вариантах осуществления составы для местного введения по изобретению могут содержать эксципиенты. Для получения фармацевтически приемлемых составов для местного введения по изобретению можно ис- 16 025345 пользовать любой известный в этой области фармацевтически приемлемый эксципиент. Примеры эксципиентов, которые можно включать в составы для местного введения по изобретению, включают в качестве неограничивающих примеров консерванты, антиоксиданты, увлажнители, смягчающие средства, буферные средства, солюбилизаторы, другие средства, повышающие проникающую способность, защитные средства для кожи, поверхностно-активные вещества и пропелленты и/или дополнительные терапевтические средства, используемые в комбинации с соединением по изобретению. Подходящие консерванты включают в качестве неограничивающих примеров, спирты, четвертичные амины, органические кислоты, парабены и фенолы. Подходящие антиоксиданты включают в качестве неограничивающих примеров аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолы и хелатирующие средства, такие как ЭДТА и лимонная кислота. Подходящие увлажнители включают в качестве неограничивающих примеров глицерин, сорбит, полиэтиленгликоли, мочевину и пропиленгликоль. Подходящие буферные средства для использования в изобретении включают в качестве неограничивающих примеров буферы на основе лимонной, соляной и молочной кислот. Подходящие солюбилизаторы включают в качестве неограничивающих примеров хлориды четвертичного аммония, циклодекстрины, бензилбензоат, лецитин и полисорбаты. Подходящие защитные средства для кожи, которые можно использовать в составах для местного введения по изобретению, включают в качестве неограничивающих примеров масло с витамином Е, аллантоин, диметикон, глицерин, петролатум и оксид цинка.
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемые составы для местного введения по изобретению содержат, по меньшей мере, соединение по изобретению и повышающее проникающую способность средство. Выбор состава для местного введения будет зависеть от нескольких факторов, включая состояние, подлежащее лечению, физико-химические свойства соединения по изобретению и других присутствующих эксципиентов, их стабильность в составе, доступное оборудование для производства и финансовые ограничения. Как применяют в настоящем описании, термин повышающее проникающую способность средство означает средство, способное транспортировать фармакологически активное соединение через роговой слой и в эпидермис или дерму, предпочтительно с небольшой системной абсорбцией или без нее. Оценивают широкий диапазон соединений по их эффективности в повышении скорости проникновения лекарственных средств через кожу. См., например, Регси1аиеои8 Реиебабои Еийаисещ, МаЛасй Η.Ι. аиб 8тИй Н.Е. (еб§.), СКС Рте88, 1пс., Воса Ка1ои, Р1а. (1995), включающую обзор использования и тестирования различных средств, повышающих способность проникать через кожу, и Виуикбткш е! а1., Сйетюа1 Меаиз о£ Тгаи8бегта1 Эгид Регшеабои Еийаисетеи! т Тгаи8бегта1 аиб Торюа1 Эгид ЭеНуегу 8у81ет8, Оозй Т.К., РЙ81ет \У.Р.. Уит 8.Ι. (Ебк.), 1и1егрйатт Рте88 1ис., Вийа1о Отоуе, 1Ь. (1997). В конкретных иллюстративных вариантах осуществления средства для повышения проникающей способности для использования в изобретении включают в качестве неограничизающих примеров триглицериды (например, соевое масло), композиции с алое, например гель с алоэ), этиловый спирт, изопропиловый спирт, октилфенилполиэтиленгликоль, олеиновую кислоту, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, Ν-децилметилсульфоксид, сложные эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат, метиллаурат, глицерин моноолеат и пропиленгликоль моноолеат) и Ν-метилпирролидин.
В определенных вариантах осуществления композиции могут находиться в форме мазей, паст, кремов, лосьонов, гелей, порошков, растворов, спреев, ингалянтов или пластырей. В конкретных иллюстративных вариантах осуществления составы композиций по изобретению представляют собой кремы, которые могут дополнительно содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, пальмито-олеиновая кислота, цетиловый или олеиловый спирты, особенно предпочтительна стеариновая кислота. Кремы по изобретению также могут содержать неионное поверхностно-активное средство, например полиокси-40-стеарат. В определенных вариантах осуществления активный компонент в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Состав для офтальмологического введения, ушные капли и глазные капли также включают в объем этого изобретения. Дополнительно настоящее изобретение относится к применению трансдермальных пластырей, обладающих дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы получают растворением или распределением соединения в соответствующей среде. Как указано выше, повышающие проникающую способность средства также можно использовать для повышения распределения соединения в коже. Скорость можно контролировать посредством контролирующей скорость мембраны или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Также следует понимать, что соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно составлять и использовать в способах комбинированного лечения, т.е. соединения и фармацевтические композиции можно составлять или вводить одновременно с одним или несколькими другими желаемыми терапевтическими средствами или медицинскими процедурами или до или после них. В случае конкретной комбинации терапевтических способов (терапевтических средств или процедур) для использования в комбинированной схеме лечения будут учитывать совместимость желаемых тера- 17 025345 певтических средств и/или процедур и желаемого терапевтического эффекта, которого хотят достигнуть. Также следует понимать, что с помощью используемых терапевтических способов можно достигать желаемого эффекта для одного и того же нарушения (например, соединение по изобретению можно вводить одновременно с другим иммуномодуляторным средством, противораковым средством или средством, применимым для лечения псориаза) или можно достигать различных эффектов (например, контроля любых неблагоприятных воздействий).
Например, другие терапевтические способы или противораковые средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают в качестве неограничивающих примеров хирургическое лечение, лучевую терапию (например, гамма-радиацию, лучевую терапию пучками нейтронов, лучевую терапию пучками электронов, протонную терапию, брахитерапию и системное введение радиоактивных изотопов), эндокринную терапию, модификаторы биологического ответа (например, интерфероны, интерлейкины, антитела, аптамеры, миРНК, олигонуклеотиды, фермент, ингибиторы или активаторы ионных каналов и рецепторов), гипертермию и криотерапию, средства для снижения любых неблагоприятных эффектов (например, антиэметики) и другие одобренные химиотерапевтические лекарственные средства, включая в качестве неограничивающих примеров алкилирующие лекарственные средства (например, мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, изофосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат), антагонисты пурина и антагонисты пиримидина (например, 6меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин), цитостатические средства (например, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (например, этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевина (например, кармустин, ломустин), неорганические ионы (например, цисплатин, карбоплатин), ферменты (например, аспарагиназа) и гормоны (например, тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол). Более полное обсуждение современных способов терапии злокачественных новообразований см., ТНс Мегск Мапиа1, ЗсусШссШк Εά. 1999, полное содержание которого включено, таким образом, в качестве ссылки. См. также веб-сайт ΝαΙίοηαΐ Сапссг 1п5Йи1с (ЫС1) (\у\у\у.псии1гдоу) и веб-сайт Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (БОА) на предмет одобренных БОА онкологических лекарственных средств (\у\у\у.ГЬа.доу/сЬсг/сапссг/ЬтдП51Ггагпс).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных терапевтически активных ингредиентов (например, химиотерапевтических и/или паллиативных). В целях по изобретению термин паллиативный относится к лечению, направленному на облегчение симптомов заболевания и/или побочных эффектов схемы лечения, но не излечивающему. Например, паллиативное лечение включает болеутоляющие средства, анестетики, антиэметики, антипиретики и лекарственные средства против заболеваний. Кроме того, химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое лечение можно использовать паллиативно (т.е. для снижения симптомов без излечения, например, для сокращения опухолей и снижения давления, кровотечения, боли и других симптомов рака).
Настоящие соединения и композиции можно вводить вместе с гормональными и стероидными противовоспалительными средствами, такими как в качестве неограничивающих примеров эстрадиол, конъюгированные эстрогены (например, премарин, премпро и премфейз), 17-в-эстрадиол, кальцитонин лосося, левотироксин, дексаметазон, медроксипрогестерон, преднизон, кортизон, флунизолид и гидрокортизон; нестероидные противовоспалительные средства, такие как в качестве неограничивающих примеров трамадол, фентанил, метамизол, кетопрофен, напроксен, набуметон, кеторалак, трометамин, локсопрофен, ибупрофен, аспирин и ацетаминофен, антитела против ФНО, такие как инфликсимаб (ΚΕΜΙСАОЕКТМ) и этанерцепт (ЕЫВКЕБКТМ).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, составляемое вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Как применяют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, материал для инкапсулирования или вспомогательное средство любого типа. Фармацевтические композиции по этому изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде орального или назального спрея.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, общеупотребительные в этой области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, зтилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать вспомогательные средства, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендируюдие средства, подсластители и арома- 18 025345 тизаторы.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, можно составлять способами, известными в этой области, с использованием подходящих диспергирующих средств или увлажнителей и суспендирующих средств. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые средства и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла общепринято используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое безвкусное жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют в получении инъецируемых препаратов.
Для продления эффекта лекарственного средства часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарственного средства будет зависеть от скорости его растворения, в свою очередь зависящей от размера и формы кристаллов. Альтернативно, замедленной абсорбции парентерально вводимой лекарственной формы достигают растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном средстве.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать смешиванием соединений по этому изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, являющимися твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавящимися в прямой кишке или влагалище и высвобождающими активное соединение.
Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и жестких желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно получать с покрытиями и оболочками, такими как растворяющиеся в кишечнике покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области составления лекарственных средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как общепринято практикуют, дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например смазочные средства и другие средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные средства.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент в стерильных условиях смеливают с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости.
Офтальмологический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также включают в объем этого изобретения.
В дополнение к активному соединению по этому изобретению мази, пасты, кремы и гели могут содержать эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
В дополнение к соединениям по этому изобретению порошки и спреи могут содержать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамидов или смеси этих веществ. Спреи дополнительно могут содержать общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдэрмальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соедлнения в организм. Такие лекарственные формы можно получать растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Для повышения распределения соединения в коже также можно использовать усилители абсорбции. Скорость можно контролировать посредством контролирующей скорость мембраны или диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.
Как применяют в настоящем описании, термин терапевтически эффективное количество соединения по изобретению означает достаточное количество соединения, снижающее симптомы нарушения у субъекта. Как общепринято в области медицины, терапевтически эффективное количество соединения по этому изобретению будет соответствовать приемлемому соотношению польза/риск, применимому в любом лечении.
В основном, соединения по изобретению будут вводить в терапевтически эффективных количест- 19 025345 вах любым из общепринятых и приемлемых способов, известных в этой области, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. В основном, указывают систематическое получение удовлетворительных результатов при суточной дозировке от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела (от 0,05 до 4,5 мг/м2). Указанная суточная дозировка в случае большего млекопитающего, например людей, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг, условно вводимых, например, дробными дозами до четырех раз в сутки или в форме с контролируемым высвобождением. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
В определенных вариантах осуществления терапевтическое количество или доза соединений по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг (от приблизительно 0,18 до приблизительно 900 мг/м2) , альтернативно, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг (от приблизительно 1,8 до приблизительно 90 мг/м2). Как правило, схемы лечения по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг соединений по этому изобретению в сутки в однократной дозе или многократных дозах. Терапевтические количества или дозы также будут варьироваться в зависимости от пути введения, а также возможности совместного использования с другими средствами.
После улучшения состояния субъекта, при необходимости, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации по этому изобретению. Затем дозировку или частоту введения, или и то и другое, можно снижать в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда ослабляют симптомы до желаемого уровня, лечение необходимо прекращать. Однако субъекту может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе после любого рецидива симптомов заболевания.
Однако следует понимать, что об общей суточной дозе соединений и композиций по настоящему изобретению будет решать лечащий врач в рамках медицинской точки зрения. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая подвергаемое лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее здоровье, пол и питание пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Как применяют в настоящем описании, термины совместное введение, или комбинированное введение, или т.п. предназначены для включения введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и предназначены для включения схем лечения, в которых средства, необязательно, вводят одним путем введения или одновременно.
Как применяют в настоящем описании, термин фармацевтическая комбинация означает продукт, являющийся результатом смешивания или комбинирования нескольких активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение по изобретению и дополнительное средство, вводят пациенту одновременно в форме единого целого или единой дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение по изобретению и дополнительное средство, вводят пациенту по отдельности одновременно или последовательно без конкретных временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к комбинированной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают в качестве неограничивающих примеров ионообменный материал, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполного глицерида и растительных насыщенных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; мальт; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; не содержащая пирогены вода, изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совмес- 20 025345 тимые смазочные средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивы, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по решению составителя. Ингибиторы протеинкиназ или их фармацевтические соли можно составлять в фармацевтических композициях для введения животным или людям. Эти фармацевтические композиции, содержащие количество ингибитора белков, эффективное для лечения или предотвращения протеинкиназа-опосредованного состояния, и фармацевтически приемлемый носитель, являются другим вариантом осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Соединения и способы по настоящему изобретению будут более понятны с помощью следующих примеров, предназначенных исключительно для иллюстрирования и не ограничивающих объем изобретения. Различные изменения и модификации описываемых вариантов осуществления будут очевидны специалистам в этой области, и такие изменения и модификации, включая в качестве неограничивающих примеров относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, составам и/или способам по изобретению, можно осуществлять без отклонения от сущности изобретения и объема формулы изобретения. Определения переменных групп в структурах в схемах в настоящем описании соответствуют соответствующим положениям в формулах, представленных в настоящем описании.
Пример 1. Синтез 1.
Синтез этил-2-(фениламино)пиримидин-5-карбоксилата.
В раствор соединения А в ΝΜΡ (20 мл) добавляли анилин (1,0 г, 5,3б ммоль) и нагревали при 120°С в течение ночи. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду (20 мл), собирали осадок и промывали метанолом (5 млх2), осадок отделяли фильтрацией с получением соединения В в виде свет-
Синтез N -гидрокси-2 -(фениламино)пиримидин-5 -карбоксамида.
К раствору соединения В (100 мг, 0,411 ммоль) в метаноле/дихлорметане (5/2 мл) добавляли 98% ЫН2ОН (1,7 мл, 50% в воде) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор насыщенного гидроксида натрия в метаноле (1,5 мл) и продолжали перемешивать смесь в течение других 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток подкисляли до рН б-7 с использованием 2н. НС1. Собирали осадок, промывали водой с получением 1 в виде грязно-белого твердого вещества (90 мг, 94,7%).
- 21 025345
Пример 2. Синтез 99.
1. кмдВг
Пример 3
Синтез 110.
Пример 4. Синтез 111.
Пример 5. Ферментативные анализы ΗΌΑΟ
Тестовые соединения разбавляли ΌΜδΟ до 50-кратной конечной концентрации и получали десять точек серии трехкратных разведений. Соединения разбавляли буфером для анализа (50 мМ ΗΕΡΕδ, рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,001% Т\уееп-20, 0,05% ΒδΑ, 20 мкМ ТСЕР) до 6-кратной конечной концентрации. Ферменты ΗΌΑί'.’ (приобретенные в ΒΡδ Вюкаепсек) разбавляли буфером для анализа до 1,5-кратной конечной концентрации. Трипептидный субстрат и трипсин в конечной концентрации 0,05 мкМ разбавляли буфером для: анализа до 6-кратной конечной концентрации. Конечные концентрации фермента, используемые в этих анализах, составляли 3,3 нг/мл (ΗΌΑΟ), 0,2 нг/мл (ИОАС2), 0,08 нг/мл (ΗΌΑί'.’3) и 2 нг/мл (ИИАСб). Используемые конечные концентрации субстрата составляли 16 мкМ (ΗΌΑΟ), 10 мкМ (ИОАС2), 17 мкМ (ΗΌΑί'.’3) и 14 мкМ (ΗΌΑί'.’6). 5 мкл соединений и 20 мкл фермента добавляли в лунки черного непрозрачного 384-луночного планшета в двух повторениях. Фермент и соединение инкубировали вместе при комнатной температуре в течение 10 мин. В каждую лунку добавляли пять мкл субстрата, планшет встряхивали в течение 60 с и помещали в ридер для планшетов для микротитрования νΚίΟΓ 2. Развитие флуоресценции контролировали в течение 60 мин и вычисляли линейную скорость реакции. Определяли 1С50 с использованием ОтарЬРаб Ргып с помощью построения 4-параметрической кривой.
Ю соединения 1С (пМ) 50
ΗϋΑΟ Н1)ЛС6 НГЭАС2 НОАСЗ
2 264 (53.1х) 248 (50х) 299 (60.4х) 5
3 210(26,7х) 347 (44.1х) 354 (44.9х) 8
1 20х ЗОх 27х 7
- 22 025345 к: (пМ) я» соединения
НРАС1 НРАС2 НРАСЗ
195 <22х) 247(16.3х) 202 ¢10. Тх) 415 (9.9х) 1410 (102,2х) <2.1х)
290 (32.8х) 395 (26х)
231 (11 .бх> 629 (14.9х) 1390 (100.8х)
82(2.1х)
291 (32.9x1 421 {27.8х) 266 (13.3х) 606 (14.4x1 1852(134,3х) 219(5.7х)
НРАС6
16 332 (15,7х) 384 (18.1х) 600 (28.3х) 21
17 182(33,5х) 161 (29.6х) 198 (36.5x1 5
18 136 (10.8x3 170 13.5x1 177(14.1x1 13
10 329 (32.6х) 631 (62.5х) 430 (42.6х) 10
12 212 (14.1х) 453 (30.2х) 352 (23.5х) 15
20 10598 (12,3х 17328 (20.1х) 16328 (18.9х) 864
21 241 (46х) 526(100,3x1 484 (92.2х) 5
22 222 (83. !х) 446(166.7х) 313(117х) 3
ГО соединения 1Сд> (нМ)
НРАС1 НРАС2 НРАСЗ НРАС6
19 251 (69.1х ) 478( 131.7х) 319 (88х) 4
23 155 (60.4х) 343{134х) 257(100.2х) 3
24 133 (26х) 261 (50.9х) 193 (37.6х 1 5
25 516(50.9х) 938 (92,6х) 830(81.9x1 Ю
26 159 (31.4х ) 345 (68.3х 1 270 (53.4х ) 5
1С;о (нМ)
ГО соединения НРАС1 НРАС2 НРАСЗ НРАС6
27 417(63.5х) 700 (106,6х ) 745(113.5х) 7
28 111 (30.7х ) 187(51.5х) 181 (50.1х) 4
29 464 (60.9х) 808(106х ) 520 (68.2х ) 8
88(27.5х)
206(19.8x1 47 (22,6х) 110 (56,4х ) 20(15.5х) 77 (42.Зх)
181 (56.5х)
362 (34.7х) (39.8х)
226 (116.2х )
28(21.5x1
140(76.2x1
141 (44.1х) 221 (21.1х) 85(41х) 169 (86.7х ) (25.7х)
128 (70х)
- 23 025345
Ю соединения 1С50 (нМ)
НВАС1 НГ)ЛС 2 полез НОАС6
36 40(17.5х) 71 (31.2х> 75(ЗЗх) 2
37 89 (17.8х ) 127(25 Ах ) 149 (29.8х) 5
38 470 (67.5х ) 720 (1О3.5х ) 891 (128.1x1 7
39 263 (62.6х) 387 (92.2х) 495 (117.9х) 4
1С50 (НМ)
ГО соединения ΗϋΑΠ 1ГОАС2 НОАСЗ НОАС6
40 38(19,8х ) 56 (28.7х) 70(36.2x1
41 214 (48.9х) 259 (59.2х) 326 (74.5х 1 4
42 78(19.5x1 97 (24.1 х ) 130(32.3x1 4
43 90 (22.8х ) 120 (ЗО.Зх) 107(27.1x1 4
44 173(15 9х) 253 (23.2х 1 307 (28 2х) 11
45 377 (106.9x1 523 (148.5х) 506 (143,4х ) 4
46 40(21.4x1 53 (28.4х) 58 (31.2х ) 2
47 223 (55.8х 1 346 (86.7х ) 300(75.1x1 4
48 363 (48 8х 1 601 (8О.8х ) 401 (53.9х ) 7
- 24 025345
49 219(99.5х) 338 (154x1 303(138.1x1 2
50 11бб(288.1х I 1516(374.6χ) 2214 (547.1x1 4
51 468 (41.2χ ) 624 (55χ ) 382 (33.6χ ) 11
52 185 <60.9χ ) 248 (81,6x1 254 (83.6χ) 3
53 24(14.9χ 1 3(1 (19.2χ ) 43 (27.2χ) 2
54 1370 (64.4χ ) 2105(98.9x1 1568 (73.7χ 1 21
55 460 (60.2χ) 587 (76.8χ ) 631 (82.6χ) 8
57 526 (86χ1 713(116.6x1 901 (147.4χ) 6
58 552 (60,8χ 1 701 (77.2χ ) 1085(119.5x1 9
59 607Л5.3Х ) 815 (2Ο.5χ ) 873 (22χ ) 40
60 129 (53 5χ) 142 (58 9χ) 237 (98.1x1 2
61 1336(35.9x1 1540(41.4x1 3263 (87.7χ) 37
62 35 (22.5χ ) 56(36χ) 55 (35.2χ 1 2
- 25 025345
- 26 025345
84 2226 (302.2ц) 2971 (403,4ц ) 4515 (б13х) 7
85 67 (18.1х ) 96 (26.2ц > 135 (36.9х) 4
86 788 (бО.Зх 1 1292 (98,9ц) 2891 (221.2ц) 13
- 27 025345
87 85 (45.4х ) Ιΐόίόΐ.όχ) 233 (124.1х) 2
88 711 <215.2x1 978 (29й.1х ) 2243 (679.1х 1 3
89 223 (64.4х ) 270(78.1х) 549 (158.8х) 3
9« 27(19.9x1 36 (26.2х 1 41 (ЗО.2х 1 1
91 160(72.3x1 2Е8 (130.2x1 374(169.4х) 2
92 1359(41.3x1 2235(68х 1 4422(134.4x1 33
93 80(25.9x1 107 (34.7х 1 157 (51x1 з
94 22(12x1 32 (17.4х) 50 (27.4х 1 2
95 586(176.7x1 722(217.7x1 2272 (6Й5х) 3
96 2341 (271,8x1 2465 (286.2х) 5709 (662.8Х) 9
97 19 (8 Зх 1 28(12.1х) 37(16.4х ) 2
- 28 025345
98 147 (39.9х ) 239 (64.8х ) 4252 (115.2х 1 4
99 200 (47.3х ) 320 (75.бх) 345 (81.5* ) 4
100 3206 (339.9х ) 4761 (504.7x1 13474 (1428.4Х) 9
101 2123 <283.5х) 2570 (343.2х) 11223 (1498.8х ) 7
102 13(7.4х) 21 (11.3х) 33<18х) 2
103 578 (12.6x3 832 (18.1х) 1098(23.9x1 46
104 813 (16.7х) 1174(24.1х ) 1172(24х) 49
105 214(54.5х) 361 (92.1х) 361 <92х) 4
106 92(25.3x1 133 (36.5х 1 174(47.7х ) 4
107 60 (2.7х) 9 (3.7х 1 19 (8х 1 2
108 219 <42.1x1 313(60.3x1 355 (68.3х 1 5
109 324 <79.5х 1 385 (94.3х) 843 (206.7х ) 4
ПО 1409(34.5х ) 1631 (39.9x1 3460(84.7x1 41
111 911(48х ) 767 (40.5 х ) 1327 (70x1 19
- 29 025345
120 38 (9.8х ) 53 (13.5х) 128 (32.8х ) 4
121 27(Ι2.4χ ) 32(14.5х ) 99 (44.8х ) 2
122 893 (44,8х ) 898 (45х) 3944(197.8х ) 20
123 13 (4.8х ) 12 (4.3х) 26 <9.6х ) 3
124 5 (З.бх ) 6 (3.9х ) 8 (5.9х ) 1
125 18(8.7х) 19 (9х) 57(27.1х ) 2
126 7 (3.2х ) 9 (3.9х ) 22 <9.8х) 2
127 50 (23.9х) 57 (27.1х) 119 (56.1х) 2
128 16 (8.1х ) 17 (8.9х) 49 (24.8х ) 2
129 43(12.7х) 52(15.4x1 124 (Зб.бх) 3
130 140 (43.3х ) 159 <48.9х) 521 (160,9х) 3
131 17 (4,8х ) 19 (5.5х ) 62 (18х ) 3
132 95 (24,4х ) 96 (24.4х ) 316 (8О,8х ) 4
133 594(188х) 483 (152.9х) 727 (229,8х) 3
134 47 (14х ) 40 (11.8х) 99 (29.2х) 3
135 149 (22.4х ) 118 (17.7х) 344(51.8х ) 7
136 45(13.3х ) 40(11.9х ) 107 (31.4х ) 3
137 27 (7.1х) 21 (5.5х ) 70 (18.5х ) 4
138 50 (6.2х ) 49 (6х) 113 (13.9х ) 8
139 386 (90.9х) 479(112.8x1 782 (184х) 4
140 55 (8х) 62 <9х) 128 (18.5х ) 7
141 13 (3.2х) 17 (4.2х ) 54 (13х ) 4
142 17 (Зх) 23 (4х) 64 (Их ) 6
143 12 (3.4х) 17 (5х) 29 (8.4х) 4
144 25 (7.9х ) 34 (10.8х) 58 (18.3х1 3
- 30 025345
145 104 (18.1х) 135 (23.5х ) 384 (бб.бх) 6
146 16 (5.2х) 22 (7х) 57 (18.6х ) 3
147 64(18.2х) 73 (20.9х) 189 (54х) 3
148 583 (182.9х) 615 (193.1х) 2157 (677,2х ) 3
149 339 (80.1х) 330 (78х) 1324(312.9х) 4
150 320 (66. !х ) 330 (68.4х ) 1777 (367.7х ) 5
151 584(176.6х) 476 (143.8х) 1373 (414,9х) 3
152 248 (11,4х) 220 (10.1х) 649 (29.9х ) 4
153 528 (64.4х) 491 (59.9х) 1255 {153.1х ) 8
154 1372 (263.9х ) 1600(307.8х ) 3365 (647.4х ) 5
155 262 (37.9х ) 236(34х) 1219 (176х) 7
Включение в описание изобретения путем ссылки
Содержание всех ссылок (включая литературные источники, выданные пациенты, опубликованные патентные заявки и совместно рассматриваемые патентные заявки), цитируемых на всем протяжении этой заявки, таким образом, однозначно включены в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, соответствуют значению, общепринято известному специалисту в этой области.
Эквиваленты.
Специалистам в этой области будут очевидны многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, представленных в настоящем описании, или они могут устанавливать их с использованием не более чем общепринятого экспериментирования. Такие эквиваленты предназначены для включения в следующую формулу изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы VI
    О или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Кх и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, оксозолидин или имидазолидин;
    каждый КА независимо представляет собой С1-6алкил, С1-6алкоксигруппу, С3-8циклоалкил, фенил, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкоксигруппу, галоген, ОН, -ΝΟ2, -СИ или -ΝΗ2; и т представляет собой 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где Кх и Κγ вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или тетрагидропиран.
  3. 3. Соединение по п.1, где т представляет собой 1 или 2 и каждый КА независимо представляет собой метил, фенил, Р, С1, метокси, ОСР3 или СР3.
  4. 4. Соединение по п.1, где т представляет собой 0.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    - 31 025345
    ΓΊ н XX ^Ν Ν Α η η н Ν^ΝΟΗ 0 73 7¾¼ Η ΝΛ.Τ·ΝΟΗ 0 81 θχΧ Η νΧνοη 0 82 [ΓΧ η ΧΧν,κ XΎ η η □ 0 84 Н3ССк/X Η ν^ΥΝόη 0 97 Ρ Ύ,Μ η νΆ-ν·οη 0 87 [ΤΧ Η ΧΧ,κ ΧΥ Я к ο ν^νόη 0 88 (Υ'η υχΧ η νΛ·Νόη 0 90 Ял „ Ν^γΝΌΗ 0 9χ Χ\Χ η νΧνοη 0 93
    С1 Υνόη 0 94 0 Η ' ό - Ν Ν ΔΧ ΥΠ 0 δ Η Ν'0Η 95 Ρν X Η ΑχΝνΝ. [ 1 νΧ Η γΝ'0Η 0 100 Ε ό - Ν Ν χΧ η Ί 1 ΝΧ Η ΥΝΌΗ 0 101 Χϊι XX XX Η ΧγΝ Ίί% >0 ΗΝ ΌΗ ιΐ7 θ' ό X 0 120 СР3 ό Η χχ Υνόη °Υ Ί η Χχχ. Χ> η η η υ ν Αγνόη 0 0 121 122
    - 32 025345
    - 33 025345
    О Д .·^ , О 149 и о ν^υκόη υ О 150 н о 151 Аадн и ν^νόη О 152 ά» Β,Ν,Ν / 0Дд.он о 153 ААНон о 155
  6. 6. Соединение по п.5, выбранное из следующих:
    [Д . н ν Δ ί 3 н Ν^νΝ'0Η О 73 η νΑγΝΌ 0 81 Оа % н Ν^Υ'0Η О 82 η υ ν^υν-Οη 0 84 4X0^,. II ι н N X Τι Ί Н Ν·ΆγΝΌΗ 0 97 Ρ Η Ν-*ν·0Η 0 87 0/½ н О 88 κ мДгм'он ο 90 н Ν^γΝ-ΟΗ о 91 ^¾½ „ Ν^ΥΝ-ΟΗ ο 93 С1 Η ν^Υόη о 94 ЧАО Η υ ν^υ-°η ο 95
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, обусловленного НЭЛСб, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  8. 8. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.5
    - 34 025345 или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, обусловленного НИАС6, содержащая соединение 84 или 101 или их фармацевтически приемлемая соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  11. 11. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, обусловленного НИАС6, содержащая соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
EA201390711A 2010-11-16 2011-11-15 Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и фармацевтические композиции для лечения заболевания, обусловленного hdac6, включающие эти соединения EA025345B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41415810P 2010-11-16 2010-11-16
US201161503286P 2011-06-30 2011-06-30
PCT/US2011/060791 WO2012068109A2 (en) 2010-11-16 2011-11-15 Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390711A1 EA201390711A1 (ru) 2014-03-31
EA025345B1 true EA025345B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=46047943

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390711A EA025345B1 (ru) 2010-11-16 2011-11-15 Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и фармацевтические композиции для лечения заболевания, обусловленного hdac6, включающие эти соединения
EA201691121A EA201691121A1 (ru) 2010-11-16 2011-11-15 Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691121A EA201691121A1 (ru) 2010-11-16 2011-11-15 Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и способы их применения

Country Status (20)

Country Link
US (3) US8614223B2 (ru)
EP (2) EP2640709B1 (ru)
JP (2) JP6041808B2 (ru)
KR (1) KR20130115300A (ru)
CN (2) CN107011270A (ru)
AU (2) AU2011329028B2 (ru)
BR (1) BR112013011868A2 (ru)
CA (1) CA2818125A1 (ru)
CL (1) CL2013001381A1 (ru)
EA (2) EA025345B1 (ru)
ES (1) ES2568260T3 (ru)
HK (1) HK1189002A1 (ru)
IL (2) IL226326A0 (ru)
MX (1) MX2013005392A (ru)
NZ (2) NZ610225A (ru)
PH (1) PH12015500832A1 (ru)
PL (1) PL2640709T3 (ru)
PT (1) PT2640709T (ru)
SG (2) SG190211A1 (ru)
WO (1) WO2012068109A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764718C2 (ru) * 2017-04-14 2022-01-19 Италфармако С.П.А. Селективные ингибиторы hdac6

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ601655A (en) 2010-01-22 2014-10-31 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2640709B1 (en) 2010-11-16 2016-04-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
EP2839037B1 (en) 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
JP2015533173A (ja) * 2012-10-12 2015-11-19 トラスティース・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリミジンヒドロキシアミド化合物およびその使用方法
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
EP2968207A4 (en) * 2013-03-14 2016-09-28 Chdi Foundation Inc HISTON DEACETYLASE INHIBITORS AND COMPOSITIONS
WO2014159224A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP3046559A4 (en) * 2013-09-20 2017-03-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases caused by abnormal lymphocyte function with an hdac6 inhibitor
EP3054952B1 (en) * 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
JP6584391B2 (ja) * 2013-10-10 2019-10-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ
WO2015054197A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
MX2016004604A (es) * 2013-10-11 2016-08-01 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores.
EP4137135A1 (en) 2013-10-24 2023-02-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CN105939716A (zh) * 2013-12-03 2016-09-14 埃斯泰隆制药公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和免疫调节药物的组合
US20150176076A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase 6 (hdac6) biomarkers in multiple myeloma
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
CN104974108B (zh) * 2014-04-04 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
SG11201610093QA (en) 2014-06-02 2016-12-29 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
MX2017000307A (es) * 2014-07-07 2017-11-23 Acetylon Pharmaceuticals Inc Tratamiento de leucemia con inhibidores de histona deacetilasa.
CA2969790A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
WO2016090230A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds for treating peripheral neuropathy
AU2015360270B9 (en) 2014-12-12 2019-12-05 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
CN104503831B (zh) * 2014-12-22 2017-10-13 北京奇虎科技有限公司 设备优化方法及装置
WO2016126726A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
US10239845B2 (en) 2015-02-02 2019-03-26 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
WO2016169417A1 (zh) * 2015-04-21 2016-10-27 成都金瑞长青生物科技有限公司 嘌呤基-n-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
ES2769255T3 (es) 2015-06-08 2020-06-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa
AR104935A1 (es) 2015-06-08 2017-08-23 Acetylon Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de un inhibidor de histona deacetilasa
EP3368026A1 (en) 2015-10-27 2018-09-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN ASSOCIATION WITH BTK INHIBITORS, TO TREAT CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
KR20190021309A (ko) * 2016-06-07 2019-03-05 더마반트 사이언시즈 게엠베하 Pde-4 억제제의 국소 제제 및 그의 사용 방법
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
WO2018031472A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and cd20 inhibitory antibodies and uses thereof
US10370324B2 (en) 2016-11-10 2019-08-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Phenyl and pyridinyl hydroxamic acids
WO2018098168A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (pd-l1) inhibitor and methods of use thereof
SG11201906361YA (en) * 2017-01-10 2019-08-27 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Hdac6 selective inhibitors, preparation method therefor, and application thereof
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN115869428A (zh) * 2017-04-11 2023-03-31 通用医疗公司 Hdac6抑制剂和显像剂
KR102236356B1 (ko) * 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CN108299313B (zh) * 2018-01-16 2020-10-02 长沙霍滋生物科技有限公司 一种化合物及其在药学上的应用
CN108129367B (zh) * 2018-02-05 2020-10-02 南开大学 一种构建手性亚磺酰亚胺α位手性四级碳的构建方法及其产品与应用
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CN112703190B (zh) * 2018-07-04 2022-08-05 基石药业（苏州）有限公司 Hdac6选择性抑制剂的晶型及其应用
KR20200041812A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 약학적 조성물
CN111848454B (zh) * 2019-04-28 2021-05-07 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用
WO2021110121A1 (zh) * 2019-12-05 2021-06-10 基石药业（苏州）有限公司 Hdac6选择性抑制剂及其组合疗法
CN112029738B (zh) * 2020-08-18 2022-04-29 浙江省人民医院 人parkin蛋白乙酰化及其在药物制备中的应用
CN113024536B (zh) * 2021-03-12 2022-05-27 湖南师范大学 含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023150203A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 Eikonizo Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076401A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20080207590A1 (en) * 2006-10-28 2008-08-28 Methylgene Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
WO2009137462A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2010080996A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-15 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549633A (en) * 1968-11-20 1970-12-22 Merck & Co Inc Process for preparation of 1-h-imidazo (4,5-b)pyrazin-2-ones
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
KR20050040814A (ko) 2001-11-01 2005-05-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제로서의 아미드유도체
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
CN100519527C (zh) * 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7132425B2 (en) * 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
WO2005012261A1 (de) * 2003-07-24 2005-02-10 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine
AU2004276337B2 (en) * 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005230682B2 (en) 2004-04-05 2010-10-21 Merck Hdac Research, Llc Histone deacetylase inhibitor prodrugs
CA2937005A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP1940805A4 (en) * 2005-08-26 2009-11-11 Methylgene Inc BENZODIAZEPIN AND BENZOPIPERAZINANALOGA AS INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
KR20080091297A (ko) * 2006-02-07 2008-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 Ｎ-히드록시아크릴아미드 화합물
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
JP5497431B2 (ja) 2006-05-03 2014-05-21 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼおよびチューブリンデアセチラーゼ阻害剤
BRPI0817897A2 (pt) * 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac
WO2009137503A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
EP2303881A2 (en) * 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
EP2401123A4 (en) 2009-02-26 2013-08-28 Arkema Inc ROTOMOULE ARTICLE FORMED FROM HIGH MOLECULAR WEIGHT POLYAMIDES
EP2456757B1 (en) * 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
NZ601655A (en) 2010-01-22 2014-10-31 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012018499A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
EP2640709B1 (en) 2010-11-16 2016-04-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2524918A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2839037B1 (en) 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
JP2016511237A (ja) 2013-02-01 2016-04-14 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 選択的ｈｄａｃ３阻害剤
US20140357512A1 (en) 2013-06-03 2014-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase (hdac) biomarkers in multiple myeloma
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
WO2015054197A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
JP6584391B2 (ja) 2013-10-10 2019-10-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ
MX2016004604A (es) 2013-10-11 2016-08-01 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores.
CN105939716A (zh) 2013-12-03 2016-09-14 埃斯泰隆制药公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和免疫调节药物的组合

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076401A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20080207590A1 (en) * 2006-10-28 2008-08-28 Methylgene Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
WO2009137462A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2010080996A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-15 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATRICK ANGIBAUD et al., 'Discovery of pyrimidyl-5-hydroxamic acids as new potent histone deacetylase inhibitors', European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 40, No. 6, pp. 579-606, ISSN 0223-5234. See compounds 7a-d, 14, 19a-b; schemes 1-3; table 1; abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764718C2 (ru) * 2017-04-14 2022-01-19 Италфармако С.П.А. Селективные ингибиторы hdac6

Also Published As

Publication number Publication date
SG190211A1 (en) 2013-06-28
KR20130115300A (ko) 2013-10-21
US20170096403A1 (en) 2017-04-06
ES2568260T3 (es) 2016-04-28
US8614223B2 (en) 2013-12-24
EA201691121A1 (ru) 2016-10-31
AU2011329028B2 (en) 2016-12-22
CN107011270A (zh) 2017-08-04
EP2640709A2 (en) 2013-09-25
US20140142104A1 (en) 2014-05-22
WO2012068109A3 (en) 2012-08-02
JP6041808B2 (ja) 2016-12-14
IL249594A0 (en) 2017-02-28
IL226326A0 (en) 2013-07-31
US9409890B2 (en) 2016-08-09
HK1189002A1 (zh) 2014-05-23
CA2818125A1 (en) 2012-05-24
NZ710405A (en) 2017-04-28
EP2640709B1 (en) 2016-04-06
BR112013011868A2 (pt) 2016-08-23
PH12015500832A1 (en) 2015-10-19
JP2013542994A (ja) 2013-11-28
CN103429574B (zh) 2016-11-16
WO2012068109A2 (en) 2012-05-24
EP2640709A4 (en) 2014-04-02
US20120121502A1 (en) 2012-05-17
SG10201509324QA (en) 2015-12-30
AU2011329028A1 (en) 2013-05-30
NZ610225A (en) 2015-08-28
PL2640709T3 (pl) 2016-10-31
EA201390711A1 (ru) 2014-03-31
AU2016266069A1 (en) 2016-12-22
MX2013005392A (es) 2013-07-29
PT2640709T (pt) 2016-07-13
EP3067346A1 (en) 2016-09-14
CN103429574A (zh) 2013-12-04
JP2017019820A (ja) 2017-01-26
CL2013001381A1 (es) 2014-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025345B1 (ru) Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и фармацевтические композиции для лечения заболевания, обусловленного hdac6, включающие эти соединения
CN111225665B (zh) 大环免疫调节剂
TWI511732B (zh) 作為蛋白質去乙醯酶抑制劑之反式醯胺化合物及其使用方法
US11932629B2 (en) KDM1A inhibitors for the treatment of disease
TW201742859A (zh) 3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺
JP2022539830A (ja) Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
EP3823604A1 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
JP2023179445A (ja) 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤
JP2019516763A (ja) ［８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノン
RU2813145C2 (ru) Ингибиторы лизинспецифической гистондеметилазы 1A (KDM1A) для терапии заболеваний
WO2023131677A1 (en) Compounds containing a hydroxyphenyl moiety and their use
JPWO2019140188A5 (ru)
US20210361773A1 (en) Compounds and methods for selective proteolysis of glucocorticoid receptors
EP4221709A1 (en) Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU