TW200944525A - Polysubstituted 2-heteroaryl-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
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Description
200944525 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多取代2-雜芳基-6-苯基σ米唆并[1，2-α]π比咬 衍生物，其製備及其於治療或預防涉及亦稱為NR4A2、 NOT、TINUR、RNR-1及HZF3之Nurr-Ι核受體之疾病中的 醫療用途。 【發明内容】 本發明之標的物亦為式（I)化合物：
其中： R1表示： 雜芳基或雜環基，此基團可能視情況經一或多個 彼此獨立地選自以下原子或基團之原子或基團取 代：鹵素、（CrCw)烷基、鹵基（CVCm)烷基、 (CVCm)烷氧基、鹵基（CVCm)烷氧基、側氧基、 (C^-C!。）硫烷基、-SCOXCVC,。）烷基、4(0)2((^-C 10)炫基、經基、氰基、頌基、經基（Cl-Cl Q)伸烧 基、NRaRWCVCw)伸烷基、（Ci-CM)烷氧基（C!-C10)伸烷氧基、NRaRb、CONRaRb、S02NRaRb、 NRcCORd、0C(0)NRaRb、0(：0((：】-(：]〇)烷基、 NRcC(0)0Re、NRcS02Re、芳基（(：!-(：!〇)伸烷 基、單環雜芳基或芳基，該單環雜芳基或芳基視 139006.doc 200944525 情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基 (cvc丨0)烷基、（Cl_Ci〇)烷氧基、_基（^丨〇烷氧 基、NRaRb、羥基、側氧基、硝基、氰基或 〇CO(CVC10)烷基之取代基取代，且扪藉由芳族 碳連接於咪唑并[1,2-α]吡啶； X表示1至4個選自氫、_素、（Ci_CiQ)烷基、（Ci_CM烷氧 基、NRaRb、硝基、氰基之可彼此相同或不同的取代基， 該（c〗-c10)烷基可能視情況經一或多個選自鹵素、Κι-。。) 烷氧基、（CVCio)鹵烷氧基、NRaRb或羥基之基團取代； R於該咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、5、7或8處表示1至4個 選自氫、鹵素、（C〗-Ci〇)烷基、幽基（C丨-C丨〇)烷基、（Ci_ C 10)烧氧基之可彼此相同或不同的取代基； R2及R3彼此獨立地表示： 氮原子； 視情況經Rf基團取代之（Ci_Ci〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基 C10)烷基、（CVC丨0)烷氧基、南基（c丨_Cl〇)烷氧基、 NRaRb、經基、硝基或氰基之取代基取代的芳基； R2及X連同承載其之碳原子一起可形成含有5至7個碳原子 之碳基環； R4表示： ’氫原子； 視情況經Rf基團取代之（C丨_C丨〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci 139006.doc 200944525 c10)烷基、（cvc丨〇)烷氧基、鹵基（c丨_Ci〇)垸氧基、 NRaRb、羥基、硝基、氰基、（Ci Ciq)烷基（c〇)、 CONRaRb、NRcCORd、〇C(0)NRaRb、OCOCCVC”）烧 基、NRcC(〇)〇Re或芳基之取代基取代的芳基，該芳基 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci_ c10)院基、（cvc^o)烷氧基、鹵基（Ci_Ci〇)烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基或氰基之取代基取代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或烷基、芳基 Cio)伸烧基或芳基； 或Ra及Rb連同承載其之氮原子一起形成吖丁咬、吼嘻咬、 哌啶、氮呼、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪或高哌嗪基團，此 基團視情況經烷基、芳基或芳基（Ci_CiQ)伸烷基 取代；
Rc及Rd彼此獨立地表示氫原子或（CrCiQ)烧基、芳基（c^ C 1〇)伸烧基或芳基， 或Rc及Rd共同形成（C2-C5)伸烷基；
Re表示（Ci-C^o)炫基、芳基（Ci-C1())伸燒基或芳基， 或Rc及Re共同形成（C2-C5)伸烷基；
Rf表示鹵素原子或（(：「0：!〇)烧氧基、鹵基（c^Cio)烧氧基、 羥基、氰基、NRaRb、C(0)NHaRb、NRcCORd、 0C(0)NRaRb 、OCOCCVCw)烷基、NRcCOORe、 SC^NRaRb、NRcSOAe、芳基（CVC!。）伸烷基或芳基，該 芳基視情況經一或多個選自鹵素及（C〗-C10)烷基、鹵基（Cl_ C10)烷基、（CVCio)烷氧基、鹵基（(^-(：10)烷氧基、 139006.doc 200944525 NRaRb、羥基、硝基、氰基或OCCHC^C]。）烷基之取代基 取代； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）為本發 明之部分。 式（I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在。該等加 成鹽為本發明之部分。 此等鹽可用醫藥學上可接受之酸製備，但例如適用於純 化或分離式（I)化合物之其他酸的鹽亦為本發明之部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式，亦即以與 一或多個水分子或與溶劑結合或組合之形式存在。該等水 合物及溶劑合物亦為本發明之部分。 在本發明之内容中： -術語「（Cx-Ct)基團」欲意謂：包含X與t之間個碳原子的 基團； -術語「鹵素原子」欲意謂：氟、氯、溴或碘； -術語「烷基」欲意謂：視情況經直鏈、支鏈或環狀、飽 和烧基取代之直鏈、支鏈或環狀、飽和脂族基。舉例而 言，可提及曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、曱 基環丙基、環丙基曱基等基團； -術語「伸烷基」欲意謂：二價烷基； 139006.doc 200944525 -術语「烷氧基」欲意謂：·〇_烷基，其中該烷基係如上 文所定義； -術語「齒烷基」欲意謂：經一或多個可相同或不同之齒 素原子取代的烷基。舉例而言，可提及CF3、CH2CF3、 CHF24CC13基團； -術語「由烧氧基」欲意謂：_〇_烧基，其中該烧基係如 上文所疋義且經一或多個可相同或不同之鹵素原子取 代。舉例而言，可提及〇CF3、〇CHF2或〇cci3基團·’ -術語「硫烷基」欲意謂：S_烷基，I中該烷基係如上文 所定義； -術語「芳基」欲意謂··含有6至10個原子之單環或雙環 芳族基。以實例說明芳基，可提及苯基及萘基； -術语「雜芳基」欲意謂：含有5至10個包括1至4個選自 N、0及S之雜原子之原子的單環或雙環芳族基。以實例 說明雜芳基，可提及：n比略…夫喃、嗟吩…比唑、啼 唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻 唑、噻一唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、噻吩并 噻吩、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、噻吩并 吡咯、吡咯并吡咯、吡咯并異噁唑、呋喃并異噁唑、噻 吩并異噁唑、異噁唑并異噁唑、吡咯并噁唑、呋喃并噁 唑、噻吩并噁唑、噁唑并異噁唑、噁唑并噁唑、吡咯并 異噻唑、呋喃并異噻唑、噻吩并異噻唑、異噻唑并異噁 唑、異噻唑并噁唑、異噻唑并異噻唑、吡咯并噻唑、': 喃并噻唑、噻吩并噻唑、噻唑并噁唑、噻唑并異噁唑、 139006.doc 200944525 噻唑并異噻唑、噻唑并噻唑、吡咯并吡唑、呋喃并吡 唑、噻吩并吡唑、吡唑并異噁唑、吡唑并噁唑、吡唑并 異噻唑、吡唑并噻唑、吡唑并吡唑、吡咯并咪唑、呋喃 并咪唑、噻吩并咪唑、咪唑并異噁唑、咪唑并噁唑、咪 唑并異噻唑、咪唑并噻唑、咪唑并吡唑、咪唑并咪唑、 吡咯并噁二唑、呋喃并噁二唑、噻吩并噁二唑、吡唑并 噁二唑、咪唑并噁二唑、呋喃并噻二唑、噻吩并噻二 〇坐、°比洛并°塞一 °坐、味唾并嗟二咬、吼π坐并„塞二唾、嘆 吩并二β坐、°比β各并二哇、η夫鳴并三唾' „惡。坐并三吐、異 噁唑并三唑、噻唑并三唑、異噻唑并三唑、吡唑并三 唑、咪唑并三唑、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲 哚嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻 吩、°比洛并°比咬、咪嗤并。比„定、〇比唾并„比咬、三唾并〇比 °定、四唑并。比咬、"比洛并嘧咬、咪唾并嘴咬、D比嗤并嘴 咬、三峻并嘴。定、吼p各并吼嗓、味唾并n比喚、β比嗤并〇比 唤、三。坐并β比嗓、吼洛并建唤、味唾并違嗪、η比嗤并建 嗪、三唑并健嗓、。比洛并三„秦、咪唾并三嗪、η比》坐并三 嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并嗅 嗪、吱喃并三嗪、〇惡β坐并吼咬、β惡嗤并„密咬、π惡唾并〇比 嗪、噁唑并噠嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并嘧啶、異噁 0坐并。比唤、異"惡。坐并嚏嗓、鳴二〇坐并β比咬、苯并嗔峻、 苯并異噁唑、苯并噁二唑、嘍吩并°比啶、噻吩并嘧啶、 嗔吩并°比嗪、嗟吩并建嗪、嘆吩并三嗓、噻唾并。比咬、 〇塞唾并喊咬、°塞唾并°比嗪、嗔坐并嚏喚、異》塞嗤并。比 139006.doc .10- 200944525 咬、異料并坐并吼嗪、異料并嚏嘻、嘆 二唑并吡啶、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯 并三峻、啥琳、異㈣m秦、嗜嗜琳、啥啥 啉、喑啶、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡/ 并噠嗓…比咬并三嗪、，定并嘯咬、•并。比嗪、嘧： 并嗔。秦、*嗪并吼嗪、％♦并達嗪、噠唤并達唤。 術語「雜環基」欲意謂：含有9至10個包含…個選自 ❹ 二、〇及s之雜原子之原子的雙環基，其中—個環為芳族 %且八中另—環為飽和或部分飽和環， 者包含至多僅2個雜原子。以實例說明雙„ = ^:开間二諸環㈣、料氧硫唾、苯并 =喃、笨并料、苯并料、苯并二氧雜環己稀、ί ==等一xine)、間二氧雜環 ❸定、㈣开心ϋ开_、㈣并^定、料并 唆、門ιΓ^、二氧雜環己科_、Μ辛并吼 4-氧雜環戊烯并嘧啶、氧 咬…塞喃并㈣…惡嗪并㈣、嘍开。密 己烯并嘧唆、嗟噁辛并嘧。定、間 ：、-氧雜環 氧硫…嗪、派喃并。比嗪、；雜展戊稀并。比嗅、 嗪、嗟嗪并吼。秦、 H秦…惡嗪并η比 奈一氧雜環己烯并吡嗪、 :、間二氧雜環戊烯并健嘻、氧 二： 嗓、。塞喃并料、。惡嗪㈣ ：、㈣并健 己婦并健嗔、㈣辛并嗔嘻1嗓里建嘻、二氧雜環 唑…引唑、吲哚嗪、苯并呋喃::引哚、苯并咪 '、本开呋喃、苯并噻 139006.doc 200944525 奸并[C]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡 啶：:比咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并喷啶、吼咯并吡 、米坐并比嗪、吡唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠 :、吡峻并噠嗪"夫味并。比咬"夫味并哺咬、吱味并吡 '、呋喃并噠嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡 秦、，“坐并嗔嗪、異嚼唾并吼咬、異喔唾并嘴淀、異嗯 唾开"比嗪、異„惡唾并建嗪、苯并Μ、苯并異鳴唾、苯 、':垒嗟吩并°比咬、嘆吩并嘧。定、D塞吩并吼唤、嗟 力并嚏秦、。塞唾并0比咬、嘆唾并鳴口定、嗟唾并口比嗪、嗔 唑并達秦、異噻唑并哒啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡 嗪、異料并建嗪、苯并嚷唾、苯并異㈣、啥淋、異 喹啉啐啉、酞嗪、喹喏啉、喹唑啉、嗉啶、吡啶并嘧 定比啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并„比 嗪、嘧啶并噠嗪、°比嗪并吼嗪、"比嗪并噠嗪、噠嗪并噠 秦，此等雙環基之環中之一者呈飽和或部分飽和形式， 例如二氫苯并呋喃、四氫喹啉、二氫笨并噁唑或苯并間 二氧雜環戊烯； -術語「芳族碳」欲意謂：包括於芳族環中之碳； -術語硫及氮原子可呈氧化狀態（N-氧化物、亞礙、颯）。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第一組化合物由 以下化合物組成，其中：
Ri表示異η惡唾基、β比咬基、嗟唾基、喧琳基、苯并[1,3]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、1，2,3，4-四氫喹啉基、苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、喧吩 139006.doc -12- 200944525 基、°比B各并[2，3 - ό ] °比唆基、°密σ定基、苯并嗟β坐基、苯并0塞 吩基、苯并米唾基、吲唾基、苯并異。惡唾基、異啥琳基或 °比。坐基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素、 (CVCW烷基、側氧基、NRaRb、（Ci-Cw)烷氧基、芳基及 CONRaRb之原子或基團取代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（C^-Cm)烷基； 其他取代基如上文所定義。 @ 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第二組化合物由 以下化合物組成，其中：· R1表示異噁唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1,3]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、噻吩 基、°比11 各并[2,3-6] °比咬基、°密。定基、苯并°塞β坐基、苯并°塞 吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異喹啉基或 _ °比。坐基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自_素、曱 基、側氧基、NRaRb、曱氧基、乙氧基、苯基、異戊基及 CONHC(CH3)3之原子或基團取代； - Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或曱基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第三組化合物由 以下化合物組成，其中： X表示1或2個氫或i素原子； 139006.doc •13· 200944525 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第四組化合物由 以下化合物組成，其中： X表示1或2個氫或氟原子； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第五組化合物由 · 以下化合物組成，其中： . R於米唾并Ha] π比咬之位置3、5、7或8處表示氮原子或 (Ci-C1())烧基； ❹ 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第六組化合物由 以下化合物組成，其中： R於味唾并[1,2-啦啶之位置3、5、7或8處表示氫原子或 曱基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第七組化合物由 以下化合物組成，其中： Ο R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiG)烷基； 其他取代基如上文所定義。 . 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第八組化合物由 - 以下化合物組成，其中： R2及R3彼此獨立地表示氫原子或曱基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第九組化合物由 139006.doc •14· 200944525 以下化合物組成，其中： R4表不氫原子或視情況經Rf基團取代之（Ci-C^)烷基；
Rf表示（C1-C1())院氧基； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十組化合物由 以下化合物组成，其中： R4表示氫原子或選自甲基、丁基及甲氧基乙基之基團； 其他取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十一組化合物 由以下化合物組成，其中： R3 R2 基團FU-0處於承載其之苯基的位置2、3或4處； 取代基如上文所定義。 在為本發明之標的物之式（I)化合物中，第十二組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示異噁唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、笨并[1,3]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、笨并咬喊 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、隹吩 基、吼咯并[2,34]n比啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并嘆 吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異嗜琳基或 °比唑基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自齒素、 烷基、側氧基、NRaRb、（CVCm)烷氧基、芳基及 CONRaRb之原子或基團取代； 139006.doc -15- 200944525
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiQ)烷基； X表示1或2個氫或齒素原子； R於咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、5、7或8處表示氫原子或 (CVCm)烷基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或烷基； R4表示氫原子或視情況經Rf基團取代之（CVC^)烷基；
Rf表示（Ci-C1G)烧氧基； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中第十三組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示異噁唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并π，3]: 氧雜環戊烯基、吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、噻吩 基比咯并[2,3-6]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異喹啉基或 吡唑基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自虐素、Τ 基、側氧基、NRaRb、乙氧基、苯基、異戊基、 CONHC(CH3)3及甲氧基之原子或基團取代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或曱基； X表示1或2個氫或氟原子； R於味唾并Π，2·啦.定之位置3、5、7或8處表示氫原子或 甲基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基； 139006.doc 200944525 R4表示氫原子或選自甲基、丁基及甲氧基乙基之基團； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式（1)化合物中，第十四組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表示異°惡σ坐基、°比°定基、β 塞β坐基、唆嚇基、苯并[1，3 ]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、噻吩 ❹ 基、吡咯并[2,3-6]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異喹啉基或 吡唑基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自豳素、 (Ci-cw烷基、側氧基、NRaRb、（Ci_CiG)烷氧基、芳基及 CONRaRb之原子或基團取代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Cig)烷基； X表示1或2個氫或鹵素原子； ❹ R於°米°坐并[Ha]"比咬之位置3、5、7或8處表示氫原子或 (CVCW烷基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_c^)烷基； R4表示氫原子或視情況經以基團取代之（c〗_Cig)烷基； - Rf表示（CrCw)烷氧基； R3 R2 基團處於承載其之苯基的位置2、3或4處； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物<式⑴化合物中，帛十五組化合物 139006.doc -17- 200944525 由以下化合物組成，其甲： R1表示異噁唑基、》比啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[13]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、^2,3,4-四氫喹啉基、苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、噻吩 基、°比咯并[2,3-δ]°比啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、吲唑基、笨并異噁唑基、異喹啉基或 吡唑基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素、曱 基、側氧基、NRaRb、乙氧基、苯基、異戊基、 CONHC(CH3)3及曱氧基之原子或基團取代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或甲基； X表示1或2個氫或氟原子； Κ於咪唑并吡啶之位置3、5、7或8處表示氫原子或 曱基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基； R4表示氫原子或選自甲基、丁基及曱氧基乙基之基團； R3 R2 基團R4-。處於承載其之苯基之位置2、3或4處； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，第十六組化合物 由以下化合物組成，其中： R1表不異噁唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并[1，3]二 氧雜環戊烯基、吲哚基、四氫喹啉基、苯并呋喃 基一氫笨并。夫喃基、二氫笨并"惡唾基、咬喃基、嘆吩 139006.doc -18· 200944525 基、°比咯并[2,3-6]吡啶基，此等基團可能視情況經一或多 個彼此獨立地選自鹵素、（Cl-Cl〇)烷基、側氧基、NRaRb 及芳基之原子或基團取代； X表示氫； R表示氫或（Ci-Cw)烷基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子； R4表不氫原子或（Ci_Ci〇)烷基，此基團視情況經Rf基團取 代；
Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Ciq)烷基；
Rf表示（Ci-C1())烷氧基； s玄等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在為本發明之標的物之式⑴化合物中，尤其可提及以下 化合物： •{3-[2-(5-曱基異。惡唾_4_基）咪⑨并[^啦咬冬基]苯基 曱醇； ❹ · [3_[2_(°比唆-4-基）_ °圭并[1，2-啦唆-6_基]苯基]甲醇及盆 鹽酸鹽； μ ·6 (3_第二丁乳基甲基苯基）-2十比咬-3-基）咪唾并[1,2-啦 咬鹽酸鹽（1:2); [3 [2 (噻坐_4_基)咪„坐并ny吡啶基]苯基]甲醇； [[2 (喹啉-3-基)咪唑并⑴〜]吡啶·6·基]苯基]甲醇及盆 鹽酸鹽； •{3-[2-(1，3_笨并二氧雜環戊稀_5_基如并 基]苯基}甲醇及其鹽酸鹽； 139006.doc -19- 200944525 [3 ]2 (比定_3_基）味。坐并[n啦咬_6·基]苯基]甲醇及其 鹽酸鹽； •《3-[2-[(1 //_d引嗓_5_基）β米唾其丨丨, ； 开以，2_α]吡啶-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； ·6-[6-(3-羥基甲基苯基）咪唑# 厂节生开L1，2-勾吡啶_2_基]_3,4-二氳_ 1//-喹啉-2-酮及其鹽酸鹽； •2-(5-漠-2,3-二1苯并吱锋_7_基）_6♦第三丁氧基甲基苯 基）啼1»坐并[1，2-α]σ比咬； ❹ ·6-[6-(3-羥基曱基笨基）咪唑旄「 签尽丞J节生开[Ha]吡啶_2_基]_3丹_苯并 噁唾-2-酮及其鹽酸鹽； -Mi基㈣并[丨，2•啦心·基）苯基]甲醇鹽酸鹽 (1:1); • {3-[2-(5->臭·2,3·二氫苯并吱喃_7•基）輕并比咬-卜 基]苯基}甲醇； •{3-[2-(5_氣嘆吩_2_基）咪嗤并[❻啦咬_6_基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； 〇 +{3-[2-(6-_ Τ基胺基吡。定_3_基）嗦β坐并比咬_6基] 苯基}曱醇及其鹽酸鹽； •{3-[2-(li/·十朵_4_基）㈣并π，2♦比咬_6_基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； •{3-[2-(6-胺基。比啶_3_基）咪唑并比啶_6基]苯基）甲 醇及其鹽酸鹽； { [2 (1好-吲°木-3·基）味》坐并比咬-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； 139006.doc -20- 200944525 •{3-[2-(2-胺基吼咬_3_基）味11坐并[1，2_啦唆_6_基]苯基 醇及其鹽酸鹽； a • {3-[2-叫料并[2,3_咐咬_5_基）㈣朴，2外比咬_6_ 基]苯基}曱醇及其鹽酸鹽； . :[2♦苯基異°惡唾基）_"坐并[1’2冲比咬_6_基]苯基} . 明2·(苯并°夫喃_2_基）咪唾并[1，2-杉咬_6_基]苯基]甲 酵； ❹[叩·(苯并咳°南-3·基）卜米唾并[1，2-«]吼咬_6_基）苯基]甲 醇， • [4-[2-(苯并吱味_3_基士坐并[i，2小比咬_6_基]苯基]甲 醇； • [3-[2十比。定-2-基）味唑并π，2冲比咬冬基]苯基]甲醇； • [4-[2-(吼咬-2-基[米唑并[i，2冲比咬冬基]苯基]甲醇； • [3-[2-(噻吩-2-基）咪唑并[12_α]吡啶_6_基]苯基]甲醇； 0 ·2_(本并呋喃_2_基）_6_[3·(2-甲氧基乙氧基甲基）苯基]咪唑 并[1，2-α]°比咬； ·6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基）苯基]_2_(噻吩_2_基）咪唑并 [1，2-<2]°比咬及其草酸鹽； . ·[3_(2_噻吩-3_基咪唑并[1，2-α]吡啶·6-基）苯基]曱醇； • [3 (3 -甲基-2-嗔吩_2_基。米吐并[1，2_a] D比咬_6_基）笨基]曱 醇鹽酸鹽（1:1); •{3-[2-(1//-吲哚_3_基）_3_甲基咪唑并[12 β]吡啶_6_基]苯 基}曱醇及其鹽酸鹽； 139006.doc -21· 200944525 • {3-[2-(1//-吲哚-6-基）咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； • {3-[2-(2-乙氧基嘧啶-5-基）咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基]苯基} 曱醇及其鹽酸鹽； • [2-(2-喹啉-3-基咪唑并[l，2-ap比啶-6-基）苯基]曱醇及其鹽 酸鹽； • {3-[2-(2-氯。比啶-4-基）咪唑并[1，2-α]"比啶-6-基]苯基}曱醇 及其鹽酸鹽； • [3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]甲醇及 其鹽酸鹽； • [3-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基）苯基]甲 醇及其鹽酸鹽； • [3-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基）苯基]曱 醇及其鹽酸鹽； • 3-(2-苯并[13]噻吩-3-基咪唑并[1,2-4°比啶-6-基）苯基]甲醇 及其鹽酸鹽； • {2-[2-(1丑-吲哚-6-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇 及其鹽酸鹽； • {3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基] 苯基}甲醇及其鹽酸鹽； • {2-[2-(1Η-吲哚-5-基）咪唑并[1,2-α]°比啶-6-基]苯基}曱醇 及其鹽酸鹽； • [3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基）苯基]甲醇； • {3-[2-(3-氣噻吩-2-基）咪唑并[1，2-α]η比啶-6-基]苯基}曱 139006.doc -22- 200944525 醇； • {2-氟-6-[2-(5-甲基異噁唑-3-基）咪唑并[丨，2_闰吡啶_6_基] 苯基}曱醇； ·2-(3-[2-(1Η，β朵_6_基）咪唾并Π，2_+比啶_6_基]苯基}丙_ 2-醇； ·2-[3-(3-曱基-2-噻吩-2-基咪唑并Π，2_α]吡啶_6_基）苯基] 丙-2-醉； ·2-[3_(2-噻吩-3-基咪唑并吡啶_6_基）苯基]丙_2_醇； •2-[3-(2-吼咬-2-基。米唾并[1，2♦比咬-6_基）苯基]丙_2醇； •2-{3-[2-(5-氣噻吩-2-基）咪唑并吡啶_6_基]苯基}丙_ 2-醇； •2-[3-(2-苯并呋喃·2-基咪唑并[12_a]吡啶_6基）苯基]丙·2_ 醇； •2-[3-(2-噻吩-2-基咪唑并吡啶_6_基）苯基]丙_2_醇； •2-[3-(2-苯并呋喃_3_基咪唑并[12冲比啶_6基）苯基]丙·2_ 醇； •2-[3-(2-苯并噻唑-2_基咪唑并^。〜]吼啶_6基）苯基]丙_2_ 醇； 2 [3 (2-苯并[纟]噻吩基_2_基咪唑并[12_〇]吼啶_6基）苯基] 丙-2-酵； •2-{3-[2-(l-曱基_1H-笨并咪唑_2_基）咪唑并吡啶_6_ 基]本基}丙-2 -醇； •2-{3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃·5_基）咪唑并比啶_6_基] 苯基}丙-2-醇； 139006.doc -23- 200944525 •2-[3-(2-吱喃-2-基t坐并[1，2-啦咬_6_基）苯基]丙_2醇； •2-[3-(2_苯并吱味·5_基味嗤并[12♦比咬_6_基）苯基]丙-2_ 醇； 苯并刚吩基^基㈣并叫终6·基）糊 ㈣^物_6.基]丙韻； 甲醇及其鹽酸鹽； •2-{3-[2-(1//-吲唑 d 2-醇及其鹽酸鹽；m并π，2·啦心·基]苯基} ，醇及其鹽酿H W·3·基）咪唾并Π，2♦比咬_6_基]苯基} ❹ •{2,6-二氟_3_[2仙“引唑_ 基}尹醇及其鹽醆鹽； 开Π，2_匀吡啶_6_基]苯 • [2-氟-6-(2--塞吩 J· 醇，· 土 V唑并[1，2-勻吡啶_6-基）苯基】甲 • [2-氟-6-(2-。比啶 醇； 唑并fl’2-aJ°比啶_6-基）苯基j甲 ❹ •[2-氟-6-(2-噻吩 醇，· 基味唾并f1，2·十比咬-6_基）苯基】甲 [2-(2-苯并噻唑 甲醇； •[Μ·苯并办塞吩_2_基 基J曱醇； •(Ή2,3·二氫苯并呋 6-氟苯基}尹醇. 、味唾朴，2·啦咬心基）_6.亂苯基] 氟苯 咪唑并Π，2外比啶_6_基沁 139006.doc -24- 200944525 • [2-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-α]»比啶-6-基）-6-氟苯基] 甲醇； • [2-(2-苯并[Z>]噻吩基-5-基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）-6-氟苯 基]曱醇； • [2-氟-6-(2-噻唑-2-基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯基]甲 醇； • *[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-β]吡啶-6-基） 苯基]甲醇； m W •[2,6-二氟-3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1，2-«]"比啶-6-基）苯基]甲 醇； • [2,6-二氟-3-(2-。比啶-2-基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯基]曱 醇； • {3-[2-(5-氯噻吩-2-基）咪唑并[1,2-4°比啶-6-基]-2,6-二氟 苯基}曱醇； • [3-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1，2-β]。比啶-6-基）-2,6-二氟苯 φ 錯胃； • [2,6-二氟-3-(2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-β]°比啶-6-基）苯基]曱 醇； • [3-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]曱醇； • [3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1，2-α]α比啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]曱醇； • [2,6-二氟-3-(2-噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）苯基]曱 醇； 139006.doc -25- 200944525 •吵曱氧基甲基苯基）·叫甲基_17/„味 [1，2-α]吡啶及其鹽酸鹽； w • 吲哚_6_基）_6_(3_曱氧基 ^甘^ 甲&本基）咪唑并[1，2-司吡 啶及其鹽酸鹽； • 2-{3-[2-(5_甲基異。惡。坐_3_基）咪唑并[以冲比啶冬基]苯 基}丙-2-醇； •[2-氟-6-(3-甲基-2-噻吩基-2-基咪唑并[ny吡啶_6_基）苯 基]甲醇； •{2-[2-(5-氣噻吩·2-基）咪唑并比啶_6_基]_6氟苯基} 甲醇； • [2_(2·苯并呋喃_2_基咪唑并Π，2-α|吼啶_6_基）_6_氟苯基] 甲醇； • [2-(2-苯并呋喃_3_基咪唑并[丨，2_内η比啶_6_基）_6_氟苯基] 曱醇； • {2-氟-6-[2-(1-曱基_1//_苯并咪唑_2基）咪唑并π,2_α]吡 咬-6-基]苯基}曱醇； • [2-氟-6-(2-呋喃_2_基咪唑并[!，2_α] η比啶_6_基）苯基]甲 醇； • [3-(2-苯并μ]噻吩基_2_基咪唑并[l2 比啶_6_基）_2,6_二 氟苯基]曱醇； • {2,6-二氟_3_[2_(1_曱基_7丑_苯并咪唑基）咪唑并[12^] η比啶-6-基]苯基}曱醇； • {3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃_5·基）咪唑并[丨，】〜]。比啶_6_基]-2,6-—氣笨基}甲醇； 139006.doc -26- 200944525 • [2,6-二氟-3-(2-呋喃-2-基咪唑并Π，2-α]吡啶-6-基）苯基]甲 醇； • [3-(2-苯并呋喃_5_基咪唑并[1，2_β]°比啶_6_基）_2,6_二氟苯 基]甲醇； • [3-(2-苯并[6]噻吩基-5-基咪嗤并Π，2-α]吡啶-6-基）-2,6-二 氟苯基]甲醇； • 吲哚-6-基）-6-[3-[2-(甲氧基乙基）氧基甲基]苯基]咪 0坐并[1,2-α]吼咬； ❹
·2-[3-(2-苯并[闳異噁唑-3-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基）苯基] 丙-2-醇； • [2-(2-苯并[〇異噁唑-3-基咪唑并[1，2-α]η比啶基）_6_氟苯 基]甲醇； •2-{3-[2-(1开·吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]η比咬-6-基]苯基}丙_ 2-醇； •2-{3-[2-(1好-吲哚_4_基）咪唑并吡啶_6_基]苯基}丙_ 2-醇； •2-{3·[2-(2·甲氧基。比。定-3-基）咪唑并[以冲比啶冬基]苯 基}丙-2-醇； 丙-2-醇； 5_基）咪唑并比啶-6·基]苯 • 2-{3·[2-(1-甲基-li/-吲哚-基}丙-2-醇； 2-[3-(2-㈣·5-基味嗤并Π，2♦比^6_基）苯基]丙冬醇; 139006.doc •27· 200944525 醇； • 2-{3-[2-(2,6-二氟。比啶-4-基）咪唑并[1，2-α]η比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； ·2-(3-{2-[1-(3-甲基丁基）-1//-°比唑-4-基]咪唑并[1，2-α]°比 啶-6-基}苯基）丙-2-醇； ·2-[3-(2-喹啉-3-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基）苯基]丙-2-醇； • {2-氟-6-[2-(1//-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基]苯基} 曱醇； • {2-氟-6-[2-(6-曱氧基。比啶-3-基）咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基] 苯基}甲醇 • {2-氟-6-[2-(3-氟吼啶-4-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基]苯基} 曱醇； • {2-氟-6-[2-(4-曱基噻吩-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯 基}曱醇； • [2-氟-6-(2-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基）苯基]甲 醇； • {2-氟-6-[2-(l/f-吲哚-4-基）咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基]苯基} 曱醇； • {2-氟-6-[2-(1//-吲哚-6-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]苯基} 曱醇； • {2-氟-6-[2-(2-甲氧基。比啶-3-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基] 苯基}甲醇； • {2-氟-6-[2-(4-曱基噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]η比啶-6-基]苯 基}曱醇； 139006.doc -28- 200944525 • {2-氟-6-[2-(l -曱基- IF-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇； • [2-氟-6-(2-喹啉-5-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]曱 醇； [2-氟-6-(2-異喹啉-5-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）苯基]曱 醇； • {2-[2-(2,6-二氟吨啶-4-基）咪唑并[1，2-β]。比啶-6-基]-6-氟 苯基}甲醇； • (2-氟-6-{2-[1-(3-曱基丁基）-1丑-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-α] 。比啶-6-基}苯基）甲醇； • {2,6-二氟-3-[2-(1//-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯 基}甲醇； • {2,6-二氟-3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇； • {2,6-二氟-3-[2-(4-曱基噻吩-2-基）咪唑并[1，2-司吡啶-6-基]苯基}曱醇； • {2,6-二氟-3-[2-(1//-吲哚-6-基）咪唑并[1,2-«]吡啶-6-基]苯 基}曱醇； • {2,6-二氟-3-[2-(2-曱氧基吡啶-3-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇； • {2,6-二氟-3-[2-(4-甲基噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]笨基}曱醇； • {2,6-二氟-3-[2-(1-甲基-1//-吲哚-5-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 139006.doc -29- 200944525 •[2,6-二氟-3-(2-喹啉-5-基咪唑并[1，2-^]吡啶_6_基）苯基
醇； 土土 T •[2,6_二氟-3-(2-異喹啉-5-基咪唑并[1，2-α]η比啶_6_基）苯 甲醇； ι •{3_[2-(2,6-二氟°比啶-4-基）咪唑并[1，2-内。比啶_6_基]_2 6_ 一氣本基}甲醇； • (2,6-—氟 _3-{2·[1-(3-曱基丁基）-1//- °比唑 _4_ 基]咪唑并 [1，2-α]吡啶_6_基}苯基）曱醇； •烙第三丁基-5_[6-(2,4-二氟-3-羥基曱基笨基）咪唑并以，2_ α]吡啶-2-基]菸鹼醯胺。 根據本發明，通式⑴之化合物可根據流程1中所述之方 法來製備。
R4 = H 'ΐϊ"
X 路獲g νη2
(VI) 去保護
路徑 C Pd1Q) R[W (X)
本發明化合物可根據流程1(路徑A)製備，其可例如根據 139006.doc •30- 200944525 由 A. Gueiffier在//Wv· CTnw. Jcia 2001，84，3610-3615 中所 述之方法，藉助於通式（IV)之咪唑并吡啶（其中尺及以如上 文所定義且y表示鹵素原子或硼衍生物）與通式（VII)之衍生 物（其中R2、R3、R4及X如上文所定義且若γ表示函素原 子，則Z表示硼或錫衍生物’或若Y表示硼衍生物，則z表 示鹵素）之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應，獲得通式 (I)之化合物。 或者，本發明化合物可根據流程1 (路徑B)製備，其可例 如根據由S. Buchwald在·/·儿d 2005，127，4685中所述之 方法，藉助於通式（IX)之2-氯咪唑并。比咬（其中r、R2、 R3、R4及X如上文所定義）與通式（X)之衍生物（其中R1如上 文所定義且W表示硼或錫衍生物）之間由諸如鈀之金屬催化 的偶合反應，獲得通式（I)之化合物。 根據流程1 (路徑C)，可例如根據_由S. Buchwald在 «/•Ad 2005, 127, 4685中所述之方法，使如例如由T. Greene dans r Protective Groups in Organic Synthesis j (%7叮Tw/ersciewce)所述之通式（XI)之衍生物（其中R、 R2、R3及X如上文所定義且PG表示羥基官能基保護基）與 通式（X)之衍生物（其中R1如上文所定義且W表示硼或錫衍 生物）進行諸如鈀之金屬催化的偶合反應，獲得通式（ΧΠ) 之化合物。最後，可如例如由T. Greene在「Proieciz've Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience)中所 述，或藉由熟習此項技術者已知之任何其他方法使通式 (XII)化合物進行脫除保護基反應，獲得通式⑴之化合物。 139006.doc -31 - 200944525 或者，可根據流程1(路徑D)，由通式（XIII)之胺基吡啶 (其中R2、R3、R4及X如上文所定義，R4不為氫原子）與通 式（VI)之鹵基酮（其中R及R1如上文所定義）之間的縮合來 製備本發明之化合物，以獲得通式（I)之化合物（其中R處於 相對於咪唑并吡啶核之位置3處）。 當R4表示氫原子時，可如例如由T. Greene在 「Protective Groups in Organic Synthesis 」 (Wiley /«ierscz’ewce)中所述，或藉由熟習此項技術者已知之任何 方法，根據流程1(路徑E)，使通式（XIII)之化合物轉化為 通式（XIV)之衍生物（其中R2、R3及X如上文所定義且PG表 示羥基官能基保護基）。可使通式（XIV)之化合物與通式 (VI)之鹵基酮（其中R及R1如上文所定義）縮合，以獲得通 式（XII)之化合物（其中R處於相對於咪唑并吡啶核之位置3 處）。最後，可如例如由T. Greene在厂Growps ζ·π Orgawz’c 」（奶/ey Twierscz’ewcej 中所述，或藉由熟 習此項技術者已知之任何其他方法使通式（XII)化合物進行 脫除保護基反應，獲得通式（I)之化合物。 根據本發明，通式（I)之化合物的中間物可根據流程2中 所述之方法來製備。 139006.doc •32- 200944525
流程2
根據流程2(路徑a)，可例如根據由L. Cai在J. Mel C/zew. 2㈧7, 47料中所述之方法，藉由通式（II)之胺基 吡啶（其中R如上文所定義且Y表示i素原子或硼衍生物）與 通式（III)之鹵基酮（其中R1如上文所定義）之間的縮合來獲 得通式（IV)之化合物，以獲得通式（IV)之化合物（其中R處 於咪。全并°比σ定核之位置5、7或8處）。 或者，根據流程2(路徑b)，可藉由通式（V)之胺基吡啶 (其中Y表示鹵素原子或硼衍生物）與通式（VI)之鹵基酮（其 中R及R1如上文所定義）之間的縮合來獲得通式（IV)之化合 物，以獲得通式（IV)之化合物（其中R處於咪唑并吡啶核之 位置3處）。 根據流程2(路徑c)，可藉助於受保護基R'保護之通式 (Va)或（Vb)之胺基吼咬（其中Y表示鹵素原子或硼衍生物）與 通式（VII)之衍生物（其中R2、R3及X如上文所定義，R6表 示R4(化合物Xllla及Xlllb)或羥基官能基保護基PG(化合物 XIV)且若Y表示鹵素，則Z表示硼或錫衍生物，或若Y表示 139006.doc •33- 200944525 硼衍生物，則z表示i素）之間由諸如鈀之金屬催化的偶合 反應來獲得通式（Xllla)、（Xlllb)或（XIV)之化合物。 根據流程2(路徑d)，可例如根據由C. Townsend在办《· Comm抓· 1997, 27, 1763-1765中所述之方法，由通式（II)之 化合物獲得通式（VIII)之化合物。可例如根據由A. GueiffierS^f/e/v. C/h'w· Jc/a 2001, 84，3610-3615 中所述之 方法，藉助於通式（VIII)之咪唑并吡啶（其中R如上文所定 義且Y表示鹵素原子或硼衍生物）與通式（VII)之衍生物（其 中R2、R3及X如上文所定義，R6表示R4基團或保護基PG 且若Y表示鹵素原子，則Z表示硼或錫衍生物，或若Y表示 硼衍生物，則Z表示_素）之間由諸如鈀之金屬催化的偶合 反應獲得通式（IX)或（XI)之化合物（其中R、R2、R3及X如 上文所定義且R6表示R4基團（化合物IX)或保護基PG(化合 物 XI))。 一般而言，需要時及必要時可使上述中間物在上述流程 中所述之任何反應之前及/或之後進行熟習此項技術者已 知之任何保護/脫除保護反應。 必要時及需要時可使式（I)產物以任何順序進行熟習此項 技術者已知之任何反應，以便轉化為其他式（I)產物。 以實例說明反應，可提及：酸官能基之酯化或醯胺化的 反應、胺曱醯基化反應、酯官能基水解反應、使羥基官能 基轉化為烷氧基官能基之反應、由過渡金屬催化之偶合反 應、保護反應性官能基之反應、移除受保護反應性官能基 可承載之保護基的反應、與無機酸或有機酸或與驗獲得相 139006.doc -34- 200944525 應鹽之成鹽反應、使外消旋形式拆分為對映異構體之反 應適备時，由此獲得之該等式（I)產物呈所有可能外消 旋、對映異構及非對映異構形式。 、在抓％ 1及2中，當未描述製備起始化合物及反應物之方 法時，該等起始化合物及該等反應物可購得或在文獻中描 述，或可根據其中所述或熟習此項技術者所已知之方法來 製備。 根據其態樣中之另一者，本發明之標的物亦為式（vm_ u m)、（IX-2)、（XI-1)、（XI_2)、（ΧΙ_3)、（χι 4)、 (XHI-l)、（ΧΙΙΙ-2)、（χηΜ)、（χιν_2)及（XIV 3)之化合 物。此等化合物適用作式⑴化合物之合成中間物。
式（VIII-1)化合物可例如根據實例3中所述之方法來製 139006.doc -35- 200944525 備。在第一階段中’可在經硼衍生物取代之胺基吡啶（例 如5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）°比啶-2-基胺）與 2-溴-乙酸乙酯之間進行縮合。在第二階段中，在諸如氧氣 化磷之氣化劑存在下使該化合物進行環化及氯化反應，產 生化合物（VIII-1)。 如實例2中所述’可藉助於6-溴-2-氣咪唑并[1,2-α]吡啶 與3-(羥基曱基）苯基麵酸之間由諸如鈀之金屬催化的偶合 反應來製備式（ΙΧ-1)化合物。 如實例7中所述’可藉助於式（VIII-1)化合物與2-(3-';臭苯 基）丙-2-醇之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應來製備式 (ΙΧ-2)化合物。 如實例4中所述，可經由在諸如咪嗤之驗存在下及於諸 如四氫呋喃之溶劑中第三丁基氣二甲基矽烷對式（IX_1Mt 合物之作用來製備式（XI-1)化合物。 可如實例3中所述，藉助於（2-溴苄氧基第三丁基二甲 基矽烷與式（VIII-1)化合物之間由諸如鈀之金屬催化的偶 合反應來製備式（XI-2)化合物。 可如實例13中所述’藉助於（2-溴-6-氟苄氧基）_第三丁基 二甲基矽烷與式（VIII-1)化合物之間由諸如鈀之金屬催化 的偶合反應來製備式（XI-3)化合物。 可如實例14中所述’藉助於（3-溴-2,6-二敗节氧基第三 丁基二甲基矽烷與式（VIII-1)化合物之間由諸如鈀之金屬 催化的偶合反應來製備式（XI_4)化合物。 可如實例6中所述’藉助於5-溴-2-胺基吡啶舆蝴酸衍生 139006.doc -36- 200944525 物（例如3_(羥基甲基）苯基蝴酸）之間由諸如鈀之金屬催化 的偶合反應來製備式（XIII-1)化合物。 可如實例8中所述，藉助於5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 棚味基）°比啶-2-基胺與2-(3-溴苯基）丙-2·醇之間由諸如 妃之金屬催化的偶合反應來製備式（XIII-2)化合物。 如貫例ό中所述’可經由於諸如四氫吱喃之溶劑中、在 諸如"米°坐之鹼存在下（第三丁基氯二甲基）矽烷對式（XIII-1) 化合物之作用來製備式（XIV-1)化合物。 可如實例10中所述，藉助於5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼味基）°比啶-2-基胺與3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基 甲基）-2,4-二氟溴苯之間由諸如把之金屬催化的偶合反應 末製備式（XIV-2)化合物。 可如實例9中所述，藉助於5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧 硼咮-2-基）。比啶_2_基胺與2_(第三丁基二甲基矽烷基氧基曱 基）-3 -氟溴苯之間由諸如鈀之金屬催化的偶合反應來製備 式（XIV-3)化合物。 式（viim)、οχ-!)、（χ]；」）、（XI_2)、xm i)及（χιν ι) 之化合物係以粉末或油狀物之形式、以鹼或鹽之形式製 備。表1給出此等中間物之一些物理化學資料。 表1 編號 H NMR (DMSO-d6, δ ppm); M+H; Mp (VIII-1) /TV 1、 1.35(m，12H);7.4(d，lH);7.5(d，lH);8.1(S，lH)r^lTTiir M+H=279;Mp=115-12(TC。 ’’ UA-1) /τν 〇\ '~~~ 4.6 (d，2H); 5.3 (t，1H); 7.35 至7.75 (m, 6H); 8.1 (s, 1H); 8.851ΓΪ1Γ M+H=259。 叫， 1_5 (s，6H); 5.1 (s，1H); 7.45 (m，1H); 7.55 (m，2H); 7.6至7.7 (m 2取ΥΓ (s，1H); 8.05 (s，1H); 8.85 (s，1H)。 ’ ’ . 139006.doc -37- 200944525 (XI-1) 0.10 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 4.79 (s, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.55 J.7.67 (m, 5H); 8.05 (s，1H); 8.84 (t, 1H); M+H=373; Mp=120-123°C。 (XI-2) (CDC13): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 7.155.7.55 (m, 7H); 8.15 (s, 1H); M+H=373。 (XI-3) (CDC13): 0 (s，6H); 0.85 (s，9H); 4.5 (s, 2H); 7.05至7.1 (m, 2H); 7.25至7.3 (m，2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (s，1H); 8.3 (s，1H)。M+H=39卜 (XI-4) 0·0 (s，6H); 0.8 (s，9H); 4.7 (s，2H); 7.15 (t, 1H); 7.4 (d，1H); 7.5至7.6 (m， 2H); 8.0 (s，1H); 8.65 (s, 1H)。M+H=409。 (XIII-1) 4.55 (d，2H); 5.2 (t, 1H); 6.05 (s，2H); 6.55 (d，lH); 7.2 (d, 1H); 7.3至7.55 (m，3H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s，1H); M+H=201。 (XIII-2) 1.45 (s，6H); 5.0 (s，1H); 6.0 (s, 2H); 6.55 (d，1H); 7.3至7.4 (m，3H); 7.65 (s，1H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s, 1H)。M+H=229。 (XIV-1) 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t，1H); 7_43 (d，1H); 7.47 (s，1H); 7.66 (dd，1H); 8.21 (d，1H)。 M+H=315;Mp=82-84〇C > (XIV-2) 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.35至7.45 (m，2H); 8.0 (s，1H)。M+H=351。 (XIV-3) 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.055.7.15 (m，2H); 7.3至7.4 (m，1H); 7.45至7.5 (m，1H); 8.0 (d，1H)。M+H=333。 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之某些化合物的製備。此等實 例為非限制性的且僅說明本發明。所例示之化合物的編號 請參考下文表格中所給出之彼等編號，其說明根據本發明 之一些化合物的化學結構及物理性質。 化合物之命名係基於Autonom軟體而建立。 實例1 ·· 6-(3-第三丁氧基甲基苯基）_2_(吡啶_3_基）咪唑并 [1，2-«]吡啶鹽酸鹽（1:2)(表格之化合物3) 1.1 iV-[5-(3-第三丁氧基甲基苯基）吼咬_2_基]乙酿胺 於氬氣流下，將1.0 g #-(5-溴》比咬-2-基）乙醯胺、967 mg 3-(第三丁氧基甲基）笨基g明酸及269叫肆（三苯基膦）鈀 置於含有預先脫氣之30 ml二曱氧基乙烷及15 ml 2 Μ碳酸 鈉溶液的圓底燒瓶中。將該混合物於9〇。〇下加熱15小時。 冷卻後’於減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物在二氣曱烷 139006.doc -38- 200944525 與水之間分溶，將有機相分離且經硫酸鈉乾燥，並於減壓 下濃縮遽液。接著藉由石夕膠層析法純化殘餘物用二氣甲 炫/甲醇混合物進行溶離。用乙驗濕磨所得固冑，藉由過 濾回收且接著乾燥。獲得10 g化合物。 4 NMR光譜（DMSO_d6, δ，以 ppm計）：【4 (s, 9H); 2 3 (s， 3H); 4.55 (s, 2H)； 7.45.7.55 (m, 3H); 7.6 (s, 1H); 8.05 (m, lH);8.2M.4(m，2H);8.55(m，lH)〇M+H=299。 1.2 5-(3-第二丁氧基甲基苯基）0比咬_2基胺 β 將於2 ml乙醇及2 ml水中之559 mg氫氧化鈉置於含有695 mg iV-[5-(3-第三丁氧基甲基苯基）吡啶_2_基]乙醯胺之圓底 燒瓶中。向其中添加1 ml水及i ml乙醇且將混合物於溶劑 回流下加熱1小時。冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物。 使殘餘物在二氣曱烷與水之間分溶且接著將有機相分離， 經硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘 物，用一氯甲烧/曱醇混合物進行溶離。獲得487 mg化合 ©物。 H NMR光 sf^(DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.25 (s，9H); 4.45 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d，1H); 7.5 (s，1H); 7.7 (m, 1H); 8.25 (s, 1H)。 M+H=257。 1.3 6-(3-第三丁氧基甲基苯基）_2-吼咬基味吐并【i，2_0】 吡啶 將於15 ml正丙醇中之487 mg 5-(3-第三丁氧基曱基苯基） °比唆-2-基胺（根據實例1.2中所述之方案獲得）及380 mg 2- 139006.doc •39· 200944525 。添加223 mg碳酸氫
獲得128 mg化合物。 溴-1-吡啶-3-基乙酮置於圓底燒瓶中。； 納。將反應混合物於80〇C下加熱24小時 溫度且於減壓下濃縮。使殘餘物在水」 M+H=358 ° 1.4 6-(3·第二丁氧基甲基苯基）_2 (吼啶_3基）咪唑并口，】-^ 吡啶盥酸鹽（1:2) 將121 mg 6-(3-第三丁氧基甲基苯基）_2_吡啶_3_基咪唑 并[1，2-司"比咬懸浮於中5 ml二氯曱烷中；在攪拌下向其中 逐滴添加7.48 ml鹽酸於2-丙醇中之o.i n溶液。於減壓下 濃縮混合物。用乙醚濕磨所得固體，藉由過濾回收且於 40°C下於減壓下烘乾。接著於周圍溫度下使固體溶解於最 少異丙醇中且接著使用異丙醚使其再沈澱。藉由過濾回收 所形成之沈澱物（於冰箱中3 h後），用戊烷洗滌且接著於 5 0°C下於減壓下烘乾。獲得60 mg化合物。
Mp=220-222°C。WnMR 光譜（DMSO-d6, δ,以 ppm 計）：13 (8,911);4.5(8,211);7.45((1，111);7.55(1,1印；7.65至7.75 (m, 2H); 7.85 至 8.0 (m，2H); 8.05 (d, 1H); 8.75 至 8·90 (m， 3H); 9.15 (s，1H); 9.4 (s，1H)。M+H=358。 例2 :【3-(2-喹啉-3-基咪唑并【1，2-α】哺啶-6-基）苯基】甲醇鹽 酸鹽（1:2)(表格之化合物5) 2.1 6-溴-3丑-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-酮 139006.doc -40· 200944525 將於5.8 ml 2-溴乙酸乙酯中之3〇 g 5_溴。比咬_2_基胺置 於圓底燒瓶中且於周圍溫度下攪拌48 h。形成沈澱物，且 藉由過濾回收，用乙醚洗滌且於減壓下烘乾。接著使固體 溶解於50 ml乙醇中，且向其中添加2.18 g碳酸氫鈉。將反 應混合物於溶劑回流下加熱5 h，冷卻至周圍溫度，且接 著於減壓下濃縮。使所得殘餘物在水與二氯曱烷之間分溶 且將有機相分離，乾燥並於減壓下濃縮。獲得1 ·46 g化合 物，將其按原樣用於隨後階段中。 ® M+H=214。 2.2 6-溴-2-氣味唾并吼咬 將1·4 g 6-溴-3丑-咪唑并njw]吡啶_2__於5 ml p〇ci3中 之混合物於105°C下加熱2小時且接著冷卻至周圍溫度並於 減壓下濃縮。使殘餘物在水與二氣曱烷之間分溶且添加 30% NH4〇H水溶液直至獲得鹼性pH值。接著將有機相分 離，經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。接著藉由矽膠層析法 ❹ 純化殘餘物，用二氯曱烷/甲醇混合物進行溶離。獲得76〇 mg化合物。 A NMR 光譜（DMSO_d6, δ，以 ppm 計）：7 35 (d, 1H); 755 " (m, 2H)·’ 8.3 (s，1H)。M+H=232。 2.3 [3-(2-氣咪唑并[l，2-ii】nb啶-6-基）苯基]甲醇 在圓底燒瓶中’將760 mg 6-漠-2-氣咪唑并^^]吡咬 置於25 ml甲苯及8 ml乙醇中且用氬氣使混合物脫氣⑺ min。添加230 mg肆（二笨基鱗）把後’將混合物於周圍溫 度下授拌5 min且接著添加650 mg 3-(羥基甲基）_苯基蝴酸 139006.doc 41 200944525 及8 ml 2 Μ碳酸鈉溶液。將反應混合物於8〇〇c下加熱丨6 h 且接著冷#至周圍溫度並於減壓下濃縮。使殘餘物在水與 乙酸乙S曰之間分溶且將有機相分離’經硫酸鎂乾燥並於減 壓下濃縮。藉由石夕膠層析法純化所得油狀物，用庚院/乙 酸乙酯混合物進行溶離。獲得55〇 mgt合物。 H NMR 光谱（DMSO-d6, δ，以 ppm 計）：4.6 (d, 2H); 5.3 (t， 1H); 7·35 至 7.75 (m，6H); 81 (s，1H); 8 85 (s, ih)。 M+H=259。 2.4【3-[2-(啥琳-3-基）味唑并啦咬_6基】苯基】甲醇 在雙螺桿反應器中，將55〇 mg [3_(2_氯咪唑并吡 啶-6-基）苯基]曱醇、55〇 mg 3_喹啉g朋酸、7〇 mg 2_二環己 基膦基-2,6-一甲氧基聯苯及9〇〇 mg κ3ρ〇4置於8 無水甲苯中。封閉該反應器且於115°C下進行加熱i6 h。 冷卻後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用二氣曱烷沖 洗。用NaCl飽和溶液洗滌有機相，且接著分離，乾燥並於 減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用二氯甲烷/ 甲醇混合物進行溶離。獲得9〇爪以匕合物。 5 1 〇 2.5【3-【2-(喹啉-3-基）咪唑并吡啶基】苯基】甲醇鹽 酸鹽（1:2) 使90 mg [3_[(2_喹啉_3_基）咪唑并比啶_6·基]苯基] 甲醇於二氣甲烷及甲醇中之溶液穿過燒結玻璃且接著將 5.2 ml鹽酸於異丙醇中之〇1 N溶液添加至濾液中。形成沈 澱物，且藉由過濾收集並用乙醚洗滌。接著於周圍溫度下 139006.doc •42· 200944525 用最小量之曱醇使固體溶解且接著用乙醚溶解。藉由過濾 回收該沈澱物且於減壓下烘乾。獲得66 mg化合物。 Mp=279-281°C。4 NMR 光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）: 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.2 (m, 2H); 8.95 (s，1H); 9.15 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 9.6 (s，1H)。 M+H=445。 Ο Ο 實例3 : [2-[2-(呋喃-3-基）咪唑并吡啶-6-基】苯基]甲 醇鹽酸鹽（1:1)(表格之化合物12) 3.1 [2-亞胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-2好- 吡啶-1-基]乙睃乙酯氫溴酸鹽 將於7.6 ml 2-溴乙酸乙酯中之5.0 g 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶-2-基胺置於圓底燒瓶中且將混 合物於周圍溫度下攪拌20 h。形成沈澱物，且藉由過濾回 收，用乙醚及接著用乙醇洗滌並於減壓下烘乾。獲得8.78 g 化合物。 4 NMR 光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.3 (m，15H); 4.1 至 4.25 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.0 (s，1H)。M+H=388。 3.2 2-氣-6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2-基）咪唑并 [1，2-έΐ】咬 在圓底燒瓶中，將根據3.1中所述之方案獲得的8 78 g化 合物置於中20 ml POCU中。將反應混合物於i〇5〇c下加熱 16 h ’冷卻至周圍溫度且於減壓下濃縮。使殘餘物於〇<t 139006.doc -43· 200944525 下在二氣曱烷與水之間分溶，且添加3〇% NH4〇H水溶液直 至獲得鹼性pH值。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於減壓 下濃縮。獲得4.3 g化合物。
Mp=115-120°C。NMR 光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）: 1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.85 (s, 1H)。M+H=279。 3·3 (2-溴苄氧基）第三丁基二甲基矽烷 將2.0 g (2-溴苯基）甲醇置於圓底燒瓶中且溶解於1〇〇 ml 四氫呋喃中。向其中添加U g li/-咪唑，隨後添加2 1 g氣 化第二丁基二曱基石夕院’且將混合物於周圍溫度下授拌48 小時。接著用水水解反應混合物，且將已用乙酸乙酯萃取 之有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠 層析法純化所得殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混合物進行溶 離。獲得2.66 g化合物。 4 NMR 光譜（CDC13, δ，以 ppm 計）：0 (s，6H); 0.8 (s, 9H); 4.6 (s, 2H); 6·95 (m，1H); 7.2 (m，1H); 7.35 至 7.45 (m, 2H)。M+H=302。 3.4 6-【2-[(第三丁基二甲基矽烷基）氧基甲基】苯基_2-氣咪 唑并[1，2-<1】吡啶 將450 mg (2-溴苄氧基）-第三丁基二甲基矽烷、500 mg 2-氣-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）咪唑并[1,2-α] °比咬及1.46 g碳酸铯溶解於8 ml四氫吱"南及1 mi水中。用 氬氣使混合物脫氣1〇 min ’添加110 mg [1,1'-雙（二苯基·膦 基）-二茂鐵]二氯鈀且將混合物於溶劑回流下加熱1 6小時。 139006.doc -44- 200944525 冷卻後，用水水解反應混合物，且將已用二氯甲烷萃取之 有機相分離’乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化 所得油狀物，用庚烷/乙酸乙酯混合物進行溶離。獲得26〇 化合物。 4 NMR 光譜（CDC13, δ，以 ppm計）：〇 (s，6H); 〇 85 (s, 9H); 4.5 (s，2H); 7.15至 7.55 (m，7H); 8.15 (s，1H) e M+H=373。 3.5 6-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基）氧基甲基】苯基]2 (呋 喃-3-基）咪嗤并[ι，2-<ϊ】《*咬 將3 mg乙酸鈀、11 mg 2-(二環己基）膦基_2ι，6，_二甲氧 基_1，1’-聯苯、270 mg Κ3Ρ04、110 mg 3_呋喃蝴酸及數滴 乙醇置於含有於氬氣流下預先脫氣之240 mg 6-[2-[(第三丁 基二甲基矽烷基）氧基甲基]苯基]-2-氯咪唑并[^义]。比啶於 2 ml甲苯中之混合物的反應器中。封閉該反應器且於 115°C下進行加熱16 h。冷卻後，將反應混合物經由矽藻 土過濾，用二氯甲烷洗滌且接著於減壓下濃縮。藉由石夕膠 層析法純化殘餘物，用二氣甲烷/曱醇混合物進行溶離。 獲得258 mg化合物。 NMR光譜（CDC13，δ，以 ppm計）：0 (s，6H); 0.85 (s，9H); 4.55 (s，2H); 6.75 (m, 1H); 7·1 至 7.6 (m，8H); 7.95 (s，1H); 8.15 (s，1H)。M+H=405。 3.6【2-【2-(吱味-3-基）味嗤并【1，2-“】1»比咬-6-基]苯基]甲醇 將於6 ml四氫呋喃中之250 mg 6-[2-[(第三丁基二曱基矽 烧基氧基）甲基]苯基]-2-(吱喃-3-基）味°圭并[l,2-a]nt咬置於 圓底燒瓶中，且向其中添加320 mg氟化四丁基銨。將反應 139006.doc -45- 200944525 混合物於周圍溫度下攪拌48 h且於減壓下濃縮。藉由石夕膠 層析法純化殘餘物，用二氯曱烷/甲醇混合物進行溶離。 獲得156 mg化合物。 M+H=291 〇 3.7 [2-(2-(呋味-3-基）咪唑并[[2-«]吼啶-6-基）苯基】甲醇鹽 睃鹽（1:1) 將156 mg [2-(2-呋喃-3-基咪唑并[1,2-α]吡啶_6_基）苯基] 曱醇懸浮於二氣甲烧中；向其中逐滴添加5.4 mi鹽酸於異 丙醇中之0.1 N溶液，且將混合物於周圍溫度下攪拌。接 著於減壓下濃縮反應混合物。使殘餘固體溶解於乙醚中且 藉由過濾回收沈澱物’用乙醚洗滌且於減壓下烘乾。
Mp=205-208t：。丨H NMR 光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計 4.45 (s，2H); 7.1 (m，1H); 7.4 (m, 1H); 7.45 (t，1H); 7.5 (t， lH);7.65(d，lH);7.9至8·0(m，3H);8.45(s,lH);8.55(s， 1H); 8.95 (s，1H)。M+H=327。 實例4 : {3·【2-(1丑-吲哚-6-基）味唑并比啶-6-基】苯 基}甲醇鹽酸鹽（1:1)(表格之化合物33) 4.1 (5-溴-2-亞胺基-1好_吡啶•基）乙酸乙酯氫溴酸鹽 藉由執行如實例3.1中之方法且使用5 0 g 5_溴吡啶_2_基 胺及9.6 ml 2-溴乙酸乙酯’獲得9.56 g化合物。 H NMR光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.3 (t, 3H); 4.25 (q 2H); 5.15 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.45 (s, iH); 8.95 (s，1H); M+H=341 o 4.2 6-演-2-氣味也并[l，2-fl]ejt咬 139006.doc -46- 200944525 藉由執行如實例3.2中之方法，由9.5 g (5-漠·2_亞胺基_ :广比咬小基）乙酸乙醋氫漠酸鹽及3〇 ml P〇Cl3起始，獲 付6·7 g 6-漢-2-氯。米唾并Π，2_β]π比咬。藉由石夕膠層析法純 化化。物’用庚燒，乙酸乙醋混合物進行溶離。獲得5.97 g 化合物。 MP=155 -159°C。lH NMR 光譜（CDCl3, §，以啊計）：7 μ (d，1H); 7·45 至 7·6 (m，2H); 8.3 (s，1H); M+H=232。 e
4·3 6-[3-[(第二丁基二甲基矽烷基氧基）曱基】苯基]氯咪 嗤并[1，2-α]π比咬 將於220 ml四氫呋喃中之根據實例2 3中所述之方案獲得 的5.7 g [3-(2-氯咪唑并比啶_6_基）苯基]甲醇置於圓 底燒瓶中，且接著添加1.95 g Ι/f-味η坐及3.65 g第三丁基二 甲基石夕烧並將混合物於周圍溫度下搜拌48小時。接著用 150 ml水水解反應混合物，且將已用乙酸乙酯萃取之有機 相分離’經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法 純化殘餘固體’用庚烧/乙酸乙酯混合物進行溶離。獲得 6.1 g化合物。 4 NMR光譜（CDC13，δ，以 ppm計）：0.10 (s，6H); 0.92 (s， 911);4.79(3,211);7.37({1，111);7.55至7.67(111,51^;8.05 (s，1H); 8.84 (t，1H)。Mp=120-123°C。M+H=373。 4.4 6-[3-【（第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基】苯基卜2-(1丑-0弓丨嗓-6-基）味吐并【l，2-fl]»比咬 將於2 ml曱苯中之200 mg 6-[3_[(第三丁基二曱基矽烷基 氧基）甲基]苯基]-2-氯咪唑并[1，2-α]。比啶置於反應器中且於 139006.doc -47- 200944525 或氣流下脫氣10 min ’且接著添加3 mg乙酸纪、11 mg 2-(二環己基）膦基-2·,6’-二甲氧基]，^聯苯 、110 mg 6-fl弓I 0朵 酉明酸、230 mg IPO4及數滴乙醇。封閉該反應器且於 115 °C下進行加熱16 h。冷卻後，於減壓下濃縮反應混合 物且接著藉由矽膠層析法純化所得殘餘物，用庚烷/乙酸 乙酯混合物進行溶離。獲得i 8〇 mg化合物。 4 NMR 光譜（CDC13, δ,以 ρρηι 計）：0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.7(3,211);6.4(111,111);7.1(111，111);7.2至7.35(111，411); 7.4 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.15 (s, 1H) 8.35 (m, 1H) 11.5 (s, 1H); M+H=454。 4.5 {3-[2-(1/^-吲哚-6-基）咪唑并啶_6_基】苯基j 甲醇 將210 mg敦化四丁基録引入含有於4 ml四氯咬喃中之 180 mg 6-[3-[(第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基]苯基]_2_ (1//-吲哚·6·基）咪唑并[ΐ，2-α]吡啶的圓底燒瓶中。將反應 混合物於周圍溫度下攪拌48 h且於減壓下濃縮。藉由碎膠 層析法純化殘餘物’用二氣甲烷/曱醇混合物進行溶離。 獲付117 mg化合物。 H NMR光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：4.65 (d，2H); 5.3 (t 111);6.5(111，111);7.4(111,211);7.5(1，111);7.6至7.75(111, 6H); 8.1 (s，1H); 8.4 (s, 1H); 8·9 (s，1H); 11_2 (s，iH)。 M+H=340 ° 4.6 {3-【2-(l丑-吲哚-6-基）咪唑并[l，2-a]咐•啶·6-基】苯基}甲 酵鹽酸鹽（1:1) 139006.doc -48 - 200944525 將110 mg {3_[2仙引嗓·6-基）咪。坐并π，2__咬-6_基] 苯基}甲㈣浮於二氯甲烧及甲醇中；向其中逐滴添加3.2 ml鹽酸於異丙醇中之〇.1出容汸 ^ 、* /合夜。接著於減壓下濃縮反應 混合物。將殘餘固體溶解於7 I t 瓶合解於乙醚中，且藉由過濾回收沈澱 物並於減壓下烘乾。
❹ MP=251-254°C。iH NMR 光譜（DMS〇_d6, s，以 ppm 計）: 4.65 (s, 2H), 6.55 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.65 (d5 1H); 7.7 (d, 1H); 7.75 (m, 2H)； 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.25 (d，1H); 8.7 (s，1H); 9.25 (s，ih); 11.6 (s, 1H)。 M+H=376 〇 實例5 : [3-[2-(苯并呋喃_3_基）咪唑并姑啶_6基]苯 基]甲醇（表格之化合物23) 5.1 2-(苯并呋喃-3-基）·6-溴咪唑并吼啶 在玻璃管中，將250 mg 1-(苯并呋喃_3_基）_2_溴乙酮、 181 mg 5-溴η比"定-2-基胺及1〇5 mg碳酸氫納溶解於15 ml正 丙醇中。封閉該管且於80。(：下加熱20 h。冷卻後，添加20 ml水且將反應混合物於周圍溫度下攪拌1小時。形成沈澱 物’且藉由過濾回收’用水及接著用二異丙醚洗滌，並在 乾燥器中於減壓下乾燥。獲得250 mg化合物。 Mp=151-153°C。1HNMR(DMSO-d6，δ，以ppm計）：7.31至 7.43(111，3印；7.53至7.68(111，211);8.15(111，出）；8.42(3, 1H); 8.50 (s，1H); 8.87 (m，1H)。M+H=314。 5.2 [3-(2-(苯并咬喃_3_基）味吐并[ΐ，2-α】"Λ咬-6-基）苯基】 甲醇 139006.doc •49- 200944525 將100 mg 2-(苯并呋喃-3-基）-6-溴咪唑并[1，2-α]η比啶、 73 mg 3-(羥基甲基）苯基_酸及u mg肆（三苯基膦）鈀置於 微波管中。向其中添加2 ml乙腈、2 ml曱苯及1.5 ml 2 Μ碳 酸納溶液。將該管置於微波裝置中且於l50°c下照射15 min。將有機相分離，乾燥，且接著於減壓下濃縮。用3 ml二氣曱烷溶解油性殘餘物且濕磨1小時。藉由過濾回收 沈澱物，用二異丙醚洗滌且在乾燥器中於減壓下乾燥。獲 得44 mg化合物。
Mp=150-152°C。1h NMR (DMSO-d6, δ,以 ppm計）：4.6 (d， 211);5.25(1，111);7.25至7.75(111，911);8.2(111，111);8.45(8, 1H); 8.5 (s，1H); 8.9 (t，1H)。M+H=341。 實例6 : [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[ι，2-α]吡啶-6-基）苯 基]甲醇鹽酸鹽（1:1)(表格之化合物31) 6.1 [3-(6-胺基咬-3·基）苯基】甲醇 將2.0 g肆（三笨基膦）鈀及75 ml 2 Μ碳酸鈉溶液添加至含 有預先脫氣之5.0 g 5-溴吡啶-2-基胺及5.7 g 3-(羥基甲基） 苯基_酸於140 ml曱苯及70 ml乙醇中之溶液的圓底燒槪 中。將混合物於8 0 C下加熱1 6 h。冷卻後，於減壓下濃縮 反應混合物。使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機 相分離，乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘 物，用一氣曱烧/曱醇混合物進行溶離。獲得4 99 g化合 物。 ]H NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：4 55 (d，2H); 5.2 (t, 1H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d,lH); 7.2 (d, 1H); 7.3J.7.55 (m, 139006.doc •50- 200944525 3H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s, 1H); M+H=201。 6.2 5-丨3-(第三丁基二曱基矽烷基氧基甲基）苯基】吼啶_2_ 基胺 將4.99 g [3-(6-胺基吡啶-3-基）苯基]曱醇置於圓底燒瓶 中且溶解於240 ml四氫呋喃中。向其中添加2 2 g i开-咪 唑，隨後添加4.51 g氯化第三丁基二甲基矽烷，且將混合 物於周圍溫度下攪拌48小時。接著用水水解反應混合物， 且將已用乙酸乙酯萃取之有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於 減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化所得殘餘物，用庚烷/ 乙酸乙酯混合物進行溶離。獲得7〇 g化合物。 H NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：0.09 (s，6H); 〇 91 (s， 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, 1H); 8.21 (d，1H)。M+H=315 ; Μρ=82-84。。。 6.3 6-[3·(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]3曱基_ 2-噻吩-2-基咪唑并[i，2-tf】咣啶 在玻璃管中，將280 mg 5-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基甲基）本基]。比。定-2-基胺、390 mg 2-溴-1-。塞吩-2-基丙_ι_ 酮及190 mg碳酸氫鈉溶解於5⑹乙醇中。封閉該管且於 lOOt下加熱20 h。冷卻後，於減壓下濃縮混合物。藉由 石夕膠層析法純化殘餘物’用庚烷/乙酸乙酯混合物進行溶 離。獲得260 mg化合物。 4 NMR 光譜（CDC13, δ，以 ppm 計）：〇 (s，6H); 〇 85 (s, 9H); 2.6(3,311);4.7(3,2^1);7(111，111);7.2至7.6(111，811);7.45 139006.doc -51 - 200944525 (s，1H); 7.9 (s，1H) ; M+H=435。 6·4 [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并丨ΐ，2_α】吡啶_6_基）苯基] 甲醇 將3 10 mg氟化四丁基銨引入含有於6 ml四氫呋喃中之 260 mg 6-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]_3_曱 基-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-α]吡啶的圓底燒瓶中。將反應 混合物於周圍溫度下攪拌48 h且於減壓下濃縮。藉由矽膠 層析法純化殘餘物’用二氯甲烷/曱醇混合物進行溶離。 獲得140 mg化合物。M+H=321。 6.5 [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[ι，2-α]吡啶_6_基）苯基] 甲醇里酸鹽（1:1) 將140 mg [3-(3-甲基-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2_4吡啶_6_ 基）苯基]曱醇懸浮於二氣甲烷及甲醇中；向其中逐滴添加 3.2 ml鹽酸於異丙醇中之n N溶液。接著於減壓下濃縮反 應混合物。將殘餘固體溶解於乙醚中’且藉由過濾回收沈 澱物並於減壓下烘乾。獲得150 mgt合物。 H NMR 光譜（DMSO-d6，δ，以 ppm 計）：2.85 (s，3H); 4.75 (s, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8·95 (s，1H) ; M+H=321 ; Mp=279-283°C。 實例7 · 2-{3-[2-(lH-吲哚-6-基）咪唑并【Ha]吡啶_6_基]苯 基}丙-2-醇（表格之化合物47) 7，1 2-(3-溴苯基）丙酵 於氬氣流下，將6·5 g 3-溴苯乙酮置於圓底燒瓶中且溶 139006.doc •52- 200944525 -解於544 ml乙醚及272 ml四氫呋喃中。使用冰浴使混合物 冷卻至0°C，且向其中逐滴添加1 〇〇 ml溴化曱基鎂於二丁 基乙醚中之1 Μ溶液。將混合物於0°C下攪拌1 h且添加400 ml氣化銨飽和水溶液。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥且於 減壓下濃縮。獲得10.0 g化合物。1H NMR (DMSO-d6，δ， 以 ppm計）：1.45 (s, 6H); 5.15 (s，1H); 7.25 (t，1H); 7.4 (d， 1H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (s，1H)。
❹ 7·2 2-[3-(2·氣咪唑并[ι，2-α】吨咬-6-基）-苯基】丙_2-醇 將85.5 ml四氫呋喃及9.5 ml水置於圓底燒瓶中，用氬氣 使混合物脫氣10 min，且依次添加71中獲得之5 8 g化合 物3.2中獲知之4.48 g 2-氯-6·(4,4,5,5-四甲基_ι，2,3-二氧 ^ ^ . 20.35 g^^lfe^O.85 g [1，1’_雙（二苯基膦基）_二茂 、 〜口 w 々ς ^ ΜΛ. 口南 回流下搜拌2小時。冷卻至周圍溫度後，於減壓下蒸發 出溶劑。使殘餘物在水與乙酸乙醋之間分溶。接著將用氯 化納飽和溶液洗務兩次之有機相經硫_乾燥且於減壓下 '濃縮。藉由石夕膠層析法純化所得殘餘物，用二氯甲烷/乙 酸乙酯混合物進行溶離。用_ 用一異丙醚濕磨所得固體，藉由 過遽回收，且接著於減壓 戟靨卜认乾。獲得2.31 g化合物。 NMR (DMSO-d6 S 、， ， 6, δ,以 PPm計）：1>5 (s, 6H); 5 7.45 (m，1H); 7.55 2HV 7 … (m，2H)，7.6至7.7 (m 8.05 (s，1H); 8·85 (s 1H)。 ； 7·3 吲哚·6_基）咪 丙-2-醇 139006.doc -53- 200944525 將4 mg乙酸鈀、14 mg 2-(二環己基）膦基-2，，6，-二曱氧 基_1，1'-聯苯、175 mg吲哚-6-賴酸、355 mg K3P〇4及數滴 乙醇置於含有於氬氣流下預先脫氣之7.2中獲得之250 mg 化合物於3· 1 ml無水甲笨中之混合物的反應器中。封閉該 反應器且於115°C下進行加熱16小時。冷卻後，將反應混 合物經由矽藻土過濾且接著於減壓下濃縮。藉由矽膠層析 法純化所得殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混合物進行溶離。 獲得 210 mg 化合物。Mp=203-204°C。 4 NMR (DMSO-d6，δ，以 ρριη計）：1.55 (s, 6H); 5.1 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.4J.7.75 (m, 8H); 7.85 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.4 (s，1H); 8.85 (s, 1H); 11.2 (s，1H)。 實例8 : 2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并吡啶_6_基）苯基】 丙-2-醇（表格之化合物49) 8.1 2-[3-(6-胺基吼咬_3_基）苯基]丙_2•醇 於氬氣流下，將以下各物置於圓底燒瓶中：階段7. i中 獲得之9.0 g化合物、11.05 g 5_(4,4,5,5_四曱基-Hi二氧 硼咮-2-基）吡啶-2-基胺、83.7 ml 2 Μ碳酸鈉溶液及17〇 g 肆（三苯基膦）鈀，且溶解於523 ml #，沁二甲基甲醯胺中。 將混合物於80°C下加熱i h。冷卻至周圍溫度後，將} ^乙 酸乙酯添加至反應介質中，將其經由矽藻土過濾。接著將 有機相分離，用氣化鈉飽和溶液洗滌3次，經硫酸鎂乾燥 且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用二氯甲 烷/甲醇混合物進行溶離。由二異丙醚濕磨所得固體，藉 由過濾回收且接著於減壓下烘乾。獲得2 35 g化合物。 139006.doc -54- 200944525 H NMR (DMSO-d6，δ，以卩卩瓜計）：145 (s，6H); 5 〇 (s， 1H); 6.0 (s，2H); 6.55 (d，1H); 7.3至 7·4 (m, 3H); 7.65 (s， 1H); 7.7 (d，1H); 8.25 (s，iH)。 8.2 2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并丨吡啶·6_基）苯基】丙_2_ 醇（表格之化合物49) 將58 mg(0.7 mmol)碳酸氫鈉稱量至微波管中。向其中添 加8.1中獲得之57 mg(〇.25 mmol)化合物於2 ml丙-1-醇中之 浴液’隨後添加92 mg(〇.375 mmol)2-漠塞吩基_3_基）乙 酮於1 ml丙-1-醇中之溶液。密封該管且接著於8〇<t下攪拌 16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，向其中添加2〇〇 mg負載於一氧化石夕上之丙硫醇（Bi〇tage Si-Thiol)，且將混 合物於周圍溫度下攪拌6 h並接著過濾。用2 ml丙-1-醇將 殘餘物洗滌兩次，且接著蒸發濾液並藉由層析法純化。獲 得34.2 mg化合物。 NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.5 (s, 6H); 5.1 (s，1H); 7.45 (t，1H); 7.5 至 7.55 (m, 2H); 7·6至 7.7 (m，4H); 7.8 (s， 1H); 7.95 (d，1H); 8.3 (s，1H); 8.9 (s，1H)。M+H=335。 實例9 : [2-(2-苯并噻唑_2·基咪唑并【1，2-<|]吡啶-6-基）-6-氟 苯基】曱醇（表格之化合物69) 9.1 (2-溴-6-氟苯基）甲酵 將20.0 g(0.098 mol)2-溴-6-氟苯曱醛溶解於500 ml甲醇 中且於冰’谷中冷卻；接著向其中逐份添加3.72 g(〇.〇98 mol)硼氫化鈉α將混合物於低溫條件下攪拌1小時且接著 於減壓下蒸發出溶劑。使殘餘物在水與二氣甲烷之間分 139006.doc •55· 200944525 溶’且將有機相分離’乾燥並於減壓下濃縮。使殘餘物自 戊烷中結晶。獲得1 8.1 g化合物。 JH NMR (CDC13, δ, appmtt): 2.15 (t, 1H); 4.95 (d, 2H) 7.05至 7.3 (m，2H); 7.45 (d，1H)。 9.2 (2-溴-6-氟苄氧基）_第三丁基二甲基矽烷 在500 ml圓底燒瓶中 將先前獲得之15.7 g(〇.〇76 化合物溶解於23 0 ml THF中 且添加 7.8 g(〇.ii5 mol)味 唑，隨後添加13.8 g(〇.〇92 m〇1)氣化第三丁基二甲基矽 烷’並將反應混合物攪拌i 6小時。接著於減壓下蒸發出溶 劑’使殘餘物在水與乙_之間分溶，藉由沈降分離所得產 物，且用水洗滌有機相並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後，回 收25 g油狀物。 H NMR (CDC13, δ，以卯瓜計）：〇 〇 (s，6H); 〇 8 (s, 9H); 4 7 (8,211);6.8至7.05(111，21"1);7.25(4，111)。 9.3 5-[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）3氟苯基]呢 啶-2-基胺 將9_2中獲得之6.4 g化合物、44〇 g 5_(4,4,5,5_四甲基_ 1,3,2-二氧硼味-2-基）吡啶_2_基胺、3〇 ml 2 M碳酸鈉溶液 及816 mg [1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀溶解於8〇 iV，W-二曱基曱醯胺中且於氬氣流下置於圓底燒瓶中。將混 合物於80°C下加熱2 h。冷卻至周圍溫度後，於減壓下蒸 發出/谷劑且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶並經由石夕藻 土過濾來移除不溶性物質。藉由沈降分離有機相，用氣化 納飽和水溶液洗條且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法純化化合 139006.doc •56· 200944525 物’用二氯甲烷與甲醇之藏合物進行溶離。獲得4 58 g油 狀物。 'H NMR (DMSO-d6, δ,以 PPmW): 〇 (s，6H); 0.85 (s，9H); 4.5 (s，2H); 6·05 (s，2H); 6.45 (d，1H); 7.05至 7.15 (m，2H); 7.3 至 7.4 (m，1H); 7.45 至 7.5 (m，ih); 8.0 (d，1H)。 M+H=333 ° 9.4 2-{6-丨2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）_3_氟苯基】 咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基}苯并噻唑 將58 mg(0.7 mmol)碳酸氫鈉稱量至微波管中。向其中添 加9.3中獲得之83 mg(0.25 mmol)化合物於2 ml丙-1-醇中之 溶液，隨後添加0.375 mmol 1-(苯并噻唑基）-2-溴乙酮於 1 ml丙-1 -醇中之溶液。密封該管且接著於8〇。〇下搜拌丨6小 時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，向其中添加2〇〇 載於一氧化石夕上之丙硫醇（Biotage Si-Thiol)，且將混合物 於周圍溫度下攪拌6 h並接著過濾，且於減壓下蒸發渡 液。將化合物按原樣用於隨後階段中。 9.5丨2-(2-苯并隹唑-2-基咪嗅并[1，2-«】吼咬-6-基）-6-氟苯 基】甲醇 將9.4中獲得之粗化合物溶解於5 ml含有0.5 mmol水合氟 化四丁基銨之THF中。將混合物於周圍溫度下攪拌16 h， 且接著於減壓下蒸發出溶劑。藉由層析法純化化合物。獲 得37.5 mg化合物。 NMR (DMSO-d6, δ,以 ppm計）：4.45 (d，2H); 5.3 (t， 11^);7.25至7.35(111，211);7.45至7.5(111，211);7.5至7.6(111， •5*7· 1390〇6.d〇c 200944525 2H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (d, 1H)； 8.15 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)。M+H=376。 實例10 . [2,6-二氟-3-(3-甲基-2-售吩-2-基味吐并〇比 啶-6-基）苯基】甲醇（表格之化合物75) 10.1 (3-溴-2,6-二氟苯基）甲醇 將20 g 3-溴-2,6-一 #1本曱酸溶解於450 ml曱醇中且於冰 浴中冷卻；接著向其中逐份添加3.42 §硼氫化鈉。將混合 物於周圍温度下授拌1小時且接著於減壓下蒸發出溶劑。
使殘餘物在水與二氣曱烷之間分溶。將有機相分離’ 1燥 且於減壓下浪縮。使殘餘物自正戊烧中結晶。獲得14 6 ^ 化合物。 NMR光譜（CDC13, δ，以 ppm 計）：2 〇 (s，m); 4 9 & 6-85至7.0(111，111);7.5至7.65(111，11^)。 10·2 (3-溴-2,6-二氟苄氧基）_第三丁基二甲基矽烷 將旧中獲得之u.15 g化合物溶解於15〇 mi;HF中， 加5」g味嗤及接著9.04 g氣化第三丁基二甲基石夕院，且;
混合物於周圍溫度下攪拌24小時。接| —政 接者療發出溶劑，使歹 餘物在水與乙醚之时溶，W由轉㈣有機相，用7 洗蘇且經硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 3、發出浴劑。獲得17.5 油狀物。 ^NMR 光譜（CDCl3, δ，以 ppm 計） υ vs, 6H)； 0.8 (Sj 9h 4.65(3,211);6.65至6.7(111,111);7 3至74, 主 /.4 (m，1H)。 !〇.3 5-【3-(第三丁基二甲基梦燒基氧基 基】吡啶-2-基胺 139006.doc -58· 200944525 將10·2中獲得之6.7 g化合物' 4.40 g 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶_2_基胺、30 ml 2 Μ碳酸鈉溶液 及816 mg [1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀溶解於8〇 ml 二甲基甲醯胺中且於氬氣流下置於圓底燒瓶中。將混 合物於80°C下加熱2 h。冷卻至周圍溫度後，於減壓下蒸 發出溶劑且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶並經由矽藻 土過渡來移除不溶性物質。藉由沈降分離有機相，用氯化 納飽和水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法純化化合 物’用二氣甲烷與曱醇之混合物進行溶離。獲得4 25 g白 色固體。 H NMR (DMSO-d6, δ，以 ppm計）：〇 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s，2H); 6.05 (s，2H); 6.45 (d，1H); 7.05 (t，1H); 7.35至 7.45 (m，2H); 8.0 (s，1H)。M+H=351。 1〇·4 6-[3-(第三丁基二曱基矽烷基氧基甲基）24二氟苯 基]-3-曱基-2-噻吩-2-基咪唑并丨吡啶 將58.8 mg(0.7 mmol)碳酸氫鈉稱量至微波管中。向其中 添加10.3中獲得之83 mg(0.25 mm〇1)化合物於2瓜丨丙]醇 中之溶液，隨後添加0.375 mmol 2-溴-1-(噻吩·2-基）丙·l 酮於1 ml丙-1-醇中之溶液。密封該管且接著於i8〇t下照 射1〇 min。使反應混合物冷卻至周圍溫度，向其中添加 2〇〇 mg負載於二氧化矽上之丙硫醇（Bi〇tage Si_Thi〇i)，且 將混合物於周圍溫度下攪拌6 h並接著過濾。用2…丙-^ 醇將殘餘物洗滌兩次，且接著蒸發濾液。將化合物按原樣 用於隨後階段中。 139006.doc -59- 200944525 1〇·5【2,6-二氟-3-[3-甲基-2-(噻吩-2-基）咪唑并[i，2_fl】吡啶_ 6-基]苯基]甲醇 將1〇.4中獲得之粗化合物溶解於5„11含有〇.5„1111〇1水合 氟化四丁基鍵之THF中。將混合物於周圍溫度下擾拌丨6 h， 且接著於減壓下蒸發出溶劑。藉由層析法純化化合物。獲 得21.2 mg化合物。 NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計）：2.75 (s，3H); 4.6 (d， 2H); 5.35 (t, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (s，1H); 7.6 (d，1H); 7.65至 7.75 (m，2H); 8.45 (s, 1H)。 M+H=357 ° 實例11 : 2_[3-(2-苯并[rf]異噁唑_3_基咪唑并【Lhy吼啶-6-基）苯基]丙_2·醇（表格之化合物100) 11·1 [1-(3-溴苯基）-1_(甲基）乙基]氧基三甲基矽烷 於〇C下將於80 ml二氣甲烷中之根據7·ι製備之3.4 g化 合物置於圓底燒瓶中。添加5 6 mi三乙胺及4.5 ml氣化三 甲基石夕烧。將混合物於〇°c下攪拌1小時且於周圍溫度下攪 掉20 h °添加5〇 mi水且用3〇 ml二氣曱烷萃取。用2〇…氯 化納飽和溶液洗蘇有機相，經硫酸鎂乾燥且接著於減壓下 /農縮°藉由石夕膠層析法純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混 合物進行溶離。獲得2.5 §化合物。 H NMR (CDC13, δ，以 ppm計）：〇 (s，9H); 1.45 (s, 6H); 7.15 至 7.25 (m，3H); 7.45 (m，1H)。 11·2 5·丨3-【l-甲基-；u(三甲基矽烷基氧基）乙基】苯基】咐^啶_ 2-基胺 139006.doc 200944525 將11.1中獲得之0.74 g化合物置於10…四氫呋喃及2 ml 水中’且於氬氣流下脫氣1〇 min。向其中添加0.6 g 5-(4,4,5,5-四甲基·ι，3,2·二氧硼味_2_基）吡啶_2_基胺、“Ο mg [1，Γ-雙（二苯基膦基二茂鐵]二氯鈀8 g碳酸铯’ 且將混合物於80。(：下加熱4小時。冷卻後，於減壓下濃縮 反應混合物。藉由矽膠層析法純化所得殘餘物，用庚烷/ 乙酸乙酯混合物進行溶離。獲得56〇 mg化合物。 4 NMR (CDC13, δ，以 ppm計）：〇 (s, 9H); ! 5 (s，6H); 4 35 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.25 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.2 (s，1H)。M+H=302。 11.3 iV-甲氧基-7V_甲基苯并異噁唑·3_甲醢胺 將於40 ml四氫呋喃中之1〇 g苯并[a異噁唑_3_曱酸、〇 7 g 二甲基羥基胺鹽酸鹽、2·3 g 1-(3_二甲基胺基丙基_ 3-乙基碳化二亞胺）鹽酸鹽及！⑺卜比啶置於圓底燒瓶中。將 混合物於周圍溫度下攪拌20 h。濃縮混合物且使殘餘物溶 解於40 ml乙酸乙酯及20 ml水中。用2〇 ml i N氫氧化鈉溶 液及20 ml氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥且 接著於減壓下濃縮。獲得M §化合物。 NMR (CDC13, δ，以 ppm計）：3·4 (s，3H); 3 8 (s，3h); 7.25 至 7.55 (m，3H); 7·95 (d, 1H)。M+H=207。 11.4 1-(苯并[ii]異嚼味-3_基）乙嗣 於0C下及於氬氣下將於5〇 ml四氫呋喃中之113中獲得 之ι·ι g化合物置於圓底燒瓶中。逐滴添加5 mi溴化甲 (3 Μ於乙醚中）。將混合物於〇0C下攪拌2小時且於周圍溫 139006.doc • 61 - 200944525 度下攪拌20 h。使其冷卻至οχ：且添加25 ml水及1〇 ml氯化 銨飽和溶液。用30 ml乙酸乙酯萃取混合物。用4〇 ml氯化 鈉飽和溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥且接著於減壓下濃 縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混合 物進行溶離。獲得0.6 g化合物。 NMR (CDC13, δ，以 ppm計）：2 8 (s，3H); 7 45 (m，1H); 7.65 (m，2H); 8.25 (d，1H)。M+H=162。 11·5 1·(苯并[d]異噁唑_3_基卜2_漠乙_ 將於75 ml乙酸乙酯中之i.7 g溴化銅置於圓底燒瓶中且 使混合物回流。添加Π.4中獲得之〇6 g化合物。將混合物 於回流下攪拌4小時。將混合物經由紙過濾且接著傾倒於 100 ml 20%硫代硫酸鈉溶液中。用5〇⑹乙酸乙酯萃取混 合物。用40 ml氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾 燥且接著於減壓下濃縮。獲得〇·7 g化合物。 H NMR (CDC13，δ,以 ppm計）：4.75 (s, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.25 (d, 1H)。 11·6 2-[3-(2-苯并[d】異噁唑-3-基咪唑并吡啶_6_基） 苯基]丙-2·醇 將於7 ml乙醇中之11.2中獲得之ο.〗]g化合物及115中獲 得之0.17化合物置於圓底燒瓶中。添加61 mg碳酸氫鈉且 使混合物回流20 h。冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物。 藉由矽膠層析法純化所得殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯混合 物進行溶離。獲得210 mg化合物。 NMR (DMSO-d6，δ，以 ppm計！ 55 (s，6H); 5 15 (s， 139006.doc -62- 200944525 1H); 7.45 (t，1H); 7.55 (m，3H); 7.75 (m，2H); 7.85 (m, 3H); 8.55 (d, 1H); 8_75 (s，1H); 9.05 (s, 1H)。 實例12:製備化合物i〇2至in之方法 12.1 將0·495 mmol乙酸把及ο." mmol S-Phos稱量至經氩氣 沖洗之100 ml圓底燒瓶中。向其中添加55 ml經脫氣甲苯， 且將混合物於超音波浴中攪拌直至發生完全溶解。 12.2. 將0.3 mmol雜芳基蝴酸稱量至反應管中，向其中依次添 加〇·36 mmol經細粉化且經乾燥之填酸鉀、〇 5爪丨經脫氣無 水乙醇及7.2中獲得之〇.1 8 mmol化合物於2 ml甲苯中之溶 液’且接著用氬氣沖洗該管。接著添加丨2· i中製備之1 ml 溶液。封閉該管且於75。(：下攪拌16 h。再次添加12.1中製 備之0.5 ml溶液’且持續加熱h。用5 ml乙酸乙醋稀釋 經冷卻溶液，向其中添加1〇〇 mg二氧化矽-丙硫酵（Biotage Si-Thiol)，且將混合物於周圍溫度下攪拌4 h。藉由過濾分 離固體且用2x2 ml THF洗滌。將濾、液蒸發至乾燥且使化合 物進行層析純化。 實例13:化合物112至125之製備 13.1 6-[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）_3_氟苯基】_2_ 氣咪唑并【1，2-«】®*唆 於氬氡流下使100 ml THF與水之85/15混合物脫氣，且 接者添加9.2中製備之5.3 g化合物'4.2中獲得之6.07 g 2_ 氯-6-(4,4,5,5，-四甲基_1,2,3-二氧硼味-2-基）咪唑并[12-β] 139006.doc •63· 200944525 吡啶、18.6 g碳酸铯及466 mg [1，1，_雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氣鈀。將混合物於8(TC下在恆溫浴中攪拌2小時。冷 部至周圍溫度後，於減壓下蒸發出溶劑。使殘餘物在水與 乙醚之間分溶。藉由過濾移除固體。接著將用氯化鈉飽和 /合液洗滌兩次之有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉 由矽膠層析法純化所得殘餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物 進行洛離。用戊统濕磨所得固體，藉由過濾回收，且接著 於減壓下烘乾。獲得4.74 g化合物。1H NMR (CDC13，δ， 以 ppm計）：〇 (s，6Η); 0.85 (s，9Η); 4.5 (s，2Η); 7.05至 7.1 (m, 2H); 7.25 J. 7.3 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.3 (s, 1H)。M+H=391。 13·2製備化合物i12至125之方法 13.2.1 將0.3 mmol雜芳基剛酸稱量至反應管中，向其中依次添 加0.36 mmol經細粉化且經乾燥之磷酸鉀、〇 5…經脫氣無 水乙醇及13.1中獲得之〇.1 8 mmol化合物於2 ml甲苯中之溶 液，且接著用氬氣沖洗該管。接著添加121中製備之i ml 溶液。封閉該管且於75。〇下攪拌16 he再次添加121中製 備之0.5 ml溶液且持續加熱10 h。用5 ml乙酸乙酯稀釋經 冷卻浴液’向其中添加1〇〇 mg二氧化矽-丙硫醇（Bi〇tage Si-Thiol)，且將混合物於周圍溫度下攪拌4 h。藉由過濾分 離固體且用2x2 ml THF洗滌。將濾液蒸發至乾燥且將殘餘 物按原樣用於隨後階段中。 13.2.2 139006.doc •64· 200944525 在反應管中，將13.2.1中獲得之化合物、〇 36 mm〇1氟化 鉋於3 ml甲醇中之溶液及21邮酸混合。將溶液於周圍溫 度下搜拌16小時，錢著蒸發出溶劑。藉由Ηριχ純化殘 餘物’用乙腈/水混合物進行溶離。 實例I·4 :化合物126至137之製備 6-丨3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）_2,4二氟苯 基】-2-氣咪唑并[L2M】咐啶 +於氬氣流下使100 ml THF與水之85/15混合物脫氣且接 著添加10.2中製備之5.3§化合物、4.2中獲得之6〇7§\ 氯_6-(4,4,5,5-四曱基·;ι，2,3_:氧硼咮_2_基）咪唑并吡 啶、18.6 g碳酸鉋及466 mg [丨广雙（二苯基膦基）二茂鐵] 二氯鈀。將混合物於8(rc下在恆溫浴中攪拌2小時。冷卻 至周圍溫度後，於減壓下蒸發出溶劑。使殘餘物在水與乙 醚之間分溶。藉由過濾移除固體。接著將用氣化鈉飽和溶 液洗滌兩次之有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由 矽膠層析法純化所得殘餘物，用二氯曱烷/曱醇混合物進 行溶離。用戊烷濕磨所得固體，藉由過濾回收，且接著於 減壓下烘乾。獲得4.74 g化合物。】H NMR (DMSO-d6，δ， 以 ppm計）：〇.〇 (s，6H); 〇 8 (s，9Η); 4.7 (s, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.4 (d，1H); 7.5至 7.6 (m，2H); 8.0 (s，1H); 8·65 (s， 1H)。M+H=4〇9。 14.2化合物126至i37之製備 14.2.1 藉由執行如13.2.1中所述之方法，且由〇3 mmol雜芳基 139006.doc -65· 200944525 麵酸及14」中製備之018匪〇1化合物μ，獲得粗化合 物’將其按原樣用於隨後階段中。 14.2.2 藉由執行如13.2.2中所述之方法，且由1421中獲得之化 合物起始’獲得預期化合物，藉由ΗΡΙΧ純化該化合物， 用乙腈/水混合物進行溶離。 下表2說明通式⑴之化學結構；下表3說明根據本發明之 化合物之一些實例的物理化學特徵。在此等表中： P R3 R2 -p〇s·」欄指示基團於苯基核上之取代位置； -,「鹽/鹼」攔中，「_」表示呈游離鹼形式之化合物，而 HCI」或「草酸鹽」分別表示呈鹽酸鹽或草酸鹽形式 之化合物，且括號中之比率為（酸：鹼）比率； 在表3中’ Μρ」攔指不以攝氏度)計之產物的溶點， 或當產物以非晶型固體或油狀物之形式分離時其由其 質譜[M+H]表徵； _ Ph」意謂苯基；「C1」意謂氯；「F」意謂氟；「Me」 意謂甲基，.「㈣」意謂f氧基；「（F2CH)〇」意謂二氣 甲氧基；「i-Bu」意謂第三丁基； 在攔巾取代基則之數字指示R基團於苯基核上之取 代位置； -在X攔中，取代基前夕叔 乂丞別之數字指示X基團於咪唑并[1，2-α] π比啶核上之取代位置； -N_D·意謂未測定； 139006.doc -66 - 200944525 -表2
5 〇 實例 R1 Pos· R2 R3 R4 X R 鹽 1 3 H H H H H - 2 N 3 H H H H H HC1 (2:1) 3 3 H H t-Bu H H HC1(1:1) 4 N巧 3 H H H H H - 5 3 H H H H H HC1 (2:1) 6 3 H H H H H HC1(1:1) 7 3 H H H H H HC1 (2:1) 8 ΛΛ^/ 'C^NH 3 H H H H H HC1(1:1) 139006.doc ·67· 200944525 9 ^ Vn^° 3 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 〇’ ) 10 \ Br 3 Η Η r-Bu Η Η - 11 ύ 3 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 12 2 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 0, 13 \ Br 3 Η Η Η Η Η - 14 S 一 ι CI 3 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 15 3 Η Η Η Η Η HC1 (2:1) 16 ^ΝΗ 3 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 17 >—νη2 3 Η Η Η Η Η HC1 (2:1) 18 3 Η Η Η Η Η HC1(1:1) 139006.doc -68- 200944525
19 h2n>=N 3 H H H H H HC1 (2:1) 20 ΛΛ-/~^NH 3 H H H H H HC1(2:1) 21 X) \〇 - N 3 H H H H H - 22 3 H H H H H - 23 3 H H H H H - 24 4 H H H H H - 25 3 H H H H H - 26 N=\ 4 H H H H H - 27 s〆 3 H H H H H - 28 3 H H (CH2)2OCH3 H H - 139006.doc •69- 200944525 29 3 H H (CH2)2OCH3 H H 草酸鹽 (1:1) 30 3 H H H H H - 31 s 3 H H H H 3-Me HC1(1:1) 32 3 H H H H 3-Me HC1(1:1) 33 P=(, jj 3 H H H H H HC1(1:1) 34 尸N ^OEt 3 H H H H H HC1(1:1) 35 2 H H H H H HC1(1:1) 36 Cl 3 H H H H H HC1(1:1) 37 3 H H H H H HC1(1:1) 38 3 H H H H H HC1(1:1) 39 <9 3 H H H H H HC1(1:1) 139006.doc -70_ 200944525 ⑩ 40 3 H H H H H HC1(1:1) 41 Η 2 H H H H H HC1(1:1) 42 3 H H H H H HC1(1:1) 43 2 H H H H H HC1(1:1) 44 3 H H H H H - 45 Cl s 3 H H H H H - 46 N-0 2 H H H 3-F H - 47 H 3 Me Me H H H - 48 3 Me Me H H 3-Me - 49 J〇 3 Me Me H H H - 139006.doc -71 - 200944525 50 3 Me Me H H H - 51 S〆Cl 3 Me Me H H H - 52 0 3 Me Me H H H - 53 3 Me Me H H H - 54 3 Me Me H H H - 55 3 Me Me H H H - 56 3 Me Me H H H - 57 j：o N 1 3 Me Me H H H - 58 3 Me Me H H H - 59 JC^ 3 Me Me H H H - 60 3 Me Me H H H - 139006.doc -Ί1· 200944525
61 3 Me Me H H H - 62 S〆 3 Me Me H H H - 63 ^NH N 2 H H H 3-F H HC1(1:1) 64 ^NH N 3 Me Me H H H HC1(1:1) 65 ,NH N 2 H H H 2,4- diF H HC1(1:1) 66 2 H H H 3-F H - 67 2 H H H 3-F H - 68 JC^ 2 H H H 3-F H - 69 Λ^> 2 H H H 3-F H - 70 2 H H H 3-F H - 139006.doc •73- 200944525 71 2 H H H 3-F H - 72 2 H H H 3-F H - 73 2 H H H 3-F H - 74 s 2 H H H 3-F H - 75 s〆 3 H H H 2,4- diF 3-Me - 76 J〇 3 H H H 2,4- diF H - 77 N=\ 3 H H H 2,4- diF H - 78 S Cl 3 H H H 2,4- diF H - 79 0 3 H H H 2,4- diF H - 80 3 H H H 2,4- diF H - 81 Ά 3 H H H 2,4- diF H - 139006.doc -74· 200944525
82 3 H H H 2,4- diF H - 83 Jl飞 3 H H H 2,4- diF H - 84 \ 3 H H Me H H HC1 (1:1) 85 Η 3 H H Me H H HC1(1:1) 86 Ν-0 3 Me Me H H H - 87 JC\ S 2 H H H 3-F 3-Me - 88 S^^CI 2 H H H 3-F H - 89 0 2 H H H 3-F H - 90 2 H H H 3-F H 91 4:0 N 1 2 H H H 3-F H - 139006.doc -75- 200944525 92 2 Η Η Η 3-F H - 93 3 Η Η Η 2,4- diF H - 94 Ν / 3 Η Η Η 2,4- diF H - 95 3 Η Η Η 2,4- diF H - 96 jry 3 Η Η Η 2,4- diF H - 97 3 Η Η Η 2,4- diF H - 98 3 Η Η Η 2,4- diF H - 99 Η 3 Η Η (CH2)2OCH3 H H - 100 3 Me Me Η H H - 101 2 Η Η Η 3-F H - 139006.doc -76- 200944525
102 3 Me Me H H H - 103 ^ΝΗ 3 Me Me H H H - 104 MeO V=N 3 Me Me H H H - 105 3 Me Me H H H - 106 ΛΛΛHCP^ ‘ 3 Me Me H H H - 107 3 Me Me H H H - 108 0 3 Me Me H H H - 109 F F 3 Me Me H H H - 139006.doc -77- 200944525 110 3 Me Me H H H - 111 3 Me Me H H H - 112 λλ^~ΟνΗ 2 H H H 3-F H - 113 λλλλ»^~ \_〇Me 2 H H H 3-F H - 114 F ^\y 2 H H H 3-F H - 115 jci S 2 H H H 3-F H - 116 尸N ^-N 2 H H H 3-F H - 117 ^"NH >VVVv·»^^ 2 H H H 3-F H - 118 H 2 H H H 3-F H - 139006.doc -78- 200944525
119 MeO 2 H H H 3-F H - 120 2 H H H 3-F H - 121 2 H H H 3-F H - 122 2 H H H 3-F H - 123 0 2 H H H 3-F H - 124 〈F F 2 H H H 3-F H - 125 J〇u 2 H H H 3-F H - 126 N^J 3 H H H 2,4- diF H - 127 /=N λλλλ^ j)—〇Me 3 H H H 2,4- diF H 139006.doc -79- 200944525 128 s’ 3 H H H 2,4- diF H - 129 H 3 H H H 2,4- diF H - 130 MeO \=N 3 H H H 2,4- diF H - 131 3 H H H 2,4- diF H - 132 3 H H H 2,4- diF H - 133 3 H H H 2,4- diF H - 134 3 H H H 2,4- diF H - 135 〈F F 3 H H H 2,4- diF H - 139006.doc * 80 - 200944525
136 3 Η Η Η 2,4- diF Η ** 137 r=H 3 Η Η Η 2,4- Η ^Γ° / Η diF 表3 實例 Μρ 或[Μ+Η] NMR NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 1 176-178 2.8 (s，3H); 4.6 (d，2H); 5.3 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (t，1H); 7.6至 7·75 (m, 4H); 8.3 (s，1H); 8.9 (s，1H); 9.0 (s，1H)。 2 325-330 4.6 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (m，2H); 8.55 (d，2H); 8.85 (d, 2H); 9.05 (m，2H)。 3 220-222 1.3 (s，9H); 4.5 (s，2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t，1H); 7.65至7.75 (m， 2H); 7.85至8.0 (m，2H); 8.05 (d，1H); 8.75至8.90 (m, 3H); 9.15 (s， 1H); 9.4 (s，1H)。 4 201-203 4.6 (d，2H); 5.25 (t, 1H); 7.4 (d，1H); 7.5 (t，1H); 7.55至7.75 (m， 4H); 8.1 (s，1H); 8.35 (s，1H); 8.95 (s，1H); 9.25 (s, 1H)。 5 279-281 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.2 (m, 2H); 8.95 (s, 1H); 9.15 (s，1H); 9.2 (s，1H); 9.6 (s, 1H)。 6 264-266 4.65 (s, 2H); 6.15 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.65 (s，1H); 9.2 (s，1H)。 7 260-265 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.85至8.0 (m，2H); 8.05 (m，1H); 8_75至8.9 (m, 3H); 9.2 (s，1H); 9.4 (s，1H)。 8 270-272 4.65 (s，2H); 6.6 (s, 1H); 7.45 (d，1H); 7.5至7.6 (m，2H); 7.65 (d， 1H); 7.7 (d, 1H); 7.75至7.85 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.2 (d，1H); 8.3 (s，1H); 8.65 (s，1H); 9.2 (s，1H); 11.5 (s，1H)。 9 340-345 2.55 (m, 2H); 3.0 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t，1H); 7.65 (d，1H); 7.75(s，1H); 7.8至7.9 (m，2H); 8.0 (d， 1H); 8.2 (d，1H); 8.65 (s，1H); 9.2 (s，1H)。 139006.doc -81 - 200944525 實例 Μρ或【M+Hl NMR 屮 NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 10 277-279 1.3 (s，9H); 3.25至3·35 (m，2H); 4.5 (s，2H); 4.9 (t，2H); 7·3至7.4 (m, 2H); 7.5 (t，1H); 7.55至7.70 (m，4H); 8.1 (s，1H); 8.45 (s，1H); 9.0 (s，1H)。 11 340-345 4.65 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s，1H); 7.85 (d，1H); 7.9至8.0 (m, 2H); 8.15(ci, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.15 (s，1H); 12·0 (s，1H)。 12 205-208 4.45 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.5 (t, 1H); 7·65 (d，1H); 7.9至8.0 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.95 (s， 1H) 〇 13 239-240 3.3 (m，2H); 4.6 (d, 2H); 4.8 (t，2H); 5.25 (t, 1H); 7.35至7.45 (m, 2H); 7.5 (t, 1H); 7.55至7.7 (m, 4H); 8.1 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.0 (s，1H)。 14 232-236 4.65 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (d，1H); 7.95 (d, 1H); 8.5 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 15 280-285 3.2 (s, 6H); 4.6 (s, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); B.35 (m, 1H); 8.7 (s，1H); 8.8 (s，1H); 9.20 (s，1H) » 16 285-290 4.65 (s, 2H); 6.9 (m, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.655.7.75 (m, 4H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 11.65 (s，1H)。 17 375-380 4.65 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.35 (m, 2H); 8.5 (m, 1H); 8.6 (s，1H); 8.7 (s, 1H); 9.15 (s，1H)。 18 250-254 4.65 (s，2H); 7.1 (m，1H); 7·25 (m，2H); 7.4至7.6 (m，3H); 7_65 (m， 2H); 7.8 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 12.15 (s，1H)。 19 340-345 4.6 (s, 2H); 7.05 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.8 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.05 (s, 1H)。 20 380-385 4.65 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.8 (s，1H); 8.95 (s，1H); 9.3 (s，1H); 12.05 (s，1H)。 21 285-287 4.6 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); 7.3 至7.75 (m，10H); 7.95 (m，2H); 8.5 (s， 1H); 8.95 (t，1H) » 22 144-146 4.6 (d, 2H); 5.25 (t，1H); 7.15至7J5 (m, 11H); 8_40 (s，1H); 8.9 (t, 1H)。 23 150-152 4.6 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); 7.25 至7.75 (m，9H); 8.2 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.9 (t, 1H)。 139006.doc ·82· 200944525 實例 Mp或[M+H】 NMl^HNMR光譜(DMSO-d6,5,以ppm計） 24 178-180 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1H); 7.3 至7.5 (m，4H); 7.55至7.75 (m, 5H); 8·2 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.5 (s, 1H)，8.9 (m, 1H)。 25 208-210 4.6 (d，2H); 5.25 (t, 1H); 7.25至7.4 (m，2H); 7.45 (t，1H); 7.5至7.7 (m, 4H); 7.85 (t, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.6 (m, 1H); 8.9 (m, 1H)。 26 226-228 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.7 (m, 4H); 7.85 (t，1H); 8.1 (d，1H); 8.45 (s，1H); 8.6 (m，1H); 8.95 (s，1H)。 27 162-164 4.6 (d，2H); 5.25 (t, 1H); 7_1 (m，1H); 7.25至7·65 (m，8H); 8.25 (s， 1H); 8.85 (t，1H)。 28 81-83 3.25 (s，3H); 3_55 (m，4H); 4.55 (s，2H); 7.2至7.4 (m, 4H); 7.5 (t， 1H); 7·68至7.75 (m, 6H); 8.4 (s，1H); 8.95 (t，1H)。 29 126-128 3.25 (s, 3H); 3.55 (m, 4H); 4.55 (s，2H); 7.1 (m，1H); 7.3至7.7 (m， 8H); 8.3 (s，1H); 8_85 (t，1H)。 30 173-175 4.6 (d，2H); 5.2 (t, 1H); 7.3 (d，1H); 7.45 (t, 1H); 7.5至7.65 (m， 6H); 7.9 (m，1H); 8.25 (s，1H); 8.85 (t, 1H)。 31 279-283 2.85 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 7.35 (m5 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.8 (m, 2H); 8.9 (m, 1H); 8.95 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.95 (s，1H)。 32 255-258 3.75 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 7.2 (t, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 至7.65 (m，2H); 7.75至7.9 (m，3H); 7.95 (d，1H); 8.05 (d，1H); 8.25 (d，1H); 9.0 (s, 1H); 11.95 (s，1H); 14.55 (m，1H)。 33 251-254 4.65 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.7 (s，1H); 9.25 (s，1H); 11.6 (s，1H)。 34 204-208 1.4 (t, 3H); 4.45 (q, 2H) , 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55(t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.95 (d, 1H);8.05 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.2 (s，1H); 9.25 (s，2H)。 35 290-294 4.5 (s，2H); 7.4至7.55 (m，3H); 7.65 (d，1H); 7.8 (t，1H); 7.95 (m， 2H); 8.0 (d, 1H); 8.2 (m, 2H); 9.0 (m, 2H); 9.2 (s, 1H)； 9.65 (s, 1H)。 36 244-248 4.6 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d5 1H); 8.85 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 37 220-224 4.6 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.45 J.7.65 (m, 4H); 7.75 (s, 1H); 7.8 (m, 2H); 8.1 (d，1H); 8.2 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.05 (s，1H)。 38 261-263 4.65 (s, 2H); 7.4至7.5 (m，3H); 7.55 (t，1H); 7.65 (d，1H); 7.75 (s， 1H); 7.9 (d，1H); 7.95 (d, 1H); 8.05至8.15 (m, 3H); 8.65 (s，1H); 9.1 (s，1H)。 139006.doc -83 · 200944525 實例 Mp 或[M+HJ NMR NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 39 277-279 4.6 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (d, 1H);7.65 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (m, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.7 (s，1H); 9.15 (s，1H)。 40 285-288 4.55 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.55 (m, 1H);7.6 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.8 (s，1H); 9_15 (s, 1H)。 41 310-315 4.5 (s，2H); 6.55 (s，1H); 7.4至7.55 (m，4H); 7.65 (m，2H); 7.75 (d， 1H); 7_95 (m，2H); 8.1 (s, 1H); 8.7 (s，1H); 8.95 (s, 1H)。 42 270-271 3.35 (t，2H); 4.6至4.7 (m，4H); 7.0 (d，1H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (t， 1H); 7.7 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.2 (d，1H); 8.6 (s，1H); 8.2 (s, 1H)。 43 310-315 4.5 (s，2H); 6.6 (s，IH); 7.4至7.55 (m，4H); 7.65 (m，2H); 7.75 (d， 1H); 8.0 (m, 2H); 8.3 (s, 1H); 8.7 (s，1H); 8.95 (s，1H)。 44 181-183 4.65 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.75 (m, 4H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.95 (s，1H)。 45 178-180 4.65 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (d，1H); 7.75 (m，4H); 8.65 (s, 1H); 9.05 (s，1H)» 46 277-279 2.5 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m，2H); 7.75 (d，1H); 8_5 (s，1H); 8.75 (s, 1H)。 47 203-204 1.55 (s，6H); 5.1 (s，1H); 6.45 (s，1H); 7.4至7.75 (m，8H)。； 7.85 (s，1H); 8.05 (s，1H); 8.4 (s，1H); 8.85 (s，1H); 11.2 (s, 1H)。 48 [349] 1.5 (s, 6H); 2.8 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (d，2H); 7.6至7.7 (m，4H); 7.85 (s，1H); 8.55 (s，1H)。 49 [335] 1.5 (s，6H); 5.1 (s，1H); 7_45 (t，1H); 7.5至7.55 (m，2H); 7.6至7.7 (m, 4H); 7.8 (s51H); 7.95 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.9 (s, 1H)= 50 [330] 1.5 (s，6H); 5.1 (s，1H); 7.3至7.35 (m，1H); 7.45 (t，1H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (t, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.55 (s，1H); 8.65 (d，1H); 9.0 (s，1H)。 51 [369] 1.5 (s，6H); 5.1 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.4至7.45 (m, 2H); 7.5至7.55 (m, 2H); 7.6至7.65 (m，2H); 7.8 (s，1H); 8.35 (s，1H); 8.9 (s, 1H)。 52 [369] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s，1H); 7_25至7.4 (m，3H); 7.45 (t，1H); 7.5 (d， 1H); 7.55 (d, 1H); 7.65至7.75 (m, 4H); 7.85 (s, 1H); 8.45 (s，1H) 8.95 (s，1H)。 53 [335] 1.5 (s，6H); 5.15 (s，1H); 7.15 (d, 1H); 7.5至7.6 (m, 4H); 7.6至7.65 (m, 2H); 7.8 (s，1H); 8.3 (s，1H); 8.85 (s，1H)。 -84- 139006.doc 200944525 _實例 Mp或[M+H】 NMR 巾 NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 54 [369] 1.5 (s，6H); 5.1 (s，1H); 7.4至7·45 (m, 3H); 7.5 (d，1H); 7.55 (d， 1H); 7.65至7.75 (m，3H); 7_85 (s, 1H); 8.2 (m，1H); 8.55 (s, 2H); 8.98 (s，1H)。 55 [386] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.5JL7.6 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.0 (s, 1H)。 56 [385] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.35 J.7.45 (m, 3H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.65 (d，1H); 7.7 (d，1H); 7.8 (s，1H); 7.85至7.9 (m，2H); 8.0 (d，1H); 8.55 (s，1H); 8.9 (s, 1H)。 57 [383] 1.5 (s, 6H); 4.35 (s, 3H); 5.15 (s, 1H); 7.25 J.7.35 (m, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.65 J.7.75 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 7.85 (s，1H); 8.7 (s，1H)，9.05 (s，1H)。 58 [371] 1.5 (s，6H); 3.2至3.3 (m，2H); 4.55至4.6 (m，2H); 5.1 (s，1H); 6.85 (d, 1H); 7.4至7.55 (m, 4H); 7.6 (d，1H); 7.7 (d，1H); 7.8 (s, 1H); 7.85 (s，1H); 8.3 (s，1H); 8.85 (s，1H)。 59 [319] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.45 ^7.55 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.9 (s，1H)。 60 [369] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.45 (t, 1H);.7.5 (d} 1H); 7.55 (d，1H); 7.6 (d，1H); 7.6至7·7 (d，2H); 7.8 (s，1H); 7.95 (d， 1H); 8.0 (s，1H); 8_3 (s，1H); 8.45 (s，1H); 8.9 (s, 1H)。 61 [385] 1.5 (s，6H); 5.15 (s, 1H); 7.45至7.5 (m，2H); 7.55至7.6 (m，2H); 7.65 (d，1H); 7.7 (d，1H); 7.8至7.85 (m，2H); 8.0 (d, 1H); 8.05 (d， 1H); 8_5 (s, 1H); 8.55 (s，1H); 8.9 (s，1H)。 62 [336] 1.5 (s，6H); 5·15 (s，1H); 7.45 (t, 1H); 7.45至7.55 (m，2H); 7.65至 7.7 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (sd, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.95 (s，1H)。 63 330-335 4.5 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.55 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.3 (d，1H); 9.0 (s，1H); 9.15 (s，1H); 14.0 (s, 1H)。 64 190-195 1.55 (s, 6H); 7.4 (t, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.75 (d, 1H); 7.9 (s5 1H); 8.0 (d, 1H); 8.25 (m, 2H); 9.05 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 14.0 (s, 1H) 65 350-355 4.65 (s, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.55 (t, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.05 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.1 (s，1H); 13.9 (s，1H)。 66 [325] 4.45 (d，2H); 5.3 (t，1H); 7.25至7.3 (m，2H); 7.4至7.5 (m，2H); 7.5 至7.55 (m，3H); 7.95 (s，1H); 8.3 (s，1H); 8.65 (s，1H)。 67 [320] 4.45 (s，2H); 5.25 (s, 1H); 7.25至7.35 (m，3H); 7.45 (m，2H);7.7 (d， 1H); 7.9 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)。 -85- 139006.doc 200944525 實例 Mp 或[M+H] NMR NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 68 [325] 4.45 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.15 (m，1H); 7.2至7.3 (m，2H); 7.4至7.5 (m，2H); 7.5至7.6 (m, 2H); 7.65 (d，1H); 8.3 (s, 1H); 8.65 (s，1H)。 69 [376] 4.45 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.25 J.7.35 (m, 2H); 7.45 J.7.5 (m, 2H); 7.5至7.6 (m，2H); 7.75 (d，1H); 8.05 (d，1H); 8.15 (d，1H); 8.7 (s， 1H); 8·75 (s，1H)。 70 [375] 4_45 (d, 2H); 5.3 (t，1H); 7.25至7.4 (m，4H); 7.45至7.5 (m，2H); 7.7 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。 71 [361] 3.25 (t, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.55 (t, 2H); 5.3 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7·85 (s，1H); 8.3 (s，1H); 8.65 (s，1H)。 72 [359] 4.45 (d，2H); 5.3 (t，1H); 7.05 (s，1H); 7.3 (m, 2H); 7.4至7.5 (m， 2H); 7.65 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (s5 1H); 8.3 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。 73 [375] 4.45 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.3 (m，2H); 7.4至7.5 (m，2H); 7.55 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.7 (s，1H) » 74 [326] 4.45 (d，2H); 5.3 (t，1H); 7.25至7.35 (m，2H); 7.45至7.55 (m，2H); 7.7 (d，1H); 7.75 (s，1H); 7.95 (s，1H); 8.5 (s，1H); 8.75 (s，1H)。 75 [357] 2.75 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d，1H); 7.5 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.65至7.75 (m，2H); 8.45 (s, 1H)。 76 [343] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.555.7.65 (m, 4H); 7.95 (s，1H); 8.35 (s，1H); 8.75 (s, 1H)。 77 [338] 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.9 (t, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.65 (d，1H); 8.85 (s，1H)。 78 [377] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t，1H); 7.15 (s，1H); 7.25 (t，1H); 7.4至7.45 (m, 2H); 7.55至7.65 (m，2H); 8.35 (s，1H); 8.75 (s，1H)。 79 [377] 4.6 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.2至7.3 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.5 (d， 1H); 7.6至7.75 (m，4H); 8.5 (s, 1H); 8.85 (s，1H)。 80 [343] 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (m，2H); 7.6至7.7 (m，2H); 8.35 (s，1H); 8.75 (s，1H)。 81 [377] 4.6 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.25 (t，1H); 7.4至7.5 (m，3H); 7.6至7.75 (m，3H); 8_25 (m，1H); 8.55 (d，2H); 8_8 (s，1H)。 82 [394] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.9 (s，1H)。 -86- 139006.doc 200944525 ❹ 實例 Μρ或【Μ+Η] NMR ^NMR光譜(DMSO-d6, δ,以ppm計） 83 [344] 4.6 (s, 2H); 5·35 (s, 1H); 7.25至7·3 (m，2H); 7.4至7.5 (m, 2H); 7.5 至7.55 (m, 3H); 7.95 (s, 1H); 8·3 (s，1H); 8.65 (s，1H)。 84 247-252 3.4 (s, 3H); 3.9 (s，3H); 4.55 (s，2H); 6.55 (s，1H); 7.45至7.8 (m， 7H); 8.0 (d, 1H); 8.25 (m，2H); 8.7 (s，1H); 9.25 (s, 1H)。 85 88-92 3.35 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 J.7.65 (m, 3H); 7.75 (m, 3H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.7 (s, lH);9_25(s，1H); 11.6(s, 1H)。 86 205-208 1.5 (s, 6H); 2.5 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.7 (m，2H); 7.8 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.95 (s，1H)。 87 [339] 2.70 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.47 (m，3H); 7.58 (m，1H); 7.64 (d, 1H); 8.50 (s，1H)。 88 [359] 4.43 (d, 2H); 5.30 (t, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.46 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 8.39 (s，1H); 8.68 (s, 1H)。 89 [359] 4.45 (d, 2H); 5.30 (t, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.48 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 8.47 (s，1H); 8.72 (s, 1H)。 90 [359] 4.45 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.48 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 8.25 (d，1H); 8.54 (m，2H); 8.72 (s，1H)。 91 [373] 4.35 (s, 3H); 4.47 (d, 2H); 5.31 (t, 1H); 7.28 (m, 4H); 7.49 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.65 (dd 2H); 7.78 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.78 (s, 1H)。 92 [309] 4.45 (d, 2H); 5.30 (t, 1H); 6.63 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.69 (s, 1H)。 93 [393] 4.61 (d, 2H); 5.34 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.52 (s，1H); 8.81 (s，1H)。 94 [391] 4.35 (s, 3H); 4.62 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 7.29 (m, 3H); 7.53 (d, 1H); 7.67 (m，3H); 7.82 (d，1H); 8.70 (s, 1H); 8.94 (s, 1H) » 95 [379] 3.25 (t, 2H); 4.58 (m, 4H); 5.34 (t, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.74 (d, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.74 (s，1H)。 96 [327] 4.60 (d, 2H); 5.33 (t, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.80 (s, 1H)。 97 [377] 4.62 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.68 (m, 3H); 7.97 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.78 (s, 1H)。 139006.doc -87- 200944525
實例 Mp 或[M+H] NMR 丨H NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 98 [393] 4.61 (d, 2H); 5.34 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8·52 (d，2H); 8.79 (s, 1H)。 99 67-70 3.3 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.6 (s, 2H); 6.45 (m, 1H); 7·4 (m，2H); 7.5 (t，1H); 7.55至7.7 (m，6H); 8,05 (s，1H); 8.35 (s， 1H); 8.9 (s，1H); 11.15 (s，1H)。 100 206-210 1.55 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.75 (m, 2H); 7.85 (m，3H); 8.55 (d，1H); 8·75 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 101 275-277 4.45 (d，2H); 5.35 (t，1H); 7.35 (m, 2H); 7.45至7.6 (m，3H); 7.75至 7.9 (m，3H); 8.55 (d，1H); 8.8 (m, 2H)。 102 [368] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 6.5 (m, 1H); 7.5 (m, 7H); 7.72 (d5 1H); 7.8 (s，1H); 8.19 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.85 (s，1H); 11.2 (s, 1H)。 103 [368] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 6.4 (m, 1H); 7.0 (m, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.75 (m, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.6 (s, 1H); 8.95 (s，1H); 11.0 (s, 1H)。 104 [360] 1.5 (s，6H) , 4.1 (s，3H)，5.1 (s, 1H) , 7.15 (m, 1 H)，7.45 (m, 1H)， 7.55 (m, 2H) , 7.7 (s, 2H) , 7.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.0 (s, 1H) 105 [346] 1.5 (s, 6H) , 2,5 (s, 3H); 5.15 (s, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H), 7.5 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) 106 [382] 1.5 (s，6H)，3.85 (s，3H) , 5.1 (s，1H) , 6.5 (d，1H) , 7.35 (d，1H)， 7.45 (m, 1H)，7.55 (m，3H)，7.65 (m，2H) , 7.8 (m, 2H) , 8.2 (s， 1H)，8.4(s，1H)，8.9(s，1H) 107 [380] 1.5 (s5 6H); 5.15 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 8.0 (d，1H); 8.2 (d，1H); 8.5 (s，1H), 8.95 (m，1H); 9.0 (m，1H); 9.05 (s，1H); 9.35 (d，1H)。 108 [380] 1.5 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.85 (m, 4H); 8.2 (m5 2H); 8.5 (s，1H); 8,6 (d，1H); 8.8 (d，1H), 9.0 (s，1H); 9.4 (s, 1H)。 109 [357] 1.5 (s, 6H), 5.1 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 2H)，7.75 (m，1H), 7.8 (m，2H)，8.75 (s，1H)，8.95 (s，1H) 110 [366] 0.95 (d, 6H)，1.5 (m, 7H) , 1.7 (m, 2H) , 4.2 (t，2H)，5.1 (s，1H)， 7.45 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) 111 [380] 1.5 (s, 6H) , 5.15 (s, 1H) , 7.65 (m, 8H) , 8.05 (m, 1H) , 8.1 (m, 1H), 8.7 (s, 1H)，8.9 (m，1H)，8.95 (s，1H), 9.95 (s，1H) 112 [358] 4.45 (d, 2H); 5.30 (t, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.4 (s5 1H); 8.7 (s, 1H); 11.2 (s, 1H);; 113 [350] 3.9 (s, 3H); 4.4 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 6.9 (d, 1H, );7.4 (m, 3H) 7.65 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.45 (s 1H); 8.70 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 139006.doc • 88 - 200944525
實例 Mp或[M+H】 NMR 巾 NMR光譜(DMSO-d6, δ，以ppm計） 114 [338] 4.45 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.7 (m, 1H); 8.75 (m, 1H)。 115 [339] 2.25 (s, 3H); 4.44 (s5 2H); 5.3 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.45 (m，3H); 7.6 (d，1H); 8.3 (s，1H); 8.65 (s，1H)。 116 [321] 4.45 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.7 (s，1H); 8.78 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 9.4 (s，2H)。 117 [358] 4.45 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.45 (m, 4H); 7.75 (m, 2H); 8.6 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 11.0 (s, 1H)。 118 [358] 4.45 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.45 (m, 4H); 7.6 (m，2H); 8.05 (s，1H); 8.4 (s，1H); 8.7 (s，1H); 11·2 (s, 1H)。 119 [350] 4.1 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (d, 1H); 8.2 (m, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.75 (s, 1H)» 120 P39] 3.15 (s, 3H); 4.45 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.45 (m, 2H); 7.65 (d，1H); 7.9 (d，1H); 8·25 (s，1H); 8.7 (s，1H)。 121 [372] 3.8 (s, 3H); 4.45 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.2 (s，1H); 8.5 (s，1H); 8.75 (s，1H)。 122 [370] 4.45 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.95 (m, 1H); 9.35 (m，1H)。 123 [370] 4.45 (s, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.25 (m, 2H); 8.55 (s，1H); 8.6 (d，1H); 8.85 (d，1H); 9.45 (s，1H)。 124 [356] 4.45 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 8.75 (s，1H); 8.85 (s，1H)。 125 [379] 0.9 (d, 6H); 1.5 (m, 1H); 1.7 (m, 2H); 4.2 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 5.25 (s, 1H); 7.25 (m, 3H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。 126 [376] 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.65 (m, 3H); 8.2 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 11.2 (s, 1H)。 127 [368] 3:9 (s，3H); 4.6 (d，2H); 5.3 (t, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.2 (t，1H); 7·4 (m， 1H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.75 (d, 2H)。 128 [389] 2.25 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.3 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (m，2H); 8.3 (s，1H); 8.7 (s, 1H)。 139006.doc -89- 200944525 實例 Mp或【M+H] NMRiHNMR光譜(DMSO-d6,5,以 ppm計） 129 [376] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.65 (m, 4H); 8.05 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 11.2 (s, 1H)。 130 [368] 4.1 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.25 (t, 1H);7.45 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.15 (m, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.85 (s，1H)。 131 [357] 2.45 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.65 (m，2H); 7.9 (d，1H); 8.25 (s，1H); 8.8 (s，1H)。 132 [390] 3.85 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 6.5 (d, 1H);7.25 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.8 (d5 1H); 8.2 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.8 (s, 1H)。 133 [388] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.85 (m, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 9.0 (m，1H); 9·35 (d, 1H)。 134 [388] 4.6 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.7 (m, 4H); 8.2 (m, 2H); 8.55 (s, 1H);8.6 (d, 1H);8.8 (d 1H); 8.85 (s, 1H); 9.45 (s, 1H) 135 [374] 455 (s, 2H), 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (m5 1H); 7.7 (s, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.85 (s, 1H) 136 P97] 0.9 (d, 6H); 1.5 (m, 1H); 1.7 (m, 2H); 4.15 (t, 2H); 4.6 (s, 2H)· 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.9 (s, 1H)· 8 15 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); ，. 137 [437] 1.4 (s5 9H); 4.6 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.15 is 1HV 8.2 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.65 (m, 1H); 8.8 (m, 1H); 8 9 ^ 1H)· 9.0 (s，1H); 9.15 (s，1H); 9.3 (s, 1H); ;(，）， 根據本發明之化合物為用於測定其對N0T之調節作用之 藥理學測試的對象。 評估對N2A細胞之活體外活性 以内源性表現小鼠Nurrl受體且經與螢光素酶報導基因 偶合之NOT結合反應元件（NBRE)穩定轉染之細胞株…2a) 評估根據本發明之化合物的活性^ ECm值介於〇 〇ι ^^與 10 μΜ之間。根據如下所述之程序進行測試。
NeUr〇_2A細胞株來自標準市售來源（ATCC)。NeiU() 2Α 純系係藉由R.J Klebe等人自㈣於小鼠Α白化病品系之自 139006.doc •90- 200944525 發性腫瘤獲得。接著用8NBRE-螢光素酶穩定轉染此 Neuro-2A株。在含有補充有10%胎牛血清、4.5 g/Ι葡萄糖 及0.4 mg/ml遺傳黴素（geneticin)之DMEM的75 cm2培養瓶 中，將N2A-8NBRE細胞培養至長滿。培養1週後，用 0.25%胰蛋白酶回收細胞30秒，且接著再懸浮於無酚紅、 含有4.5 g/Ι葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之DMEM中，且 沈積於白色、透明底96孔板中。使該等細胞以每孔75 μΐ中 60 000個之比例沈積24小時，隨後添加產物。施用25 μΐ產 物且再培養24小時。量測當天，將等體積（100 μΐ)之 Steadylite添加至各孔中，隨後等待30分鐘時期以便獲得細 胞之完全溶解及最高信號產量。接著用黏膜密封後在微板 發光計數器中量測該等培養板。以1 〇_2 Μ之儲備溶液的形 式製備產物，且接著以100% DMSO稀釋。預先以培養基 稀釋各產物濃度，隨後與細胞一起培養，由此含有0.625% DMSO之最終濃度。 舉例而言，化合物第6、7、24、50、68、79及86號分別 展示 0.9、1.6、50、202、20、5及 71 ηΜ 之 EC50。因此，似 乎根據本發明之化合物具有NOT調節作用。 因此，根據本發明之化合物可用於製備供治療或預防涉 及NOT受體之疾病中之醫療用途的藥物。 由此，根據另一態樣，本發明之標的物為包含式（I)化合 物或後者與醫藥學上可接受之酸之加成鹽的藥物。 此等藥物適用於醫療，尤其治療及預防以下疾病：神經 退化性疾病，諸如帕金森氏病（Parkinson's disease)、阿兹 139006.doc •91 · 200944525 海默氏症（Alzheimer’s disease)、滔蛋白病（tauopathy)(例如 進行性核上眼神經麻痹症、額顳癡呆、皮質基底核退化 症、畢克氏病（Pick's disease));腦創傷，諸如局部缺血及 顱腦外傷及癲癇症；精神病，諸如精神分裂症、抑鬱症、 物質依賴、注意力不足過動症；中樞神經系統之發炎性疾 病’諸如多發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎，及其 他發炎性疾病，諸如血管病變、動脈粥樣硬化、關節發 炎' 關節病、類風濕性關節炎；骨關節炎、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性發炎性疾病，諸 如哮喘；自體免疫疾病’諸如i型糖尿病、狼瘡、硬皮 病古立女白瑞症候群（Guillain-Barre syndrome)、阿狄 森氏病（Addison’s disease)及其他免疫介導疾病；骨質疏鬆 症，癌症。 此等化合物亦可用於與幹細胞移植/移植物組合治療。 根據其態樣之另一者，本發明係關於包含作為活性成份 之根據本發明之化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含 有有效劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物 之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 根據所需醫藥形式及投藥方法，自熟習此項技術者所已 知之常用賦形劑選擇該等賦形劑。 在用於經口、經舌下、經皮下、經肌肉内、經靜脈内、 表面、局部、經氣管内、經鼻内、經皮或經直腸投與之本 發明之醫藥組合物中，上述式⑴活性成份或其鹽可以單位 139006.doc •92· 200944525 投藥形式、以與習知醫藥賦形劑之混合物形式向動物及人 類投與以用於預防或治療上述病症或疾病。 ❹ ❹ 合適單位投藥形式包含經口投藥形式，諸如錠劑、軟或 硬凝膠膠囊、散劑、顆粒及σ服溶液或m舌下、頻 内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；用於藉由吸入投藥之 开y式，表面、級皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式·，經 直腸投藥形式；及植人物。對於表面施用而言，根據本發 月之化s物可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 牛例而p呈錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投 藥形式可包含以下組份： 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 根據本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米澱粉 羥丙基曱基纖維素 硬脂酸鎂 可月b存在較间或較低劑量為合適之特定情況；該等劑量 並不惊離本發明之内容。根據慣例，適合於各患者之劑量 係由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應來判定。 根據其態樣之另-者，本發明亦係關於—種治療上文所 不之病變的方法，#包含向患者投與有效劑量之根據本發 明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 139006.doc -93-
Claims (1)
- 200944525 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物：其中： R1表示： φ 雜芳基或雜環基，此基團可能視情況經一或多 個彼此獨立地選自以下原子或基團之原子或基 團取代：鹵素、（CVCk)烷基、鹵基（(：「(：!〇)烷 基、（Ci-Cu)烷氧基、鹵基（Cl_Cl0)烷氧基、側 氧基、（C^-CiQ)硫烷基、-SPKCVCw)烷基、 -scomcvcm)烷基、羥基、氰基、硝基、羥基 (q-C!。）伸烷基、NRaRbCCVC!。）伸烷基、（CV C10)烧氧基（c^-Cw)伸烷氧基、NRaRb、 φ CONRaRb、S02NRaRb、NRcCORd、 0C(0)NRaRb、OCOCCi-Cio)烷基、NRcC(0)ORe、 ‘ NRcS〇2Re、芳基（Cl_Cl〇)伸烷基、單環雜芳基 或芳基’該單環雜芳基或芳基視情況經一或多 個選自鹵素及（CVC丨〇)烷基、鹵基（Cl_C〗〇)烷 基、（q-Cio)烷氧基、鹵基（Ci_Ci〇)烷氧基、 NRaRb、羥基、側氧基、硝基、氰基或 OCCKC^C^)烷基之取代基取代，且以藉由芳族 碳連接於咪唑并[1，2·α]。比啶； 139006.doc 200944525 X表示1至4個選自氫、鹵素、（Cl_Cl〇)烷基、（Cl_Cl〇；)烷 氧基、NRaRb、硝基、氰基之可彼此相同或不同的取代 基’該（(：「(： 10)烷基可能視情況經一或多個選自鹵素、 (Ci-C丨〇)烧氧基、（CVCW鹵烷氧基、NRaRb或羥基之基 團取代； R於該咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、5、7或8處表示1至4 個選自氫、鹵素、（Cl-C10)烷基、鹵基（CVCa)烷基、 (CrCio)烷氧基之可彼此相同或不同的取代基； R2及R3彼此獨立地表示： 氫原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_Cl〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Ci_ C10)烧基、（CVCu)烷氧基、鹵基（c^-Cw)烷氧基、 NRaRb、羥基、確基或氛基之取代基取代的芳基； R2及X連同承載其之碳原子一起可形成含有5至7個碳原 子之碳基環； R4表示： 氫原子； 視情況經Rf基團取代之（Cl_Ci〇)烷基； 視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_Ci〇)烷基、鹵基（Cp c10)烧基、（<：〗-(：!〇)烷氧基、鹵基（Cl_Cl0)烷氧基、 NRaRb、羥基、硝基、氰基、烷基（c〇)_、 CONRaRb ' NRcCORd ' OC(〇)NRaRb ' OCO(C,-C10) 烧基、NRcC(0)〇Re或芳基之取代基取代的芳基，取 139006.doc 200944525 代基中之該芳基視情況經一或多個選自鹵素及（Ci_ c10)烧基、鹵基（Cl_Ci〇)烷基、（Ci_Cio)烷氧基、鹵基 (CVCio)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基之取代基 取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氯原子或（Ci_Cig)烷基、芳基 C 10)伸烧基或芳基； 或Ra及Rb連同承載其之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯 咬、略咬、氮,、嗎琳、硫代嗎淋、旅唤或高娘唤基 團，此基團視情況經（Cl_c丨〇)烷基、芳基或芳基（Ci_ C10)伸烷基取代； Rc及Rd彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Cig)烷基、芳基 Cl〇)伸燒基或芳基， 或Rc及Rd共同形成（C2_c5)伸烷基； Re表示（(：】-(：!〇)烷基、芳基（Ci_c丨〇)伸烷基或芳基， 或Rc及Re共同形成（c2_c5)伸烧基； Rf表示鹵素原子或（Cl_Cl〇)烷氧基、鹵基（Ci_c丨〇)烷氧 基、羥基、氰基、NRaRb、C(0)NRaRb、NRcC〇Rd、 〇c(o)NRaRb、oco(Ci_Ci〇)院基、NRcC〇〇Re、 S02NRaRb、NRcS〇2Re、芳基（Ci_Ci〇)伸烷基或芳基，該 芳基視情況經一或多個選自齒素及（Ci_Ci〇)烷基、齒基 (CrCW烷基、（Cl_Ci〇)烷氧基、幽基烷氧基、 NRaRb、經基、靖基、氰基或沉〇“)院基之取代基 取代； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 I39006.doc 200944525 2·如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： R1表示異基、Μ基、㈣基、㈣基、苯并ti，3] 二氧雜環料基、，絲、1，2,3,4_四氫㈣基、苯并咬 喃基、二氫苯并吱喃基、二氫苯㈣録、吱。南基 ' 嘆 吩基、°比咯并[2,3-Z>]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異喹 琳基或"比唑基； 此等基團可能視情況經-或多個彼此獨立地選自函素、 (CrC一烷基、側氧基、NRaRb、（Ci_c]Q)烷氧基、芳基 及CONRaRb之原子或基團取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_CiQ)烷基。 3_如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於： X表示1或2個氫或鹵素原子。 4. 如前述請求項中任—項之式⑴化合物，其特徵在於： 11於§亥咪唾并n，2_a]1I比咬之位置3、5、7或8處表示 子或（C〗-C1Q)烷基。 ^ 5. 如前述請求項中任-項之式（I)化合物，其特徵在於： R2及R3彼此獨立地表示氫原子或（Ci_c^烧基。 6. 如前述請求項巾任―項之式⑴化合物，其特徵在於： R4表不虱原子或視情況經Rf基團取代之（C〗-CIG)烷基； Rf表示（C丨-C1())烷氧基。 7. 如前述請求項中任—項之式⑴化合物，其特徵在於·· R3^R2 基團R4-〇處於承載其之苯基之位置2、3或4處。 139006.doc 200944525 8·如前述請求項中任1之式⑴化合物，其特徵在於： R1表示異°惡<*坐基、吼< Α 1 定基、噻唑基、喹淋基、苯并[丨3] 二氧雜環戊烯基、啊基、U，3,4-四氫啥琳基、苯并吱 鳴基、二氫苯并吱㊆基、二氣苯并㈣基、吱喃基、嗔 吩基、吡嘻并[W定基，基、苯并D塞哇基、苯 并°塞吩基、苯㈣錄、㉔基、苯并異㈣基、異啥 淋基或°比唾基； Φ 此等基團可能視情況經_或多個彼此獨立地選自鹵素、 (C〗-C丨0)烧基、側氧基、NRaRb、（Ci_Ci〇)烧氧基、芳基 及CONRaRb之原子或基團取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_Ciq)烷基； X表示1或2個氫或鹵素原子； R於該味峻并[1,2-啦咬之位置3、5、7或8處表示氣原 子或（CVCio)烷基； R2及R3彼此獨立地表示氯原子或（Ci_Ciq)烷基； φ R4表示氫原子或視情況經Rf基團取代之（cvcw烷基； Rf表示（Ci-C1Q)烷氧基； 该荨化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式。 9_如前述請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： R1表不異噁唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、苯并ρ,3] 二氧雜環戊烯基、吲哚基、四氫喹啉基、苯并呋 喃基、二氫笨并呋喃基、二氫苯并噁唑基、呋喃基、噻 吩基、吡咯并[2,3-6]吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、異喹 139006.doc 200944525 淋基或°比唾基； 此等基團可能視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素、 (CVCi。）炫基、側氧基、NRaRb、（CVC1())烷氧基、芳基 及CONRaRb之原子或基團取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（Ci_c】g)烷基； X表示1或2個氫或鹵素原子； R於該咪唑并[1，2-α]吡啶之位置3、5、7或8處表示氫原 子或（(VCm)烷基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子或烷基； R4表示氫原子或視情況經尺£基團取代之（Ci_Cig)烷基； Rf表示（Ci-Cio)烧氧基； R3 R2 基團處於該承載其之苯基的位置2、3或4處； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 10.如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： R1表示異基、対基、㈣基、㈣基、苯并^ 3] 二氧雜環戊烯基、㈣基、1，2,3,4_四氫料基、苯并吱 嗔基、二氫苯并吱喃基、二氫苯㈣哇基、料基、雀 吩基或°比咯并[2,3_b]吡啶基，此等基團可能視情況經一 或多個彼此獨立地選自齒素、（CVC】。)烧基、側氧基、 NRaRb及芳基之原子或基團取代； X表示氫； R表示氫或（C丨-Cl0)烷基； R2及R3彼此獨立地表示氫原子·， 139006.doc 200944525 R4表示氫原子或（CrCto)烷基，此基團視情況經Rf基團 取代； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（C丨-C〗Q)烷基； Rf表示（C^-Cw)烷氧基； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 11· 一種化合物，其為： {3-[2-(5-甲基異噁唑_4_基）咪唑并吡啶_6_基]苯基} 甲醇；[3-[2-(対_4_基）咪唾并π，2_啦唆^基]苯基]甲醇及其 鹽酸鹽； 6(3第—丁氧基曱基苯基）_2(吼。定基）味。坐并[m] 吡啶鹽酸鹽（1:2); [3·[2十塞唾_4_基）喃。坐并π，2_α]呢咬_6_基]苯基]甲醇； [3 [2 (喧琳-3_基）味唾并π，2α]β比咬基]苯基]曱醇及其 =3-笨并二氧雜環戊烯_5伽唾并[口冲… 基]本基}甲醇及其鹽酸鹽； [3-]2-(。比啶-3·基）咪唑 〇 η , 鹽酸鹽； ，^]吡啶-6-基]苯基]甲醇及多 ^[⑽，·5姻唾并[叫终 及其鹽酸鹽； 6-[6-(3-羥基甲基苯基 氯心棒2•酮及其鹽酸鹽；开Μ啦°定_2_基]-3,4-二 Μ务仏氫苯并…如例三丁氧基甲基苯 139006.doc 200944525 基）咪哇并[1，2-β]β比咬； 6-[6-(3-經基甲基苯基）咪唾并9 开U，2-a]吡啶_2_基卜3丑_苯并 噁唑-2-酮及其鹽酸鹽； [2-(2-呋喃-3-基咪唑并[ΐ2-αι吡嗦1 «J比》疋-6-基）苯基]甲醇鹽酸 鹽（1:1); {3-[2-(5_漠_2,3_二氨苯并咬锋_7_基）味唑并[p a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {3-[2-(5·氯售吩-2-基）σ米σ坐并η 9 开Π，2·α]吡啶_6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； {3-[2-(6-一 甲基胺基°比。定-3-基）呼。 丞）本唑并[1，2-α]吡啶_6-基] 苯基}甲醇及其鹽酸鹽； {3-[2-(1开·吲哚_4·基）咪唑共η ? , L ^ )井[1，2_β]吡啶-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； {3-[2-(6-胺基吡啶_3_基）咪 坐开[i，2_a]吡啶_6_基]苯基}甲 酵及其鹽酸鹽； {3-[2-(1//~。引u朵-3_基）σ米唾林丨彳9 Q ^ [，β]。比啶·6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； ；Τ坪 {3-[2-(2-胺基吡啶_3·基）咪 轳Β甘描， 开Π，2·α]吡啶-6-基]苯基}甲 酵及其鹽酸鹽； μ τ {3-[2-(l/f-n比咯并[2 3 』疋―5·基）°米唾并[1，2♦比咬_6_ 基]本基}甲酵及其鹽酸鹽； {3-[2-(3-苯基異噁唑·5_基 甲醇； 开[1，2〜]°比啶基]苯基} [3-[2-(苯并呋喃_2_基） 开[1，2-十比。定·6-基]苯基]甲 139006.doc 200944525 醇； [(苯并夫嗔-3-基）啼唑并p’2-小比啶_6苯甲 醇； [4-[2-(苯并呋喃_3_基)咪唑并[口冲比啶·6_基]苯基]甲 醇； [3-[2-d定_2·基㈣唾并^小比咬冬基]苯基]甲醇； [M2十比咬_2_基]咪。坐并π，2冲比咬冬基]苯基]〒醇； _ [ [2(塞力2-基）口米唑并比唆_6·基]苯基]〒醇； 2_(苯并咬喃_2·基）_6_[3-(2·甲氧基乙氧基甲基）苯基]咪唑 并[1,2-α]11比咬； 6 [3-(2-甲氧基乙氡基甲基）苯基]_2_(噻吩_2_基）咪唑并 [1，2-α]吡啶及其草酸鹽； [3-(2-噻吩-3-基咪唑并吡啶_6_基）苯基]甲醇； [3-(3 -甲基-2-°塞吩-2-基咪嗤并[1，2-α]η比咬_6_基）苯基]甲 醇及其鹽酸鹽； 》 {3-[2-(l/f-吲哚_3_基）-3 -甲基咪唑并[ι，2-α]π比啶-6-基]苯 基}曱醇及其鹽酸鹽； {3-[2-(1丑-吲哚-6-基）咪唑并[ΐ，2-α]η比啶-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； {3-[2-(2-乙氧基嘧啶-5-基）咪唑并[1，2-«]吡啶-6-基]苯基} 曱醇及其鹽酸鹽； [2-(2-喹啉-3-基咪唑并[1，2-α] «比啶-6-基）笨基]甲醇及其 鹽酸鹽； {3-[2-(2-氯。比啶-4-基）咪唑并[1，2-α]»比啶-6-基]苯基}甲醇 139006.doc • 9· 200944525 及其鹽酸鹽； [3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）苯基]曱醇 及其鹽酸鹽； [3-(2-苯并[b]噻吩-2-基咪唑并比啶-6-基）苯基]曱 醇及其鹽酸鹽； [3-(2-苯并[b]噻吩-5-基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基）苯基]曱 醇及其鹽酸鹽； 3-(2-苯并[b]噻吩-3-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]曱醇 及其鹽酸鹽； {2-[2-(1开-吲哚-6-基）咪唑并[1,2-α]"比啶-6-基]苯基}甲醇 及其鹽酸鹽； {3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基] 苯基}甲醇及其鹽酸鹽； {2-[2-(1Η-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]α比啶-6-基]苯基}曱醇 及其鹽酸鹽； [3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1,2-β]吼啶-6-基）苯基]甲 醇； {3-[2-(3-氯噻吩-2-基）咪唑并[1，2-β]吼啶-6-基]苯基}甲 醇； {2-氟-6-[2-(5-甲基異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-β]吡啶-6-基] 苯基}曱醇； 2-{3-[2-(1Η-吲哚-6-基）咪唑并[1，2-β]。比啶-6-基]苯基}丙-2-醇； 2-[3-(3-曱基-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-α]°比啶-6-基）苯基] 139006.doc -10- 200944525 丙-2 -酵， 2-[3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-ap比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-[3-(2-。比啶-2-基咪唑并[1，2-α] °比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-{3-[2-(5-氯噻吩-2-基）咪唑并[1,2-«]。比啶-6-基]苯基} 丙-2 -醇，2-[3-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-[3-(2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯基]丙-2- 醇； 2-[3-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1，2-β]。比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-[3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-[3-(2-苯并[6]噻吩基-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯 基]丙-2-醇； 2-{3-[2-(1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]苯基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇； 2-[3-(2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； 2-[3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1，2-αΡ比啶-6-基）苯基]丙- 139006.doc -11 - 200944525 2-醇； 2-[3-(2-苯并[6]噻吩基-5-基咪唑并[1,2-ap比啶-6-基）苯 基]丙-2-醇； 2-[3-(2-噻唑-2-基咪唑并[l，2-fl]"比啶-6-基）苯基]丙-2-醇； {2-氟-6-[2-(1//-吲唑-3-基）咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]苯基} 曱醇及其鹽酸鹽； 2-{3-[2-(1//-吲唑-3-基）咪唑并[1，2-4°比啶-6-基]苯基}丙-2-醇及其鹽酸鹽； {2,6-二氟-3-[2-(1//-吲唑-3-基）咪唑并[1，2-^]吼啶-6-基] 苯基}曱醇及其鹽酸鹽； [2-氟-6-(2-噻吩-3-基咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基）苯基]曱 醇； [2-氟-6-(2-吼啶-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]甲 醇； [2-氟-6-(2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基）苯基]曱 醇； [2-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]»比啶-6-基）-6-氟苯基] 曱醇； [2-(2-苯并[6]噻吩-2-基咪唑并[1,2-α]»比啶-6-基）-6-氟苯 基]甲醇； {2-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）咪唑并[1，2-«]。比啶-6-基]-6-氟苯基}曱醇； [2-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1，2-4他啶-6-基）-6-氟苯基] 139006.doc •12- 200944525 甲醇； [2-(2-苯并[Z>]噻吩基-5-基咪唑并[1,2-β]"比啶-6-基）-6-氟 苯基]甲醇； [2-氟-6-(2-噻哇-2-基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基）苯基]曱 醇； [2，6-二氣-3-(3-曱基-2-π塞吩-2-基 口米 〇坐弁[1，2-<3] 0fcti 〇定-6-基）苯基]曱醇；[2,6-二氟-3-(2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-ω] η比啶-6-基）苯基] 曱醇； [2,6-二氟-3-(2-。比啶-2-基咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基）苯基] 甲醇； {3-[2-(5-氯噻吩-2-基）咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基]-2,6-二氟 苯基}甲醇； [3-(2-苯并呋喃-2-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]甲醇； [2,6-二氟-3-(2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基）苯基] 甲醇； [3-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]甲醇； [3-(2-苯并噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]曱醇； [2,6-二氟-3-(2-噻唑-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基] 甲醇； 6-(3-曱氧基曱基苯基）-2-(1-曱基-1//-吲哚-6-基）咪唑并 139006.doc -13 - 200944525 [1，2-β]吡啶及其鹽酸鹽； 2-(7//-吲哚-6-基）-6-(3-曱氧基曱基苯基）咪唑并[1，2-α]"比 啶及其鹽酸鹽； 2-{3-[2-(5-曱基異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； [2-氟-6-(3-甲基-2-噻吩基-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基） 苯基]曱醇； {2-[2-(5 -氯α塞吩-2 -基）味α坐弁[1，2-α] °比咬-6 -基]-6-氣苯 基}曱醇； [2-(2 -苯并α夫喃-2 -基咪α坐并[1，2-α]β比咬-6-基）-6-氟苯基] 甲醇； [2-(2-苯并呋喃-3-基咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基）-6-氟苯基] 甲醇； {2-氟-6-[2-(l -曱基-1//-苯并咪唑-2-基）咪唑并[1,2-α]η比 啶-6-基]苯基}甲醇； [2-氟-6-(2-呋喃-2-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]曱 醇； [3-(2-苯并|>]噻吩基-2-基咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基）-2,6-二氟苯基]曱醇； {2,6-二氟-3-[2-(l-甲基-/i/-苯并咪唑-2-基）咪唑并[1,2-α] 吡啶-6-基]苯基}曱醇； {3-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）咪唑并[1,2-闰。比啶-6-基]-2,6-二氟苯基}曱醇； [2,6-二氟-3-(2-呋喃-2-基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基）苯基] 139006.doc -14- 200944525 甲醇； [3-(2-苯并呋喃-5-基咪唑并[1，2-α]吨啶-6-基）-2,6-二氟苯 基]曱醇； [3-(2-苯并[6]噻吩基-5-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）-2,6-二氟苯基]曱醇； 2-(7//-吲哚-6-基）-6-[3-[2-(甲氧基乙基）氧基曱基]苯基] 咪σ坐并[1，2-α]°比唆； 2-[3-(2-苯并[W異噁唑-3-基咪唑并[1，2_β]。比啶-6-基）苯 ’基]丙-2-醇； [2-(2-苯并[c/]異噁唑-3-基咪唑并[1，2-α] η比啶-6_基）-6-氟 苯基]曱醇； 2-{3-[2-(17/-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-4吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(1//-巧哚-4-基）咪唑并[1，2-^]吼啶-6-基]苯基}丙-2-醇； _ 2-{3-[2-(2-甲氧基°比啶-3-基）咪唑并[1,2-α]。比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-{3-[2-(4-甲基噻吩-3-基）咪唑并[1,2-βρ比啶-6-基]苯基} 丙-2-醇； 2-{3-[2-(1-甲基-1//-吲哚-5-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基] 苯基}丙-2-醇； 2-[3-(2 -喧琳-5-基味0坐并[1，2-ω] °比π定-6-基）苯基]丙-2· 醇； 2-[3-(2-異喹啉-5-基咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基）苯基]丙-2- 139006.doc •15· 200944525 醇； 2-{3-[2-(2,6-二氟吼啶-4-基）咪唑并[1，2-α]η比啶-6-基]苯 基}丙-2-醇； 2-(3-{2-[1-(3 -甲基丁基）-1//-°比唑-4-基]咪唑并[1,2-β]°比 咬-6 -基}苯基）丙-2-醇， 2-[3-(2-喹啉-3-基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基）苯基]丙-2-醇； {2-氟-6-[2-(1//-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]°比啶-6-基]苯基} 甲醇； {2-氟-6-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基）咪唑并[1,2-β]吡啶-6-基] 苯基}曱醇； {2-氟-6-[2-(3-氟吼啶-4-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基]苯 基}甲醇； {2 -氣- 6- [2-(4-曱基π塞吩-2-基）σ米0坐弁[1，2-β] °比咬-6-基]苯 基}甲醇； [2-氟-6-(2-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-α]吼啶-6-基）苯基]甲 醇； {2-氟-6-[2-(li/-吲哚-4-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-6-基]苯基} 曱醇； {2-氟-6-[2-(1//-吲哚-6-基）咪唑并[1,2-β]吼啶-6-基]苯基} 曱醇； {2-氟-6-[2-(2-甲氧基吼啶-3-基）咪唑并[1,2-β]。比啶-6-基] 苯基}甲醇； {2-氟-6-[2-(4-曱基噻吩-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]苯 139006.doc -16- 200944525 基}甲醇； {2-氟-6-[2-(l -曱基-lif-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯基}甲醇； [2-亂-6-(2 -啥琳-5-基°米α坐弁[1，2-α]0比咬-6-基）苯基]甲 醇； [2-氟-6-(2-異喹啉-5-基咪唑并[1，2-β]。比啶-6-基）苯基]甲 醇； {2-[2-(2,6-二氟吼啶-4-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]-6-氟 苯基}曱醇； (2-氟-6-{2-[1-(3-曱基丁基比唑-4-基]咪唑并[1,2-α] «比啶-6-基}苯基）甲醇； {2,6-二氟-3-[2-(li/-吲哚-5-基）咪唑并[1，2-ω]吡啶-6-基] 苯基}曱醇； {2,6-二氟-3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基）咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基]苯基}曱醇； {2,6-二氟-3-[2-(4-曱基噻吩-2-基）咪唑并[1,2-^]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2,6-二氟-3-[2-(1//-吲哚-6-基）咪唑并[1，2-α]。比啶-6-基] 苯基}曱醇； {2,6-二氟-3-[2-(2-曱氧基吡啶-3-基）咪唑并[1，2-4吡啶-6-基]苯基}曱醇； {2,6-二氟-3-[2-(4-曱基噻吩-3-基）咪唑并[1，2-β]吡啶-6-基]苯基丨曱醇； {2,6 -二氣-3-[2-(1-曱基-1 。引 π朵-5-基）σ米0坐弁[1，2-α]0比 139006.doc -17- 200944525 啶-6-基]苯基}甲醇； [’氣3'(2-嗜琳-5-基咪唑并[1，2-α]。比啶_6_基）苯基] 甲醇； 」 [2’6_二氣-3·(2·異喹啉-5-基咪唑并[1，2-十比咬_6_基）笨 基]曱醇； {3-[2_(2,6-二敗吼咬_心基）味唑并π，2♦比啶基]-Μ- 一氣本基}曱醇· (’ 氟3Ά[1-(3_甲基丁基唑-4-基]咪唑并 Π，2·α]Π比啶_6-基}苯基）曱醇； iv-第二丁基_5_[6_(2,4·二氟_3_羥基曱基苯基）咪唑 α]吡啶-2-基]菸鹼酿胺。 ， 種某物，其特徵在於其包含如請求項1至11中任一項 之式⑴化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽。 13· —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至u中 任項之式（I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之 處以及至少—種醫藥學上可接受之賦形劑。 14. 一種如請求項1至11中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備用於治療及預防神經退化性疾病之藥物。 15_ —種如請求項中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備用於治療及預防腦創傷及癲癇症之藥物。 16_ —種如請求項1至11中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備用於治療及預防精神病之藥物。 17.種如请求項1至11中任一項之式（I)化合物的用途，其 I39006.doc • 18· 200944525 係用於製備用於治療及預防發炎性疾病之藥物。 18_ —種如請求項is u中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備用於治療及預防骨質疏鬆症及癌症之藥物。 19. 一種如請求項1至11中任一項之式（I)化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防帕金森氏病（Parkins〇n，s dlSeaSe)、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease)、滔蛋白病 (tauopathy)及多發性硬化症之藥物。 20. 種如明求項1至11中任一項之式（I)化合物的用途，其 係用於製備用於治療及預防精神分裂症、抑鬱症、物質 依賴及注意力不足過動症之藥物。 21. 一種合成如請求項1之式⑴化合物的方法，其藉由使式 (XI)化合物CI ❹ 其中R、X、R3及R2如請求項i中所定義且Gp為羥基官 能基保護基，與R1如請求項1中所定義且W為蝴或錫衍 生物之R1_W反應，且接著使所得產物脫除保護基來達 成。 22. -種合成如請求項i之式⑴化合物的方法，其藉由 (IX)化合物 139006.doc •19· 200944525其中R、X、R3、R4及R2如請求項1中所定義，與R1如 請求項1中所定義且W為硼或錫衍生物之R1-W反應來達 成。 23 —種合成如請求項1之式⑴化合物的方法，其藉由使式 (VIII)化合物(VIII) 其中R如請求項1中所定義且Y表示硼衍生物，與R6表 示R4且R2、R3、R4及X如請求項1中所定義且Z為鹵素之 式（VII)化合物反應來達成。 24. —種合成如請求項1之式（I)化合物的方法，其藉由使式 (XIII)化合物其中R2、R3、R4及X如請求項1中所定義，與R1及R如 請求項1中所定義且Hal為鹵素之式（VI)化合物反應來達 成。 25. —種合成如請求項1之式（I)化合物的方法，其藉由使式 (XIV)化合物 139006.doc •20- 200944525其中R2、R3、R4及X如請求項1中所定義且GP為羥基 官能基保護基，與R1及R如請求項1中所定義且Hal為鹵 素之式（VI)化合物反應，且接著使所得產物脫除保護基 來達成。 26. —種中間化合物，其為27.如請求項21至25中任一項之合成方法，其中該等通式 (VIII)、（IX)、（XI)、（XIII)及（XIV)之化合物為通式 (VIII-1)、（IX-1)、（IX-2)、（XI-1)、（XI-2)、（XI-3)、（XI-4)、（XIII-1)、（XIII-2)、（XIV-1)、（XIV-2)及（XIV-3)之化 合物。 139006.doc -21 - 200944525 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：139006.doc -4-
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI481606B (zh) * | 2009-12-04 | 2015-04-21 | Sanofi Aventis | 二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途 |
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