JP2011529048A - デアセチラーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の新規化合物、およびその医薬組成物を提供する。本発明化合物は、デアセチラーゼ阻害剤(例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤)として有用であり、癌のような増殖性疾患の処置に有用でありうる。特に、本発明化合物は、HDAC6阻害剤である。本発明は、さらに、本発明化合物の調製のための合成法も提供する。他の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物は、癌のような増殖性疾患の処置に有用である。
Description
本出願は、2008年7月23日に出願された米国仮特許出願第61/082,899号の優先権を米国特許法§119(e)の下で主張し、この出願は本明細書に参照として援用される。
特定の生物学的機能に影響を与える小有機分子を同定することは、生物学および医療の両方に強い影響を与える取り組みである。そのような分子は、治療薬として、および生物学的機能のプローブとして、有用である。小分子が、それらが結合している生物学的分子の機能を変化させるために使用される、化学遺伝学の新興分野からの単なる一例において、これらの分子は、化学タンパク質ノックアウトとして作用し、それによってタンパク質機能の損失を生じさせることによって、シグナル伝達経路を解明するのに有用となっている(非特許文献1;非特許文献2)。さらに、これらの小分子と特定の生物学的標的との相互作用、および特定の生物学的機能に影響を与えるそれらの能力により、それらは療法開発の候補としての役割をする場合もある。
本発明は、新規デアセチラーゼ阻害剤、ならびに該新規化合物の製造法および使用法を提供する。特定の実施形態において、デアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ(HADC)阻害剤である。特定の実施形態において、デアセチラーゼ阻害剤は、チューブリンデアセチラーゼ(TDAC)阻害剤である。本発明化合物は、癌のような増殖性疾患の処置に有用となりうる。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下に詳しく記載する。本発明の解釈上、化学元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、それに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、下記の文献に記載されている:Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press,Cambridge,1987;各文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、一般式(I)の新規化合物およびその医薬組成物を提供する。該化合物は、リンカーを介してキャップに結合された金属キレート化部分を一般に含む。図1参照。特定の実施形態において、デアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である。ある特定の実施形態において、デアセチラーゼ阻害剤はHDAC6阻害剤である。特定の実施形態において、デアセチラーゼ阻害剤はチューブリンデアセチラーゼ(TDAC)阻害剤である。本発明は、本発明化合物を合成する方法および使用する方法も提供する。該化合物は、デアセチラーゼ阻害剤(例えば、HDAC阻害剤)として有用であり、増殖性疾患、例えば癌の処置に有用である。
一般に、本発明は、式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される形態を提供する:
nは、1〜10の整数であり(両端の整数を含む);
mは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
kは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
pは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
R2は、任意に置換されたアシル部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(=O)RC;または−C(RC)3;であり、ここで、RCの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORD;−C(=O)RD;−CO2RD;−CN;−SCN;−SRD;−SORD;−SO2RD;−NO2;−N(RD)2;−NHC(=O)RD;または−C(RD)3;であり、ここで、RDの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORE;−C(=O)RE;−CO2RE;−CN;−SCN;−SRE;−SORE;−SO2RE;−NO2;−N(RE)2;−NHC(=O)RE;または−C(RE)3;であり、ここで、REの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]。
特定の実施形態において、R2は−CO2CH3である。
特定の実施形態において、nは4である。特定の実施形態において、nは5である。特定の実施形態において、nは6である。特定の実施形態において、nは7である。
有機化学の当業者によって認識されるように、本発明化合物は、任意の数の合成経路によって調製しうる。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、下記のスキーム1に示されるように、式(II)のヒドラジド化合物および式(III)のアルデヒド化合物の縮合によって調製される:
スキーム1
nは、1〜10の整数であり(両端の整数を含む);
R1は、
mは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
kは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
pは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
R2は、任意に置換されたアシル部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(=O)RC;または−C(RC)3;であり、ここで、RCの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORD;−C(=O)RD;−CO2RD;−CN;−SCN;−SRD;−SORD;−SO2RD;−NO2;−N(RD)2;−NHC(=O)RD;または−C(RD)3;であり、ここで、RDの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORE;−C(=O)RE;−CO2RE;−CN;−SCN;−SRE;−SORE;−SO2RE;−NO2;−N(RE)2;−NHC(=O)RE;または−C(RE)3;であり、ここで、REの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
該方法は、下記の工程を含んで成る:
(i) 式(II)のヒドラジドを準備する工程:
(iii) 式(II)のヒドラジドと、式(III)のアルデヒドを、好適な条件下に反応させて、下記式の化合物を得る工程:
一般に、本発明化合物は、デアセチラーゼ活性の阻害剤である。該化合物は、ヒストンデアセチラーゼ、チューブリンデアセチラーゼまたは他のデアセチラーゼ活性を阻害しうる。特定の実施形態において、本発明化合物は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤であり、従って、ヒストンデアセチラーゼによって調節される疾患の処置に有用である。例えば、特定の実施形態において、本発明は、生物学的試料または被験体におけるデアセチラーゼ活性を阻害する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明化合物またはその組成物を、被験体に投与するか、または生物学的試料に接触させることを含んで成る。
他の態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される形態、および医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、治療有効量の本発明化合物が、医薬組成物中に含有される。
任意の従来担体媒体が本発明化合物に不適合である場合(例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、またはそうでなければ、医薬組成物のいずれかの他の構成成分と有害的に作用することによる)を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容される担体として機能しうる物質のいくつかの例は、下記を包含するが、それらに限定されず:糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート;トラガカント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス;油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール、例えばプロピレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質を含有しない水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、および燐酸塩緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断によって、組成物に存在しうる。
さらに、本発明は、経皮貼付剤の使用も意図し、該経皮貼付剤は、体への化合物の制御送達を与えるという付加的利点を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒質に溶解または分散(dispensing)させることによって作製される。前記のように、皮膚を通る化合物の流動を増加させるために、浸透促進剤も使用できる。その速度は、速度制御膜を与えることによるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、制御できる。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の方法を、便利かつ有効に実施するためのキットを提供する。一般に、パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の1つまたはそれ以上の部分を充填された1個またはそれ以上の容器を含んで成る。そのような容器に投与指示書を任意に添えることができ、該指示書は、投与量推奨基準、および/または医薬製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式における通知書を包含し、該通知書は、該機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の承認を示す。キットは、多くの投与単位を含有しうる。例えば、キットは、多くの日数、週数または月数のための投与単位を含有しうる。特定の実施形態において、キットは、本発明化合物またはその組成物の1週間分の量を含有する。特定の実施形態において、キットは、本発明化合物またはその組成物の1ヵ月分の量を含有する。
本発明化合物は、生物学的機能を調査するためのツールとしても有用である。例えば、本発明化合物は、デアセチラーゼ(例えば、HDACまたはTDAC)活性に依存する生物学的経路を調査するのに使用しうる。特定の実施形態において、本発明化合物は、遺伝子発現を調査するために使用しうる。特定の実施形態において、本発明化合物は、自食作用を調査するために使用しうる。
HDAC阻害剤として使用するための例示化合物の合成
合成法の一般的説明
本明細書に引用した種々の文献は、本明細書に記載されている本発明化合物または関連中間体に類似した化合物の調製に関する有用な背景情報、ならびに関心が持たれると考えられるそのような化合物の配合、使用および投与に関する情報を提供している。
メタノール(150mL)中のジメチルエステル(300mmol)の溶液に、ヒドラジン(4.5mL、150mmol)を室温で添加した。溶液を60℃で48時間撹拌した。有機溶媒を真空蒸発させた。得られた白色固形物を石油エーテル(100mL)に懸濁させた。固形物を濾過し、石油エーテル(3x200mL)で洗浄し、過剰の出発物質を除去した。短シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の5%メタノールで溶離)に付して、モノメチルエステルモノヒドラジドを白色固形物として得た。
25μLのアルデヒド溶液(DMSO中0.2M)を、25μLのヒドラジド溶液(DMSO中0.2M)に添加した(アルデヒドが塩基性の場合、25mol%のHOAcが必要である。)。混合物を、75℃で12時間加熱後に、450μLのDMSOで希釈した。得られた溶液(10mM)を再び75℃で12時間加熱した。アシルヒドラゾンの純度をLCMSによって分析し、ほぼ全ての化合物について、主に1つのピークが観測された。
WT−161の薬物動態
WT−III−161(Wt:遊離塩基について458.55)を、25% DMSO、25% Cremophor EL、および50%食塩水に溶解して、静脈内投与のために2mg/mLの最終濃度を得た(pH=6〜7)。溶液は透明薄黄色であり、その中のWT−III−161の濃度は、116.92%の正確度でHPLC法によって確認した(表I)。
クロマトグラフィー条件: ColumnL Synergi Fusion−RP、4μm(150mm x 2.0mm);移動相:0.1%蟻酸:メタノール:アセトニトリル(5:90:5);溶離速度:350μL/分;カラム温度:25℃;注入量:2μL。
スキャン型:ポジティブMRM;イオン源;ターボスプレー;イオン化モード:ESI;噴霧ガス:8L/分;カーテンガス:8L/分;衝突ガス:4L/分;イオンスプレー電圧:5000V;温度:500℃
静脈注射後の薬物動態: 静脈投与群の個々のおよび平均の濃度−時間データを表3に示し、図8にグラフで示す。IV投与後の選択非区画薬物動態パラメーターを表4に示す。
腫瘍に対する生体内活性の測定の一般的方法
種々の方法を使用できるが、本発明化合物の生体内活性を測定する1つの例示的方法は、所望腫瘍塊のマウスへの皮下移植による測定である。次に、腫瘍塊の移植後に腫瘍塊が約100mm3に達した際に、薬剤処置を開始する。次に、好適な組成物を、好ましくは食塩水において、かつ好ましくは5、10および25mg/kgの用量で1日1回、マウスに投与する(しかし、他の用量も投与できることが認識される)。次に、体重および腫瘍の大きさを毎日測定し、初期値に対するパーセント比率の変化をプロットする。移植腫瘍が潰瘍化し、体重減少が対照体重減少の25〜30%を超え、腫瘍重量が癌を有するマウスの体重の10%に達し、または、癌を有するマウスが瀕死である場合に、動物を動物福祉の指針に従って犠牲にする。
一般的バイオアッセイ手順
細胞培養およびトランスフェクション: TAg−Jurkat細胞に、電気穿孔法によって、5μgのFLAG−エピトープ標識pBJ5構成物を、組換えタンパク質の発現のために、トランスフェクションした。細胞をトランスフェクション後48時間で収集した。
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または日常試験だけによって確認することができる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。
Claims (34)
- 式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される形態:
nは、1〜10の整数であり(両端の整数を含む);
mは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
kは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
pは、0〜5の整数であり(両端の整数を含む);
R2は、任意に置換されたアシル部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(=O)RC;または−C(RC)3;であり、ここで、RCの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORD;−C(=O)RD;−CO2RD;−CN;−SCN;−SRD;−SORD;−SO2RD;−NO2;−N(RD)2;−NHC(=O)RD;または−C(RD)3;であり、ここで、RDの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖の複素脂肪族;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアシル;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のアリール;置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖のヘテロアリール;−ORE;−C(=O)RE;−CO2RE;−CN;−SCN;−SRE;−SORE;−SO2RE;−NO2;−N(RE)2;−NHC(=O)RE;または−C(RE)3;であり、ここで、REの各存在は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、複素脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]。 - nが4〜7(両端を含む)である、請求項1に記載の化合物。
- nが4である、請求項2に記載の化合物。
- nが5である、請求項2に記載の化合物。
- nが6である、請求項2に記載の化合物。
- mが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- pが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- kが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- m、pおよびkの合計(sume)が0である、請求項1に記載の化合物。
- m、pおよびkの合計が1である、請求項1に記載の化合物。
- m、pおよびkの合計が2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が−C(=O)RBであり、ここで、RBは−OR’または−N(R”)2から選択され、ここで、R’は水素または任意に置換されたアルキル部分であり、R”は水素、−OH、任意に置換されたアリール部分、または任意に置換されたヘテロアリール部分である、請求項1に記載の化合物。
- R2が−CO2Hである、請求項12に記載の化合物。
- RBが−OR’であり、R’が任意に置換されたアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R’が、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または−CH(CH3)2である、請求項14に記載の化合物。
- RBが−NHR”から選択され、ここで、R”は、−OH、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項12に記載の化合物。
- R”が−OHである、請求項16に記載の化合物。
- R”が任意に置換されたアリール部分である、請求項16に記載の化合物。
- 前記アリール部分が下記の構造:
- 下記の化合物:
およびそれらの医薬的に許容される形態から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記の化合物:
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
- デアセチラーゼ活性を阻害する方法であって、デアセチラーゼを請求項1に記載の化合物と接触させる工程を含んで成る方法。
- 前記デアセチラーゼが精製されている、請求項23に記載の方法。
- 前記デアセチラーゼが細胞中にある、請求項23に記載の方法。
- 前記デアセチラーゼがHDAC6である、請求項23に記載の方法。
- 増殖性障害を有する被験体を処置する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を被験体に投与する工程を含んで成る方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項28に記載の方法。
- 前記増殖性障害が癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、炎症性疾患である、請求項27に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、皮膚に関係した増殖性障害である、請求項27に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、皮膚T細胞リンパ腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記投与する工程が、化合物を経口的または静脈内的に投与することを含んで成る、請求項27に記載の方法。
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