KR20100125432A - 2-헤테로아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기 또는 산 부가염으로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00099

상기 식에서,
R1은 1개 또는 복수개의 원자 또는 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭의 기이고,
X는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기이고, 여기서의 (C1-C10)알킬기는 할로겐, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로게노알콕시, NRaRb 또는 히드록실로부터 선택된 1개 또는 복수개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R은 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기를 나타내며,
R4는 수소 원자, Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기이다.
본 발명은 요법 및 합성 방법에 사용된다.

Description

2-헤테로아릴-6-페닐-이미다조［1,2-ａ］피리딘의 다중치환된 유도체, 및 그의 제법 및 치료 용도 {POLYSUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2-HETEROARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINES, AND PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 다중치환된 2-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3이라고도 공지된 Nurr-1 핵 수용체와 관련이 있는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 또한 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 옥소, (C1-C10)티오알킬, -S(O)(C1-C10)알킬, -S(O)2(C1-C10)-알킬, 히드록실, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRaRb(C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬렌옥시, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 아릴의 원자 또는 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 모노시클릭 헤테로아릴 또는 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1은 방향족 탄소에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘에 연결되고,
X는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 니트로 및 시아노로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고, 여기서의 (C1-C10)알킬기는 할로겐, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알콕시, NRaRb 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R은 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로
수소 원자,
Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기, 또는
할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기
를 나타내고,
R2 및 X는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 탄소-기재의 고리를 형성할 수 있고,
R4는
수소 원자,
Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기, 또는
할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe 또는 아릴 (여기서의 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기
를 나타내고,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진의 기를 형성하고, 상기 기는 (C1-C10)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C10)알킬렌의 기로 임의로 치환되고,
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
Rc와 Rd가 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고,
Re는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
Rc와 Re가 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하며,
Rf는 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 히드록실, 시아노, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이것들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이것들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이러한 염은 제약상 허용가능한 산을 사용하여 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산의 염 역시 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 역시 본 발명의 일부이다.
본 발명의 내용에서,
- 용어 "(Cx-Ct)기"는 x개 내지 t개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다.
- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
- 용어 "알킬기"는 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 알킬기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 지방족 기를 의미한다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸 등의 기를 언급할 수 있다.
- 용어 "알킬렌기"는 2가 알킬기를 의미한다.
- 용어 "알콕시기"는 -O-알킬 라디칼 (여기서의 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
- 용어 "할로알킬기"는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 예로서, CF3, CH2CF3, CHF2 또는 CCl3의 기를 언급할 수 있다.
- 용어 "할로알콕시기"는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 -O-알킬 라디칼 (여기서의 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다. 예로서, OCF3, OCHF2 또는 OCCl3의 기를 언급할 수 있다.
- 용어 "티오알킬기"는 -S-알킬 라디칼 (여기서의 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
- 용어 "아릴기"는 6개 내지 10개의 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미한다. 아릴기의 예로서, 페닐 및 나프틸의 기를 언급할 수 있다.
- 용어 "헤테로아릴기"는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5개 내지 10개의 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로서, 다음을 언급할 수 있다: 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 티에노티오펜, 푸로푸란, 티에노푸란, 푸로피롤, 티에노피롤, 피롤로피롤, 피롤로이속사졸, 푸로이속사졸, 티에노이속사졸, 이속사졸로이속사졸, 피롤로옥사졸, 푸로옥사졸, 티에노옥사졸, 옥사졸로이속사졸, 옥사졸로옥사졸, 피롤로이소티아졸, 푸로이소티아졸, 티에노이소티아졸, 이소티아졸로이속사졸, 이소티아졸로옥사졸, 이소티아졸로이소티아졸, 피롤로티아졸, 푸로티아졸, 티에노티아졸, 티아졸로옥사졸, 티아졸로이속사졸, 티아졸로이소티아졸, 티아졸로티아졸, 피롤로피라졸, 푸로피라졸, 티에노피라졸, 피라졸로이속사졸, 피라졸로옥사졸, 피라졸로이소티아졸, 피라졸로티아졸, 피라졸로피라졸, 피롤로이미다졸, 푸로이미다졸, 티에노이미다졸, 이미다조이속사졸, 이미다조옥사졸, 이미다조이소티아졸, 이미다조티아졸, 이미다조피라졸, 이미다조이미다졸, 피롤로옥사디아졸, 푸로옥사디아졸, 티에노옥사디아졸, 피라졸로옥사디아졸, 이미다조옥사디아졸, 푸로티아디아졸, 티에노티아디아졸, 피롤로티아디아졸, 이미다조티아디아졸, 피라졸로티아디아졸, 티에노트리아졸, 피롤로트리아졸, 푸로트리아졸, 옥사졸로트리아졸, 이속사졸로트리아졸, 티아졸로트리아졸, 이소티아졸로트리아졸, 피라졸로트리아졸, 이미다조트리아졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 옥사디아졸로피리딘, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 티아디아졸로피리딘, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피리다지노피리다진.
- 용어 "헤테로시클릭기"는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭기를 의미하며, 이 중 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 포화 또는 부분 포화이며, 각각의 고리는 최대 오직 2개의 헤테로원자를 포함한다. 바이시클릭기의 예로서, 다음을 언급할 수 있다: 벤조디옥솔, 벤족사티올, 벤조피란, 벤조티오피란, 벤족사진, 벤조티아진, 벤조디옥신, 벤조티옥신, 디옥솔로피리딘, 옥사티올로피리딘, 피라노피리딘, 티오피라노피리딘, 옥사지노피리딘, 티아지노피리딘, 디옥시노피리딘, 티옥시노피리딘, 디옥솔로피리미딘, 옥사티올로피리미딘, 피라노피리미딘, 티오피라노피리미딘, 옥사지노피리미딘, 티아지노피리미딘, 디옥시노피리미딘, 티옥시노피리미딘, 디옥솔로피라진, 옥사티올로피라진, 피라노피라진, 티오피라노피라진, 옥사지노피라진, 티아지노피라진, 디옥시노피라진, 티옥시노피라진, 디옥솔로피리다진, 옥사티올로피리다진, 피라노피리다진, 티오피라노피리다진, 옥사지노피리다진, 티아지노피리다진, 디옥시노피리다진, 티옥시노피리다진, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피리다지노피리다진. 이러한 바이시클릭기의 고리 중 1개는 포화 또는 부분 포화 형태, 예를 들어 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤족사졸 또는 벤조디옥솔이다.
- 용어 "방향족 탄소"는 방향족 고리에 포함된 탄소를 의미한다.
- 황 및 질소 원자는 산화된 상태 (N-옥시드, 술폭시드, 술폰)일 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제1군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제2군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, 메틸, 옥소, NRaRb, 메톡시, 에톡시, 페닐, 이소펜틸 및 CONHC(CH3)3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제3군의 화합물은
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제4군의 화합물은
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 불소 원자를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제5군의 화합물은
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제6군의 화합물은
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제7군의 화합물은
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제8군의 화합물은
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제9군의 화합물은
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제10군의 화합물은
R4가 수소 원자, 또는 메틸, 부틸 및 메톡시에틸의 기로부터 선택된 기를 나타내며,
다른 치환기는 상기와 같이 정의되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제11군의 화합물은
Figure pct00002
의 기가 이것을 보유하는 페닐의 위치 2, 3 또는 4에 존재하며,
치환기는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제12군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제13군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, 메틸, 옥소, NRaRb, 에톡시, 페닐, 이소펜틸, CONHC(CH3)3 및 메톡시로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 불소 원자를 나타내고,
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
R4가 수소 원자, 또는 메틸, 부틸 및 메톡시에틸의 기로부터 선택된 기를 나타내는
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제14군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내며,
Figure pct00003
의 기가 이것을 보유하는 페닐의 위치 2, 3 또는 4에 존재하는
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제15군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, 메틸, 옥소, NRaRb, 에톡시, 페닐, 이소펜틸, CONHC(CH3)3 및 메톡시로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
X가 1개 또는 2개의 수소 또는 불소 원자를 나타내고,
R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R4가 수소 원자, 또는 메틸, 부틸 및 메톡시에틸의 기로부터 선택된 기를 나타내며,
Figure pct00004
의 기가 이것을 보유하는 페닐의 위치 2, 3 또는 4에 존재하는
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 제16군의 화합물은
R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb 및 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
X가 수소를 나타내고,
R이 수소 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내고,
R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에서, 하기하는 화합물을 특히 언급할 수 있다:
● {3-[2-(5-메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [3-[2-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● 6-(3-tert부톡시메틸페닐)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (1:2),
● [3-[2-(티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● [3-[2-(퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [3-[2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-[(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● 6-[6-(3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 및 이것의 히드로클로라이드,
● 2-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6-(3-tert-부톡시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘,
● 6-[6-(3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3H-벤족사졸-2-온 및 이것의 히드로클로라이드,
● [2-(2-푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1),
● {3-[2-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {3-[2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(1H-인돌-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(3-페닐이속사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [3-[2-(벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● [3-[2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [4-[2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● [3-[2-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● [4-[2-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● [3-[2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
● 2-(벤조푸란-2-일)-6-[3-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘,
● 6-[3-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 옥살레이트,
● [3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1),
● {3-[2-(1H-인돌-3-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(2-에톡시피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [2-(2-퀴놀린-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(2-클로로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [3-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [3-(2-벤조[b]티오펜-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [3-(2-벤조[b]티오펜-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● 3-(2-벤조[b]티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {2-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {3-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {2-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [3-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {3-[2-(3-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● 2-{3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-[3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
● 2-[3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
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● {2-플루오로-6-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● 2-{3-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올 및 이것의 히드로클로라이드,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
● [2-플루오로-6-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● [2-(2-벤조[b]티오펜-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● {2-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
● [2-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● [2-(2-벤조[b]티에닐-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {3-[2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
● [3-(2-벤조푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [3-(2-벤조푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● [3-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● 6-(3-메톡시메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 히드로클로라이드,
● 2-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메톡시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 히드로클로라이드,
● 2-{3-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● [2-플루오로-6-(3-메틸-2-티에닐-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {2-[2-(5-클로로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
● [2-(2-벤조푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● [2-(2-벤조푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [3-(2-벤조[b]티에닐-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {3-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [3-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● [3-(2-벤조[b]티에닐-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
● 2-(1H-인돌-6-일)-6-[3-[2-(메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘,
● 2-[3-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
● [2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
● 2-{3-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-{3-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-{3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-{3-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-[3-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
● 2-[3-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
● 2-{3-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
● 2-(3-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)프로판-2-올,
● 2-[3-(2-퀴놀린-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올
● {2-플루오로-6-[2-(3-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-피리미딘-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2-플루오로-6-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2-플루오로-6-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {2-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
● (2-플루오로-6-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● {2,6-디플루오로-3-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● [2,6-디플루오로-3-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
● {3-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
● (2,6-디플루오로-3-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올,
● N-tert-부틸-5-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]니코틴아미드.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재한 공정에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 예를 들어 에이. 귀이피어(A. Gueiffier)의 문헌 [Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615]에 기재된 방법에 따라 반응식 1 (경로 A)에 따라 화학식 IV의 이미다조피리딘 (여기서, R 및 R1은 상기와 같이 정의되고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 VII의 유도체 (여기서, R2, R3, R4 및 X는 상기와 같이 정의되고, Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에 Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에 Z는 할로겐을 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 에스. 부흐발트(S. Buchwald)의 문헌 [J.A.C.S. 2005, 127, 4685]에 기재된 방법에 따라 반응식 1 (경로 B)에 따라 화학식 IX의 2-클로로이미다조피리딘 (여기서, R, R2, R3, R4 및 X는 상기와 같이 정의됨)과 화학식 X의 유도체 (여기서, R1은 상기와 같이 정의되고, W는 붕소 또는 주석 유도체를 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조될 수 있다.
반응식 1 (경로 C)에 따라, 예를 들어 에스. 부흐발트의 문헌 [J.A.C.S. 2005, 127, 4685]에 기재된 방법에 따라 화학식 XI의 유도체 (여기서, R, R2, R3 및 X는 상기와 같이 정의되고, PG는 예를 들어 티. 그린(T. Greene)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 히드록실-관능-보호기를 나타냄)로 화학식 X의 유도체 (여기서, R1은 상기와 같이 정의되고, W는 붕소 또는 주석 유도체를 나타냄)와 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 실시하여 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다. 최종적으로, 화학식 XII의 화합물로 예를 들어 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 탈보호 반응을 실시하거나 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 반응식 1 (경로 D)에 따라 화학식 XIII의 아미노피리딘 (여기서, R2, R3, R4 및 X는 상기와 같이 정의되나, R4가 수소 원자는 아님)과 화학식 VI의 할로케톤 (여기서, R 및 R1은 상기와 같이 정의됨) 사이의 축합을 통해 R이 이미다조피리딘 핵에 대해 위치 3에 존재하는 화학식 I의 화합물을 수득하여 제조될 수 있다.
R4가 수소 원자를 나타내는 경우, 화학식 XIII의 화합물은 예를 들어 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같거나 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 반응식 1 (경로 E)에 따라 화학식 XIV의 유도체 (여기서, R2, R3 및 X는 상기와 같이 정의되고, PG는 히드록실-관능-보호기를 나타냄)로 전환될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 VI의 할로케톤 (여기서, R 및 R1은 상기와 같이 정의됨)과 축합시켜서 R이 이미다조피리딘 핵에 대해 위치 3에 존재하는 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다. 최종적으로, 화학식 XII의 화합물로 예를 들어 티. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 탈보호 반응을 실시하거나 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물의 중간체는 하기 반응식 2에 기재한 공정에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00006
반응식 2 (경로 a)에 따라, 화학식 IV의 화합물은 예를 들어 엘. 카이(L. Cai)의 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 4746]에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 아미노피리딘 (여기서, R은 상기와 같이 정의되고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 III의 할로케톤 (여기서, R1은 상기와 같이 정의됨) 사이의 축합을 통해 R이 이미다조피리딘 핵의 위치 5, 7 또는 8에 존재하는 화학식 IV의 화합물을 수득하여 수득될 수 있다.
별법으로, 반응식 2 (경로 b)에 따라, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 아미노피리딘 (여기서, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 VI의 할로케톤 (여기서, R 및 R1은 상기와 같이 정의됨) 사이의 축합을 통해 R이 이미다조피리딘 핵의 위치 3에 존재하는 화학식 IV의 화합물을 수득하여 수득될 수 있다.
반응식 2 (경로 c)에 따라, 화학식 XIIIa, XIIIb 또는 XIV의 화합물은 보호기 R'로 보호된 화학식 Va 또는 Vb의 아미노피리딘 (여기서, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 VII의 유도체 (여기서, R2, R3 및 X는 상기와 같이 정의되고, R6은 R4 (화합물 XIIIa 및 XIIIb)를 나타내거나 히드록실-관능-보호기 PG (화합물 XIV)를 나타내며, Y가 할로겐을 나타내는 경우에 Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에 Z는 할로겐을 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다.
반응식 2 (경로 d)에 따라, 화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 씨. 타운센드(C. Townsend)의 문헌 [Syn. Commun. 1997, 27, 1763-1765]에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 IX 또는 XI의 화합물 (여기서, R, R2, R3 및 X는 상기와 같이 정의되고, R6은 R4기 (화합물 IX)를 나타내거나 보호기 PG (화합물 XI)를 나타냄)은 예를 들어 에이. 귀이피어의 문헌 [Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615]에 기재된 방법에 따라 화학식 VIII의 이미다조피리딘 (여기서, R은 상기와 같이 정의되고, Y는 할로겐 원자 또는 붕소 유도체를 나타냄)과 화학식 VII의 유도체 (여기서, R2, R3 및 X는 상기와 같이 정의되고, R6은 R4기 또는 보호기 PG를 나타내며, Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에 Z는 붕소 또는 주석 유도체를 나타내거나, 또는 Y가 붕소 유도체를 나타내는 경우에 Z는 할로겐을 나타냄) 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다.
일반적으로, 원하고 필요하다면 상기 반응식에 기재된 임의의 반응 이전 및/또는 이후에 상기 중간체로 당업자에게 공지된 임의의 보호/탈보호 반응을 실시할 수 있다.
원하고 필요하다면, 화학식 I의 생성물로 당업자에게 공지된 임의의 반응을 임의의 순서로 실시하여 이것을 화학식 I의 다른 생성물로 전환시킬 수 있다.
반응의 예로서, 산 관능기의 에스테르화 또는 아미드화 반응, 카르바모일화 반응, 에스테르 관능기의 가수분해 반응, 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 전환시키는 반응, 전이 금속에 의해 촉매되는 커플링 반응, 반응성 관능기를 보호하는 반응, 보호된 반응성 관능기가 보유될 수 있는 보호기를 제거하는 반응, 무기 또는 유기 산 또는 염기를 사용하여 상응하는 염을 수득하기 위한 염화 반응, 라세미체 형태를 거울상이성질체로 분할하는 반응을 언급할 수 있고, 이로써 수득된 화학식 I의 상기 생성물은 적절하다면 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태이다.
반응식 1 및 2에서, 출발 화합물 및 반응물은 이것들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이거나 문헌에 기재된 것이거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 화학식 VIII-1, IX-1, IX-2, XI-1, XI-2, XI-3, XI-4, XIII-1, XIII-2, XIV-1, XIV-2 및 XIV-3의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성 중간체로서 유용하다:
Figure pct00007
화학식 VIII-1의 화합물은 예를 들어 실시예 3에 기재한 공정에 따라 제조될 수 있다. 첫번째 단계에서, 붕소 유도체로 치환된 아미노피리딘, 예컨대 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 에틸 2-브로모아세테이트 사이에서 축합을 수행할 수 있다. 두번째 단계에서, 상기 화합물로 염소화제, 예컨대 옥시염화인의 존재하에 고리화 및 염소화 반응을 실시하여 화합물 VIII-1을 수득한다.
화학식 IX-1의 화합물은 실시예 2에 기재된 바와 같이 6-브로모-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘과 3-(히드록시메틸)페닐보론산 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 IX-2의 화합물은 실시예 7에 기재된 바와 같이 화학식 VIII-1의 화합물과 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XI-1의 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 같이 염기, 예컨대 이미다졸의 존재하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 IX-1의 화합물에 tert-부틸클로로디메틸실란을 작용시켜 제조될 수 있다.
화학식 XI-2의 화합물은 실시예 3에 기재된 바와 같이 (2-브로모벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란과 화학식 VIII-1의 화합물 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XI-3의 화합물은 실시예 13에 기재된 바와 같이 (2-브로모-6-플루오로벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란과 화학식 VIII-1의 화합물 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XI-4의 화합물은 실시예 14에 기재된 바와 같이 (3-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란과 화학식 VIII-1의 화합물 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XIII-1의 화합물은 실시예 6에 기재된 바와 같이 5-브로모-2-아미노피리딘과 보론산 유도체, 예를 들어 3-(히드록시메틸)페닐보론산 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XIII-2의 화합물은 실시예 8에 기재된 바와 같이 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XIV-1의 화합물은 실시예 6에 기재된 바와 같이 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 이미다졸의 존재하에 화학식 XIII-1의 화합물에 (tert-부틸클로로디메틸)실란을 작용시켜 제조될 수 있다.
화학식 XIV-2의 화합물은 실시예 10에 기재된 바와 같이 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,4-디플루오로브로모벤젠 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 XIV-3의 화합물은 실시예 9에 기재된 바와 같이 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민과 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-플루오로브로모벤젠 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 VIII-1, IX-1, XI-1, XI-2, XIII-1 및 XIV-1의 화합물은 분말 또는 오일의 형태, 염기의 형태 또는 염의 형태로 제조되었다. 하기 표 1은 이들 중간체에 대한 몇가지 물리화학적 데이타를 제공한다.
Figure pct00008
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시하는 하기 표에 기재된 번호를 지칭한다.
화합물의 명명법은 오토놈(Autonom) 소프트웨어를 기초로 하여 수립되었다.
실시예 1: 6-(3-tert-부톡시메틸페닐)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (1:2) (표의 화합물 3)
1.1. N-[5-(3-tert-부톡시메틸페닐)피리딘-2-일]아세트아미드
아르곤 기류하에서, N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 1.0 g, 3-(tert-부톡시메틸)페닐보론산 967 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 269 mg을 미리 탈기시킨 디메톡시에탄 30 mL 및 2 M 탄산나트륨 용액 15 mL를 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 취하고 유기 상을 분리하여 황산나트륨에서 건조시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리(trituration)하여 여과시켜 회수한 후에 건조시켰다. 화합물 1.0 g을 수득하였다.
Figure pct00009
1.2. 5-(3-tert-부톡시메틸페닐)피리딘-2-일아민
에탄올 2 mL 및 물 2 mL 중 수산화나트륨 559 mg을 N-[5-(3-tert-부톡시메틸페닐)피리딘-2-일]아세트아미드 695 mg을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 물 1 mL 및 에탄올 1 mL를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 용매의 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 취한 후에 유기 상을 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 487 mg을 수득하였다.
Figure pct00010
1.3. 6-(3-tert-부톡시메틸페닐)-2-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘
n-프로판올 15 mL 중 5-(3-tert-부톡시메틸페닐)피리딘-2-일아민 (실시예 1.2에 기재한 프로토콜에 따라 수득됨) 487 mg 및 2-브로모-1-피리딘-3-일에타논 380 mg을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 탄산수소나트륨 223 mg을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하여 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하였다. 유기 상을 분리하여 건조시키고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 128 mg을 수득하였다.
Figure pct00011
1.4 6-(3-tert-부톡시메틸페닐)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (1:2)
6-(3-tert-부톡시메틸페닐)-2-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘 121 mg을 디클로로메탄 5 mL 중에 현탁시키고, 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액 7.48 mL를 교반하에 여기에 적가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과시켜 회수하여 감압하에 40℃에서 오븐-건조시켰다. 이어서, 고체를 주위 온도에서 최소량의 이소프로판올 중에 용해한 후에 이소프로필 에테르를 사용하여 재침전시켰다. 형성된 침전물 (냉장고에서 3시간 후)을 여과시켜 회수하여 펜탄으로 세척한 후에 50℃에서 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 60 mg을 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 2: [3-(2-퀴놀린-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:2) (표의 화합물 5)
2.1. 6-브로모-3H-이미다조[1,2-a]피리딘-2-온
에틸 2-브로모아세테이트 5.8 mL 중 5-브로모피리딘-2-일아민 3.0 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과시켜 회수하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 오븐-건조시켰다. 이어서, 고체를 에탄올 50 mL 중에 취하고, 탄산수소나트륨 2.18 g을 여기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 용매의 환류하에 5시간 동안 가열하여 주위 온도로 냉각시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 취하여 유기 상을 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 화합물 1.46 g을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00013
2.2. 6-브로모-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
POCl3 5 mL 중 6-브로모-3H-이미다조[1,2-a]피리딘-2-온 1.4 g의 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 취하고, 30％ NH4OH 수용액을 염기성 pH가 달성될 때까지 첨가하였다. 이어서, 유기 상을 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 760 mg을 수득하였다.
Figure pct00014
2.3. [3-(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올
둥근-바닥 플라스크에서, 6-브로모-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 760 mg을 톨루엔 25 mL 및 에탄올 8 mL 중에 넣고, 상기 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 230 mg을 첨가한 후, 상기 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후에 3-(히드록시메틸)페닐보론산 650 mg 및 2 M 탄산나트륨 용액 8 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하고, 유기 상을 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 550 mg을 수득하였다.
Figure pct00015
2.4 [3-[2-(퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올
스크류 반응기에서, [3-(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 550 mg, 3-퀴놀린보론산 550 mg, 아세트산팔라듐 20 mg, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 70 mg 및 K3PO4 900 mg을 무수 톨루엔 8 mL 중에 넣었다. 상기 반응기를 밀폐시키고, 115℃에서 16시간 동안 가열을 수행하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 헹구었다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척한 후에 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 90 mg을 수득하였다.
Figure pct00016
2.5. [3-[2-(퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:2)
디클로로메탄 및 메탄올 중 [3-[(2-퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 90 mg의 용액을 소결 유리에 통과시킨 후에 이소프로판올 중 0.1 N 염산 용액 5.2 mL를 여액에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 주위 온도에서 최소량의 메탄올로 용해한 후에 디에틸 에테르로 취하였다. 침전물을 여과시켜 회수하여 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 66 mg을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 3: [2-[2-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1) (표의 화합물 12)
3.1. 에틸 [2-이미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피리딘-1-일]아세테이트 히드로브로마이드
에틸 2-브로모아세테이트 7.6 mL 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 5.0 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과시켜 회수하여 디에틸 에테르로 세척한 후에 에탄올로 세척하고 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 8.78 g을 수득하였다.
Figure pct00018
3.2. 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
둥근-바닥 플라스크에서, 단계 3.1에 기재한 프로토콜에 따라 수득된 화합물 8.78 g을 POCl3 20 mL 중에 넣었다. 상기 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하여 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 디클로로메탄과 물 사이에 취하고, 30％ NH4OH 수용액을 염기성 pH가 달성될 때까지 첨가하였다. 유기 상을 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 화합물 4.3 g을 수득하였다.
Figure pct00019
3.3. (2-브로모벤질옥시)tert-부틸디메틸실란
(2-브로모페닐)메탄올 2.0 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란 100 mL 중에 용해하였다. 1H-이미다졸 1.1 g을 여기에 첨가한 후에 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 2.1 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 2.66 g을 수득하였다.
Figure pct00020
3.4. 6-[2-[(tert-부틸디메틸실라닐)옥시메틸]페닐-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
(2-브로모벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란 450 mg, 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 500 mg 및 탄산세슘 1.46 g을 테트라히드로푸란 8 mL 및 물 1 mL 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 110 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 용매의 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 260 mg을 수득하였다.
Figure pct00021
3.5. 6-[2-[(tert-부틸디메틸실라닐)옥시메틸]페닐]-2-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘
아세트산팔라듐 3 mg, 2-(디시클로헥실)포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 11 mg, K3PO4 270 mg, 3-푸란보론산 110 mg 및 몇 방울의 에탄올을 아르곤 기류하에서 미리 탈기시킨 톨루엔 2 mL 중 6-[2-[(tert-부틸디메틸실라닐)옥시메틸]페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 240 mg의 혼합물을 함유하는 반응기에 넣었다. 상기 반응기를 밀폐시키고, 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 258 mg을 수득하였다.
Figure pct00022
3.6. [2-[2-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올
테트라히드로푸란 6 mL 중 6-[2-[(tert-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]페닐]-2-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 250 mg을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 불화테트라부틸암모늄 320 mg을 여기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 156 mg을 수득하였다.
Figure pct00023
3.7. [2-(2-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1)
[2-(2-푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 156 mg을 디클로로메탄 중에 현탁하여 이소프로판올 중 0.1 N 염산 용액 5.4 mL를 여기에 적가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 중에 취하고, 침전물을 여과시켜 회수하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 오븐-건조시켰다.
Figure pct00024
실시예 4: {3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 히드로클로라이드 (1:1) (표의 화합물 33)
4.1. 에틸 (5-브로모-2-이미노-1H-피리딘-1-일)아세테이트 히드로브로마이드
실시예 3.1에서와 같은 공정을 수행하고 5-브로모피리딘-2-일아민 5.0 g 및 에틸 2-브로모아세테이트 9.6 mL를 사용하여, 화합물 9.56 g을 수득하였다.
Figure pct00025
4.2. 6-브로모-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 3.2에서와 같은 공정을 수행하고 에틸 (5-브로모-2-이미노-1H-피리딘-1-일)아세테이트 히드로브로마이드 9.5 g 및 POCl3 30 mL로 출발하여, 6-브로모-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 6.7 g을 수득하였다. 상기 화합물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5.97 g을 수득하였다.
Figure pct00026
4.3. 6-[3-[(tert-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
테트라히드로푸란 220 mL 중 실시예 2.3에 기재한 프로토콜에 따라 수득된 [3-(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 5.7 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣은 후에 1H-이미다졸 1.95 g 및 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 3.65 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물 150 mL로 가수분해하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류 고체를 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 6.1 g을 수득하였다.
Figure pct00027
4.4. 6-[3-[(tert-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]페닐]-2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘
톨루엔 2 mL 중 6-[3-[(tert-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 200 mg을 반응기에 넣고, 아르곤 기류하에서 10분 동안 탈기시킨 후에 아세트산팔라듐 3 mg, 2-(디시클로헥실)포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 11 mg, 6-인돌보론산 110 mg, K3PO4 230 mg 및 몇 방울의 에탄올을 첨가하였다. 상기 반응기를 밀폐시키고, 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 180 mg을 수득하였다.
Figure pct00028
4.5. {3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올
불화테트라부틸암모늄 210 mg을 테트라히드로푸란 4 mL 중 6-[3-[(tert-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]페닐]-2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘 180 mg을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 117 mg을 수득하였다.
Figure pct00029
4.6. {3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 히드로클로라이드 (1:1)
{3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 110 mg을 디클로로메탄 및 메탄올 중에 현탁하고, 이소프로판올 중 0.1 N 염산 용액 3.2 mL를 여기에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 중에 취하고, 침전물을 여과시켜 회수하여 감압하에 오븐-건조시켰다.
Figure pct00030
실시예 5: [3-[2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 (표의 화합물 23)
5.1. 2-(벤조푸란-3-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘
유리 튜브에서, 1-(벤조푸란-3-일)-2-브로모에타논 250 mg, 5-브로모피리딘-2-일아민 181 mg 및 탄산수소나트륨 105 mg을 n-프로판올 15 mL 중에 용해하였다. 상기 튜브를 밀폐시키고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 물 20 mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과시켜 회수하여 물로 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하고 데시케이터에서 감압하에 건조시켰다. 화합물 250 mg을 수득하였다.
Figure pct00031
5.2. [3-(2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올
2-(벤조푸란-3-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 100 mg, 3-(히드록시메틸)페닐보론산 73 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 11 mg을 극초단파 튜브에 넣었다. 아세토니트릴 2 mL, 톨루엔 2 mL 및 2 M 탄산나트륨 용액 1.5 mL를 여기에 첨가하였다. 상기 튜브를 극초단파 장치에 넣고 150℃에서 15분 동안 조사(irradiation)하였다. 유기 상을 분리하고 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 3 mL로 취하여 1시간 동안 연화처리하였다. 침전물을 여과시켜 회수하여 디이소프로필 에테르로 세척하고 데시케이터에서 감압하에 건조시켰다. 화합물 44 mg을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 6: [3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1) (표의 화합물 31)
6.1. [3-(6-아미노피리딘-3-일)페닐]메탄올
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.0 g 및 2 M 탄산나트륨 용액 75 mL를 미리 탈기시킨 톨루엔 140 mL 및 에탄올 70 mL 중 5-브로모피리딘-2-일아민 5.0 g 및 3-(히드록시메틸)페닐보론산 5.7 g의 용액을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하였다. 유기 상을 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 4.99 g을 수득하였다.
Figure pct00033
6.2. 5-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]피리딘-2-일아민
[3-(6-아미노피리딘-3-일)페닐]메탄올 4.99 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란 240 mL 중에 용해하였다. 1H-이미다졸 2.2 g을 여기에 첨가한 후에 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 4.51 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 7.0 g을 수득하였다.
Figure pct00034
6.3. 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘
유리 튜브에서, 5-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]피리딘-2-일아민 280 mg, 2-브로모-1-티오펜-2-일프로판-1-온 390 mg 및 탄산수소나트륨 190 mg을 에탄올 5 mL 중에 용해하였다. 상기 튜브를 밀폐시키고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 260 mg을 수득하였다.
Figure pct00035
6.4. [3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올
불화테트라부틸암모늄 310 mg을 테트라히드로푸란 6 mL 중 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘 260 mg을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 140 mg을 수득하였다.
Figure pct00036
6.5. [3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1)
[3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 140 mg을 디클로로메탄 및 메탄올 중에 현탁하고, 이소프로판올 중 0.1 N 염산 용액 3.2 mL를 여기에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 중에 취하고, 침전물을 여과시켜 회수하여 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 150 mg을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 7: 2-{3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올 (표의 화합물 47)
7.1. 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올
아르곤 기류하에서, 3-브로모아세토페논 6.5 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 디에틸 에테르 544 mL 및 테트라히드로푸란 272 mL 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 중 1 M 브롬화메틸마그네슘 용액 100 mL를 여기에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 염화암모늄 포화 수용액 400 mL를 첨가하였다. 유기 상을 분리하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 화합물 10.0 g을 수득하였다.
Figure pct00038
7.2. 2-[3-(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-페닐]프로판-2-올
테트라히드로푸란 85.5 mL 및 물 9.5 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 상기 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 단계 7.1에서 수득된 화합물 5.8 g, 단계 3.2에서 수득된 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 4.48 g, 탄산세슘 20.35 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 0.85 g을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 테트라히드로푸란의 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하였다. 이어서, 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척한 후에 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 연화처리하여 여과시켜 회수한 후에 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 2.31 g을 수득하였다.
Figure pct00039
7.3. 2-{3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올
아세트산팔라듐 4 mg, 2-(디시클로헥실)포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 14 mg, 인돌-6-보론산 175 mg, K3PO4 355 mg 및 몇 방울의 에탄올을 아르곤 기류하에서 미리 탈기시킨 무수 톨루엔 3.1 mL 중 단계 7.2에서 수득된 화합물 250 mg의 혼합물을 함유하는 반응기에 넣었다. 상기 반응기를 밀폐시키고, 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 210 mg을 수득하였다. Mp = 203 - 204℃.
Figure pct00040
실시예 8: 2-[3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올 (표의 화합물 49)
8.1. 2-[3-(6-아미노피리딘-3-일)페닐]프로판-2-올
아르곤 기류하에서, 단계 7.1에서 수득된 화합물 9.0 g, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 11.05 g, 2 M 탄산나트륨 용액 83.7 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.70 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, N,N-디메틸포름아미드 523 mL 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 1 L를 반응 매질에 첨가하고, 이것을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액으로 3회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로부터 연화처리하여 여과시켜 회수한 후에 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 2.35 g을 수득하였다.
Figure pct00041
8.2. 2-[3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올 (표의 화합물 49)
중탄산나트륨 58 mg (0.7 mmol)을 극초단파 튜브에 칭량해 넣었다. 프로판-1-올 2 mL 중 단계 8.1에서 수득된 화합물 57 mg (0.25 mmol)의 용액을 여기에 첨가한 후에 프로판-1-올 1 mL 중 2-브로모-1-(티에닐-3-일)에타논 92 mg (0.375 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉한 후에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카에 지지된 프로판티올 (바이오티지(Biotage) Si-티올) 200 mg을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 여과하였다. 잔류물을 프로판-1-올 2 mL로 2회 세척한 후에 여액을 증발시키고 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 34.2 mg을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 9: [2-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올 (표의 화합물 69)
9.1. (2-브로모-6-플루오로페닐)메탄올
2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 20.0 g (0098 mol)을 메탄올 500 mL 중에 용해하여 빙조에서 냉각시킨 후에 수소화붕소나트륨 3.72 g (0.098 mol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 저온 조건하에 1시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 취하고, 유기 상을 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로부터 결정화하였다. 화합물 18.1 g을 수득하였다.
Figure pct00043
9.2. (2-브로모-6-플루오로벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란
500 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 앞서 수득된 화합물 15.7 g (0.076 mol)을 THF 230 mL 중에 용해하여 이미다졸 7.8 g (0.115 mol)을 첨가한 후에 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 13.8 g (0.092 mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 취하고, 수득된 생성물을 침강시켜 분리하여 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오일 25 g을 회수하였다.
Figure pct00044
9.3. 5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일아민
단계 9.2에서 수득된 화합물 6.4 g, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.40 g, 2 M 탄산나트륨 용액 30 mL 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 816 mg을 N,N-디메틸포름아미드 80 mL 중에 용해하고, 아르곤 기류하에서 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하고, 불용물은 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 유기 상을 침강시켜 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 화합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 4.58 g을 수득하였다.
Figure pct00045
9.4. 2-{6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}벤조티아졸
중탄산나트륨 58 mg (0.7 mmol)을 극초단파 튜브에 칭량해 넣었다. 프로판-1-올 2 mL 중 단계 9.3에서 수득된 화합물 83 mg (0.25 mmol)의 용액을 여기에 첨가한 후에 프로판-1-올 1 mL 중 0.375 mmol의 1-(벤조티아졸-2-일)-2-브로모에타논의 용액을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉한 후에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카에 지지된 프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 200 mg을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 상기 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
9.5. [2-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올
단계 9.4에서 수득된 조 화합물을 0.5 mmol의 불화테트라부틸암모늄 수화물을 함유하는 THF 5 mL 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 37.5 mg을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 10: [2,6-디플루오로-3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 (표의 화합물 75)
10.1. (3-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올
3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 20 g을 메탄올 450 mL 중에 용해하고 빙조에서 냉각시킨 후에 수소화붕소나트륨 3.42 g을 여기에 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 취하였다. 유기 상을 분리하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로부터 결정화하였다. 화합물 14.6 g을 수득하였다.
Figure pct00047
10.2. (3-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란
단계 10.1에서 수득된 화합물 11.15 g을 THF 150 mL 중에 용해하고, 이미다졸 5.1 g 및 이후 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 9.04 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 취하고, 유기 상을 침강시켜 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 오일 17.5 g을 수득하였다.
Figure pct00048
10.3. 5-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]피리딘-2-일아민
단계 10.2에서 수득된 화합물 6.7 g, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 4.40 g, 2 M 탄산나트륨 용액 30 mL 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 816 mg을 N,N-디메틸포름아미드 80 mL 중에 용해하고, 아르곤 기류하에서 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 취하고, 불용물은 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 유기 상을 침강시켜 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 화합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체 4.25 g을 수득하였다.
Figure pct00049
10.4. 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]-3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘
중탄산나트륨 58.8 mg (0.7 mmol)을 극초단파 튜브에 칭량해 넣었다. 프로판-1-올 2 mL 중 단계 10.3에서 수득된 화합물 83 mg (0.25 mmol)의 용액을 여기에 첨가한 후에 프로판-1-올 1 mL 중 0.375 mmol의 2-브로모-1-(티엔-2-일)프로판-1-온의 용액을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉한 후에 10분 동안 180℃에서 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카에 지지된 프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 200 mg을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 여과하였다. 잔류물을 프로판-1-올 2 mL로 2회 세척한 후에 여액을 증발시켰다. 상기 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
10.5. [2,6-디플루오로-3-[3-메틸-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올
단계 10.4에서 수득된 조 화합물을 0.5 mmol의 불화테트라부틸암모늄 수화물을 함유하는 THF 5 mL 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 21.2 mg을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 11: 2-[3-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올 (표의 화합물 100)
11.1. [1-(3-브로모페닐)-1-(메틸)에틸]옥시트리메틸실란
디클로로메탄 80 mL 중 단계 7.1에 따라 제조된 화합물 3.4 g을 0℃에서 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 5.6 mL 및 염화트리메틸실란 4.5 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물 50 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 30 mL로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 20 mL로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 2.5 g을 수득하였다.
Figure pct00051
11.2. 5-[3-[1-메틸-1-(트리메틸실라닐옥시)에틸]페닐]피리딘-2-일아민
단계 11.1에서 수득된 화합물 0.74 g을 테트라히드로푸란 10 mL 및 물 2 mL 중에 넣고, 아르곤 기류하에서 10분 동안 탈기시켰다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일아민 0.6 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 180 mg 및 탄산세슘 1.8 g을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 560 mg을 수득하였다.
Figure pct00052
11.3. N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 40 mL 중 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 1.0 g, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.7 g, 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드) 히드로클로라이드 2.3 g 및 피리딘 1 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 40 mL 및 물 20 mL 중에 취하였다. 유기 상을 1 N 수산화나트륨 용액 20 mL 및 염화나트륨 포화 용액 20 mL로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 화합물 1.1 g을 수득하였다.
Figure pct00053
11.4. 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)에타논
테트라히드로푸란 50 mL 중 단계 11.3에서 수득된 화합물 1.1 g을 0℃에서 아르곤하에 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 브롬화메틸마그네슘 (에틸 에테르 중 3 M) 5 mL를 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 물 25 mL 및 염화암모늄 포화 용액 10 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 30 mL로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 40 mL로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 0.6 g을 수득하였다.
Figure pct00054
11.5. 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-브로모에타논
에틸 아세테이트 75 mL 중 브롬화구리 1.7 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 상기 혼합물을 환류시켰다. 단계 11.4에서 수득된 화합물 0.6 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 혼합물을 종이를 통해 여과한 후에 20％ 티오황산나트륨 용액 100 mL에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 40 mL로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 화합물 0.7 g을 수득하였다.
Figure pct00055
11.6. 2-[3-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올
에탄올 7 mL 중 단계 11.2에서 수득된 화합물 0.22 g 및 단계 11.5에서 수득된 화합물 0.17 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 탄산수소나트륨 61 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 210 mg을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 12: 화합물 102 내지 111의 제조 방법
12.1.
0.495 mmol의 아세트산팔라듐 및 0.99 mmol의 S-Phos를 아르곤으로 세정한 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 탈기된 톨루엔 55 mL를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 초음파 조에서 교반하였다.
12.2.
0.3 mmol의 헤테로아릴보론산을 반응 튜브에 칭량해 넣고, 0.36 mmol의 미분시켜 건조시킨 인산칼륨, 탈기된 무수 에탄올 0.5 mL, 및 톨루엔 2 mL 중 단계 7.2에서 수득된 0.18 mmol의 화합물의 용액을 여기에 연속적으로 첨가한 후에, 상기 튜브를 아르곤으로 세정하였다. 이어서, 단계 12.1에서 제조된 용액 1 mL를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀폐시키고, 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 단계 12.2.1에서 제조된 용액 0.5 mL를 다시 첨가하고, 10시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 용액을 에틸 아세테이트 5 mL로 희석하여 실리카-프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 100 mg을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 2×2 mL의 THF로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 13: 화합물 112 내지 125의 제조
13.1. 6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-플루오로페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
THF 및 물의 85/15 혼합물 100 mL를 아르곤 기류하에서 탈기시킨 후에 단계 9.2에서 제조된 화합물 5.3 g, 단계 4.2에서와 같이 수득된 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 6.07 g, 탄산세슘 18.6 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 466 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃의 항온조에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 취하였다. 고체를 여과시켜 제거하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 펜탄으로 연화처리하고 여과시켜 회수한 후에 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 4.74 g을 수득하였다.
Figure pct00057
13.2. 화합물 112 내지 125의 제조 방법
13.2.1.
0.3 mmol의 헤테로아릴보론산을 반응 튜브에 칭량해 넣고, 0.36 mmol의 미분시켜 건조시킨 인산칼륨, 탈기된 무수 에탄올 0.5 mL, 및 톨루엔 2 mL 중 단계 13.1에서 수득된 0.18 mmol의 화합물의 용액을 여기에 연속적으로 첨가한 후에 상기 튜브를 아르곤으로 세정하였다. 이어서, 단계 12.1에서 제조된 용액 1 mL를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀폐시키고, 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 단계 12.2.1에서 제조된 용액 0.5 mL를 다시 첨가하고, 10시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 용액을 에틸 아세테이트 5 mL로 희석하여 실리카-프로판티올 (바이오티지 Si-티올) 100 mg을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 2×2 mL의 THF로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
13.2.2.
반응 튜브에서, 단계 13.2.1에서 수득된 화합물, 메탄올 3 mL 중 0.36 mmol의 불화세슘의 용액 및 아세트산 21 ㎕를 혼합하였다. 상기 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시키는 HPLC로 정제하였다.
실시예 14: 화합물 126 내지 137의 제조
14.1. 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,4-디플루오로페닐]-2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
THF 및 물의 85/15 혼합물 100 mL를 아르곤 기류하에서 탈기시킨 후에 단계 10.2에서 제조된 화합물 5.3 g, 단계 4.2에서와 같이 수득된 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 6.07 g, 탄산세슘 18.6 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 466 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃의 항온조에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 취하였다. 고체를 여과시켜 제거하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 펜탄으로 연화처리하고 여과시켜 회수한 후에 감압하에 오븐-건조시켰다. 화합물 4.74 g을 수득하였다.
Figure pct00058
14.2. 화합물 126 내지 137의 제조
14.2.1.
단계 13.2.1에 기재한 바와 같은 공정을 수행하고 0.3 mmol의 헤테로아릴보론산 및 단계 14.1에서 제조된 0.18 mmol의 화합물로 출발하여 조 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
14.2.2.
단계 13.2.2에 기재한 바와 같은 공정을 수행하고 단계 14.2.1에서 수득된 화합물로 출발하여 예상되는 화합물을 수득하였고, 상기 화합물을 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시키는 HPLC로 정제하였다.
하기 표 2는 화학식 I의 화학적 구조를 예시하고, 하기 표 3은 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 물리화학적 특징을 예시한다.
이들 표에서:
- "위치" 컬럼은 페닐 핵에서
Figure pct00059
의 기의 치환 위치를 나타내고,
- "염/염기" 컬럼에서의 "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl" 또는 "옥살레이트"는 각각 히드로클로라이드 또는 옥살레이트 형태의 화합물을 나타내며, 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이고,
- 표 3에서의 "Mp" 컬럼은 생성물의 융점을 섭씨 온도 (℃)로 나타내거나, 생성물이 무정형 고체 또는 오일의 형태로 단리된 경우에는 이것들을 질량 [M+H]로 특징규명하였고,
- "Ph"는 페닐을 의미하고, "Cl"은 염소를 의미하고, "F"는 불소를 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeO"는 메톡시를 의미하고, "(F2CH)O"는 디플루오로메톡시를 의미하며, "t-Bu"는 tert-부틸을 의미하고,
- R 컬럼에서의 치환기 앞의 숫자는 페닐 핵에서 R기의 치환 위치를 나타내고,
- X 컬럼에서의 치환기 앞의 숫자는 이미다조[1,2-a]피리딘 핵에서 X기의 치환 위치를 나타내며,
- N.D.는 측정하지 않았음을 의미한다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
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Figure pct00070
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Figure pct00072
Figure pct00073

Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
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Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086

본 발명에 따른 화합물로, NOT에 대한 조절 효과를 결정하는 약리 시험을 수행하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성을 마우스 Nurr1 수용체를 내인성 발현하고 루시퍼라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정적으로 형질감염시킨 세포주 (N2A)에서 평가하였다. EC50 값은 0.01 내지 10 μM 사이였다. 본 시험은 하기하는 절차에 따라 수행하였다.
신경-2A(Neuro-2A) 세포주는 표준 상업적 공급처 (ATCC)로부터 구하였다. 신경-2A 클론은 알.제이 클레베(R.J Klebe) 등에 의한 마우스 A 알비노 균주에서 유래된 자발적인 종양으로부터 얻었다. 이후, 이러한 신경-2A 세포주에 8NBRE-루시퍼라제를 안정적으로 형질감염시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％ 송아지 태아 혈청, 4.5 g/L 글루코스 및 0.4 mg/mL 제네티신이 보충된 DMEM을 함유하는 75 cm2 배양 플라스크에서 전면성장시까지 배양하였다. 1주일 동안 배양한 후, 세포를 30초 동안의 0.25％ 트립신으로 회수한 후에 페놀 레드가 없고 4.5 g/L 글루코스 및 10％ 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM 중에 재현탁하고, 백색의 투명 바닥 96-웰 플레이트에 침착시켰다. 세포를 24시간 동안 75 ㎕로 웰 1개 당 60,000개의 비율로 침착시킨 후에 생성물을 첨가하였다. 생성물은 25 ㎕로 적용하였고, 24시간 더 인큐베이션하였다. 측정하는 날, 동등한 부피 (100 ㎕)의 스테딜라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 후에 30분 동안 기다려서 세포의 완전한 용해 및 최대 신호의 생성이 달성되도록 하였다. 이어서, 상기 플레이트를 접착제 필름으로 밀봉한 후에 마이크로플레이트 발광 계수기에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M 원액 용액의 형태로 제조한 후에 100％ DMSO 중에 희석하였다. 각각의 생성물 농축액을 배양 배지 중에 미리 희석한 후에 DMSO를 최종 농도 0.625％로 함유하도록 하여 세포와 인큐베이션시켰다.
예를 들어, 화합물 번호 6, 7, 24, 50, 68, 79 및 86은 각각 0.9, 1.6, 50, 202, 20, 5 및 71 nM의 EC50을 나타냈다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT-조절 효과를 갖는다고 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에서의 치료 용도를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 이것과 제약상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는 약제이다.
이러한 약제는 치료제, 특히 신경변성 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알쯔하이머병, 타우병증(tauopathy) (예를 들어, 진행성 핵상 마비, 전측두엽 치매, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 피크병), 뇌의 외상, 예컨대 허혈 및 두개 외상 및 간질, 정신의학 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 중추신경계의 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염 및 다른 염증성 질환, 예컨대 혈관 병리, 아테롬성동맥경화증, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 알러지성 염증성 질환, 예컨대 천식, 자가면역 질환, 예컨대 제1형 당뇨병, 루푸스, 피부경화증, 길랑-바레 증후군, 애디슨병 및 다른 면역매개 질환, 골다공증, 암의 치료 및 예방에 사용된다.
이러한 화합물은 또한 줄기 세포 이식 및/또는 이식과 조합된 치료로 사용될 수도 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 단위 투여 형태로 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기하는 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (27)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1은 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 옥소, (C1-C10)티오알킬, -S(O)(C1-C10)알킬, -S(O)2(C1-C10)-알킬, 히드록실, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C10)알킬렌, NRaRb(C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬렌옥시, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 아릴의 원자 또는 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 모노시클릭 헤테로아릴 또는 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1은 방향족 탄소에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘에 연결되고,
    X는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, NRaRb, 니트로 및 시아노로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고, 여기서의 (C1-C10)알킬기는 할로겐, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알콕시, NRaRb 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R은 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 4개의 치환기를 나타내고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로
    수소 원자,
    Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기, 또는
    할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기
    를 나타내고,
    R2 및 X는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 탄소-기재의 고리를 형성할 수 있고,
    R4는
    수소 원자,
    Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기, 또는
    할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcC(O)ORe 또는 아릴 (여기서의 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기
    를 나타내고,
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
    Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진의 기를 형성하고, 상기 기는 (C1-C10)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C10)알킬렌의 기로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
    Rc와 Rd가 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하고,
    Re는 (C1-C10)알킬, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는
    Rc와 Re가 함께 (C2-C5)알킬렌기를 형성하며,
    Rf는 할로겐 원자 또는 (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, 히드록실, 시아노, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO(C1-C10)알킬, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, 아릴(C1-C10)알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴은 할로겐 및 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알콕시, NRaRb, 히드록실, 니트로, 시아노 또는 OCO(C1-C10)알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있으며,
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00088
    의 기가 이것을 보유하는 페닐의 위치 2, 3 또는 4에 존재하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라졸릴의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb, (C1-C10)알콕시, 아릴 및 CONRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    X가 1개 또는 2개의 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R이 이미다조[1,2-a]피리딘의 위치 3, 5, 7 또는 8에서 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내며,
    Figure pct00089
    의 기가 이것을 보유하는 페닐의 위치 2, 3 또는 4에 존재하는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 이속사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐의 기를 나타내고, 이들 기는 할로겐, (C1-C10)알킬, 옥소, NRaRb 및 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고,
    X가 수소를 나타내고,
    R이 수소 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내고,
    R4가 수소 원자, 또는 Rf기로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬기를 나타내고,
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬기를 나타내며,
    Rf가 (C1-C10)알콕시기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 하기 화합물:
    ● {3-[2-(5-메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [3-[2-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 6-(3-tert-부톡시메틸페닐)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (1:2),
    ● [3-[2-(티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● [3-[2-(퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [3-[2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-[(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 6-[6-(3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 2-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6-(3-tert-부톡시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘,
    ● 6-[6-(3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3H-벤족사졸-2-온 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [2-(2-푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 히드로클로라이드 (1:1),
    ● {3-[2-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {3-[2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1H-인돌-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(3-페닐이속사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [3-[2-(벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● [3-[2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [4-[2-(벤조푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● [3-[2-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● [4-[2-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● [3-[2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐]메탄올,
    ● 2-(벤조푸란-2-일)-6-[3-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘,
    ● 6-[3-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 옥살레이트,
    ● [3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1H-인돌-3-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(2-에톡시피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [2-(2-퀴놀린-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(2-클로로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [3-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [3-(2-벤조[b]티오펜-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [3-(2-벤조[b]티오펜-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 3-(2-벤조[b]티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {2-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {3-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {2-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [3-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {3-[2-(3-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● 2-{3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-[3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조[b]티에닐-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-벤조[b]티에닐-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 2-{3-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● [2-플루오로-6-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● [2-(2-벤조[b]티오펜-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● {2-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
    ● [2-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● [2-(2-벤조[b]티에닐-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(3-메틸-2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-티엔-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {3-[2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
    ● [3-(2-벤조푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-티엔-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [3-(2-벤조푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● [3-(2-벤조티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-티아졸-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● 6-(3-메톡시메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 2-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메톡시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 및 이것의 히드로클로라이드,
    ● 2-{3-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● [2-플루오로-6-(3-메틸-2-티에닐-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {2-[2-(5-클로로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
    ● [2-(2-벤조푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● [2-(2-벤조푸란-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [3-(2-벤조[b]티에닐-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {3-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [3-(2-벤조푸란-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● [3-(2-벤조[b]티에닐-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,6-디플루오로페닐]메탄올,
    ● 2-(1H-인돌-6-일)-6-[3-[2-(메톡시에틸)옥시메틸]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘,
    ● 2-[3-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● [2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-플루오로페닐]메탄올,
    ● 2-{3-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● 2-{3-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}프로판-2-올,
    ● 2-(3-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)프로판-2-올,
    ● 2-[3-(2-퀴놀린-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판-2-올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(3-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-피리미딘-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2-플루오로-6-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2-플루오로-6-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {2-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-6-플루오로페닐}메탄올,
    ● (2-플루오로-6-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● {2,6-디플루오로-3-[2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● [2,6-디플루오로-3-(2-이소퀴놀린-5-일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]메탄올,
    ● {3-[2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2,6-디플루오로페닐}메탄올,
    ● (2,6-디플루오로-3-{2-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)메탄올,
    ● N-tert-부틸-5-[6-(2,4-디플루오로-3-히드록시메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]니코틴아미드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 신경변성 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 뇌의 외상 및 간질의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 정신의학 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 염증성 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 골다공증 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 파킨슨병, 알쯔하이머병, 타우병증(tauopathy) 및 다발성 경화증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 정신분열증, 우울증, 물질 의존 및 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 하기 화학식 XI의 화합물을 R1-W (여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, W는 붕소 또는 주석 유도체임)와 반응시킨 후에 수득된 생성물을 탈보호하여 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법:
    <화학식 XI>
    Figure pct00090

    상기 식에서,
    R, X, R3 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    GP는 히드록실-관능-보호기이다.
  22. 하기 화학식 IX의 화합물을 R1-W (여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, W는 붕소 또는 주석 유도체임)와 반응시켜서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법:
    <화학식 IX>
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    R, X, R3, R4 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  23. 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법:
    <화학식 VIII>
    Figure pct00092

    <화학식 VII>
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    R은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Y는 붕소 유도체를 나타내고,
    R6은 R4를 나타내고,
    R2, R3, R4 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 할로겐이다.
  24. 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법:
    <화학식 XIII>
    Figure pct00094

    <화학식 VI>
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    R2, R3, R4 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1 및 R은 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    Hal은 할로겐이다.
  25. 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 후에 수득된 생성물을 탈보호하여 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법:
    <화학식 XIV>
    Figure pct00096

    <화학식 VI>
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    R2, R3, R4 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    GP는 히드록실-관능-보호기이고,
    R1 및 R은 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    Hal은 할로겐이다.
  26. 하기 중간체 화합물:
    Figure pct00098
  27. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIII, IX, XI, XIII 및 XIV의 화합물이 화학식 VIII-1, IX-1, IX-2, XI-1, XI-2, XI-3, XI-4, XIII-1, XIII-2, XIV-1, XIV-2 및 XIV-3의 화합물인 합성 방법.
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