KR20100129774A - 2-아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료학적 용도 - Google Patents

2-아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100129774A
KR20100129774A KR1020107023410A KR20107023410A KR20100129774A KR 20100129774 A KR20100129774 A KR 20100129774A KR 1020107023410 A KR1020107023410 A KR 1020107023410A KR 20107023410 A KR20107023410 A KR 20107023410A KR 20100129774 A KR20100129774 A KR 20100129774A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
imidazo
pyridin
phenyl
methanol
formula
Prior art date
Application number
KR1020107023410A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘르 드 페레티
야니크 에바노
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39764893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100129774(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20100129774A publication Critical patent/KR20100129774A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 염기 또는 산과의 부가염으로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00092

상기 식에서,
R1은 1개 또는 복수개의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기이고; X는 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 시아노 또는 니트로 (여기서, (C1-C10)알킬은 할로겐 또는 NRaRb 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기이고; R2 및 R3은, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기; 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 1개 또는 복수개의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고; R2 및 X는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고; R4는 수소 원자, Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기, 또는 임의로 치환된 아릴기이다. 본 발명은 치료요법 및 합성 방법에 사용된다.

Description

2-아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료학적 용도 {POLYSUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2-ARYL-6-PHENYL- IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, AND PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 다중치환된 2-아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3이라고도 공지된 Nurr-1 핵 수용체와 관련이 있는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, (C1-C10)티오알킬, -S(O)(C1-C10)알킬, -S(O)2(C1-C10)알킬, 히드록실, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRaRb(C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬렌옥시, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 (여기서, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
X는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 시아노 또는 니트로 (여기서, (C1-C10)알킬은 할로겐, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로
수소 원자,
Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기;
할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고;
R2 및 X는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
R4는,
수소 원자,
Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기;
할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe 또는 아릴기 (여기서, 아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고;
Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기 (상기 기는 (C1-C10)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C10)알킬렌기로 임의로 치환됨)를 형성하고;
Rc 및 Rd는, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
또는 Rc 및 Rd는 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고;
Re는,
(C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
또는 Rc 및 Re는 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고;
Rf는,
할로겐 원자 또는 (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 히드록실, 시아노, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기 (여기서, 아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물 (이들의 라세미 혼합물 포함)이 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명에 포함된다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산을 사용하여 제조할 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 사용되는 다른 산의 염 역시 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명의 내용에서,
- (Cx-Ct)기는 x개 내지 t개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
- 알킬기는 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 알킬기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필 또는 시클로프로필메틸기 등을 언급할 수 있다.
- 알킬렌기는 2가 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 알콕시기는 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬기는 상기에 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해된다.
- 할로알킬기는 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, CF3, CH2CF3, CHF2 또는 CCl3기를 언급할 수 있다.
- 할로알콕시기는 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬기는 상기에 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, OCF3, OCHF2 또는 OCCl3기를 언급할 수 있다.
- 티오알킬기는 S-알킬 라디칼 (여기서, 알킬기는 상기에 정의된 바와 같음)를 의미하는 것으로 이해된다.
- 아릴기는 6개 내지 10개의 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 아릴기의 예로서, 페닐 및 나프틸기를 언급할 수 있다.
- 헤테로아릴기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예로서, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진을 언급할 수 있다.
- 황 및 질소 원자는 산화된 상태 (N-옥시드, 술폭시드, 술폰)로 존재할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제1군의 화합물은,
R1이 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, -S(O)2(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시아노, (C1-C10)티오알킬, NRaRb, NRcCORd, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRcSO2Re, CONRaRb, NRcC(O)ORe, SO2NRaRb 또는 NRaRb(C1-C10)알킬렌기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내거나;
또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
Re가 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제2군의 화합물은,
R1이 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸티오, 피롤리디닐, -NHCOCH3, 히드록시메틸, -NHSO2CH3, -CON(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -C(O)NHCH3, 모르폴리닐, -NHC(O)-이소프로필, -SO2N(CH3)2 또는 피롤리디닐에틸로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제3군의 화합물은,
R1이 페닐기 또는 나프틸기 (여기서, 페닐기는 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸티오, 피롤리디닐, -NHCOCH3, 히드록시메틸, -NHSO2CH3, -CON(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -C(O)NHCH3, 모르폴리닐, -NHC(O)-이소프로필, -SO2N(CH3)2 또는 피롤리디닐에틸로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 2, 3 또는 4번 위치에서 임의로 치환됨)를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제4군의 화합물은,
X가 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시 (여기서, (C1-C10)알킬기는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제5군의 화합물은,
X가 할로겐 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸기로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제6군의 화합물은,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제7군의 화합물은,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제8군의 화합물은,
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제9군의 화합물은,
R4가 수소 원자, 메틸 또는 메톡시에틸을 나타내고;
다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제10군의 화합물은,
페닐 고리 상의
Figure pct00002
기의 치환이 2, 3 또는 4번 위치에 있고;
화학식 I의 화합물의 치환기가 상기에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제11군의 화합물은,
R1이 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, -S(O)2(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시아노, (C1-C10)티오알킬, NRaRb, NRcCORd, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRcSO2Re, CONRaRb, NRcC(O)ORe, SO2NRaRb 또는 NRaRb(C1-C10)알킬렌기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내거나;
또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
Re가 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
X가 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 (여기서, (C1-C10)알킬기는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내고;
페닐 고리 상의
Figure pct00003
기의 치환이 2, 3 또는 4번 위치에 있는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제12군의 화합물은,
R1이 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸티오, 피롤리디닐, -NHCOCH3, 히드록시메틸, -NHSO2CH3, -CON(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -C(O)NHCH3, 모르폴리닐, -NHC(O)이소프로필, -SO2N(CH3)2 또는 피롤리디닐에틸로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
X가 수소 또는 불소 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸기로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R4가 수소 원자 또는 메틸 또는 메톡시에틸기를 나타내고;
페닐 고리 상의
Figure pct00004
기의 치환이 2, 3 또는 4번 위치에 있는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제13군의 화합물은,
R1이 할로겐 또는 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
X가 1개 이상의 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 히드록시(C1-C10)알킬을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
R4가 수소 원자를 나타내는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올;
● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}에탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}에탄올;
● 1-{5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}에탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-메틸페닐}메탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-메톡시페닐}메탄올;
● 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올;
● 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메틸페닐}메탄올;
● {5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올;
● {5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메틸페닐}메탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메틸페닐}메탄올;
● [2-플루오로-4-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
● [2-플루오로-6-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
● [2-플루오로-4-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
● {2-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● [2-플루오로-6-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
● [2-플루오로-3-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}메탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메톡시페닐}메탄올;
● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메톡시페닐}에탄올;
● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-(히드록시메틸)페닐}메탄올;
● [2-플루오로-3-[2-(나프트-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올;
● [2-플루오로-3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
● (+)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
● (-)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
● {2-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● {3-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
● 2-{4-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올;
● 1-{4-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}에탄올;
● 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}프로판-2-올;
● 1-[4-플루오로-2-(2-(나프트-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]에탄올;
● 6-(2,4-디플루오로-3-메톡시메틸페닐)-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘;
● {2-플루오로-6-[2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {3-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {3-[2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● 2-[2-메틸-3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올;
● 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]인단-1-올;
● 2-(4-클로로페닐)-6-[2,4-디플루오로-3-[(2-메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
● 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1-메틸인단-1-올;
● 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메톡시페닐}프로판-2-올;
● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메톡시페닐}에탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● 3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴;
● {2-플루오로-6-[2-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2-[2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● {2-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● {2-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● 3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티오페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● 2-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]프로판-2-올;
● 1-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]에탄올;
● {2-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
● 2-(4-클로로페닐)-6-[3-플루오로-2-[(2-메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
● N-{3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
● {4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
● {3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
● N-{4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드;
● 4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
● 메틸 {4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트;
● 4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-메틸벤즈아미드;
● N-{4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
● {2-플루오로-6-[2-(4-(모르폴린-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● 3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
● (2-플루오로-6-{2-[4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올;
● 2-플루오로-4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
● N-{3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
● {4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
● {3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
● 메틸 {4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트;
● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-메틸벤즈아미드;
● N-{4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-(모르폴린-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
● N-{3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}이소부티르아미드;
● 3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
● (2,6-디플루오로-3-{2-[4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올;
● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 반응식 1에 따라, 예를 들어 에이. 귀이피어(A. Gueiffier)의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2001, 84, 3610-3615]에 기재된 방법에 따라, 화학식 II의 이미다조피리딘 (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 III의 유도체 (여기서, X는 상기에 정의된 바와 같고, Z는, Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에는 할로겐 원자를 나타내고, R5는
Figure pct00006
의 기를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 1에 따라, 예를 들어 에이. 귀이피어의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2001, 84, 3610-3615]에 기재된 방법에 따라, 화학식 II의 이미다조피리딘 (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 III'의 유도체 (여기서, X는 상기에 정의된 바와 같고, Z는, Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에는 할로겐 원자를 나타내고, R5'는 카르보닐화 유도체 R2CO (여기서, R2는 상기에 정의된 바와 같음)를 나타내거나, R5'는 알킬 카르복실레이트를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 화학식 IV의 화합물을 수득하여 제조할 수 있다.
이어서, 화학식 IV의 화합물을 유기금속 유도체, 예컨대 유기마그네슘 화합물, 예를 들어 R3MgBr (여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)의 작용에 의해, 또는 금속 수소화물, 예를 들어 수소화붕소나트륨 또는 그의 유도체 중 하나를 사용한 카르보닐기의 환원에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 1에서, 출발 물질 및 반응물은 이들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이거나 문헌에 기재된 것이거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 것이다. 특히, Y가 붕소 유도체를 나타내는 화학식 II의 이미다조피리딘은 예를 들어 이. 디마우로(E. DiMauro)의 문헌 [J. Org. Chem. 2006, 71, 3959]에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 또한, 하기 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00007
본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라, 예를 들어 엠. 피셔(M. Fisher)의 문헌 [J. Med. Chem., 1972, 15, 982]에 기재된 방법에 따라, 화학식 VI의 아미노피리딘 (여기서, R2, R3 및 X는 상기에 정의된 바와 같고, R7은 R4 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타냄)과 화학식 VII의 브로모케톤 (여기서, R1 상기에 정의된 바와 같음) 사이의 축합 반응에 의해, R1, R2, R3, R4 및 X가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 이미다조피리딘 또는 R7이 보호기 PG를 나타내는 화학식 VIII의 이미다조피리딘을 수득하여 제조할 수 있다. 히드록실 관능기에 대한 보호기로서는, 예를 들어 티. 그린(T. Greene)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 것, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기를 언급할 수 있다.
마지막으로, R7이 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타내는 경우, 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같이 탈보호 반응시켜 R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 VI의 화합물은, 화학식 V의 할로겐화된 유도체 (여기서, R2, R3, X 및 Hal은 상기에 정의된 바와 같고, R7은 R4 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타냄)와 붕소 또는 주석 유도체를 나타내는 Z기로 치환된 2-아미노피리딘 (IX), 예를 들어 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 또한, 하기 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00008
본 발명의 화합물은 반응식 3에 따라, 예를 들어 에스. 부흐발트(S. Buchwald)의 문헌 [J.A.C.S., 2005, 127, 4685]에 기재된 방법에 따라, 화학식 XI의 이미다조피리딘 (여기서, X, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같고, R7은 R4기를 나타냄)과 화학식 XII의 유도체 (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 3에 따라, 예를 들어 에스. 부흐발트의 문헌 [J.A.C.S., 2005, 127, 4685]에 기재된 방법에 따라, 화학식 XI의 이미다조피리딘 (여기서, X, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같고, R7은 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG), 예컨대 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 것을 나타냄)과 화학식 XII의 유도체 (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물을 수득하여 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 탈보호 반응을 수행하거나 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XI의 이미다조피리딘은, 예를 들어 에이. 귀이피어의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2001, 84, 3610-3615]에 기재된 방법에 따라, 화학식 X의 이미다조피리딘 (여기서, Y는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 V의 유도체 (여기서, R2, R3 및 X는 상기에 정의된 바와 같고, R7은 R4기 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타내고, Hal은 염소 이외의 할로겐 원자를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3에서, 출발 화합물 및 반응물은 이것들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이거나 문헌에 기재된 것이거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 것이다. 특히, 화학식 X의 염소화된 이미다조피리딘은 예를 들어 씨. 타운센드(C. Townsend)의 문헌 [Syn. Commun., 1997, 27, 1763-1765]에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
원한다면, 또한 필요하다면, 화학식 I의 생성물을 당업자에게 공지된 모든 반응에 임의의 순서로 적용하여 화학식 I의 다른 생성물로 전환시킬 수 있다.
반응의 예로서, 산 관능기의 에스테르화 또는 아미드화 반응, 카르바모일화 반응, 에스테르 관능기의 가수분해 반응, 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 전환시키는 반응, 전이 금속에 의해 촉매되는 커플링 반응, 반응성 관능기를 보호하는 반응, 보호된 반응성 관능기가 보유할 수 있는 보호기를 제거하는 반응, 무기 또는 유기 산 또는 염기에 의해 상응하는 염을 수득하기 위한 염화 반응, 라세미체 형태를 거울상이성질체로 분할하는 반응을 언급할 수 있고, 이로써 수득된 화학식 I의 상기 생성물은 적절하다면 모든 가능한 이성질체 형태, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로 존재한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 또다른 대상은 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, VIa, VIb, Xa, XIa 및 XIb의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용된다.
Figure pct00009
화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 및 IIg의 화합물은, 예를 들어 실시예 4 및 6에 기재된 방법에 따라, 1개 단계 (보론산 에스테르) 또는 2개 단계 (보론산)로 제조할 수 있다. 첫번째 단계에서, 예를 들어 용매, 예컨대 n-프로판올 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 붕소 유도체로 치환된 아미노피리딘, 예컨대 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 α-브로모케톤, 예컨대 2-브로모-1-(아릴)에타논을 축합시켜 상응하는 보론산 에스테르를 수득할 수 있다. 이어서, 두번째 단계에서, 상기 보론산 에스테르를, 예를 들어 아세톤, 물 및 염산의 혼합물 중에서 가수분해시켜 상응하는 보론산 에스테르를 수득한다.
화학식 VIa 및 VIb의 화합물은, 예를 들어 실시예 13 및 14에 기재된 방법에 따라 1개 단계로 제조할 수 있다. tert-부틸디메틸옥시메틸브로모벤젠 유도체와 붕소 유도체로 치환된 아미노피리딘, 예컨대 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Xa의 화합물은, 예를 들어 실시예 17에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다. 첫번째 단계에서, 붕소 유도체로 치환된 아미노피리딘, 예컨대 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 에틸 2-브로모아세테이트 사이의 축합을 수행할 수 있다. 두번째 단계에서, 상기 화합물을, 염소화제, 예컨대 옥시염화인의 존재 하에 고리화 및 염소화 반응시켜 화합물 Xa를 수득한다.
화학식 XIa 및 XIb의 화합물은, 예를 들어 실시예 17 및 18에 기재된 바와 같은, 화합물 Xa와 tert-부틸디메틸옥시메틸브로모벤젠 유도체 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, VIa, VIb, Xa, XIa 및 XIb의 화합물은 분말 또는 오일 형태, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 제조되었다. 하기 표 1에 이들 중간체에 대한 일부 물리화학적 데이타가 제공되어 있다.
이 표에서, "염/염기" 컬럼에서의 "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내며, 괄호 안의 비율은 (염기:산) 비율이다.
Figure pct00010
<실시예>
하기 실시예에 본 발명에 따른 일부 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표 2에 기재된 것들이며, 여기에는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조가 예시되어 있다.
사용된 명명법은 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry; 국제순수 및 응용화학연합) 권고에 따른 명명법이다.
실시예 1: {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올 (표의 화합물 1)
1.1 6-브로모-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
5-브로모피리딘-2-일아민 2.33 g 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 3.14 g을 둥근 바닥 플라스크 내 n-프로판올 110 ml 중에 넣었다. 탄산수소나트륨 1.58 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 물 400 ml를 첨가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 2.89 g을 수득하였다.
Figure pct00011
1.2 3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로벤즈알데히드
6-브로모-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 500 mg, 2-플루오로-3-포르밀벤젠보론산 473 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 93 mg을, 아세토니트릴 5 ml, 톨루엔 5 ml 및 2 M 탄산나트륨 용액 6 ml의, 아르곤 스트림 하에 미리 탈기시킨 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣었다. 반응 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 이어서 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 98/02 혼합물로 용출시키며실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 324 mg을 수득하였다.
Figure pct00012
1.3 {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올
수소화붕소나트륨 162 mg을 메탄올 20 ml 중에 용해된 3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로벤즈알데히드 150 mg에 일부분씩 첨가하였따. 이어서, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 98/02 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 87 mg을 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2: 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}에탄올 (표의 화합물 2)
3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로벤즈알데히드 (실시예 1.2에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물) 170 mg을 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣고, 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (0.56 M에서 미리 표준화됨) 2.60 ml를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 빙조 내에서 교반하며 유지하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 5 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 64 mg을 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 3: {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올 (표의 화합물 3)
3.1 3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로벤즈알데히드
6-브로모-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (실시예 1.1에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물) 500 mg, 2,4-디플루오로-3-포르밀벤젠보론산 364 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 93 mg을, 아세토니트릴 5 ml, 톨루엔 5 ml 및 2 M 탄산나트륨 용액 6 ml의, 아르곤 스트림 하에 미리 탈기시킨 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣었다. 75℃에서 24시간 동안 가열한 후, 2,4-디플루오로-3-포르밀벤젠보론산 60 mg, 촉매 18 mg 및 아세토니트릴 2 ml, 톨루엔 2 ml 및 2 M 탄산나트륨 용액 2 ml의 혼합물을 첨가하였다. 75℃에서 2시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 340 mg을 수득하였다.
Figure pct00015
3.2 {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올
수소화붕소나트륨 154 mg을 메탄올 20 ml 중에 용해된 3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로벤즈알데히드 150 mg에 일부분씩 첨가하였다. 이어서 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하고, 이어서 유기상을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄으로부터 연화처리(trituration)하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 67 mg을 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 4: 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올 (표의 화합물 8)
4.1 2-(4-클로로페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 5.0 g 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 5.30 g을 둥근 바닥 플라스크 내 n-프로판올 150 ml 중에 넣었다. 탄산수소나트륨 2.67 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 화합물 10.93 g을 수득하였고, 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00017
4.2 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 히드로클로라이드 (1:1)
2-(4-클로로페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 7.93 g을 아세톤 200 ml 및 물 100 ml 중에 용해시키고; 여기에 1 N 염산 223 ml를 교반하며 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 화합물 4.78 g을 수득하였고, 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00018
4.3 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온
아세토니트릴 5 ml, 톨루엔 5 ml 및 2 M 탄산나트륨 용액 6 ml를 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하고, 아르곤 스트림 하에 탈기시켰다. 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 400 mg, 7-브로모-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 320 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 75 mg을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 주변 온도로 복귀시켰다. 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 취하였다. 유기상을 분리하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/아세톤 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 238 mg을 수득하였다.
Figure pct00019
4.4 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올
수소화붕소나트륨 241 mg을 메탄올 25 ml 중에 용해된 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 238 mg에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 유기상을 침강 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 48 mg을 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 5: 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올 (표의 화합물 9)
5.1 5-브로모-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온
AlCl3 2.21 g을 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 여기에 3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 0.91 ml를 10분에 걸쳐 첨가하고, Br2 0.41 ml를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 이를 주변 온도로 복귀시키고, 여기에 얼음 20 g 및 농축 염산 2.7 ml를 포함하는 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 172 mg을 수득하였다.
Figure pct00021
5.2 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온
2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 (실시예 4.2에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물) 210 mg, 5-브로모-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 168 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 39 mg으로부터 출발하여, 실시예 4.3에서와 같은 절차를 수행하여, 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 300 mg을 수득하였다. 화합물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 167 mg을 수득하였다.
Figure pct00022
5.3 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올
수소화붕소나트륨 169 mg을 메탄올 15 ml 중에 용해된 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3,4-디히드로-2H-나프트-1-온 167 mg에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 유기상을 침강 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 106 mg을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 6: {2-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 (표의 화합물 19)
6.1 2-(3-메톡시페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 5.00 g 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.80 g을 둥근 바닥 플라스크 내 n-프로판올 220 ml 중에 넣고, 탄산수소나트륨 2.57 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하고, 유기상을 침강 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 용매를 농축시켰다. 화합물 7.47 g을 수득하였다.
Figure pct00024
6.2 2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 히드로클로라이드 (1:1)
2-(3-메톡시페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 7.47 g을 아세톤 236 ml 및 물 118 ml 중에 용해시키고; 여기에 1 N 염산 213 ml를 교반하며 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 60℃에서 건조시켰다. 화합물 5.80 g을 수득하였다.
Figure pct00025
6.3 (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올
3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 2.00 g을 메탄올 98 ml 중에 용해시키고; 여기에 수소화붕소나트륨 560 mg을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 1.56 g을 수득하였다.
Figure pct00026
6.4 {2-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올
(3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 300 mg을 톨루엔 15 ml 및 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 아르곤 스트림 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 101 mg, 2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 580 mg 및 2 M 탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 주변 온도로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하고, 이어서 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 254 mg을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 7: 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올 (표의 화합물 22)
7.1 3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로벤즈알데히드
6-브로모-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 800 mg, 2-플루오로-5-포르밀벤젠보론산 437 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 150 mg을, 아세토니트릴 8 ml, 톨루엔 8 ml 및 0.5 M 탄산나트륨 용액 10 ml의, 아르곤 스트림 하에 미리 탈기시킨 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각 후 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 486 mg을 수득하였다.
Figure pct00028
7.2 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올
3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로벤즈알데히드 470 mg을 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 디에틸 에테르 90 ml 및 테트라히드로푸란 45 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 여기에 디부틸 에테르 중 1 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 4 ml를 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 1시간 30분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 22 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 401 mg을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 8: (+)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올 (표의 화합물 29)
라세미체 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올 (단계 7.2에서 수득된 화합물) 170 mg을 키랄팩(ChiralPAK) AD LOT CFB03 20 ㎛ 50 × 350 mm 컬럼 상에 침착시켰다. 메탄올, 에탄올 및 헵탄의 20/30/50 혼합물로 용출시켰다. 보다 덜 보유되는 화합물 60 mg을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 9: (-)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올 (표의 화합물 30)
라세미체 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올 170 mg으로부터 출발하여, 실시예 8에 기재된 바와 같은 절차를 수행하여, 보다 더 보유되는 화합물 62 mg을 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 10: {2-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올 (표의 화합물 31)
10.1 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.76 g 및 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에타논 5.09 g으로부터 출발하여, 단계 4.1에서와 같은 절차를 수행하여, 화합물 4.84g을 수득하였다.
Figure pct00032
10.2 {2-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올
DME 9.5 ml 및 2 M 탄산나트륨 용액 3.5 ml의 혼합물을 압력 튜브 내에서 아르곤 하에 탈기시키고, 이어서 10.1에서 제조된 화합물, 2-브로모-6-플루오로페닐메탄올 0.29 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 81 mg을 첨가하고, 튜브를 재밀폐시키고, 100℃의 온도 조절 배쓰에서 24시간 동안 교반하며 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하였다. 상기 두 상 사이의 침전물을 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 190 mg을 수득하고, 프로판-2-올/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정화시켰다. 화합물 117 mg을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 11: 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}프로판-2-올 (표의 화합물 35)
11.1 2-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로판-2-올
테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드의 2 M 용액 (0.86 M에서 미리 표준화됨) 6.3 ml를 아르곤 스트림 하에 둥근 바닥 플라스크 내 테트라히드로푸란 5 ml 내에 도입하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 0.59 ml를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세톤을 0.5 ml의 4 분획으로 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도로의 복귀 후 1 N 염산 20 ml에 가하였다. 이어서, 디에틸 에테르로 추출된 유기상을 물 20 ml로 2회 세척하고, 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 0.50 g을 수득하였다.
Figure pct00034
11.2 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}프로판-2-올
단계 11.1에서 수득된 화합물 500 mg을 톨루엔 21 ml 및 에탄올 7 ml 중에 용해시키고, 아르곤 스트림 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 138 mg, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 (실시예 4.2에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물) 799 mg 및 2 M 탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 30분 동안 가열하고, 이어서 주변 온도로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하고, 이어서 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 383 mg을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 12: 2-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]프로판-2-올 (표의 화합물 66)
12.1 3-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
3-브로모-2-클로로벤조산 500 mg을 둥근 바닥 플라스크 내 테트라히드로푸란 12.5 ml 중에 넣었다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 이어서 여기에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 228 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 814 mg 및 피리딘 0.21 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하였다. 이어서, 분리된 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 1회, 또한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 500 mg을 수득하였다.
Figure pct00036
12.2 1-(3-브로모-2-클로로페닐)에타논
단계 12.1에서 수득된 화합물 0.5 g을 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 테트라히드로푸란 18 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 여기에 에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (2 M에서 미리 표준화됨) 2.7 ml를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 2시간 동안 교반하며 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 물 및 포화 염화암모늄 용액으로 가수분해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 0.380 g을 수득하였다.
Figure pct00037
12.3 1-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]에타논
단계 12.2에서 수득된 화합물 380 mg을 톨루엔 16 ml 및 에탄올 8 ml 중에 용해시키고, 아르곤 스트림 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 113 mg, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 (실시예 4.2에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물) 654 mg 및 2 M 탄산나트륨 용액 4.07 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 주변 온도로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 유기상을 침강 분리하고, 물로 2회, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 259 mg을 수득하였다.
Figure pct00038
12.4 2-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]프로판-2-올
단계 12.3에서 수득된 화합물 150 mg을 둥근 바닥 플라스크 내에 질소 스트림 하에 넣고, 무수 디에틸 에테르 26 ml 및 무수 테트라히드로푸란 13 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (2 M에서 미리 표준화됨) 0.59 ml를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 2시간 동안 교반하며 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 물 및 포화 염화암모늄 용액으로 가수분해시켰다. 이어서, 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 25 mg을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 13: 1-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]에탄올 (표의 화합물 67)
수소화붕소나트륨 99 mg을 메탄올 13 ml 중에 용해된 단계 12.3에서 수득된 화합물 100 mg에 일부분씩 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 유기상을 침강 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 73 mg을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 14: {2-플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 (표의 화합물 53)
14.1 (2-브로모-6-플루오로페닐)메탄올
2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 20.0 g (0.098 mol)을 메탄올 500 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고; 이어서 여기에 수소화붕소나트륨 3.72 g (0.098 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 저온 조건 하에 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로부터 결정화하였다. 화합물 18.1 g을 수득하였다.
Figure pct00041
14.2 (2-브로모-6-플루오로벤질옥시(tert-부틸)디메틸실란
상기에서 수득된 화합물 15.7 g (0.076 mol)을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 내 THF 230 ml 중에 용해시키고, 이미다졸 7.8 g (0.115 mol), 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 13.8 g (0.092 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 취하고, 침강 분리를 수행하고, 이어서 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오일 25 g을 수집하였다.
Figure pct00042
14.3 5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일아민
14.2에서 수득된 화합물 6.4 g, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.40 g, 2 M 탄산나트륨 용액 30 ml 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 816 mg을 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 중에 용해시키고, 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 유기상을 침강 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 화합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키며 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 4.58 g을 수득하였다.
Figure pct00043
14.4 6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
중탄산나트륨 58 mg (0.7 mmol)을 마이크로파 튜브 내에 칭량하였다. 여기에 프로판-1-올 2 ml 중의 14.3에서 수득된 화합물 83 mg (0.25 mmol)의 용액, 그 후 프로판-1-올 1 ml 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-브로모에타논 0.375 mmol의 용액을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여기에 실리카 상 프로판티올 (바이오티지(Biotage) Si-티올) 200 mg을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
14.5 {2-플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올
14.4에서 수득된 조 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 0.5 mmol을 포함하는 THF 5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 24.9 mg을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 15: {3-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올 (표의 화합물 40)
15.1 (3-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올
3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 20 g을 메탄올 450 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고; 이어서, 여기에 수소화붕소나트륨 3.42 g을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 취하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로부터 결정화시켰다. 화합물 14.6 g을 수득하였다.
Figure pct00045
15.2 (3-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란
15.1에서 수득된 화합물 11.15 g을 THF 150 ml 중에 용해시키고, 이미다졸 5.1 g, 이어서 클로로(tert-부틸)디메틸실란 9.04 g을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 취하고, 침강 분리를 수행하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 오일 17.5 g을 수득하였다.
Figure pct00046
15.3 5-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]피리딘-2-일아민
15.2에서 수득된 화합물 6.7 g, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.40 g, 2 M 탄산나트륨 용액 30 ml 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 816 mg을 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 중에 용해시키고, 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 취하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 유기상을 침강 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 화합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키며 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체 4.25 g을 수득하였다.
Figure pct00047
15.4 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
중탄산나트륨 58.8 mg (0.7 mmol)을 마이크로파 튜브 내에 칭량하였다. 여기에 프로판-1-올 2 ml 중의 15.3에서 수득된 화합물 87.5 mg (0.25 mmol)의 용액, 그 후 프로판-1-올 1 ml 중의 2-브로모-1-(3,4-디플루오로페닐)에타논 0.375 mmol의 용액을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여기에 실리카 상 프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 200 mg을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 프로판-1-올 2 ml로 2회 세척하고, 여액을 증발시켰다. 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
15.5 {3-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올
15.4에서 수득된 조 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 0.5 mmol을 포함하는 THF 5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 49.6 mg을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 16: {2-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올 (표의 화합물 68)
16.1 6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
14.3에서 수득된 화합물 1.2 g (3.61 mmol), 2-브로모-(4-클로로페닐)에타논 0.94 g (3.97 mmol), 탄산수소나트륨 0.42 g (5.05 mmol) 및 무수 에탄올 35 ml를 자기 교반기가 장착된 100 ml 3-목 플라스크 내에 도입하고, 질소 분위기 하에 유지하였다. 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 물 50 ml 및 CH2Cl2 100 ml로 희석하였다. 침강 분리를 수행하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득된 고체를 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 예상 생성물 1.47 g을 수득하였다.
Figure pct00049
16.2 {2-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올
테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.57 g (5.99 mmol)을, 불활성 분위기 하에 유지되고, 주변 온도에서 교반된, THF 50 ml 중의 16.1에서 수득된 화합물 1.4 g (3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 20 ml 및 디클로로메탄 50 ml로 희석하였다. 침강 분리를 수행하고, 수성상을 디클로로메탄 2 × 20 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 물 20 ml로 3회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 무수 에틸 알콜로부터 재결정화하였다. 형성된 결정을 여과하고, 이어서 감압 하에 100℃에서 건조시켰다. 예상 생성물 0.60 g을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 17: 2-(4-클로로페닐)-6-[3-플루오로-2-[(2-메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 (표의 화합물 69)
단계 16.2에서 제조된 화합물 0.4 g (1.13 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 0.47 g (3.39 mmol) 및 알루미나 상 40% 불화칼륨 3.28 g (22.6 mmol)을 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 혼합물을 아세토니트릴 10 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 10 ml로 희석하고, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 냉각된 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 아세톤 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후 수득된 고체를 환류에서 이소프로필 에테르로 세척하고, 저온 조건 하에 여과하고, 이어서 감압 하에 100℃에서 건조시켰다. 이로써 예상 생성물 120 mg을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 18: 화합물 70 내지 81의 제조
18.1 에틸 [2-이미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피리딘-1-일]아세테이트 히드로브로마이드
에틸 2-브로모아세테이트 7.6 ml 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 5.0 g을 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과 수집하고, 디에틸 에테르, 이어서 에탄올로 세척하고, 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 8.78 g을 수득하였다.
Figure pct00052
18.2 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 화합물 Xa)
18.1에 기재된 프로토콜에 따라 수득된 화합물 8.78 g을 둥근 바닥 플라스크 내 POCl3 20 ml 중에 넣었다. 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 디클로로메탄과 물 사이에서 취하고, pH가 염기성이 될 때까지 30% 수성 NH4OH 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 4.3 g을 수득하였다.
Figure pct00053
18.3 6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
THF 및 물의 85/15 혼합물 100 ml를 아르곤 스트림 하에 탈기시키고, 이어서 9.2에서 제조된 화합물 5.3 g, 18.2에서와 같이 수득된 2-클로로-6-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 6.07 g, 탄산세슘 18.6 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 466 mg을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 80℃의 온도 조절 배쓰에서 2시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 취하였다. 고체를 여과 제거하였다. 이어서, 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 펜탄으로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 4.74 g을 수득하였다.
Figure pct00054
18.4 화합물 70 내지 81의 제조 방법
18.4.1 아세트산팔라듐 0.495 mmol 및 S-포스(Phos) 0.99 mmol을 아르곤으로 퍼징된 100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 칭량하였다. 여기에 탈기된 톨루엔 55 ml를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 초음파조에서 교반하였다.
18.4.2 아릴보론산 0.3 mmol을 반응 튜브 내에 칭량하고, 여기에 미분되고 건조된 인산칼륨 0.36 mmol, 탈기된 무수 에탄올 0.5 ml 및 18.3에서 수득된 화합물 0.18 mmol의 톨루엔 2 ml 중의 용액을 연속하여 첨가하고, 이어서 튜브를 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 18.4.1에서 제조된 용액 1 ml를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 18.4.1에서 제조된 용액 0.5 ml를 추가로 첨가하고, 10시간 동안 가열을 연장하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석하고, 여기에 실리카-프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 분리하고, THF 2 × 2 ml로 세척하였다. 여액을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
18.4.3 18.4.2에서 수득된 화합물, 아세트산 21 ㎕ 및 메탄올 3 ml 중의 불화세슘 0.36 mmol의 용액을 반응 튜브 내에서 혼합하였다. 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시키며 HPLC로 정제하였다.
실시예 19: 화합물 82 내지 93의 제조
19.1 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
THF 및 물의 85/15 혼합물 100 ml를 아르곤 스트림 하에 탈기시키고, 이어서 15.2에서 제조된 화합물 5.3 g, 18.2에서와 같이 수득된 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 6.07 g, 탄산세슘 18.6 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 466 mg을 첨가하였다. 혼합물을 80℃의 온도 조절 배쓰에서 2시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 취하였다. 고체를 여과 제거하였다. 이어서, 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 펜탄으로부터 연화처리하고, 여과 수집하고, 이어서 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 4.74 g을 수득하였다.
Figure pct00055
19.2 화합물 82 내지 93의 제조 방법
19.2.1 아릴보론산 0.3 mmol을 반응 튜브 내에 칭량하고, 여기에 미분되고 건조된 인산칼륨 0.36 mmol, 탈기된 무수 에탄올 0.5 ml 및 19.1에서 수득된 화합물 0.18 mmol의 톨루엔 2 ml 중의 용액을 연속하여 첨가하고, 이어서 튜브를 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 18.4.1에서 제조된 용액 1 ml를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 18.4.1에서 제조된 용액 0.5 ml를 추가로 첨가하고, 10시간 동안 가열을 연장하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석하고, 여기에 실리카-프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 분리하고, THF 2 × 2 ml로 세척하였다. 여액을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
19.2.2 19.2.1에서 수득된 화합물, 아세트산 21 ㎕ 및 메탄올 3 ml 중의 불화세슘 0.36 mmol의 용액을 반응 튜브 내에서 혼합하였다. 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시키며 HPLC로 정제하였다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물의 화학 구조를 하기 표 2에 예시한다.
본 발명에 따른 화합물의 몇몇 예의 물리화학적 특징을 하기 표 3 및 4에 예시한다.
이들 표에서,
- "R" 컬럼은 페닐 고리 상의
Figure pct00056
기의 치환 위치 (2, 3 또는 4번 위치)를 제공하고;
- "M.p." 컬럼은 생성물의 융점 (섭씨 온도 (℃))을 제공하거나, 또는 생성물이 무정형 고체 또는 오일의 형태로 단리된 경우에는 이들이 이들의 질량 [M+H]로 특징규명되어 있고;
- "염/염기" 컬럼에서의 "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내며, 괄호 안의 비율은 (염기:산) 비율을 나타내고;
- 화합물 29 및 30에서, "염/염기" 컬럼의 박스는 파장 589 nm에서의 이들 화합물의 광학 회전에 대한 분석 결과를 제공하고; 괄호 안에 나타낸 용매는 광학 회전 (도)의 측정을 수행하는 데 사용된 용매에 상응하며, 문자 "c"는 용매의 농도 (g/100 ml)를 나타내고; DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미하고;
- "Ph"는 페닐을 의미하고; "Cl"은 염소를 의미하고; "F"는 불소를 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "MeO"는 메톡시를 의미하고; "(F2CH)O"는 디플루오로메톡시를 의미하고; IsPr은 이소프로필을 의미하고;
- "R" 컬럼에서, 치환기 앞의 숫자는 페닐 고리 상의 R기의 치환 위치를 제공하고;
- "ND"는 측정되지 않음을 의미한다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
· *화합물 8 및 9에서, X는 각각 4번 및 2번 위치에 있음.
· ** 화합물 45 및 47에서, X는 3번 위치에 있음.
· 화합물 29 및 30은 라세미 생성물 22의 거울상이성질체임.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
본 발명에 따른 화합물을 NOT에 대한 이들의 조절 효과를 결정할 수 있게 하는 약리학적 분석에 적용하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성을 마우스 Nurr1 수용체를 내인성 발현하고 루시퍼라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정적으로 형질감염시킨 세포주 (N2A)에서 평가하였다. EC50 값은 0.01 내지 10 μM이었다. 본 분석은 하기하는 절차에 따라 수행하였다.
신경-2A(Neuro-2A) 세포주는 표준 상업적 공급처 (ATCC)로부터 구하였다. 신경-2A 클론은 알.제이 클레베(R.J Klebe) 등에 의한 마우스 A 알비노 균주에서 유래된 자발적인 종양으로부터 구하였다. 이후, 이러한 신경-2A 세포주에 8NBRE-루시퍼라제를 안정적으로 형질감염시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％ 송아지 태아 혈청, 4.5 g/L 글루코스 및 0.4 mg/mL 제네티신이 보충된 DMEM을 함유하는 75 cm2 배양 플라스크에서 전면성장시까지 배양하였다. 1주일 동안 배양한 후, 세포를 30초 동안의 0.25％ 트립신으로 회수한 후에 페놀 레드가 없고 4.5 g/L 글루코스 및 10％ 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM 중에 재현탁하고, 백색의 투명 바닥 96-웰 플레이트에 침착시켰다. 세포를 24시간 동안 75 ㎕로 웰 1개 당 60,000개의 비율로 침착시킨 후에 생성물을 첨가하였다. 생성물은 25 ㎕로 적용하였고, 24시간 더 인큐베이션하였다. 측정하는 날, 동등한 부피 (100 ㎕)의 스테딜라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 후에 30분 동안 기다려서 세포의 완전한 용해 및 최대 신호의 생성이 달성되도록 하였다. 이어서, 상기 플레이트를 접착제 필름으로 밀봉한 후에 마이크로플레이트 발광 계수기에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M 원액 용액의 형태로 제조한 후에 100％ DMSO 중에 희석하였다. 각각의 생성물 농축액을 배양 배지 중에 미리 희석한 후에 DMSO를 최종 농도 0.625％로 함유하도록 하여 세포와 인큐베이션시켰다.
예를 들어, 화합물 번호 3, 8, 11, 17, 29, 33, 37, 38 및 42는 각각 0.5, 42, 7.5, 93, 0.1, 25, 74, 211 및 1 nM의 EC50값을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT에 대한 조절 효과를 갖는 것이 명백하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에서의 치료학적 적용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는 약제이다.
이들 약제는 치료학적으로, 특히 신경변성 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알쯔하이머병 또는 타우병증(tauopathy) (예를 들어, 진행성 핵상 마비, 전측두엽 치매, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration) 또는 피크병); 뇌의 외상, 예컨대 허혈 및 두개 외상 및 간질, 정신의학 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애; 중추신경계의 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염 및 다른 염증성 질환, 예컨대 혈관 병리, 아테롬성동맥경화증, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염; 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염; 알러지성 염증성 질환, 예컨대 천식; 자가면역 질환, 예컨대 제1형 당뇨병, 루푸스, 피부경화증, 길랑-바레 증후군, 애디슨병 및 다른 면역매개 질환; 골다공증; 또는 암의 치료 및 예방에 사용된다.
이들 화합물은 줄기 세포 이식 및/또는 이식과 조합된 치료로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 단위 투여 형태로 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기하는 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 범위에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기한 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (27)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, (C1-C10)티오알킬, -S(O)(C1-C10)알킬, -S(O)2(C1-C10)알킬, 히드록실, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRaRb(C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬렌옥시, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 (여기서, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
    X는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 시아노 또는 니트로 (여기서, (C1-C10)알킬은 할로겐, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고;
    R2 및 R3은, 서로 독립적으로
    수소 원자,
    Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기;
    할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고;
    R2 및 X는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
    R4는,
    수소 원자,
    Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기;
    할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe 또는 아릴기 (여기서, 아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기 (상기 기는 (C1-C10)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C10)알킬렌기로 임의로 치환됨)를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
    또는 Rc 및 Rd는 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고;
    Re는,
    (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나;
    또는 Rc 및 Re는 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고;
    Rf는,
    할로겐 원자 또는 (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 히드록실, 시아노, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴기 (여기서, 아릴은 할로겐 또는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, -S(O)2(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시아노, (C1-C10)티오알킬, NRaRb, NRcCORd, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRcSO2Re, CONRaRb, NRcC(O)ORe, SO2NRaRb 또는 NRaRb(C1-C10)알킬렌기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
    Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    Re가 (C1-C10)알킬기를 나타내는
    것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시 (여기서, (C1-C10)알킬은 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
    R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 탄소환을 형성할 수 있는
    것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
    것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐 고리 상의
    Figure pct00074
    기의 치환이 2, 3 또는 4번 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 니트로, -S(O)2(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시아노, (C1-C10)티오알킬, NRaRb, NRcCORd, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRcSO2Re, CONRaRb, NRcC(O)ORe, SO2NRaRb 또는 NRaRb(C1-C10)알킬렌기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
    Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    Re가 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    X가 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 (여기서, (C1-C10)알킬기는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기를 나타내고;
    R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내고;
    페닐 고리 상의
    Figure pct00075
    기의 치환이 2, 3 또는 4번 위치에 있는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐 또는 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
    X가 1개 이상의 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 히드록시(C1-C10)알킬을 나타내고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고;
    R2 및 X가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성할 수 있고;
    R4가 수소 원자를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화합물:
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올;
    ● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}에탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
    ● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}에탄올;
    ● 1-{5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}에탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-메틸페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-메톡시페닐}메탄올;
    ● 7-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올;
    ● 5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메틸페닐}메탄올;
    ● {5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-플루오로페닐}메탄올;
    ● {5-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메틸페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메틸페닐}메탄올;
    ● [2-플루오로-4-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
    ● [2-플루오로-6-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
    ● [2-플루오로-4-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
    ● {2-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● [2-플루오로-6-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
    ● [2-플루오로-3-(2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올;
    ● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메톡시페닐}메탄올;
    ● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-메톡시페닐}에탄올;
    ● {3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-5-(히드록시메틸)페닐}메탄올;
    ● [2-플루오로-3-[2-(나프트-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올;
    ● [2-플루오로-3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 그의 히드로클로라이드;
    ● (+)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
    ● (-)-1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-4-플루오로페닐}에탄올;
    ● {2-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
    ● 2-{4-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올;
    ● 1-{4-플루오로-3-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}에탄올;
    ● 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}프로판-2-올;
    ● 1-[4-플루오로-2-(2-(나프트-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]에탄올;
    ● 6-(2,4-디플루오로-3-메톡시메틸페닐)-2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {3-[2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● 2-[2-메틸-3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올;
    ● 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]인단-1-올;
    ● 2-(4-클로로페닐)-6-[2,4-디플루오로-3-[(2-메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    ● 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1-메틸인단-1-올;
    ● 2-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메톡시페닐}프로판-2-올;
    ● 1-{3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-메톡시페닐}에탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-[2-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● 3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴;
    ● {2-플루오로-6-[2-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2-[2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● {2-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● {2-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● 3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티오페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● 2-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]프로판-2-올;
    ● 1-[2-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]에탄올;
    ● {2-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올;
    ● 2-(4-클로로페닐)-6-[3-플루오로-2-[(2-메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    ● N-{3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
    ● {4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
    ● {3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
    ● N-{4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드;
    ● 4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
    ● 메틸 {4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트;
    ● 4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-메틸벤즈아미드;
    ● N-{4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-(모르폴린-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● 3-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
    ● (2-플루오로-6-{2-[4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올;
    ● 2-플루오로-4-[6-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
    ● N-{3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
    ● {4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
    ● {3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메탄올;
    ● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
    ● 메틸 {4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트;
    ● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-메틸벤즈아미드;
    ● N-{4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}아세트아미드;
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-(모르폴린-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올;
    ● N-{3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}이소부티르아미드;
    ● 3-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
    ● (2,6-디플루오로-3-{2-[4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올;
    ● 4-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 신경변성 질환의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 뇌의 외상 및 간질의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 정신의학 질환의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 염증성 질환의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 골다공증 및 암의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 타우병증(tauopathy) 또는 다발성 경화증의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 정신분열증, 우울증, 물질 의존 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방용으로 의도된 약제 제조에서의 용도.
  19. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 유도체와 반응시키는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00076

    <화학식 III>
    Figure pct00077

    상기 식에서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타내고, X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Z는 Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에는 붕소 또는 주석 유도체이거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에는 할로겐 원자이고, R5는
    Figure pct00078
    기를 나타낸다.
  20. 하기 화학식 VI의 화합물 및 하기 화학식 VII의 브로모케톤을 반응시키는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 VI>
    Figure pct00079

    <화학식 VII>
    Figure pct00080

    상기 식에서, R2, R3 및 X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R7은 R4 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타내고, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같다.
  21. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III'의 유도체와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이어서 이 화학식 IV의 화합물을 유기금속 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00081

    <화학식 III'>
    Figure pct00082

    상기 식에서, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타내고, X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Z는 Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에는 할로겐 원자를 나타내고, R5'는 카르보닐 유도체 R2CO (여기서, R2는 제1항에 따라 정의된 바와 같음) 또는 알킬 카르복실레이트를 나타낸다.
  22. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 브로모케톤과 반응시키는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 VI>
    Figure pct00083

    <화학식 VII>
    Figure pct00084

    상기 식에서, R2, R3 및 X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R7은 R4 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타내고, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같다.
  23. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 브로모케톤과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 이어서 이 화학식 VIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 얻는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 VI>
    Figure pct00085

    <화학식 VII>
    Figure pct00086

    상기 식에서, R2, R3 및 X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R7은 R4 또는 히드록실 관능기에 대한 보호기 (PG)를 나타내고, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같다.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00087

    상기 식에서, R7은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타낸다.
  24. 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 XI>
    Figure pct00088

    <화학식 XII>
    R1-Z
    상기 식에서, X, R2 및 R3은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R7은 R4기를 나타내고, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타낸다.
  25. 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 유도체와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 이어서 이 화학식 VIII의 화합물을 탈보호하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    <화학식 XI>
    Figure pct00089

    <화학식 XII>
    R1-Z
    상기 식에서, X, R2 및 R3은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R7은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타내고, R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타낸다.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00090

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R4는 수소 원자를 나타낸다.
  26. 하기 중간체 화합물:
    Figure pct00091
  27. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II, VI, X 및 XI의 화합물이 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, VIa, VIb, Xa, XIa 및 XIb의 화합물인 합성 방법.
KR1020107023410A 2008-03-21 2009-03-20 2-아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료학적 용도 KR20100129774A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801580 2008-03-21
FR0801580A FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2008-03-21 Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100129774A true KR20100129774A (ko) 2010-12-09

Family

ID=39764893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023410A KR20100129774A (ko) 2008-03-21 2009-03-20 2-아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료학적 용도

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8148370B2 (ko)
EP (1) EP2262803B1 (ko)
JP (1) JP5508383B2 (ko)
KR (1) KR20100129774A (ko)
CN (1) CN102036988B (ko)
AR (1) AR070992A1 (ko)
AU (1) AU2009253231B2 (ko)
BR (1) BRPI0908999A8 (ko)
CA (1) CA2718953C (ko)
CL (1) CL2009000695A1 (ko)
CO (1) CO6300865A2 (ko)
CY (1) CY1113549T1 (ko)
DK (1) DK2262803T3 (ko)
EA (1) EA018266B1 (ko)
ES (1) ES2397931T3 (ko)
FR (1) FR2928921B1 (ko)
HR (1) HRP20130029T1 (ko)
IL (1) IL208248A0 (ko)
MA (1) MA32246B1 (ko)
ME (2) ME01098B (ko)
MX (1) MX2010010259A (ko)
NZ (1) NZ588081A (ko)
PE (1) PE20091818A1 (ko)
PL (1) PL2262803T3 (ko)
PT (1) PT2262803E (ko)
RS (1) RS52652B (ko)
SI (1) SI2262803T1 (ko)
TW (1) TW201000477A (ko)
UY (1) UY31727A (ko)
WO (1) WO2009144391A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928923B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2953520B1 (fr) * 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
TWI798192B (zh) 2016-12-22 2023-04-11 美商英塞特公司 免疫調節劑化合物及使用方法
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2903105A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903107B1 (fr) * 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903106B1 (fr) * 2006-07-03 2010-07-30 Sanofi Aventis Utilisations de 2-benzoyl-imidazopyridines en therapeutique
FR2906250B1 (fr) * 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928923B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2928921A1 (fr) 2009-09-25
ES2397931T3 (es) 2013-03-12
ME01098B (me) 2012-12-20
EA201071110A1 (ru) 2011-04-29
ME01469B (me) 2014-04-20
TW201000477A (en) 2010-01-01
EP2262803A1 (fr) 2010-12-22
WO2009144391A1 (fr) 2009-12-03
MX2010010259A (es) 2011-06-01
CY1113549T1 (el) 2016-06-22
DK2262803T3 (da) 2013-02-04
EA018266B1 (ru) 2013-06-28
FR2928921B1 (fr) 2010-04-23
HRP20130029T1 (hr) 2013-02-28
CN102036988B (zh) 2013-08-07
RS52652B (en) 2013-06-28
NZ588081A (en) 2012-07-27
SI2262803T1 (sl) 2013-02-28
US20110065699A1 (en) 2011-03-17
IL208248A0 (en) 2010-12-30
AU2009253231B2 (en) 2013-07-11
CN102036988A (zh) 2011-04-27
PT2262803E (pt) 2013-01-28
MA32246B1 (fr) 2011-04-01
CO6300865A2 (es) 2011-07-21
UY31727A (es) 2009-11-10
EP2262803B1 (fr) 2012-10-17
CA2718953A1 (fr) 2009-12-03
PE20091818A1 (es) 2009-12-12
US8148370B2 (en) 2012-04-03
BRPI0908999A2 (pt) 2015-08-04
AU2009253231A1 (en) 2009-12-03
CA2718953C (fr) 2016-08-16
BRPI0908999A8 (pt) 2016-07-12
JP5508383B2 (ja) 2014-05-28
JP2011515380A (ja) 2011-05-19
AR070992A1 (es) 2010-05-19
CL2009000695A1 (es) 2010-08-13
PL2262803T3 (pl) 2013-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5508383B2 (ja) ２−アリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類のポリ置換誘導体、ならびにこの調製および治療用途
JP5508385B2 (ja) 多置換２−アリール−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、ならびにこれらの調製および治療的使用
EP2262804B1 (fr) Dérivés polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP5336378B2 (ja) ２−アリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
KR101696959B1 (ko) 디페닐-피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 핵 수용체 ｎｏｔ 조절제로서의 그의 용도
KR20100125432A (ko) 2-헤테로아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료 용도
US8618301B2 (en) 5-phenylpyrazolopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid